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Hepatites tóxicas: revisão da literatura
Toxic hepatitis: literature review
Luís Costa Matos*, Borges Martins**
Resumo
Considera-se hepatite tóxica a lesão hepática causada por
agentes farmacológicos ou químicos, e deve ser considerada
como diagnóstico diferencial na abordagem inicial de patologia
hepática. Os autores apresentam uma revisão da literatura sobre
este tema, abordando a fisiologia da metabolização hepática, fac-
tores de risco e predisposição para hepatotoxicidade, critérios de
diagnóstico, quadros clínicos e laboratoriais, fazendo em seguida
referência a vários fármacos classicamente hepatotóxicos, bem
como a medicamentos mais recentes, excipientes e produtos ditos
“naturais”, algumas vezes causadores de lesão hepática.
Palavras chave: Hepatite tóxica, hepatite medicamentosa
Introdução
Consideramos hepatite tóxica como a lesão hepática
causada por inalação, ingestão ou administração pa-
rentérica de agentes farmacológicos ou químicos.
É um problema relevante na prática clínica actual:
corresponde a cerca de 0.2% de todos os interna-
mentos hospitalares e a 2 a 3% de internamentos por
efeitos adversos de fármacos.
Apesar de uma incidência reduzida (7,6:1 000 000
habitantes/ano), as hepatites tóxicas são uma causa
frequente (até 25%) de falência hepática aguda com
prognóstico reservado – estima-se em cerca de 12% a
taxa de mortalidade por novos casos/ano.1,2
Apesar de considerarmos “seguros” a maioria dos
medicamentos que prescrevemos, mais de 1100 es-
tão descritos como potencialmente hepatotóxicos. A
causa mais frequente de retirada de medicamentos do
mercado é o aparecimento de hepatotoxicidade.3
O consumo de drogas de abuso é, muitas vezes,
causa de agressão hepática.4-6
Também a proliferação das “medicinas alternati-
*Interno do Internato Complementar de Medicina Interna
**Assistente Graduado de Medicina Interna
Serviço de Medicina 1 do Hospital de São Teotónio S.A., Viseu
Recebido para publicação a 02.04.03
Aceite para publicação a 05.05.05
Abstract
We consider toxic hepatitis to be liver injury caused by chemical or
pharmacological agents and we feel that it should be considered
in the initial differential diagnosis of liver disease. The authors
present a literature review of this subject, including hepatic drug
metabolism physiology, diagnostic criteria, laboratory and clini-
cal presentations, and a review of the classic hepatotoxic drugs,
as well as newer drugs, excipients and “natural” products, that
sometimes cause hepatic damage.
Key words: Toxic hepatitis, drug hepatitis
vas” e “produtos naturais”, podem ter consequências
deletérias.7
O quadro clínico da hepatite tóxica pode mimeti-
zar quase todas as formas de doenças hepato-biliares,
sendo, quase sempre, um diagnóstico diferencial a
considerar perante patologia deste foro.8
Metabolização hepática
A maior parte dos medicamentos ou tóxicos são ab-
sorvidos através do tracto gastrintestinal ou por via
parentérica; uma minoria através da pele ou das vias
aéreas. O fígado é um alvo principal de toxicidade,
por ser um órgão central no seu metabolismo. A arqui-
tectura hepática garante um máximo contacto entre o
plasma e o hepatócito a nível do espaço de Disse; 30%
do volume sanguíneo corporal total passa pelo fígado
a cada minuto. A dupla circulação pela artéria hepáti-
ca e veia porta permite que o sangue proveniente do
intestino seja imediatamente depurado.9
A depuração hepática depende da eficácia dos en-
zimas metabolizadores, do fluxo sanguíneo hepático,
da ligação às proteínas plasmáticas e da “depuração
intrínseca” dessa substância. Esta última proprieda-
de depende do grau de lipossolubilidade e do peso
molecular (Fig. 1).
Substâncias com uma elevada depuração intrín-
seca são avidamente captadas pelo tecido hepático e
o factor limitante do seu metabolismo tende a ser o
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VOL.12 | Nº 4 | OUT/DEZ 2005
ARTIGOS DE REVISÃO Medicina Interna
CLint x pb
CLH = QH
QH + CLint.pb
Relação entre os factores que afectam a depuração hepática
de uma droga.
FIG. 1
Cit. P450
Droga
Cit. C Redut
Vias de excreção de metabolitos (PM – Peso Molecular).
FIG. 2
próprio fluxo sanguíneo hepático. Têm um elevado
metabolismo de primeira-passagem e, no limite,
podem mesmo ser usadas para medir o fluxo sanguí-
neo hepático, como o corante verde de indocianina.
Como fármacos, são substâncias ineficazes por via
oral, dada a sua rápida inactivação (ex: nitroglicerina,
lidocaína).
Substâncias com baixa depuração intrínseca têm
um metabolismo dependente da eficácia dos sistemas
enzimáticos e relativamente independente do fluxo
sanguíneo; um exemplo é a teofilina.10,11
O objectivo da metabolização hepática é tornar o
fármaco mais hidrossolúvel, para a excreção renal ou
biliar. Isto é conseguido por dois tipos de reacções:
Reacção de fase 1 envolve os complexos Citocromo C
reductase e Citocromo P450. Tendo como co-factor o
NADPH citosólico, efectuam reacções de hidroxilação
e oxidação. Outras reacções alternativas envolvem
álcool-desidrogenases e reacções de metilação.
Reacção de fase 2 envolve a conjugação do fármaco
ou do metabolito com pequenas moléculas endóge-
nas, de forma a aumentar a sua polaridade.12
A eliminação de metabolitos faz-se, geralmente, por
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via urinária ou biliar, sendo o seu peso molecular um dos
factores determinantes da via de excreção (Fig. 2).
CLH = depuração hepática
QH = fluxo sanguíneo
Mecanismos de lesão hepática
CLint = Dep. intrínseca As reacções hepatotóxicas são divididas em tipo A ou
pb = ligação às prot. de toxicidade directa e tipo B ou idiossincráticas.
plasmáticas As reacções de tipo A ocorrem de uma forma
previsível, dose-dependente e com uma curta fase de
latência. As lesões anatomopatológicas são caracte-
rísticas e reprodutíveis em modelos experimentais.
Exemplos clássicos são o tetracloreto de carbono,
tricloroetileno, fósforo, tetraciclinas, paracetamol,
toxina de Amanita phalloides.
As reacções Tipo B envolvem idiossincrasia;
ocorrem de uma forma imprevisível, muitas vezes
PM < 200 independentemente da dose, usualmente a níveis
terapêuticos. Apresentam uma baixa incidência, uma
fase de latência variável e, geralmente, estão envolvi-
Conjugação
dos mecanismos imunológicos. As lesões anatomo-
patológicas são incaracterísticas e não uniformes. As
PM > 200 manifestações sistémicas são frequentes (febre, rash,
artralgias, eosinofilia, leucocitose, aparecimento de
auto-anticorpos); alguns exemplos: halotano, isonia-
zida, clorpromazina.12,14
Esta divisão é útil em termos didácticos, mas não
se deve considerar estanque, pois a lesão celular
metabólica dos hepatócitos, a participação de outras
células hepáticas e activação de mecanismos imunes
estão interligados de uma forma estreita e sujeitos à
modulação de vários factores predisponentes, tanto
ambientais como individuais.
Uma substância pode ser intrinsecamente hepa-
totóxica, ou então pode dar origem a um metabolito
tóxico, que o tecido hepático pode ter ou não capa-
cidade de depurar. Se não a tiver ou caso essa capaci-
dade seja superada, quer por ineficácia dos sistemas
enzimáticos hepáticos, quer por elevada concentração
local, existem vários mecanismos pelos quais pode
surgir lesão no tecido hepático (Fig. 3):13
Lesão celular metabólica dos hepatócitos Podemos
considerar vários mecanismos de agressão: ligação
covalente a estruturas celulares, peroxidação lipí-
dica, reacções de oxidação, depleção de glutatião.
Destas agressões celulares podem resultar alterações
mitocondriais, alterações no citoesqueleto celular
ou alterações da homeostase iónica. Dependendo da
extensão do envolvimento mitocondrial e do balanço
de factores activadores/inibidores de vias intracelu-
lares de sinalização, nomeadamente as famílias de
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ZARATOR SENHORA

PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 241

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proteínas Bcl2 e caspases, o destino
da célula poderá ser a necrose ou a
apoptose, sendo a primeira situação
geradora de mecanismos inflamatórios.
(Fig. 4)14,15
Participação de outras células hepá-
ticas Os hepatócitos lesados podem
libertar produtos de peroxidação
lipídica, intermediários reactivos de
oxigénio e IL 8, activando por estes
meios as células de Kupffer. Estas liber-
tam diversas citocinas tais como TNF,
Toxicidade directa,
IL 1, IL 8 e também intermediários modulação imunológica
reactivos de oxigénio, que podem lesar
directamente os hepatócitos e activar
outras células como as células de Ito,
responsáveis pelo desencadear de fi-
brose hepática, e as células endoteliais Mecanismos pelos quais uma substância pode lesar o tecido hepático.
dos vasos sanguíneos, que favorecem o
FIG. 3
recrutamento e activação de polimor-
fonucleares.14-16 (Fig. 5)
Activação de mecanismos imunes Estreitamente in-
terligado com o anterior, este mecanismo é mais subtil
e direccionado do que a resposta inflamatória à lesão
celular (Fig. 6).
A formação de um metabolito tóxico pode con-
duzir a ligações covalentes com estruturas celulares,
formando um hapteno, que é apresentado pelas cé-
lulas macrofágicas aos linfócitos. Estes desencadeiam
uma resposta imune direccionada quer aos haptenos
(self modificado) quer mesmo a estruturas celulares
íntegras, tendo-se verificado experimentalmente
respostas tão selectivas como a produção de auto-
anticorpos contra isoenzimas do Citocromo P450 que
dão origem ao metabolito.14,17
Factores de risco para hepatotoxicidade
Apesar de uma reacção de hepatotoxicidade ser, na
maioria das vezes, imprevisível, existem vários fac-
tores predisponentes12 (Quadro I).
Os idosos apresentam uma diminuição de depu-
ração hepática, devida a um menor volume hepático
e fluxo sanguíneo. A hepatotoxicidade é rara nas
18
crianças, mas formas idiossincráticas de reacção a
certos fármacos têm uma incidência superior à dos
adultos. 1
De uma forma geral as mulheres são mais propen-
sas à hepatotoxicidade.12,14
A combinação de várias substâncias indutoras
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Fármacos
Oxidação/hidroxilação/
acetilação/metilação
Metabolitos tóxicos Metabolitos não tóxicos
Glutatião, epoxi-hidrolases, outros?
Ligação covalente a Metabolitos não tóxicos
estruturas celulares,
peroxidação lipídica
Hepatites tóxicas
ou imunoalérgicas
do citocromo P450 e/ou que causem concomitan-
temente outros danos celulares, como a inibição da
ß-oxidação microsomal, ou a ingestão simultânea
de álcool, pode ter um efeito sinérgico e não aditivo
na toxicidade hepática de cada droga considerada
isoladamente.14,19-21
A doença hepática prévia, especialmente a cir-
rose, condiciona a metabolização: diminuição do
fluxo sanguíneo hepático, diminuição da síntese de
proteínas, condicionando um volume de distribui-
ção maior por diminuição da albumina plasmática
e da sua capacidade de transporte. As reacções de
conjugação, e particularmente as de oxidação, estão
comprometidas.22,23
De referir a susceptibilidade de indivíduos com
Doença de Still aos salicilatos.24-26
A insuficiência renal, por dificultar a excreção
de fármacos ou metabolitos, é uma predisponente
óbvia.
A obesidade modifica a distribuição e a metaboli-
zação de fármacos muito lipossolúveis,14 e predispõe
à existência prévia de esteatose/esteatohepatite.
Exposições anteriores a determinados fármacos
podem contribuir, por um mecanismo de sensibili-
zação, para reacções hepatotóxicas mediadas imuno-
logicamente. Um exemplo é o halotano.27
A infecção VIH/SIDA parece favorecer a hepa-
totoxicidade de vários antibióticos, nomeadamente
penicilinas e sulfamidas.28
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QUADRO I
Factores de risco para hepatotoxicidade

Idade Idosos INZ, MTX, AINE´s, Paracetamol, Penicilinas

Crianças Eritromicina, Valproato
Sexo Mulheres Diclofenac, Sulindac, INZ, Penicilinas, Halotano
Homens Azatioprina
Interação com outros fármacos Indutores do Cit. P450 Halotano, INZ, Valproato, Paracetamol, Álcool
Inibidores da ß-ox mitoc. Amidarona, Valproato
Características individuais Doença hepática (cirrose) INZ, MTX, Paracetamol, BZD
Dça de Still Aspirina
Ins. Renal Alopurinol, MTX
Obesidade Halotano, Paracetamol, MTX
SIDA Penicilinas, Sulfamidas
Exposição repetida Halotano
Polimorfismos Enzimáticos Quadro 2
Sistema HLA Quadro 3
Raça Asiáticos e Negros Isoniazida?
Estado de Nutrição Alcoólicos, Dças neoplásicas, idosos, indigentes ↓ Glutatião, ↑ toxicidade por paracetamol
INZ – Isoniazida, MTX – Metotrexato, AINE´s – Antiinflamatórios não esteroides, BZD – Benzodiazepinas.

