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Farmacologia Generale

Definizioni:

• Farmaco: sostanza in grado di indurre modificazioni delle funzioni biologiche.


• Attività: concetto che esprime la possibilità che la somministrazione del farmaco
possa provocare effetti farmacodinamici (variazioni delle funzioni biologiche), non
necessariamente benefici.
• Efficacia: (efficacy) capacità del farmaco di indurre l'effetto terapeutico atteso.
• Efficacia reale (effectiveness): dimostrazione dell'effetto terapeutico atteso
(endpoint) nelle reali condizioni d'uso e con le conseguenze dell'impiego del
farmaco (efficacia nelle reali condizioni cliniche). Questa è una valutazione clinica
mentre le precedenti sono valutazioni sperimentali.
• Farmacodinamica: ciò che il farmaco fa sull'organismo – le azioni principali e le
azioni indesiderate.
• Farmacocinetica: ciò che l'organismo fa del farmaco – assorbimento,
distribuzione, trasformazione, eliminazione.

La natura dei farmaci:

I farmaci possono avere caratteristiche diverse rispetto a:


• Natura fisica: solidi, liquidi o gassosi. In ogni caso il farmaco deve essere capace
di permeare la cellula.
• Natura chimica: più spesso i farmaci sono delle sostanze organiche, di solito
acidi o basi deboli. Comunemente i farmaci sono composti liposolubili (un certo
grado di liposolubilità è necessario perché il farmaco possa essere assorbito)
• Dimensioni: sono variabili da ioni (litio) a macromolecole proteiche fino a 60kD.

Farmacodinamica

Meccanismi d'azione:

La maggioranza dei farmaci ha azioni recettoriali in quanto agiscono su bersagli


molecolari che hanno un ruolo regolatore. In pochi casi i farmaci interagiscono con altre
sostanze estranee (antidoti) o non contraggono legami con i costituenti cellulari
(magnesio solfato con azione osmotica) avendo pertanto un'azione non recettoriale.

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Le interazioni farmaco-recettore possono essere di diverso tipo percui sono
distinti i farmaci:
• Agonisti: si legano al recettore attivandolo direttamente (canali ionici) o attivando
il meccanismo di trasduzione proprio del recettore (tramite molecole accoppianti).
I farmaci agonisti sono capaci di fungere da ligando abituale.
• Antagonisti: bloccano il recettore legato impedendo il legame di altre molecole.
Per entrambi i tipi di interazione il legame al recettore dipende dall'affinità del
farmaco. Gli antagonisti si dividono in:
o Antagonisti non competitivi: legano stabilmente il recettore
indipendentemente dalla presenza delll'agonista abituale.
o Antagonisti competitivi: hanno un'azione di massa spiazzando gli agonisti
abituali in base alla concentrazione. Questi principi necessitano di
concentrazioni (dosi) maggiori per essere efficaci e sono quindi meno
potenti.

I recettori:

Viene definito recettore una molecola bersaglio specializzata in superficie o


dentro la cellula che lega il farmaco e media le sue azioni. In pratica l'entità della risposta
biologica dipende dal numero di complessi farmaco-recettore formati (relazione dose-
effetto). Ci sono diversi tipi di recettori (di superficie e intracellulari):
• Recettori canale: canali ionici (recettori nicotinici per l'acetilcolina per esempio).
Sono complessi transmembrana che, legando il farmaco, alterano direttamente i
flussi ionici attraverso la membrana e quindi modificano il potenziale di
membrana. Esempi: recettori nicotinici, GABA-ergici, recettori per 5-HT3.
• Recettori accoppiati a proteine G: è la famiglia più ampia in cui la trasduzione del
segnale avviene tramite l'attività GTPasica della proteina G che inizia una
cascata del segnale stimolando la produzione del secondo messsaggero (cAMP).
Esempi: recettori α e β adrenergici.
• Recettori con attività Tyr-K intrinseca: sono costituiti da una singola catena
polipeptidica transmembrana con un dominio ad attività tirosin-chinasica. Questa
famiglia include i recettori per molti fattori di crescita e per alcune citochine.
• Recettori con attività GC intrinseca: guanilil-ciclasi, il secondo messaggero è il
cGMP.
• Recettori dell'adesione cellulare
• Recettori per le citochine: composti da due o più subunità e hanno meccanismi di
trasduzione diversi.

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• Recettori intracellulari: sono attivati da mediatori lipofili (ormoni, vitamine
liposolubili, acidi retinoici) e agiscono sul genoma modificando l'espressione
proteica della cellula.
Bisogna ricordare tuttavia che di solito ogni farmaco ha più di un bersaglio recettoriale,
da esempio:
• Antidepressivi: questi farmaci hanno
o Effetto sull'uptake di neurotrasmettitori
o Effetto su canali ionici
o Effetto anticolinergico
• Eritromicina:
o Attività antibatterica
o Agonista del recettore della motilina
o Blocco del canale del K+
o Inibitore del CYP3A4
• Cisapride:
o Agonista 5-HT4
o Antagonista 5-HT3
o Blocco di canale del K+

Relazione concentrazione-risposta:

Utilizzando una curva dell'effetto del


farmaco nel tempo si può notare come l'effetto sia
equivalente alla concentrazione del farmaco. In
effetti la relazione concentrazione-effetto è quasi
lineare, salvo a concentrazioni estreme del
farmaco (molto basse o molto alte) e ciò è
riferibile al numero di legami farmaco-recettore
formati.

Nella curva concentrazione effetto


notiamo questo andamento sigmoideo con
una porzione lineare (esprimendo la
concentrazione in una scala logaritmica). In
questa curva possiamo definire alcuni
parametri legati all'effetto del farmaco:
• Pendenza (slope): la pendenza della
porzione lineare esprime il

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cambiamento dell'effetto al cambiare della dose. Più ripida è la pendenza più
ampie saranno le variazioni dell'effetto anche con piccole variazioni della dose
(della concentrazione).
• Efficacia massima: il massimo
effetto raggiungibile.
• Potenza: la potenza del farmaco
è ricavata dal valore assoluto di
concentrazione del farmaco
capace a produrre un effetto del
50% del massimo (ED50 –
effective dose 50%). Più piccola
è la dose necessaria più potente
è il farmaco.

Variabilità della risposta:

Esiste una grande variabilità individuale nella risposta ai farmaci e la


distribuzione nella popolazione dei vari tipi di risposta è gaussiana. Nel complesso
possiamo affermare che più alta è la dose del farmaco più persone della popolazione
risponde ad esso con una curva ad andamento sigmoideo. Una curva identica viene
descritta per la dose letale,
ma è ovviamente spostata a
dosi più alte.
La distanza tra le due curve,
o meglio la differenza tra
ED50 e TD50 (toxic dose 50%)
viene definita indice
terapeutico – rapporto tra la
dose tossica e la dose che
provoca l'effetto desiderato.
IT=TD50/ED50: l'indice
terapeutico (IT) esprime
quindi la sicurezza del
farmaco – quanto più grande è l'indice terapeutico tanto più sicuro è il farmaco.

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Farmacocinetica

La farmacocinetica studia le fasi di:


• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione
del farmaco nell'organismo.

Assorbimento:

Ci sono due condizioni essenziali che possono ottimizzare l'assorbimento di un


farmaco:
• Il farmaco deve avere un minimo grado di liposolubilità (ma anche un certo grado
di idrofilia), farmaci troppo lipofili non vengono assorbiti – olio di vaselina ad
esempio è una paraffina usata a scopo lassativo.
• Il pKa della molecola deve essere adatto in quanto l'assorbimento è condizionato
dal grado di dissociazione del farmaco (i farmaci sono perlopiù acidi o basi
deboli). Nell'esempio di acido acetilsalicilico (aspirina) questo viene meglio
assorbito in ambiente gastrico quando non è dissociato. Dal momento che ha
degli effetti gastrolesivi diretti (in quanto acido) va assunto dopo i pasti quando il
pH gastrico è relativamente alto (attorno a 4) per minimizzare l'assorbimento
gastrico. A pH basso l'aspirina si trova perlopiù in forma non dissociata e quindi
maggiormente assorbibile.
I meccanismi di assorbimento dei farmaci possono essere diversi, ma la maggioranza dei
farmaci è assorbita per diffusione passiva e solo poche sostanze beneficiano di trasporto
carrier-mediato. I siti di assorbimento possono essere altrettanto vari in base alla via di
somministrazione:
• Enterale: attraverso l'apparato gastroenterico
o Orale: per os. Questa via di somministrazione è soggetta all'effetto del
primo passaggio (first pass) attraverso il circolo portale che riduce la
biodisponibilità del farmaco. I vantaggi della somministrazione per bocca
sono l'alta compliance, l'economicità, e la maggiore sicurezza rispetto alle
iniezioni. Gli svantaggi sono la ridotta biodisponibilità, la necessità di
collaborazione del paziente e la problematica palatabilità (specie nei
bambini). Con la via orale ci sono alcuni fattori che modulano
l'assorbimento del farmaco e sono:

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ƒ Fattori legati al farmaco:
• Tempo di solubilizzazione
• Presenza di eccipienti
• Lipofilia del farmaco
• pKa
• Interazioni con altri farmaci
ƒ Fattori legati al paziente:
• pH
• Presenza di enzimi digestivi
• Presenza di cibo nell'intestino
• Presenza di malattie del tratto gastrointestinale
• Attività farmaco-metabolizzante della mucosa e della flora
intestinale
o Sottolinguale: bypassa il circolo portale (nitroglicerina ad esempio)
o Buccale: come la sottolinguale ma la compressa è posta nel vestibolo
della bocca (tra la guancia e la gengiva).
o Rettale: bypassa in parte il circolo portale ma la biodisponibilità del
farmaco è variabile.
• Pareneterale: tutte le altre modalità, possono essere iniettive o non iniettive:
o Non iniettive:
ƒ Cutanea: topica o transdermica. I sistemi transdermici hanno lo
scopo di effetti sistemici e hanno la caratteristica di avere una
cinetica di ordine zero, cioé un rilascio di quantità costanti di
farmaco in unità di tempo.
ƒ Inalatoria
ƒ Mucosa
o Iniettive:
ƒ Endovena (e.v.)
ƒ Intramuscolo (i.m.)
ƒ Sottocutanea (s/c)
ƒ Intraarteriosa:
ƒ Intradermica:
ƒ Intratecale:
ƒ Epidurale:
La somministrazione endovenosa è caratterizzata da 100% di biodisponibilità del
farmaco che raggiunge direttamente il compartimento centrale (il circolo sistemico). Al
contrario, la somministrazione per bocca raggiunge in media solo il 50% circa di
biodisponibilità a causa del dovuto passaggio del farmaco attraverso il circolo portale e il

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filtro epatico dove viene parzialmente metabolizzato (inattivato) e preparato
all'escrezione – questo fenomeno prende il nome di effetto del primo passaggio (first
pass effect) caratteristico della somministrazione per os.
La via intramuscolare ha effetto rapido e biodisponibilità quasi del 100%, con la
via sottocutanea si ha un effetto più lento per la minore vascolarizzazione del tessuto
sottocutaneo rispetto al muscolo.

Distribuzione:

Arrivato nel compartimento centrale il farmaco subisce la distribuzione in periferia


dove esplica la sua funzione. Nel compartimento centrale il farmaco si trova in due forme:
• Forma libera: questa quota è la quota attiva ed eliminabile
• Forma legata a proteine: non filtrabile e non attiva
o Albumina
o α1-glicoproteina acida: lega farmaci basici
Le due frazioni (libera e legata a proteine) sono in equilibrio tra di loro. Eventuali
variazioni del legame farmaco-proteina possono modificare la quantità del farmaco libero
e determinare effetti maggiori o minori del farmaco fino alla sua tossicità.
La distribuzione del farmaco in periferia non è uguale per tutti i tessuti e vanno
riconosciuti alcuni "santuari":
• SNC: essendo protetto dalla barriera ematoencefalica permette la penetrazione
solo dei farmaci altamente lipofili. Ad esempio nel morbo di Parkinson la
dopamina non può essere somministrata in quanto idrofila e non penetra la
barriera, pertanto si impiega il suo precursore – levodopa - che viene
decarbossilata a dopamina nel tessuto nervoso.
• Placenta: la barriera placentare ostacola il passaggio di molecole idrofile come
eparina (con molte cariche negative), permettendo invece il passaggio di
molecole lipofile come il warfarin. L'eparina inoltre avendo molte cariche negative
ha difficoltà nell'uscire dal circolo ai tessuti e pertanto ha un basso volume di
distribuzione essendo confinata quasi esclusivamente al circolo sanguigno
(compartimento centrale).

Eliminazione:

L'eliminazione dei farmaci coinvolge molti organi tra cui i più importanti sono il
rene e il fegato, anche se cute, intestino, polmone (importante nell'eliminazione degli
anestetici generali) e altri contribuiscono al processo. Il fegato interviene nel metabolismo

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dei farmaci lipofili rendendoli maggiormente idrofili e adatti pertanto all'escrezione renale.
Altri farmaci sono escreti nella bile dopo i passaggi delle due fasi di reazioni metaboliche
epatiche:
• Reazioni di fase I: modificazioni chimiche di riduzione, ossidazione, idrossilazione
etc.
• Reazioni di fase II: coniugazione, nell'uomo sono sostanzialmente reazioni di
glucuronazione. Le sostanze glucuronate subiscono le tappe metaboliche
analoghe alla bilirubina (inclusa la possibilità di riassorbimento enterico dopo
deconiugazione da parte della flora intestinale e quindi il ricircolo enteroepatico).
Nel rene la quota libera del farmaco viene filtrata a livello del glomerulo in modo passivo
(ammettendo che sia idrosolubile o reso tale dalle reazioni metaboliche epatiche), nel
tubulo renale il farmaco può essere riassorbito o secreto attivamente nel lume tubulare
determinando la clearance (Cl) della sostanza.

Biodisponibilità:

La biodisponibilità (F) è ricavata dall'area


della curva di concentrazione nel tempo, ed è del
100% per somministrazioni endovenose. Le
differenze nella biodisponibilità dello stesso
farmaco possono essere dovute a differenti
eccipienti (diverse forme farmaceutiche). Due
formulazioni dello stesso farmaco possono avere
la stessa biodisponibilità (la stessa area sotto la curva –
AUC: Area Under the Curve) ma non essere bioequivalenti
perche uno dei due non raggiunge concentrazioni soglia
per essere efficace.
Viene definita come intervallo terapeutico la
differenza tra la soglia di concentrazione plasmatica capace
di dare effetti tossici (soglia tossica) e la soglia di efficacia.

Volume di distribuzione:

Il volume di distribuzione (Vd) è definito come volume teorico in cui la quantità di


farmaco presente si dovrebbe distribuire per dare luogo alla concentrazione presente nel
plasma. Una definizione più immediata: volume teorico in cui sarebbe disciolto il farmaco
se in tutto l'organismo avesse la stessa concentrazione che è misurata nel plasma.

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Più alto è il volume di distribuzione più alta è la presenza del farmaco nei tessuti.
In altre parole il Vd è un indice dell'affinità del farmaco per il compartimento periferico.
Vd=dose/C0 dove C0 sta per concentrazione del farmaco a tempo zero
estrapolata dalla porzione discendente della curva. È da notare che per concentrazione
del farmaco si intende la concentrazione totale che include sia il farmaco libero sia la
quota legata a proteine.
Pertanto per farmaci che rimangono confinati al plasma il Vd sarà pari a 3L
mentre per farmaci che si distribuiscono facilmente nelle cellule il Vd supererà i 100L.
Bisogna tener presente che farmaci lipofili con alta affinità alle proteine plasmatiche
possono ugualmente avere un grande volume di distribuzione (se la loro affinità per i
tessuti è ancora più alta di quella per le proteine plasmatiche).
Con l'età il volume di distribuzione può crescere (per la prevalenza della massa
grassa) e questo è evidente nelle benzodiazepine (lipofili) percui nell'anziano bisogna
prestare attenzione a questi farmaci che possono dare effetti tossici più facilmente che
nel giovane.