QUADRO II Deficiências nutricionais podem

Polimorfismos enzimáticos
também aumentar o risco de toxicidade
por substâncias como o paracetamol, por
Sistema Enzimático Fármacos implicados depleção hepática de glutatião.14
Estão descritos vários polimorfismos
Tiopurina metiltransferase Azatioprina
genéticos de enzimas, condicionando
Cit. P450 CYP 2D6 Bloqueadores ß, A.D. tricíclicos, fenotipicamente a sua actividade e as-
clorpromazina, perhexilina sim predispondo à hepatotoxicidade de
Benzodiazepinas, bloqueadores ß, várias substâncias13 (Quadro II).
CYP 2C19
nilutamida, glicocorticoides, esteroides A deficiência em tiopurina metil-
sexuais, cetoconazol, omeprazol, warfarina transferase condiciona uma toxicidade
N-acetilação NAT2 INZ, cafeína, sulfamidas, procainamida, aumentada da azatioprina. Numa popu-
hidralazina, dapsona, acebutolol lação com doença inflamatória intestinal
medicada com azatioprina, cerca de 9%
Sulfoxidação Clorpromazina, estrogéneos?
mostraram uma actividade reduzida da-
Glutatião sintetase Paracetamol, metronidazol, nitrofurantoína quele enzima.31
Glutatião S-tranferases Tacrina?, carcinogénios Foram identificadas deficiências de
isoformas de enzimas do complexo ci-
A raça negra era, classicamente, um factor preditor tocromo P450. Uma delas (isoenzima 2D6) afecta
de maior risco de reacção adversa à isoniazida, mas 29
de 5%-10% dos caucasianos e pode ter implicações
trabalhos epidemiológicos mais recentes parecem não na metabolização de bloqueantes ß, antidepressivos
o confirmar.30 tricíclicos ou clorpromazina.32

PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 243

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Outro (isoenzima 2C19) en-

contra-se deficitário em 2 a 6% de Droga
populações caucasianas mas pode
atingir uma prevalência de até 20%
em asiáticos. É importante na meta-
Metabolito
bolização de benzodiazepinas, blo-
queantes ß, varfarina, nilutamida,
glicocorticóides, esteróides sexuais,
cetoconazol e omeprazole.13 Ligação covalente
Deplecção de Glutatião
A N-acetilação é fundamental Peroxidação lipídica
para a metabolização de inúmeros Oxidação
fármacos, sendo conhecido desde há
algum tempo o fenótipo dos acetila-
dores lentos e rápidos da isoniazida. Toxicidade Metabólica
É um defeito autossómico recessi-
vo da N-acetiltranferase 2 (NAT),
que condiciona o fenótipo “lento”.
Homeostase iónica
Outros fármacos potencialmente
implicados são: cafeína, sulfamidas, Mitocôndria Citoesqueleto
procainamida, hidralazina, dapsona
Edema Celular, ↑Ca2+
e acebutolol.13
Foi descrito um défice enzimáti- ↓ ATP Distorsão da
co na sulfoxidação da carbocisteína, arquitectura celular
devido a um defeito genético autos- Enzimas Citolíticas
sómico recessivo. A sua importância
na metabolização da clorpromazina
ainda está por esclarecer, bem como Necrose/Apoptose
na patogenia da cirrose biliar pri-
mária.33,34
O défice de glutatião sintetase Dano celular metabólico nos hepatócitos.
(5-oxiprolinúria) está associado a FIG. 4
aumento da hepatotoxicidade de
fármacos que são eliminados por conjugação com a ção hepatotóxica em citolítica, colestática ou mista,
glutatião, como o paracetamol.35 consoante os valores da ALT, fosfatase alcalina e da
Foram descritos vários polimorfismos do com- relação entre eles (Quadro IV).38
plexo enzimático glutatião S-transferases, alguns As reacções hepatotóxicas mais frequentes apre-
associados a toxicidade aumentada de fármacos como sentam-se com quadros de citólise moderada a severa,
a Tacrina, bem como a alteração da metabolização de clinicamente indistinguíveis de uma hepatite viral
alguns carcinogénios. 13,36,37
aguda.39
Como já foi referido, a mediação imunoalérgica No Quadro V apresentam-se os vários tipos de
desempenha um papel fundamental na patogenia de lesão hepática possíveis num contexto de hepatoto-
muitas reacções hepatotóxicas. Foi encontrada uma xicidade.39
associação significativa entre a expressão de determi-
nados fenótipos HLA de classes I e II e a susceptibili- Diagnóstico
dade a toxicidade por fármacos (Quadro III).13 O diagnóstico precoce e preciso de hepatotoxicidade é
fundamental, pois a suspensão da substância agresso-
Tipo de lesão hepática e classificação ra pode prevenir a evolução para formas mais severas
laboratorial ou crónicas da doença.
Laboratorialmente, podemos caracterizar uma reac- Não há marcadores específicos ou testes para a

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ZARATOR HOMEM

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Droga

Metabolitos tóxicos

IRO, PPL, IL-8

Endotoxinas Cél. Kupffer Hepatócitos
TNF, IL, IRO

TNF,
IL-8 IL, IL-8 IRO
IRO Cel. Ito Proteases
Fibrose

Cel. Endoteliais
Adesão
D. venooclusiva

Polimorfonucleares

Participação de outras células hepáticas. PPL: Produtos de peroxidação lipídica, IRO: Intermediários reactivos de O2, TNF: Factor de Necrose
Tumoral, IL: Interleucinas.

FIG. 5

hepatite tóxica, pelo que geralmente o diagnóstico patotoxicidade entre 4 a 90 dias após o início de um
é clínico. Testes de reactividade linfocitária podem fármaco é compatível com reacção medicamentosa.
auxiliar no diagnóstico. Métodos mais recentes com Se surgir uma reacção de tipo hepatite (citólise) nos
recurso a antigénios ex-vivo e técnicas especiais com 15 dias seguintes ou de colestase nos 30 dias se-
inibidores das prostaglandinas aumentaram a sensibi- guintes à suspensão de um fármaco, a relação causal
lidade do método.40,41 São contudo testes de execução com este é ainda possível. Também é característica a
difícil e não disponíveis por rotina ao clínico. diminuição em mais de 50% dos níveis de ALT nos
Na ausência de outras causas, a evidência de he- 8 dias seguintes à suspensão. Nas reacções colestá-
ticas, a diminuição em 50% da fosfatase alcalina e
da bilirrubina sérica é mais lenta, podendo demorar
QUADRO III mais de 6 meses.
Sistema HLA e toxicidade medicamentosa A recrudescência dos sintomas e/ou alterações ana-
líticas com a reintrodução do fármaco é virtualmente
Fármaco HLA
Halotano A11
QUADRO IV
Nitrofurantoína DR6 e DR2 Classificação Laboratorial
Clometacina A8
ALT F. Alc ALT/F.Alc
Antidepressivos Tricíclicos A11
Citolíticas >2x LSN Normal ↑ (>5)
Diclofenac A11
Co lestáticas Normal >2X LSN ↓ (<2)
Clorpromazina DR6
Mistas >2x LSN >2X LSN 2-5
Amoxicilina/Ac. Clavulânico DRB1 1501
DRB1 0602 LSN – Limite superior do normal