Clearance :

La clearance (Cl) è definita come volume di plasma depurato dal farmaco in unità
di tempo. Il valore totale di clearance deriva da una somma delle clearance renale,
polmonare, epatica etc. Nella maggioranza dei casi la clearance totale è pressocché
uguale a quella renale. Il valore di clearance è l'indice più fedele dell'efficacia dei
processi di eliminazione.
Mettendo la clearance in relazione ad altri parametri farmacocinetici possiamo
affermare che la clearance di un farmaco è la frazione del volume di distribuzione da cui
il farmaco è rimosso in unità di tempo, e questa dipende dal
tempo di dimezzamento del farmaco: Cl=k×Vd,
Cl=0,693Vd/t1/2 dove k è la costante di eliminazione (t-1) e
t1/2 è il tempo di dimezzamento o tempo di emivita definito
come il tempo necessario perché il farmaco dimezzi la
propria concentrazione plasmatica.
Dal punto di vista dei meccanismi di eliminazione, la clearance renale deriva da
una somma di effetti della velocità di filtrazione, la velocità di escrezione e la velocità di
riassorbomento:

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Il valore di clearance del farmaco è anche un indice dei meccanismi di escrezione renali:
considerando una clearance di creatinina normale di 125-130ml/min:
• Clfarmaco di 125-130ml/min: il farmaco non è né riassorbito né secreto nel tubulo
• Cl < 130ml/min : il farmaco è riassorbito nel tubulo
• Cl > 130ml/min : il farmaco è secreto nel lume tubulare
La clearance può subire modificazioni in terapia. I salicilati ad esempio hanno un
comportamento paradosso: a bassi dosi (<2gr) riducono l'escrezione di acido urico (con
meccanismo competitivo) e pertanto sono controindicati in soggetti gottosi, a dosi alte
(>2gr) invece competono con il riassorbimento tubulare di acido urico favorendone
l'eliminazione.
La clearance può essere influenzata da molti fattori quali:
• La concentrazione plasmatica e il legame con le proteine
• Liposolubilità del farmaco e grado di ionizzazione
• pH urinario
• Flusso urinario: in pazienti con insufficienza renale bisogna stare più attenti.
• Età del paziente

Tempo di emivita:

Il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi.


Rovesciando l'equazione riportata in precedenza otteniamo
che il tempo di emivita è in relazione al volume di
distribuzione e alla clearance del farmaco:
Il tempo di dimezzamento condiziona:
• Il tempo necessario alla completa rimozione del farmaco dall'organismo
• Il tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario (steady state) che
tipicamente viene raggiunto dopo 4-5 periodi pari al tempo di emivita.
Il tempo di emivita caratteristico di ogni farmaco può modificarsi in condizioni patologiche
varie: esempi emblematici sono insufficienza epatica o renale. In insufficienza renale la
clearance si riduce e di conseguenza si allunga il tempo di emivita. Lo stato stazionario
raggiunto (sempre dopo 4-5 periodi di dimezzamento) avrà una concentrazione del
farmaco più alte visto l'accumulo del farmaco per deficit di eliminazione. Pertanto in
insufficienza renale il dosaggio va ridotto oppure gli intervalli di somministrazione vanno
dilazionati.

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La cinetica dello stato stazionario:

Il tempo di emivita
condiziona il tempo necessario per
raggiungere lo stato stazionario che
per la maggioranza dei farmaci
(quelli con cinetica di primo ordine) è
raggiunto in 4-5 tempi di emivita. Lo
stato stazionario è caratterizzato
fluttuazioni della concentrazione del farmaco che in media tende asintoticamente alla
concentrazione massima raggiungibile ad una data dose (lo stato stazionario teorico). Il
tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario è indipendente dalla dose e
richiede sempre 4-5 volte il t1/2.
Impiegando dosi più alti si
raggiunge allo stato stazionario (dopo 4-5
volte l'emivita) una concentrazione
stazionaria maggiore, viceversa per dosi
ridotte. Aumentando la frequenza di
somministrazione (ma lasciando invariata
la dose complessiva nelle 24 ore) la
concentrazaione stazionaria raggiunta
sarà la stessa ma le oscilllazioni della
concentrazione saranno ridotte.
Usando farmaci con lunghi tempi di emivita (amiodarone ad esempio) per
ottenere effetti rapidi raggiungendo rapidamente lo stato stazionario si può somministrare
una dose grande di carico (per saturare il compartimento e arrivare subito alla
concentrazione dello stato stazionario) e proseguire con dosi di mantenimento tali da
contrastare l'eliminazione. Essendo la dose di carico grande può avere effetti tossici.
Ricordiamo che per essere efficace la concentrazione del farmaco allo stato stazionario
deve essere compresa nell'intervallo terapeutico.

Cinetica farmacologica:

Cinetica di primo ordine: una percentuale (quota) costante del farmaco viene assorbita o
eliminata in unità di tempo. All'aumentare della dose aumenta la quota biodisponibile del
farmaco. In cinetiche di primo ordine il sistema di trasporto (in assorbimento o in

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eliminazione) del farmaco non è saturo. La maggioranza dei farmaci ha cinetica di primo
ordine.
Cinetica di ordine zero: una quantità costante del farmaco è assorbita o eliminata in unità
di tempo. In questo caso il sistema è saturo (ad esempio tutti i carrier sono occupati),
viene assorbita sempre la stessa quantità del farmaco che non cresce al crescere della
dose. Per farmaci con cinetica di ordine zero il tempo necessario per raggiungere lo stato
stazionario dipende dalla dose (dal momento che il tempo di emivita dipende dalla dose).
Nella somministrazione endovena ad infusione costante la cinetica è di ordine
zero perche viene infusa una quantità prefissa di farmaco e la concentrazione del
farmaco non oscilla, ma per la maggioranza dei farmaci la cinetica di eliminazione è del
primo ordine percui abbiamo bisogno sempre di 4-5 tempi di emivita per eliminare
completamente il farmaco dall'organismo. Comunque per la stragrande maggioranza dei
farmaci la cinetica è di primo ordine sia in assorbimento che in eliminazione.
Alcuni esempi specifici di farmaci con cinetica di ordine zero:
• Fenitoina: cientica di ordine zero sia in assorbimento che in eliminazione.
• Etanolo
• Aspirina: acido acetilsalicilico, è un caso particolare in quanto di base ha un
tempo di emivita di 15 muinuti e cinetica di primo ordine a concentrazioni basse.
Oltre una certa dose la cinetica diventa di ordine zero.
I meccanismi che sottostanno alla cinetica di ordine zero sono:
• Sistemi di trasporto attivo: trasporto massimo carrier-mediato
• Enzimi farmacometabolizzanti saturabili: citocromi (CYP450)
• Cinetica di infusione continua e costante e.v.
• Sistemi transdermici: rilasciano quantità costanti di famaco con azione sistemica
quale che sia il punto di applicazione cutaneo.

Variabilità di Risposta ai Farmaci

Nella determinazione della variabilità di risposta concorrono diversi fattori:


• Non responders
• Farmacogenetica e farmacogenomica
• Patologie concomitanti
• Interazioni farmacologiche
• Compliance del paziente
La codeina (derivato dell'oppio, analgesico e antitussigeno) viene in gran parte
trasformata nel fegato in morfina (ad opera del CYP2D6). Alcuni polimorfismi genici dei
citocromi compromettono questa trasformazione efficiente percui alcuni soggetti con
attività ridotta di questo citocromo non beneficiano di effetti analgesici della codeina (che

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ha quindi solo effetto antitusssigeno) e questi sono i non responders. Molti altri farmaci
sono metabolizzati dal CYP2D6 e i polimorfismi del gene permettono di distinguere
fenotipi di metabolizzatori lenti e metabolizzatori rapidi. Un altro esempio della variabilità
è l'isoniazide che viene acetilata a livello epatico e questa attività enzimatica è soggetta
ad un'alta variabilità nella popolazione in relazione ad alcuni polimorfismi genici percui gli
acetilatori lenti saranno esposti a concentrazioni più alte del farmaco e manifesteranno
con maggiore frequenza l'effetto avverso principale che è la polineuropatia. Anche nel
caso di warfarin il notevole polimorfismo metabolico fa sì che la dose necessaria non
possa essere determinata a priori ma aggiustata secondo gli effetti (in base all'INR) in
quanto la variabilità della dose efficace è molto grande.
Le interazioni tra farmaci possono essere:
• Interazioni farmaceutiche: incompatibilità farmaceutiche, ad esempio mescolare
due farmaci può farli precipitare.
• Interazioni farmacodinamiche: il warfarin e l'aspirina hanno effetti addittivi sullo
stato coagulativo, inoltre entrambi sono in gran parte legati a proteine
plasmatiche e la somministrazione di aspirina può spiazzare il warfarin
aumentando transitoriamente la quota libera, e quindi attiva, che potrebbe avere
degli effetti indesiderati. Un altro esempio di interazione farmacodinamica è il
naxolone che antagonizza l'eroina spiazzandola dai recettori.
• Interazioni farmacocinetiche: molti farmaci sono capaci di modificare il
metabolismo di altri farmaci. L'eritromicina ad esempio (come anche il
ketoconazolo – antimicotico) è un potente inibitore enzimatico mentre i barbiturici
sono degli induttori enzimatici a livello epatico. Questi sono esempi di interazioni
a livello metabolico ma possono esserci delle interazioni a qualsiasi livello
cinetico: assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione.

Farmaci generici:

I farmaci generici sono farmaci bioequivalenti a farmaci speciali che abbiano il


brevetto scaduto e che possono essere commercializzati da qualsiasi industria
farmaceutica. I requisiti per un farmaco generico sono:
• Rispetto delle regole di produzione
• Il costo non deve superare l'80% della preparazione speciale in quanto non ci
sono investimenti importanti nello sviluppo del farmaco.
• Deve essere dimostrata la sua bioequivalenza al preparato speciale, la
bioequivalenza consiste nella sovrapponibilità delle curve cinetiche (con
oscillazioni permesse di 80-125%) e più precisamente devono essere soddisfatti i
seguenti 3 punti :

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o Stessa biodisponibilità (AUC – Area Under the Curve)
o Stesso tempo di picco
o Stessa concentrazione di picco
Soddisfatti questi requisiti per definizione un farmaco generico ha la stessa efficacia e la
stessa tossicità del farmaco speciale.

Effetti Avversi

Rapporto rischio/beneficio:

Il rapporto rischio/beneficio è una valutazione clinica che comprende da un lato


della bilancia il beneficio rappresentato dall'efficacia del farmaco e dall'altro il rischio di
reazioni avverse (distinte per gravità e frequenza) e le problematiche come la percezione
del rischio dal paziente e dal medico. Bisogna tener presente che l'efficacia del farmaco
è un parametro dipendente da alcuni fattori:
• La gravità della malattia
• L'end-point stabilito
• Innovatività del farmaco: le reazioni avverse rare (1/1.000 o meno) di un farmaco
innovativo sono difficilmente apprezzabili prima della messa in commercio del
preparato.
La valutazione farmacologica del rapporto rischio/beneficio è spesso complicata visto
che molti farmaci hanno più di una azione, ad esempio l'eritromicina:
• Antibatterico
• Agonista della motilina: a dosi antibatteriche raggiunge sicuramente
concentrazioni efficaci per agire da agonista potente della motilina causando
contrazioni della muscolatura liscia gastroenterica che spiega almeno in parte i
disturbi intestinali frequentemente notati come effetti avversi.
• Blocco del canale del K+: predispone ad aritmie
• Inibitore del CYP3A4: interagisce con molti farmaci potenziandone l'azione.
L'indice terapeutico di un farmaco è un buon indice del rapporto rischio/beneficio dal
momento che esprime la sicurezza del farmaco stesso. Attualmente si tende a
considerare l'indice terapeutico non come dose letale rapportata a dose efficace ma
piuttosto la dose tossica (minima dose capace di indurre effetti avversi, o dose massima
tollerata) rapportata alla dose efficace. Più ampio è l'intervallo terapeutico più alta è la
sicurezza del dato farmaco. La dose efficace a sua volta dipende dall'indicazione e quindi
dal dosaggio giornaliero (acido acetilsalicilico: antiaggregante a dosi di 100mg,
antipiretico a dosi di 500mg, analgesico con 1-2gr).

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Le penicilline ad esempio hanno un indice terapeutico molto alto perche sono
praticamente prive di tossicità (salvo allergie) visto che agiscono sulla sintesi del
peptidoglicano e non interferiscono con i meccanismi biochimici animali. Per contro i
digitalici e gli anticoagulanti orali sono dotati di un basso indice terapeutico e si devono
usare con cautela.

Meccanismi delle reazioni avverse:

Ci sono alcuni meccanismi fondamentali che possono essere coinvolti nella genesi
dell'effetto avverso tossico:
• Azione sullo stesso recettore: agendo sullo stesso recettore che provoca l'efetto
terapeutico a dosi esagerate si provocano effetti indesiderati. Ne sono esempi:
insulina, anticoagulanti orali, benzodiazepine. Fondamentalmente l'effetto
avverso è provocato dall'esagerata azione del meccanismo sfruttato per l'effetto
terapeutico.
• Effetti mediati da recettori diversi: farmaco attivo sia sul recettore bersaglio per
l'effetto terapeutico ma cross-reagisce con un recettore diverso determinando
anche un effetto tossico. Un tipico esempio sono i farmaci del simpatico con
azione su beta-1 e beta-2.
• Azione mediante recettori identici distribuiti in tessuti diversi: l'azione sul tessuto
bersaglio ha effetto terapeutico ma l'azione sui recettori del farmaco in altri tessuti
sono responsabili degli effetti avversi. Tipicamente sono coinvolti i cortisonici
(aumento della glicemia, ritenzione sodica etc.).

Classificazione delle reazioni avverse:

Le reazioni avverse sono definite come reazioni nocive non intenzionali correlati
da un rapporto causale all'assunzione di un farmaco. L'esistenza di un tale rapporto di
causa-effetto può essere studiato solo a posteriori. Ricordiamo che in caso di una
reazione avversa rara è quasi impossibile evidenziarla prima dell'immisione in commercio
del farmaco.
Clinicamente le reazioni avverse sono distinte in:
• Reazioni di tipo A: sono dose-correlate e pertanto sono prevedibili. Possono
avere cause diverse:
o Farmaceutiche: diverse biodisponibilità e quindi un rilascio troppo rapido
del principio attivo.
o Farmacocinetiche: in caso di patologie emuntorie ad esempio.

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o Farmacodinamiche: dovute a diverse sensibilità individuali (mancanza
genetica della colinesterasi per esempio).
• Reazioni di tipo B: sono reazioni non dose-correlate e quindi imprevedibili.
Possono avere base
o Immunologica: allergie e anafilassi (penicilline)
o Non immunologica: pseudoallergie e reazioni anafilattoidi che non
derivano da unione antigene-anticorpo ma clinicamente sono
indistinguibili da anafilassi allergiche (aspirina, mezzi di contrasto iodati,
anestetici locali).
o Reazioni idiosincrasiche: terapia con agenti ossidanti in un paziente con
deficit di G6PD esita in crisi emolitiche. Queste reazioni sono dose-
dipendenti: maggiore è la dose del farmaco, maggiore sarà la gravità
della crisi emolitica.
• Reazioni di tipo C: reazioni a lungo termine.

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Farmacologia del SNC

Farmacologia del Sistema Nervoso Autonomo

La trasmissione del segnale nervoso nel sistema nervoso autonomo si basa su


due fibre neuronali (pre- e postgangliare) che vengono a contatto nei gangli nervosi. Il
neurotrasmettitore delle fibre pregangliari è sempre acetilcolina (ACh), sia per il
simpatico che per il parasimpatico, che agisce su recettori postsinaptici colinergici di tipo
nicotinico.
Nelle fibre postgangliari parasimpatiche il neurotrasmettitore è la stessa ACh che
agisce però su recettori muscarinici mentre le fibre simpatiche postgangliari liberano
noradrenalina (NoA) la quale esplica la sua azione tramite i recettori α e β. Alcune fibre
sono dopaminergiche ma queste sono un'eccezione (innervazione della muscolatura
vasale del rene ad esempio). La midollare del surrene è stimolata da fibre pregangliari
che liberano ACh e può essere paragonata ad un ganglio simpatico.

I nervi somatici per contro non hanno gangli periferici ma giungono direttamente
al muscolo innervato dove liberano a livello della giunzione neuromuscolare l'ACh che va
ad attivare i recettori muscarinici.

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Di solito gli effetti biologici del simpatico e del parasimpatico si antagonizzano. In
alcuni casi possono essere complementari. Uno schema generale degli effetti autonomi è
proposto nella figura seguente:

Bisogna considerare separatamente alcuni effetti peculiari:


• Ghiandole salivari: l'azione parasimpatica fluidifica e intensifica le secrezioni
mentre il simpatico le rende più viscose e nel complesso il flusso salivare viene
ridotto.
• Rene: il simpatico determina la liberazione di renina
• Genitali maschili: il simpatico interviene nell'eiaculazione mentre il parasimpatico
è responsabile della erezione.
• Apparato gastroenterico: il simpatico riduce la motilità e aumenta il tono degli
sfinteri.
• Muscolatura vasale: nei vasi della circolazione viscerale il simpatico induce una
vasocostrizione mentre nei vasi che irrorano i muscoli scheletrici l'effetto
simpatico è una vasodilatazione.

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Recettori periferici:

• Simpatico: recettori α1, α2, β1, β2 con diversa distribuzione. I recettori alfa-2 si
trovano sulla membrana presinaptica e regolano in modo retrogrado la
liberazione di NoA, i recettori alfa-1 sono localizzati sul versante post-sinaptico e
sono quelli che mediano gli effetti adrenergici:
o Alfa-1: vasocostrizione, aumento delle resistenze periferiche, midriasi e
aumento del tono dello sfintere uretrale.
o Alfa-2: recettore presinaptico che oltre a ridurre la liberazione di NoA
riduce anche la secrezione insulinica.
o Beta-1: a livello cardiaco l'attivazione provoca tachicardia, aumento di
contrattilità e lipolisi.
o Beta-2: vasodilatazione dei vasi dei muscoli scheletrici, broncodilatazione,
induce la glicogenesi, aumenta la liberazione del glucagone e causa il
rilasciamento della muscolatura liscia uterina.
• Parasimpatico: recettori nicotinici e recettori muscarinici che hanno una diversa
distribuzione viscerale.