246 Medicina Interna

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de 30% dos doentes

Droga expostos e outra rara
mas muito grave e
potencialmente fatal,
Metabolitos
com uma incidência
de 1:35 000 numa
primeira exposição,
que baixa para 1:10
Ligação covalente
000 em exposições
a proteínas hepatocelulares
subsequentes. cinco
Hepatite imunoalérgica a 9 dias após a expo-
self modificado
Apresentação sição aparecem febre,
Necrose hepatocitária
de antigénio náuseas, mialgias, ic-
Hepatite autoimune terícia, desenvolven-
self
do-se, geralmente, um
quadro de hepatite
Activação de mecanismos imunes. fulminante. Histolo-
gicamente, destaca-se
FIG. 6 uma necrose zonal
centrolobular, ocasio-
diagnóstica. Isto acontecerá em situações acidentais, nalmente com infiltrado eosinofílico e granulomas.
pois a reintrodução propositada com fins diagnósticos Pensa-se que a toxicidade está relacionada com
é eticamente reprovável. um metabolito tri-fluoroacetilado que induz uma re-
Após várias reuniões de consenso, foi proposto um acção imunológica com produção de auto-anticorpos
sistema de avaliação de causalidade de lesão hepática anticitocromo P450 2E1. Factores predisponentes:
por uma determinada substância, através de dados alcoolismo crónico, obesidade, hipertiroidismo, HLA
clínicos.42,43 Denomina-se escala CIOMS (Council for A11.13,48,49
International Organizations of Medical Sciences). O sevoflurano, isoflurano e desflurano podem tam-
Este sistema inclui critérios cronológicos, factores bém estar implicados em reacções semelhantes.44
de risco prévios do doente, terapêutica concomitan-
te, exclusão de outras causas de doença hepática, Analgésicos
dados bibliográficos e resposta à reintrodução da Opiáceos Normalmente não causam hepatotoxici-
terapêutica. A pontuação final classifica a relação de dade, excepto o D-propoxifeno que tem sido rela-
casualidade como: Definitiva ou altamente provável cionado com reacções colestáticas 2 a 90 dias após a
(> 8), Provável (6-8), Possível (3-5), Improvável (1- administração.50,51
2), Excluída (≤0). Salicilatos Em doses superiores a 3g/dia mais de 50%
Foi proposta uma escala de diagnóstico relati- dos doentes apresentam aumento das transaminases.
vamente mais simples, por autores portugueses44 Histologicamente, há necrose hepatocitária focal,
(escala M&V, Quadro VI), que apesar de um poder podendo surgir também granulomas ou colestase. O
discriminante inferior à CIOMS45, parece-nos de efeito é dose dependente e rapidamente reversível.
utilidade na prática clínica, até porque foi validada De salientar a associação entre a Síndrome de Reye
numa população portuguesa.44 em crianças e a administração de salicilatos, presu-
mivelmente pela acção inibitória sobre a ß-oxidação
Exemplos clássicos de hepatotoxicidade dos ácidos gordos de cadeia longa.14,52-56
Outros anti-inflamatórios não esteroides a incidên-
Anestésicos Halogenados cia de hepatotoxicidade aguda ou subaguda varia
O halotano apresenta duas formas conhecidas de de 3.7 a 9/100000. O sulindac parece apresentar a
hepatotoxicidade:14,46,47 uma frequente, previsível e maior incidência (até 146:100 000). O naproxeno e
ligeira, com aumento das transaminases em cerca o diclofenac apresentam uma incidência intermédia

PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 247

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QUADRO V
Padrões de lesão hepática

Tipo Características Exemplos

Lesão hepatocelular
Necrose zonal Dose Dependente, falência multiorgânica CCl4, Paracetamol
Citopatias mitocondriais + em crianças, S. Reye - like Valproato
Esteato-hepatite (EHNA) Pode conduzir a cirrose Amiodarona, Nifedipina?
Hepatite aguda Necrose em ponte Metildopa,IZN, Halotano, Fluconazol
Hepatite Crónica Semelhante a hepatite autoimune
Hipersensibilidade Geralmente com granulomas Sulfamidas, Quinidina, Alopurinol
Fibrose Perisinusoidal, pode conduzir a cirrose MTX, Vit. A, cloreto de vinilo
Colestase
Canalicular Dose-dependente, reversível Horm. Sexuais, Ciclosporina, Quinolonas
Hepatocanalicular Mimetiza icterícia obstrutiva, reversível Amox/Clav, Eritro, TMP/SMX, Clorpromazina
Ductular + em idosos Benoxiprofeno (retirado)
Colangite esclerosante Colestase 5-F-2´desoxiuridina intraarterial (quimioterapia)
Lamas biliares Cólica biliar Ceftriaxone
Vascular
Doença veno-oclusiva Dose-dependente Azatioprina e outros citotóxicos
Peliose Hepática Azatioprina, C.O., esteroides
Oclusão V. Hepaticas Devido a efeitos pro-trombóticos C. Orais e outros esteroides
Neoplasias
Hiperplasia nodular focal Benigna. Apresenta-se como LOE Esteroides
Adenoma Risco de rotura expontânea Esteroides (C. Orais)
Hepatocarcinoma Muito raro Danazol, esteroides anabolizantes
EHNA – Esteatohepatite não alcoólica; INZ – Isoniazida; LOE – Lesão ocupando espaço; MTX – Metotrexato; C.O. – Contraceptivos orais

(3,6-3,8:100 000) e o ibuprofeno parece ser um dos ou com medicação indutora enzimática do Citocromo
anti-inflamatórios com menor incidência de reacções P450. A metabolização do paracetamol pelo citocro-
hepatotóxicas (1,6:100 000). mo P450-II-E1 resulta em N-acetil-p-Benzoquinona
Histologicamente encontram-se aspectos de citólise, (NAPQI), que é rapidamente inactivado por ligação
mas é frequente a colestase com o sulindac, onde se covalente ao glutatião; no entanto, se houver uma
pensa que mecanismos imunológicos são preponde- produção excessiva deste metabolito e/ou depleção
rantes.14,57-60 de glutatião, o NAPQI liga-se a proteínas celulares
Paracetamol A toxicidade é rara com doses até 4g/dia. (originando a sua desnaturação e perda de função) e
No entanto, é frequente a partir de 7,5 g/dia, com do- provoca peroxidação lipídica.
ses superiores a 140 mg/kg relacionadas com quadros A lesão histológica característica é a necrose cen-
de hepatite fulminante e falência hepática aguda. Pode trolobular ou zonal 3, por ser nesta área que existe
surgir com doses muito mais baixas (2 g/dia) em do- uma maior concentração de cit. P450-II-E1.
entes com hepatopatia prévia, alcoólicos, desnutridos Clinicamente há a referir o aparecimento precoce

248 Medicina Interna

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QUADRO VI
Escala de Maria e Vitorino (M&V)