Neurotrasmettitori:

Noradrenalina: Viene anche detta norepinefrina, è sintetizzata e immagazzinata nel


bottone sinaptico per essere rilasciata in risposta al potenziale d'azione. Il legame ai
recettori alfa-2 sulla membrana presinaptica determina una riduzione della liberazione di
NoA mentre il legame ai recettori alfa-1 postsinaptici è responsabile dell'effetto
adrenergico. Pertanto i farmaci alfa-2 agonisti riducono il tono simpatico. L'eliminazione
della noradrenalina liberata nello spazio sinaptico è dovuta in gran parte alla ricaptazione
(e riutilizzo) del mediatore. Alcune sostanze che interferiscono con la ricaptazione
(cocaina) logicamente aumentano il tono simpatico.

Acetilcolina: sintetizzata a partire da colina e acetato nella terminazione sinaptica ed è


liberata nello spazio sinaptico. L'eliminazione dallo spazio sinaptico è data principalmente
dall'attività acetilcolinesterasica e la colina liberata può essere ricaptata e riutilizzata per
la sintesi di nuova ACh.

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Farmaci:

I farmaci relativi al sistema nervoso autonomo sono divisibili in diverse classi: agonisti
colinergici, antagonisti colinergici (parasimpatico-litici), simpaticomimetici, simpaticolitici.

Bloccanti colinergici: sono bloccanti dei recettori dell'acetilcolina e sono distinti in:
• Ganglioplegici: bloccanti dei recettori nicotinici ganglionari. Oggigiorno il loro uso
è molto limitato.
• Miorilassanti: bloccanti dei recettori muscarinici della placca neuromuscolare.
Sono farmaci di impiego anestesistico in sale operatorie.
• Bloccanti dei recettori muscarinici dei visceri, detti anche farmaci atropino-simili.
Alcuni farmaci parasimpaticolitici:
• Atropina: è il prototipo dei farmaci antagonisti dell'acetilcolina che agisce sui
recettori muscarinici. L'atropina è contenuta nelle piante di belladonna. Gli effetti
di atropina dipendono dalla dose (in crescendo):
o Bassi dosi: ridotta frequenza cardiaca, secchezza orale, ridotta
sudorazione
o Dosi intermedie: aumento della frequenza cardiaca, midriasi (colliri
atropinici sono usati per provocare la midriasi per l'esame del fundus),
offuscamento della vista (interferenza con il riflesso di accomodazione).
o Dosi elevate: effetti centrali – allucinazioni, delirio, coma
L'atropina è usata in oftalmologia, in disturbi spastici dell'apparato
gastrointestinale (non nelle coliche perche l'impiego di antidolorifici è preferito
sull'uso di antispastico come atropina), avvelenamento da pesticidi
organofosfonici (inibitori irreversibili della colinesterasi) e ,recentemente, è
entrata in trattamento di BPCO e asma in somministrazioni inalatorie in virtù delle
capacità broncodilatanti.
• Scopolamina: usata in ostetricia per indurre amnesia e sedazione. Inoltre
esistono sistemi transdermici retroauricolari per il trattamento del mal di moto.
• Nicotina: è un ganglioplegico che a concentrazioni basse agisce da stimolante
(nei fumatori l'effetto complessivo è di simpaticostimolazione) mentre a dosi
elevate si appalesa la sua capacità ganglioplegica.
• Trimetafano: ganglioplegico.

Agonisti colinergici: gli agonisti parasimpatici possono esse divisi in:


• Agonisti diretti: parasimpaticomimetici – molecole che stimolano direttamente il
recettore dell'acetilcolina.

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• Agonisti indiretti: farmaci bloccanti della colinesterasi, distinti a loro volta in
reversibili e irreversibili (fosforilano il sito attivo dell'enzima che può essere
riattivato rimuovendo il fosfato con la pralidossina – antidoto in intossicazioni da
pesticidi organofosforici).
I possibili effetti avversi degli agonisti colinergici sono diarrea, miosi, sudorazione,
nausea, urgenza minzionale. Ad ogni modo gli agonisti sono di scarso impiego medico.

Agonisti adrenergici: possono essere diretti e agire sul recettore o indiretti che
aumentano la liberazione di NoA a livello sinaptico (anfetamine per esempio). L'azione
simpaticomimetica può altresì essere mista. Dal punto di vista molecolare i farmaci
agonisti sono distinti in catecolamine e non catecolamine:
• Adrenalina: agisce su tutti i tipi di recettori adrenergici, impiegata in trattamento di
o Asma acuto
o Shock anafilattico
o Glaucoma ad angolo aperto
o Potenzia l'effetto di anestetici locali (perche vasocostringe)
• Noradrenalina: esiste una differenza negli effetti di infusione e.v. di adrenalina
rispetto alla noradrenalina:
o Adrenalina: aumenta la sistolica ma riduce la diastolica (per effetto
vasodilatatore del distretto muscolare) percui accresce la pressione
differenziale, aumenta la frequenza cardiaca e la contrattilità.
o Noradrenalina: conserva la pressione differenziale perche aumenta sia la
sistolica che la diastolica, riduce la frequenza cardiaca per effetto (riflesso)
della vasocostrizione alfa-mediata.

Antagonisti adrenergici: simpaticolitici. Sono distinti in base alla selettività dei recettori sui
quali sono maggiormente attivi:
• Alfa-bloccanti: hanno due impieghi principali:
o Antiipertensivi: effetti anti-α1. Il loro impiego non è scevro da inconvenienti
quali la tachicardia riflessa da calo pressorio, vertigini, disfunzioni
sessuali, ipotensione ortostatica.
o Trattamento dei sintomi da ipertrofia prostatica benigna: riduzione del
tono dello sfintere uretrale interno.
• Beta-bloccanti: impiego antianginoso, antiipertensivo, antiaritmico e nel
trattamento dell'insufficienza cardiaca.

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Farmaci del Trattamento di
Patologie Degenerative del SNC

Il morbo di Parkinson:

Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale


che si manifesta con tremori, rigidità muscolare, bradicinesia e difficoltà ad iniziare
movimenti volontari. È una patologia frequente con incidenza dell'1/100 che si manifesta
in genere dopo i 65 anni. La maggioranza dei casi sono definiti idiopatici mentre una
minoranza può essere secondaria (ad esempio a encefaliti). La patogenesi risiede nella
riduzione dei neuroni dopaminergici della sostanza nera (neuroni inibitori) che proiettano
sul corpo striato (neuroni colinergici eccitatori) sulla via extrapiramidale. Ne risulta
un'iperattivazione colinergica. Siccome nel morbo di Parkinson si ha una deplezione
dell'attività dopaminergica i farmaci neurolettici antidopaminergici (per trattamento della
schizofrenia) sono controindicati nei parkinsoniani.
Nel trattamento del parkinsonismo possiamo impiegare due strategie
farmacologiche (sintomatiche):
• Aumentare l'apporto dopaminergico al sistema nervoso centrale. Questa è la
strategia principale.
• Ridurre il tono colinergico con parasimpaticolitici che trovano attualmente
impiego limitato in questa patologia. Per contro nel morbo di Alzheimer la terapia
si basa sugli inibitori reversibili della colinesterasi che aumentano la disponibilità
di ACh.
La terapia del morbo di Parkinson porta ad un miglioramento temporaneo e non ha
effetto sulla progressione della malattia. I farmaci impiegati:
• Levodopa
• Dopaminomimetici
• Anticolinergici
• Inibitori della degradazione di dopamina (MAO-inibitori, COMT-inibitori)

Amantadina: dopaminomimetico di scarso impiego

Bromocriptina: agonista diretto dei recettori dopaminergici. Come tutti i dopaminomimetici


può essere usata per ridurre l'increzione ipofisaria di prolattina. Viene spesso usata
assieme alla levodopa per aumentare l'efficacia della terapia. Effetti avversi:
• Disturbi cardiaci
• Peggioramento di patologie psichiche

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• Fenomeni vasospastici

Pergolide: dopaminomimetico di scarso impiego

Ropirinolo e Pramipexolo: agonisti non ergoloidi (classe diversa dalla bromocriptina) dei
recettori dopaminergici. Questi due possono essere efficaci anche nelle fasi avanzate in
associazione con levodopa o da soli.

Levodopa + carbidopa: riesce a penetrare la barriera ematoencefalica e viene


trasformato in dopamina mediante decarbossilazione. La somministrazione della
levodopa deve essere associata a inibitori della carbossilazione (carbidopa) che
impediscano la trasformazione periferica (nel tratto gastrointestinale e in altri tessuti) di
levodopa che comprometterebbe la disponibilità del farmaco nel sistema nervoso
centrale. Questa terapia di associazione è efficace nelle fasi iniziali quando è ancora
presente un numero sufficiente di neuroni che utilizzino la levodopa. La levodopa viene
assorbita rapidamente dal tenue e ha un tempo di emivita di 1-2 ore e questo fatto rende
conto delle fluttuazioni nella concentrazione plasmatica e nell'efficacia del farmaco nel
tempo (devono essere effettuate quindi più somministrazioni giornaliere per os). Gli effetti
indesiderati da decarbossilazione periferica includono nausea e vomito (da stimolazione
del centro chemocettivo nel pavimento del 4° ventricolo – al di fuori della barriera
ematoencefalica), tachicardia ed extrasistoli (da trasformazione in dopamina), midriasi e
discrasie ematiche. Gli effetti indesiderati di tipo centrale sono allucinazioni visive e
uditive, discinesie, depressione ed ansia.

Entacapone e Tolcapone: inibitori delle COMT (catecol-O-metil-trasferasi) ad azione


prevalentemente periferica, studiati per preparazioni in associazione con levodopa.
Questi farmaci riducono la metabolizzazione di levodopa in 3-O-metildopa che compete
per il trasporto di levodopa attraverso la barriera ematoencefalica aumentandone la
disponibilità.

Selegilina: da sola non ha ruolo terapeutico – è un farmaco minore nel trattamento del
parkinsonismo. La selegelina inibisce la monoamminoossidasi B (MAO-B, metabolizza la
dopamina) ma non la MAO-A (metabolizza la noradrenalina). Somministrata assieme a
levodopa riduce le dosi necessarie al raggiungimento dell'effetto terapeutico. Bisogna
ricordare che ad alte dosi la selegelina perde la selettività e inibisce anche la MAO-A.

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Morbo di Alzheimer:

Questa patologia degenerativa è caratterizzata dalla formazione di placche


fibrillari e dalla perdita di neuroni corticali, sopratutto colinergici. La strategia terapeutica
(sintomatica) è volta ad aumentare la disponibilità di ACh nel sistema nervoso centrale. A
questo scopo i farmaci usati sono gli inibitori reversibili della colinesterasi:
• Donepezil
• Galantamina
• Rivastigmina
La terapia rallenta il declino cognitivo ma l'effetto è transitorio ed è limitato solo ad alcuni
aspetti della patologia. L'uso degli inibitori della colinesterasi può avere degli effetti
indesiderati:
• Nausea e vomito
• Diarrea
• Anoressia (inappetenza)
• Mialgie

Farmaci Sedativo-Ipnotici (Ansiolitici)

L'ansia è uno spiacevole stato di tensione, apprensione o disagio che sembra


derivare da una sorgente sconosciuta. Solo casi gravi e debilitanti devono essere trattati
farmacologicamente, la terapia farmacologica cronica però è controindicata per la
possibilità di dipendenza. I farmaci di questa categoria sono raggruppati insieme perche
agiscono da sedativi, ipnoinducenti o ansiolitici a seconda della dose. A dosi
sovraterapeutiche possono provocare anestesia e coma (anche se alcuni farmaci non
possono raggiungere concentrazioni estreme per la loro cinetica).
I farmaci attualmente in uso sono:
• Benzodiazepine: le più usate
• Barbiturici: molto meno usati, tranne in fenobarbital (antiepilettico) e il tiopental.
• Altre classi farmacologiche: di scarso uso

Benzodiazepine:

Il capostipite delle benzodiazepine è il diazepam (nome commerciale Valium). La


comparsa sul mercato di questi farmaci ha ampiamente spiazzato i barbiturici nel
trattamento dell'ansia perche le benzidiazepine sono più efficaci e più sicure (l'indice
terapeutico è molto alto e la dose letale è praticamente irraggiungibile). La distinzione

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(abbastanza artificiosa) in ansiolitici, ipnotici e sedativi si basa solo sulla cinetica del
farmaco che è la loro unica vera differenza.
Appartengono alle benzodiazepine: triazolam (ad azione molto rapida),
alprazolam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido e altri. Il meccanismo d'azione è
lo stesso per tutti: si legano ai recettori GABAergici aumentando la loro affinità per il
GABA (acido γ-idrossi-buttirico) che è un neurotrasmettitore ad azione inibitoria. I
recettori del GABA sono canali ionici che permettono il passaggio di Cl- all'interno della
cellula iperpolarizzandola, pertanto l'iperattività GABAergica si traduce in un effetto
depressivo sull'attività del sistema nervoso centrale (riduzione dell'eccitabilità neuronale).
Le benzodiazepine sono quindi degli agonisti del GABA che agiscono sui
recettori (come ligandi endogeni non meglio precisati). Gli usi terapeutici delle
benzodiazepine sono diversi:
• Trattamento dell'ansia e di attacchi di panico: sopratutto alprazolam che nel 30%
dei casi provoca reazioni da interruzione del trattamento
• Sedazione e amnesia (amnesia anterograda – per eventi successivi alla
somministrazione, distinta dall'amnesia retrograda del trauma cranico)
• Trattamento dell'insonnia e altri disturbi del sonno: le benzodiazepine però
alterano l'architettura del sonno interferendo con la fase REM
o Flurazepam: a lunga durata d'azione
o Temazepam: a durata intermedia
o Triazolam: a breve durata
• Rilassamento dei muscoli scheletrici (anestesia generale e alcune patologie
muscolari spastiche come la sclerosi multipla).
• Anticonvulsivante:
o Clonazepam in trattamento cronico
o Diazepam in stati di male epilettico con convulsioni subentranti
• Controllo di crisi di astinenza dall'alcool o da farmaci sedativo-ipnotici
• Diagnostica in psichiatria

Gli effetti avversi comprendono:


• Dipendenza: la dipendenza psicologica è più frequente ma quella fisica è più
grave. Le benzodiazepine a breve durata d'azione (triazolam) sono più propense
a dare fenomeni bruschi all'interruzione mentre farmaci a lunga durata d'azione
(flurazenam) possono dare fenomeni di interruzione anche alcuni giorni dopo la
sospensione
• Sonnolenza e confusione mentale: questi sono gli effetti avversi più comuni.
Nell'uso cronico possono sopravvenire disturbi cognitivi.
• Risposta paradossa: agitazione (sopratutto nell'anziano).

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• Precauzioni: bisogna avere cautela nell'impiego delle benzodiazepine in malattie
epatiche in quanto questi farmaci potenziano l'effetto di alcool e di farmaci
depressivi del SNC (l'associazione può provocare sovraddosaggi).

Barbiturici:

I barbiturici agiscono in modo diretto sul trasporto di Na e K di membrana percui


sono più pericolosi delle benzodiazepine (agiscono indipendentemente dall'attività
GABAergica intrinseca dell'organismo). L'effetto finale dei barbiturici è l'inibizione del
sistema reticolare, questi farmaci sono potenzialmente letali per la possibilità di arresto
respiratorio. I farmaci usati sono il fenobarbital (antiepilettico) e il tiopental (a rapida
azione). I barbiturici sono capaci di dare fenomeni di dipendenza, di tolleranza e gravi
sintomi da interruzione. Per tolleranza si intende la riduzione dell'effetto del farmaco in
somministrazioni ripetute o la necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso
effetto terapeutico. I meccanismi di tolleranza sono due:
• Tolleranza metabolica: induzione dei sistemi enzimatici farmacometabolizzanti
nel fegato (la capacità metabolizzante può crescere fino a 6 volte). I barbiturici
sono noti induttori enzimatici.
• Tolleranza farmacodinamica: adattamento funzionale o adattamento recettoriale
responsabili dei fenomeni da interruzione.