Critério Pontuação
I - Relação Temporal entre a toma do fármaco e o início do quadro clínico
A – Tempo desde o início da toma e o início de manifestações laboratoriais ou clínicas
4 dias a 8 semanas (menos de 4 dias se re-exposição) 3
Menos de 4 dias ou mais de 4 semanas 1
B – Tempo desde a suspensão até ao início de manifestações laboratoriais ou clínicas
0-7 dias 3
8-15 dias 0
Mais de 15 dias (excepto semi-vidas muito longas – ex: amiodarona) -3
C - Tempo desde a suspensão até à normalização dos valores laboratoriais
Menos de 6 meses (padrões colestáticos ou mistos) ou 2 meses (padrões hepatocelulares) 3
Mais de 6 meses (padrões colestáticos ou mistos) ou 2 meses (padrões hepatocelulares) 0
II – Exclusão de Causas Alternativas (Hepatites víricas, doença hepática alcoólica, obstrução
biliar, doença hepática pré-existente e outros (gravidez, hipotensão aguda)
Exclusão completa 3
Exclusão parcial 0
Causa alternativa possível -1
Causa alternativa provável -3
III – Manifestações Extra-hepáticas (Exantema, febre, artralgia, eosinofilia, citopenia)
4 ou mais 3
2 ou 3 2
1 1
nenhum 0
IV – Re-exposição ao fármaco (acidental ou intencional)
Positivo 3
Negativo 0
V – Casos descritos na literatura de hepatotoxicidade associada com o fármaco
Sim 2
Não (no mercado há menos de 5 anos) 0
Não (no mercado há mais de 5 anos) -3
>17: Relação definitiva; 14-17: Provável; 10-13: Possível; 6-9: Improvável; <6: excluída.

de náuseas, vómitos e diaforese, seguidos por uma Pode ser efectuado o doseamento do paracetamol
fase assintomática; 72-96 h depois iniciam-se náuseas, sérico até às 24h pós-ingestão, sendo de maior utili-
vómitos, icterícia, dor abdominal, podendo evoluir dade às 4h e às 12h. A probabilidade de toxicidade
para falência hepática aguda. hepática severa e a necessidade ou não de tratamento

PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 249

VOL.12 | Nº 4 | OUT/DEZ 2005
ARTIGOS DE REVISÃO Medicina Interna

QUADRO VII
Plantas e hepatotoxicidade

Espécies Componente tóxico Forma de hepatotoxicidade

Crotalaria, Senecio, Heliotropum, Alcaloide pirrolizidícos Doença veno-oclusiva
Symphytium officinale
Atractalis gummifera, Callilepsis Actractilato Inibição da fosforilação oxidativa e necrose hepatocelular
laureola
Teucrium chamaedris Flavonoides, diterpenoides, saponinas Dano hepatocelular ou colestático, hepatite fulminante
Larea tridentata Ácido Nordihidroguaiaretico Hepatite fulminante
Cassia angustifolia (Sene) Derivados da antraquinona Dano hepatocelular
“Ervas chinesas” Desconhecido Dano hepatocelular, hepatite fulminante
Viscum album Desconhecido Possível hepatotoxicidade

com N-acetilcisteína com dose de carga de140mg/kg
seguida de 70 mg/kg de 4/4h pode ser inferida atra-
vés do Normograma de Rumack – Matthew (Fig.
7).14,46,61-63
Anticonvulsivantes
Carbamazepina causa alterações das provas de função
hepática em 10% dos indivíduos tratados. Menos
frequentemente origina uma hepatite granulomatosa
���
���
�������������������������������������
com manifestações sistémicas de hipersensibilidade,
sugerindo a existência de mecanismos imunoalérgi-
cos, comuns também a outros anticonvulsivantes.
Geralmente ocorre nas primeiras 4 semanas de
tratamento. Pode também haver lesão dos canais bi-
liares, com ductopenia e colestase. De salientar que
a carbamazepina é um forte indutor do Citocromo
P450, potenciando significativamente a toxicidade
do valproato.14,64-66
Fenitoína pode provocar citólise ou colestase, incluin-
do hepatite fulminante. Geralmente ocorre também
nas primeiras 4 semanas e acompanhada de manifesta-
���������������
ções sistémicas, incluindo-se na designada Síndrome

���
�� de Hipersensibilidade dos Antiepilépticos, na qual
��
�� parecem estar envolvidas também a carbamazepina,
�� ��������������������
�� fenobarbital e primidona.14,65,67
�� ��������
�� ��������������� Fenobarbital desencadeia raramente reacções citolíti-
�� cas ou colestáticas. Pode estar associado à síndrome
��������������� de hipersensibilidade atrás descrita. De referir que é
����������
��
um potente indutor enzimático, aumentando a toxi-
� cidade de fármacos como a isoniazida e o valproato
�
�
� de sódio.14,65,68
�
Valproato de Sódio condiciona alterações das provas
�
hepáticas em até 40% doentes tratados; contudo a
�
hepatotoxicidade clínica é mais rara. A incidência
�
de hepatite fulminante é de 1:7000 em crianças até
���
�������������������������������������������������������������������������������� aos 2 anos e de 1:45 000 em crianças de mais idade e
���������������������� adultos. O risco de hepatite grave aumenta com po-
limedicação, especialmente com fármacos indutores
Normograma de Rumack – Matthew. enzimáticos, sendo de 1:500 em crianças com menos
de 2 anos e 1:7000 para os restantes. Clinicamente
FIG. 7 salienta-se o aparecimento de febre, anorexia, náuseas,