Altre classi:

• Buspirone: utile in terapia cronica dal momento che richiede giorni per entrare in
azione.
• Zaleplon

Farmaci Antiepilettici

L'epilessia è una patologia dovuta ad una disorganizzata scarica dei neuroni


cerebrali. Quando questa scarica coinvolge le aree motorie compaiono sul piano clinico
le convulsioni ma la sintomatologia dipende dalle aree coinvolte e possono essere
presenti allucinazioni uditive e visive. Gli attacchi epilettici tendono alla ricorrenza. Il 50%
degli attacchi può essere controllato con la terapia, l'altro 25% può essere migliorato.
La scelta del trattamento farmacologico dipende dal tipo di epilessia:
• Epilessia parziale: senza perdita della coscienza:
o Semplice: coscienza non alterata

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o Complessa: coscienza alterata
• Epilessia generalizzata: si accompagna ad una perdita di coscienza, le
convulsioni possono essere:
o Tonico-cloniche: il grande male epilettico
o Miocloniche
o Convulsioni febbrili del bambino
o Stato epilettico: attacchi subentranti
o Episodi di assenza: il piccolo male epilettico
I farmaci usati nel trattamento dell'epilessia sono:
• Fenobarbital: ha azione lunga e pertanto si impiega nel trattamento cronico
• Carbamazepina: è il farmaco più usato assieme alla fenitoina.
• Fenitoina: impiegata anche come antiaritmico
• Clonazepam: ha solo uso antiepilettico cronico
• Clorazepat: inettabile per il trattamento dello stato epilettico (come il diazepam
inettabile), non è adatto alla terapia cronica.
• Diazepam: per clistere nei bambini
Il meccanismo d'azione dei farmaci antiepilettici sta nel potenziamento dell'azione
GABAergica inibitoria del sistema nervoso centrale (benzodiazepine, valproato,
fenobarbital) oppure nell'antagonismo dell'attività eccitatoria del glutammato (felbamato,
topiramato).
Per i farmaci caratterizzati da un'alta affinità alle proteine plasmatiche c'è il rischio
di spiazzamento e quindi di comparsa di effetti tossici dal momento che sono dotati di un
basso indice terapeutico. La terapia cronica va monitorata con dosaggi dei livelli
plasmatici del farmaco.
Interazioni della fenitoina: la carbamazepina stimola il metabolismo della fenitoina,
altri farmaci (isoniazide, dicumarolici etc) lo inibiscono.
Altre indicazioni per l'impiego dei farmaci antiepilettici:
• Fenobarbital: corea, sedativo generale, ipnoinducente
• Carbamazepina: trattamento delle nevralgie trigeminali e del glossofaringeo,
prevenzione di psicosi maniaco-depressiva (disturbo bipolare), stati convulsivi
dell'infanzia (sciroppo)
• Fenitoina: nevralgie del trigemino, aritmie cardiache
• Valproato: stati depressivi, turbe del carattere
• Gabapentin: trattamento del dolore neuropatico in adulti, inoltre ha prove di
efficacia in nevralgie post-erpetiche e nella neuropatia diabetica.

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Gli Antidepressivi

La depressione grave è caratterizzata da rilievi di tristezza intensa, mancanza di


speranza, disperazione, incapacità di provare piacere nelle attività usuali. I farmaci
antidepressivi (timolettici) potenziano direttamente o indirettamente l'effetto di NoA,
dopamina e/o serotonina nell'encefalo. Le classi farmacologiche sono:
• Antidepressivi triciclici
• Inibitori della MAO (monoammino-ossidasi)
• Inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI – Selective Serotonin Reuptake
Inhibitors)
• Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI – Serotonin-
Norepinephrin Reuptake Inhibitors)
• Antidepressivi atipici

Antidepressivi triciclici:

Inibiscono la ricaptazione di noradrenalina, serotonina e dopamina percui hanno


come primo effetto l'aumento della concentrazione di questi mediatori nelle fessure
sinaptiche. Hanno una lunga azione percui gli effetti compaiono dopo 3-4 settimane di
trattamento (come gli SSRI). Gli effetti cronici del farmaco consistono in un aumento del
contenuto di neurotrasmettitore nelle vescicole sinaptiche e una upregulation dei recettori
postsinaptici. Gli antidepressivi triciclici hanno affinità ad altri sistemi recettoriali e
possono comparire effetti da antagonismo dei recettori muscarinici, istaminici e recettori
alfa-1 del simpatico percui gli effetti avversi possono essere midriasi, broncodilatazione,
riduzione della peristalsi, aumento della frequenza cardiaca, ipotensione, tachicardia e
aritmie, sedazione (da blocco muscarinico in periferia).

SSRI:

Il capostipite di questa classe ddi farmaci è il Prozak (fluoxetina). Hanno grande


efficacia nella dpressione maggiore e non hanno effetti marcati come i triciclici sui
recettori dell'autonomo. La fluorexitina è efficace anche nel trattamento della bulimia
nervosa e del disturbo ossessivo-compulsivo. Effetti avversi: nausea, ansia, tremori,
perdita di peso, disfunzioni sessuali.

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MAO-inibitori:

Non sono più in commercio per due ragioni:


1. agiscono con un'inibizione irreversibile (salvo i farmaci più recenti)
2. non possono essere somministrati con SSRI o con triciclici per i fenomeni di
potenziamento.

Farmaci Antipsicotici

I farmaci antipsicotici (detti anche neurolettici) trovano di solito impiego cronico in


malattie caratterizzate da un'iperattività corticale come la schizofrenia. Il capostipite dei
farmaci neurolettici è il gruppo delle fenotiazine (cloropramazina ne è il primo introdotto).
Questi farmaci sono sintomatici in quanto non eliminano il disturbo di fondo
dell'iperattività neuronale. Con un termine fuorviante gli antipsicotici sono anche riferiti
come tranquillanti maggiori.
I neurolettici tradizionali sono inibitori competitivi di vari recettori delle
catecolammine: alfa-adrenergici, istaminici e muscarinici ma l'azione principale alòla
quale si deve l'effetto è l'azione antidopaminergica. L'inibizione dei recettori
dopaminergici non è selettiva percui come effetti collaterali di questi farmaci sono da
notare i sintomi simil-parkinsoniani. I farmaci antipsicotici comprendono:
• Fenotiazine: distinte in 3 gruppi in base all'attività del farmaco. Comprendono la
cloropramazina, la prometazina e altri
• Benzoisoxazoli: sono più selettivi sui recettori del sistema limbico
• Butirrofenoni: aloperidolo
• Tioxanteni
• Dibenzodiazepine: clozapina. Se i precedenti sono gravati da notevoli effetti
simil-parkinsoniani le dibenzodiazepine agiscono con meccanismi diversi
(inibizione dei recettori serotoninergici) e non danno i disturbi extrapiramidali. Il
lato negativo è la frequente (2% circa) agranulocitosi che richiede un
monitoraggio attento della terapia.
I farmaci più recenti quali olanzapina e risperidone spesso provocano disturbi metabolici
come obesità e aggravamento del diabete. Questi agiscono come la clozapina bloccando
i recettori della serotonina e hanno una bassa incidenza di effetti collaterali
extrapiramidali simil-parkinsoniani.
Gli usi terapeutici possono essere schematizzati in:

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• I neurolettici tradizionali sono più efficaci nel trattare i sintomi positivi della
schizofrenia (allucinazioni, delirio etc.) mentre i farmaci recenti hanno maggiore
efficacia sui disturbi negativi (distacco dalla realtà).
• I neurolettici sono utili nel trattamento della nausea indotta da farmaci
• Possono essere usati come tranquillanti per controllare comportamenti violenti
• Trattamento del dolore cronico (spesso in associazione ad analgesici oppiacei)
• La cloropramazina è efficace nel trattamento del singhiozzo incoercibile
Gli effetti avversi compaiono nell'80% circa dei trattati e sono:
• Effetti sul sistema nervoso autonomo: xerostomia, stipsi, ipotensione ortostatica,
midriasi
• Effetti sul sistema nervoso centrale: disturbi extrapiramidali, discinesia (può
essere tardiva – comparsa anni dopo il trattamento), acatisia.
• Effetti sul sistema endocrino: il blocco dopaminergico aumenta la secrezione di
prolattina percui possono comparire amenorrea, galattorrea, infertilità, disfunzioni
erettili.

Farmaci Analgesici Oppiacei

I farmaci analgesici e composti affini sono distinti in base alla forza della loro
azione sui recettori delle endorfine in:
• Agonisti forti: eroina, metadone, alfetanil, meperidina, morfina, fentanil (durata
d'azione di 15 minuti percui è adatto all'impiego in anestesia)
• Agonisti lievi/moderati: codeina, oxycodone, propoxyfene (non in uso)
• Agonisti parziali e agonisti/antagonisti misti: sono farmaci che ad alte dosi
possono avere effetti antagonisti, comprendono: pentazocina, buprenorfina,
nalbufina, butorfanolo
• Antagonisti: naloxone (Narcan), naltrexone
• Altri analgesici: tramadolo – dal punto di vista legale non è un oppiaceo.
I farmaci analgesici di queste classi agiscono sui recettori μ, κ, e σ con forza diversa. Ad
esempio morfina, codeina, eroina e fentanil esplicano la loro principale azione sui
recettori μ. Gli effetti sono leggermente diversi per i tre recettori:
• μ: analgesia sovraspinale, depressione respiratoria per riduzione della sensibilità
alla CO2, riduzione della motilità gastrointestinale (per aumento del tono
muscolare liscio), euforia, sedazione, miosi.
• κ: sedazione, disforia, costrizione pupillare, analgesia spinale
• σ: disforia, allucinazioni, effetti psicosomatici, dilatazione pupillare
Gli antagonisti (naloxone) hanno attività su tutti e tre i tipi recettoriali.