250 Medicina Interna

REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE MEDICINA INTERNA

vómitos, convulsões. Histologicamente é evidente es-
teatose microvesicular, relacionada com interferência
na ß-oxidação mitocondrial.14,69,70
Antibióticos
ß-Lactâmicos A penicilina G e a amoxicilina são,
praticamente, desprovidas de hepatotoxicidade. Con-
tudo, a associação com inibidores das ß-lactamases,
como o ácido clavulânico, pode provocar reacções
hepatocelulares ou colestáticas graves. Existem
mesmo recomendações para a monitorização da
função hepática à 2ª e 4ª semanas após o início do
tratamento.71,72,73
Foram também descritos casos de colestase com
a flucloxacilina e a dicloxacilina, com prurido e
icterícia.74,75 O ceftriaxone está relacionado com o
aparecimento de lamas biliares e litíase, especialmente
em crianças.76,77
Fluoroquinolonas Causam alterações das provas he-
páticas em 2-3% dos doentes. Menos frequentemente
ocorrem reacções graves, de tipo hepatocelular (nor-
floxacina) ou colestáticas (ciprofloxacina, ofloxacina),
que podem evoluir para falência hepática aguda.
A trovafloxacina parece ser a substância mais hepa-
totóxica, seguida pela sparfloxacina. A incidência de
efeitos adversos é relativamente baixa para a ciproflo-
xacina, ofloxacina, norfloxacina e levofloxacina.78-81
Eritromicina Classicamente pode causar hepatite
colestática, com início entre 10 a 20 dias após a 1ª
toma. Tem uma incidência de cerca de 3,6:100 000 e
parece não ter relação com a formulação farmacêutica
(estolato, propionato ou lactobionato de eritromici-
na). Histologicamente nota-se necrose hepatocelular
difusa com infiltrado eosinofílico portal e colestase
centrolobular.82
Tetraciclinas Toxicidade rara nas formas orais, com
quadros predominantemente colestáticos com a doxi-
ciclina e a tetraciclina e com formas de apresentação
semelhantes à hepatite auto-imune com a minocicli-
na. Historicamente, altas doses de tetraciclinas em
formulações parentéricas causaram hepatites fulmi-
nantes, com esteatose microvesicular grave sugestiva
de citopatia mitocondrial.83-85
Sulfamidas Classicamente causam colestase ou
uma situação mista com componente de citólise.
Inicia-se, geralmente, 2 semanas após a 1ª toma,
podendo também surgir manifestações sistémicas
de hipersensibilidade. Pode evoluir para falência he-
pática. A incidência de reacções hepatotóxicas com
REVIEW ARTICLES Medicina Interna
o cotrimozaxol está aumentada em indivíduos com
o fenótipo de acetilação “lenta” e em portadores de
VIH, aspecto importante dado o uso alargado como
profilaxia e tratamento da pneumonia a Pneumocystis
carinii.14,86,87
Nitrofurantoina Pode causar toxicidade hepática, com
manifestações sistémicas de hipersensibilidade. Por
vezes são detectáveis auto-anticorpos antinucleares
ou antimúsculo liso. Mesmo após anos de intervalo, a
reexposição acidental volta a causar hepatotoxicidade
na maioria dos doentes. Foram descritos casos de
hepatite crónica com evolução cirrógena com o uso
prolongado e casos de falência hepática aguda. Histo-
logicamente apresenta-se como necrose hepatocelular
difusa com infiltrado eosinofílico portal.14,88-90
Antibacilares
Isoniazida Exige monitorização da função hepática
durante o tratamento. Causa alterações das provas de
função hepática em até 20% dos doentes, geralmente
até ao 1º mês, tendendo depois as transaminases a
normalizar. Contudo, aparecem reacções de hepato-
toxicidade grave em 1%, atingindo os 2% nos adultos
com mais de 50 anos. A incidência é praticamente
inexistente nas crianças. Além da idade, a ingestão de
álcool, desnutrição, doença hepática prévia, Hepatite
B AgHBe +, polimorfismos da N-acetil transferase 2
(acetiladores “lentos”) e polimedicação com induto-
res enzimáticos (como a rifampicina) são factores de
risco. Histologicamente, observa-se necrose hepato-
celular semelhante a hepatite vírica.91-94
Rifampicina e Pirazinamida A rifampicina é um poten-
te indutor enzimático e interfere com a captação e ex-
creção de bilirrubina, potenciando a hepatotoxicidade
de outros fármacos, nomeadamente da isoniazida.
Por si só pode causar sinais de hepatite ligeira, com
manifestações sistémicas de hipersensibilidade.14,46
A pirazinamida é também um hepatotóxico,
podendo causar necrose centrolobular e falência
hepática aguda. A incidência de efeitos adversos
aumenta com o uso concomitante de isoniazida e
rifampicina.95-97
Preconizou-se o uso de uma associação de rifampi-
cina e pirazinamida de curta duração (2 meses) para
a profilaxia da reactivação da tuberculose latente em
indivíduos VIH-negativos; a alta incidência de hepa-
totoxicidade (cerca de 8%) e o relato de casos fatais
com falência hepática aguda levou a uma revisão das
guidelines e desaconselhamento desta opção.98,99
PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 251
VOL.12 | Nº 4 | OUT/DEZ 2005
ARTIGOS DE REVISÃO Medicina Interna
Antifúngicos
Imidazóis O cetoconazol causa alterações das provas
hepáticas em até 10% dos doentes. A incidência de
reacções graves é de 134:100 000, geralmente no 2º
ou 3º mês de terapêutica. Histologicamente, verifica-
se necrose centrolobular. O itraconazol e fluconazol
parecem ser bastante mais seguros, com incidências
de hepatotoxicidade de 3-10:100000 para o primeiro
e de 2,8:100 000 para o segundo.100,101
Terbinafina causa geralmente reacções colestáticas
leves a moderadas, cuja recuperação pode levar meses.
A incidência é também relativamente baixa (2,5:100
000).100
Antimetabolitos
Metotrexato: relacionado com o aparecimento de
esteatose e fibrose hepática, podendo progredir para
cirrose. Geralmente a toxicidade é dose-dependente.
Factores de risco: doença hepática prévia, insuficiên-
cia renal, diabetes, alcoolismo e psoríase.102
Azatioprina, 6-mercaptopurina A azatioprina é uma
pro-droga da 6-mercaptopurina. Causa colestase de
uma forma dose-dependente e geralmente reversível.
Histologicamente, salientam-se infiltrados inflama-
tórios peri-portais e alterações dos canais biliares.
Pode também causar dano endotelial, podendo levar
a peliose hepática, doença veno-oclusiva e necrose
centrolobular. A deficiência do enzima tiopurina
metiltransferase pode aumentar significativamente
a toxicidade, que parece ser também superior em
doentes com hepatite B ou C crónica.31,103,104
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida, Busulfan, Dacarbazina Podem causar
citólise, mas têm a particularidade de poderem cau-
sar doença veno-oclusiva e hipertensão portal não
cirrótica, geralmente no contexto de transplante de
medula óssea. O aparecimento desta clínica parece
ser dose-dependente no caso do busulfan, mas bai-
xas doses de ciclofosfamida, inclusivamente quando
usada como imunossupressor, podem desencadeá-
lo.105,106 A dacarbazina também pode causar doença
veno-oclusiva, mas com manifestações sistémicas de
hipersensibilidade por um mecanismo imune, que
pode responder a corticóides.107
Imunossupressores
Ciclosporina e Tacrolimo Comparada com a gravidade
e frequência da neuro e nefrotoxicidade, a toxicidade
252 Medicina Interna
REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE MEDICINA INTERNA
hepática é mais rara e dose-dependente.108,109
Anti-hipertensores e Diuréticos
Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina
(IECA) Foram descritos casos de citólise e colestase
com captopril, lisinopril, e enalapril. Podem aparecer
manifestações sistémicas de hipersensibilidade que
traduzem um mecanismo imune, presumivelmente
relacionado com o aumento da actividade da bradi-
cinina hepática, que causa alterações do metabolis-
mo dos eicosanoides. O mecanismo preciso é ainda
desconhecido.
Geralmente há recuperação total com suspensão
do fármaco, mas se não for detectada a toxicidade
a tempo, pode evoluir para hepatopatia crónica e
falência hepática. De referir a reactividade cruzada
com outros IECA.110
Metildopa Causa elevação das provas de função he-
pática em até 10% dos doentes, mais raramente pode
causar hepatite fulminante ou hepatite crónica muito
semelhante à hepatite crónica auto-imune.111,112
Hidralazina e Dihidralazina Causam uma reacção
de tipo imunoalérgico, com citólise ou colestase e
necrose centrolobular. O mecanismo desencadeante
será a interacção de um metabolito da droga com o
citocromo P450 1A2, formando um neoantigénio,
com produção de auto-anticorpos reactivos com este
isoenzima.113
Antiarrítmicos
Amiodarona Até 50% dos doentes apresentam ele-
vação temporária das transaminases, mas que podem
normalizar apesar da continuação da terapêutica. Em
até 3% dos doentes causa hepatotoxicidade sintomá-
tica, que tem a particularidade de poder surgir desde
o 1º mês até vários anos de tratamento continuado.
Podem estar envolvidos mecanismos imunes e até
mesmo reacções a excipientes, especialmente nas
formas endovenosas.
Devido à longa semi-vida da droga, podem surgir
alterações hepáticas até várias semanas após cessação
da terapêutica.
Histologicamente, é semelhante a uma hepatite
alcoólica, com corpos de Mallory e um infiltrado
polimorfonuclear. O achado de macrófagos com
citoplasma granular é relativamente específico da
hepatotoxicidade por amiodarona.114-117
Quinidina Apresenta raramente hepatotoxicidade
moderada com manifestações sistémicas de hiper-

sensibilidade. Tem a particularidade de poder causar
uma hepatite granulomatosa.118
Hormonas esteróides
Estrogéneos associados com colestase, tumores he-
páticos e tromboembolias. Inibem o fluxo de bílis
por supressão de uma Na+/K+ ATPase, variando a
susceptibilidade individual devido à variação genética
das proteínas de transporte ductular. A colestase é
rapidamente reversível com a cessação do tratamento.
O risco de adenomas hepáticos é dose dependente e
a relação com carcinoma hepatocelular é ainda con-
troversa.46,119,120
Antiandrogéneos: Ciproterona e Flutamida Têm he-
patotoxicidade demonstrada, especialmente em doses
antiandrogénicas usadas em oncologia. Podem causar
hepatites fulminantes com falência hepática aguda ou
reacções colestáticas.121 O uso combinado de acetato
de ciproterona com estrogéneo pode causar hepatite
semelhante à variante auto-imune.122,123 Foi descrita
também hepatotoxicidade ao inibidor da 5-alfa-re-
ductase, finasteride.
Androgínicos e Esteróides anabolizantes Estão as-
sociados com hepatites colestáticas, para além de
adenomas hepáticos, carcinomas hepatocelulares,
angiossarcomas e peliose hepática. Os derivados 17-
alquilados (metiltestosterona, noretandrolona) são os
principais responsáveis.46,124
Neurolépticos
Clorpromazina causa colestase sintomática em 0,5%
e elevação das provas hepáticas em 20% dos doentes
tratados. Indivíduos com haplotipo HLA DR6 e com
défices enzimáticos nos mecanismos de sulfoxidação
parecem ter um maior risco. A ocorrência frequente
de eosinofilia periférica e manifestações de hipersen-
sibilidade sugerem um mecanismo imune.
Histologicamente, salienta-se colestase centroaci-
nar e infiltrado periportal mononuclear. Geralmente
há recuperação rápida com a paragem do tratamento,
mas há casos que resultaram em colestase crónica
com ductopenia na histologia hepática.125
Antidepressivos
Inibidores da MAO O protótipo é a iproniazida que
pode causar hepatite fulminante, semelhante a hepa-
tite vírica. A moclobemida parece contudo desprovida
de hepatotoxicidade.46
Tricíclicos Podem causar reacções de citólise ou qua-
REVIEW ARTICLES Medicina Interna
dros mistos, geralmente de gravidade moderada e
rapidamente reversíveis.14,126
Outros
Alopurinol pode ter uma apresentação semelhante à
hepatite vírica aguda, acompanhada de manifestações
sistémicas de hipersensibilidade. Geralmente, ocorre
no 1º mês de tratamento. Como factores de risco
salientam-se a insuficiência renal prévia e o uso de
diuréticos. Histologicamente, descrevem-se necrose
centrolobular e infiltrados eosinofílicos.127
Disulfiram pode causar hepatite, e raramente falência
hepática aguda. Associa-se ao aparecimento de cito-
patia mitocondrial e anticorpos anti-Citocromo P450
1A2 e 3A.128-130
Retinóides causam elevação assintomática das tran-
saminases em até 20% dos doentes. Estão descritos
alguns casos de hepatotoxicidade e hepatite crónica
com evolução para cirrose. O etretinato parece ser
o mais tóxico. A isotretinoina tem menor potencial
hepatotóxico e parece não desencadear reacções
cruzadas.131-133
Estatinas Originam elevação assintomática das tran-
saminases em 1 a 2% dos doentes tratados e podem
provocar quadros de hepatite aguda.134,135
Anti-histamínicos H1 Foram relatados alguns casos
de hepatotoxicidade com a cetirizina, oxatomida,
terfenadina. Não parece haver relação cruzada com
outros fármacos da mesma classe.3
Ciprofibrato e fenofibrato Descrita a ocorrência de
hepatite crónica com anticorpos antinucleares positi-
vos, semelhante a uma hepatite auto-imune.136
Ranitidina, Sulindac, Lamotrigina, Sulpiride, Ticlo-
pidina, Propafenona Referimos estes fármacos em
conjunto, pois parecem existir evidências de uma
apresentação clínica muito semelhante ao de uma
colangite, com a clássica tríade de febre, icterícia e dor
abdominal, causado não por um processo infeccioso
associado ou não a litíase, mas sim pela inflamação
da árvore biliar de origem medicamentosa.49 A ticlo-
pidina, para além da colestase tóxica, pode causar
hepatite granulomatosa.137
Novos medicamentos hepatotóxicos
Descrevemos sumariamente alguns medicamentos de
uso mais recente e que convém ter presentes como
potenciais causadores de toxicidade hepática.
Riluzole provou aumentar a sobrevida na esclerose
PUBLICAÇÃO TRIMESTRAL 253
VOL.12 | Nº 4 | OUT/DEZ 2005
ARTIGOS DE REVISÃO Medicina Interna
lateral amiotrófica. Constatou-se nos ensaios clínicos
alguns casos assintomáticos de elevação moderada das
transaminases, mas já foram descritos alguns casos de
hepatite colestática de gravidade moderada.138
Tolcapone foi o primeiro de uma nova classe de
fármacos no tratamento da doença de Parkinson
– os inibidores da catecol-O-metil transferase. Foi
retirado do mercado apenas algumas semanas depois
da sua introdução, em consequência de vários casos
de hepatite fulminante. Um outro composto, o en-
tocapone, parece não apresentar o mesmo potencial
hepatotóxico.139,140
Paroxetina e Sertralina São considerados quase inó-
cuos a nível hepático, especialmente em comparação
com os IMAO e compostos tricíclicos. Contudo,
apesar de raros, foram já descritos casos de hepatite
aguda, inclusivamente fatais, com estes serotoninér-
gicos.141-144
Anti-retrovíricos A incidência de reacções hepatotó-
xicas é elevada. Os inibidores das proteases, desen-
cadeiam hepatite por um mecanismo ainda desco-
nhecido, particularmente em portadores de Hepatite
B e C. A melhoria da função imune, com resposta
contra os vírus hepatotrópicos poderá desempenhar
algum papel. Os inibidores da transcriptase inversa
causam esteatose hepática, provavelmente por to-
xicidade mitocondrial. Os não-nucleósidos podem
causar hepatite aguda no contexto de reacções de
hipersensibilidade.145
Glimepiride é uma sulfonilureia de 3ª geração. A he-
patotoxicidade das sulfonilureias foi dramaticamente
reduzida após a primeira geração destes fármacos, já
descontinuados. O glimepiride tem um baixo poten-
cial de hepatotoxicidade, mas foram já descritos casos
de hepatite aguda.146,147
Acarbose Apesar do seu mecanismo de acção não-
sistémico, foram já descritos casos de hepatite aguda,
inclusivamente com evolução fibrosante.148,149
Tiazolidinedionas A troglitazona foi o primeiro
representante desta nova classe de antidiabéticos
orais. Nos ensaios clínicos verificaram-se alguns
casos de aumento das transaminases, mas após a sua
comercialização verificaram-se 25 casos de hepatite
fulminante, tendo sido retirada do mercado nos
EUA. A pioglitazona e a rosiglitazona são dois novos
medicamentos desta classe; apesar de parecerem não
apresentar casos de reacções letais, estão já descritos
na literatura vários casos de hepatotoxicidade, e há
dados que apontam para a possibilidade de reacções
254 Medicina Interna
REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE MEDICINA INTERNA
cruzadas dentro desta classe.150-156
Nimesulide apesar de uma incidência estimada de
hepatotoxicidade de 0,1:100 000, existem relatos de
hepatites agudas graves, algumas com predomínio
de colestase, inclusivamente com casos fatais. Pensa-
se que em pessoas susceptíveis, alguns metabolitos
produzam intermediários altamente reactivos que
provocam stress oxidativo, dano mitocondrial e des-
naturação proteica, atingindo elevadas concentrações
nos ductos biliares.157-161
Coxibes tanto o celecoxibe como o rofecoxibe apre-
sentaram casos de hepatite aguda, aparentemente de
predomínio colestático.162-164
Zafirlukaste nos ensaios clínicos foram descritas
elevações assintomáticas das transaminases em até
5%. Após a comercialização, emergiram alguns casos
de hepatotoxicidade grave, com falência hepática
aguda.165-167
Azitromicina à semelhança dos mais antigos, também
os novos macrólidos parecem apresentar potencial
para reacções colestáticas.168,169
Lamotrigina este medicamento antiepiléptico pare-
ce também apresentar potencial para desencadear
reacções de hipersensibilidade com agressão hepá-
tica.170-172
Clopidogrel Pode estar associado a reacções mistas
hepatocelulares-colestáticas.173,174
Tamoxifeno Relacionado com esteatose hepática,
fibrose e mesmo evolução cirrógena.175
Hepatotoxicidade de excipientes
Foram identificadas algumas substâncias aparente-
mente inertes e presentes nos excipientes de alguns
medicamentos que podem, muito raramente, causar
manifestações hepatotóxicas, geralmente por meca-
nismos de hipersensibilidade. Destacam-se o Sacari-
nato de sódio, Polisorbato, Cremofor, Propilenoglicol
e Fosfato mono e di-sódico. Merecem particular
atenção, porque por vezes “incriminam” a substância
activa da formulação farmacêutica.49,114
Hepatotoxicidade de estupefacientes
A doença hepática causada por drogas de abuso deve
também ser considerada perante um quadro clínico
de hepatotoxicidade sem causa aparente.
Os opiáceos são praticamente desprovidos de
hepatotoxicidade. Já a cocaína pode causar necrose
hepatocitária, com uma apresentação clínica de aste-
nia, anorexia, icterícia, coagulopatia, rabdomiólise e

mesmo coagulação intravascular disseminada. His-
tologicamente, salienta-se necrose centrolobular e
infiltrados eosinofílicos.
O ecstasy é uma anfetamina sintética que foi já
relacionada com arritmias cardíacas, coagulação in-
travascular disseminada, insuficiência renal aguda,
hipertermia e hepatite fulminante.6
A inalação de colas e solventes pode causar dano
hepatocelular agudo semelhante ao tetracloreto de
carbono, com necrose zonal 3.4,5
Hepatotoxicidade de “produtos naturais”
A proliferação das chamadas “medicinas alternativas”,
e a crença generalizada que os produtos “naturais”
são inócuos impedem que muitas vezes estas substân-
cias sejam consideradas como etiologia de reacções
hepatotóxicas. Estão descritos vários casos de hepa-
totoxicidade causados por ingestão de substâncias
derivadas de plantas. Uma referência especial para
o sene, usado na prática clínica como laxante, e que
pode causar dano hepático.
No Quadro VII exemplificam-se algumas espécies
vegetais relacionadas com reacções de hepatotoxici-
dade.
Existe uma dificuldade marcada para efectuar o
diagnóstico, pois para além de apenas 40% dos utentes
reconhecerem perante o seu médico que usam este
tipo de produtos, a falta de regulamentação impede
que, em termos práticos, seja muitas vezes impossível
identificar a composição dos “chás” que o doente
tomou.7
Conclusões
Apesar de cada vez se compreender melhor os me-
canismos da hepatotoxicidade, muitas reacções são
completamente imprevisíveis, algumas graves e de
prognóstico reservado.
A hepatite tóxica, principalmente de origem me-
dicamentosa, é um diagnóstico sempre a ter em conta
num contexto clínico e laboratorial de alterações da
função hepática. Geralmente não apresenta qualquer
característica particular, podendo mimetizar um largo
espectro de doenças hepato-biliares, mesmo até a
nível histológico.
Deve-se dar particular ênfase à colheita da história
clínica, averiguando de exposições a substâncias, pre-
sentes e passadas, antecedentes pessoais de reacções
adversas a fármacos e, à luz dos conhecimentos mais
recentes sobre a importância do património genético
REVIEW ARTICLES Medicina Interna
sobre a propensão à hepatotoxicidade, porque não
uma detalhada história familiar.
Conhecer todos os fármacos potencialmente
hepatotóxicos torna-se quase impossível pela sua
quantidade, apresentando muitos deles (mais de mil)
efeitos indesejáveis a nível hepático. Contudo, é fun-
damental ter em atenção aqueles mais frequentemente
associados a hepatotoxicidade para o uso ponderado
e judicioso dos mesmos e, se caso disso, proceder a
uma vigilância clínica e laboratorial apertada, espe-
cialmente com administrações prolongadas.
Uma chamada de atenção para novos fármacos
que são introduzidos no mercado – alguns revelam o
seu potencial deletério a nível hepático após a comer-
cialização, algumas vezes à custa de vidas humanas.
Fica a questão da necessidade de melhores estudos
clínicos antes dessa introdução.
Bibliografia
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