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L'azione degli oppiacei si esplica sui recettori endorfinici presinaptici e
postsinaptici modulanti. A livello presinaptico l'attivazione del recettore riduce l'influsso di
Ca++ nella terminazione nervosa e questo comporta una riduzione nella liberazione del
glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio). L'attivazione del recettore endorfinico
postsinaptico invece apre i canali di K+ potenziandone l'efflusso percui viene ridotta la
risposta eccitatoria del neurone postsinaptico al glutammato (Glu). L'effetto complessivo
di queste azioni è una riduzione della neurotrasmissione eccitatoria mediata da Glu.
Inoltre gli analgesici oppiacei possono provocare la liberazione di istamina.
Effetti avversi:
Tutti gli oppiacei danno luogo a fenomeni di tolleranza e di dipendenza. Le
maggiori probabilità di dipendenza si hanno per morfina, eroina, meperidina e fentanil
(tutti agonisti forti). Altri effetti avversi oltre la dipendenza sono:
• Stipsi
• Sedazione
• Nausea e vomito
• Ritenzione urinaria
• Depressione respiratoria
Interazioni:
Ci sono molte interazioni con molti farmaci, le più importanti sono:
• MAO-inibitori
• Sedativi-ipnotici: potenziamento della depressione dell'SNC
• Antidepressivi triciclici, antipsicotici: aumentata sedazione e variabili effetti sulla
depressione respiratoria.
Tolleranza:
Non tutti gli effetti degli oppiacei sono soggetti allo stesso modo alla tolleranza.
Infatti la tolleranza è minima per miosi, stipsi, convulsioni e altre azioni di tipo
antagonistico su altri recettori. Nel contempo gli effetti analgesici, sedativi, caratteriali
(euforia), depressori della respirazione, nauseante, emetico e antitussigeno sono
soggetti maggiormente alla tolleranza percui per avere lo stesso effetto bisogna
aumentare la dose. La tolleranza varia in base alla risposta fisiologica del soggetto, in
base alla dose e la frequenza di assunzione. I meccanismi coinvolti nella tolleranza sono:
o Induzione degli enzimi farmacometabolizzanti epatici: non è il meccanismo
principale perche il metabolismo può essere indotto fino a 5-6 volte al massimo.
o Down-regulation dei recettori degli oppiacei
o Condizionamento ambientale e sensibilizzazione comportamentale danno
tolleranza condizionata e reversibile agli effetti degli oppiacei
La tolleranza è ovviamente crociata nei confronti di tutti gli oppiacei ma non si estende
alle altre classi di stupefacenti.

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Astinenza:
La crisi d'astinenza è scatenata facilmente nei dipendenti tramite l'iniezione di
naloxone. La crisi è dovuta alla mancanza degli effetti abituali dell'oppiaceo che
comporta una marcata riduzione della liberazione di dopamina dal nucleo accumbens e
quindi una forte attivazione noradrenergica. La crisi dd'astinenza da oppiacei non è
ritenuta pericolosa per la vita come quella da alcool. I sintomi sperimentati però sono
gravi e difficilmente tollerabili dal soggetto: fevvre con brividi, nausea e vomito, iperpnea,
"craving" per la sostanza, dolori diffusi, crampi, diarrea e insonnia. Alcuni sintomi psichici
dell'astinenza permangono a lungo dopo la crisi.

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Farmaci della Coagulazione

I farmaci che agiscono sulla coagulazione appartengono a classi diverse:


• Anticoagulanti (o antitrombotici): eparina, warfarin, acenocumarolo
• Antiaggreganti: acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidorgrel
• Fibrinolitici
• Antiemorragici: sostanzialmente la vitamina K

Farmaci Anticoagulanti

I farmaci antitrombotici comprendono:


• Eparina non frazionata: molecole naturali
• Eparina a basso peso molecolare (LMWH – Low Molecular Weight Heparin):
semisintetiche
• Anticoagulanti orali: warfarin, acenocumarolo
• Inibitori diretti della trombina: irudina, ximelagatran (al momento è sotto
osservazione speciale per problemi di tossicità)

Eparina non frazionata:

Si impiega nel trattamento della malattia tromboembolica in preparati di sali di Na


o Ca. L'eparina naturale è un glicosamminoglicano acido dotato di molte cariche negative
(percui ha un basso Vd, non attraversa la barriera placentare e quella encefalica, non
può essere somministrata per os perche non viene assorbita). La moltitudine delle
cariche negative fa sì che l'eparina non frazionata possa essere completamente
neutralizzata dalla protamina e questo per reazioni di tipo strettamente chimico perche la
protamina è dotata di molte cariche positive (la stessa protamina è usata nei preparati
insulinici per ritardare l'assorbimento di quest'ultima).
Vie di somministrazione dell'eparina non frazionata:
• Endovena (solo per eparina non frazionata)
• Sottocute
Farmacodinamica:
L'eparina non frazionata contiene in ogni molecola due sequenze zuccherine
attive: sequenza pentasaccaridica (a 5 zuccheri, ad attività anti-fattore-X) e una
sequenza di 18 glicidi ad attività anti-trombinica (anti-II). Normalmente quindi nelle
preparazioni di eparina non frazionata il rapporto tra le due attività è di 1:1. Invece, nelle

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eparine a basso peso molecolare solo una parte delle catene contiene la sequenza di 18
zuccheri percui il rapporto di attività è a favore di quella anti-X.
L'eparina è un inibitore indiretto della trombina perche agisce attivando
l'antitrombina III (AT-III). L'eparina però non agisce sulla trombina combinata ad un
coagulo. L'inibizione dell'attività trombinica esita in un innalzamento dell'aPTT. Altra
attività dell'eparina degna di nota è l'attivazione della protein-lipasi percui ha un'azione
lipochiarificante.
Farmacocinetica:
Alcuni aspetti fondamentali:
• Non può essere somministrata per bocca.
• Somministrata e.v. agisce subito, in somministrazione sottocute richiede 1-2 ore
per entrare in azione.
• Basso volume di distribuzione.
• Emivita breve (ore).
• L'eparina è degradata dal sistema reticolo-endoteliale.
• Non attraversa la placenta e non passa attraverso la barriera ematoecnefalica.
Monitoraggio della terapia:
La risposta individuale all'eparina è poco prevedibile percui è necessario uno
stretto monitoraggio con aPTT (monitoraggio farmacodinamico).
Linee guida:
Per iniziare la terapia eparinica bisogna fare alcuni accertamenti per conoscere i
valori di riferimento prima dell'inizio della terapia: emocromo con formula con particolare
attenzione alle piastrine, aPTT, PT. Passando in terapia cronica ai coagulanti orali
bisogna aspettare 4-5 giorni prima di sospendere l'eparina per permettere ai farmaci di
entrare in azione (INR>2 per 2 giorni consecutivi). In terapia di mantenimento vanno
monitorati l'aPTT e la conta piastrinica. Le controindicazioni sono ovvie – ulcera
sanguinante, alto rischio emorragico.
Reazioni avverse:
• Sanguinamento
• Piastrinopenia immunomediata da eparina: accompagnata da una trombosi
paradossa
• Reazioni da ipersensibilità
• Osteopenia, talora severa, in terapia prolungata
• Innalzamento degli enzimi epatici dopo 5-10 giorni di trattamento
Protamina:
La protamina è un antagonista chimico (non recettoriale) dell'eparina non
frazionata. Per neutralizzare gli effetti vanno rispettati i valori stechiometrici di 1mg di

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protamina per ogni 100U di eparina. Dal momento che la protamina di per sé ha un
blando effetto anticoagulante devono essere usate le dosi minime necessarie.

Eparine di basso peso molecolare (LMWH):

L'unica via di somministrazione è la via sottocutanea.


Solo il 25-50% delle catene contenute contiene la sequenza di 18 residui glucidici
ad attività antitrombinica percui il rapporto tra l'attività anti-fattore-X e anti-II varia da 4:1 a
2:1. Le unità epariniche espresse sono basate sull'attività anti-X. Avendo scarso effetto
antitrombinico l'eparina a basso peso molecolare ha scarso rilievo sull'aPTT ed è
pertanto scarsamente monitorabile. Questo fatto è compensato da una risposta
individuale più costante percui la necessità di monitoraggio non è costrittiva.
Caratteristiche principali:
• Migliore biodisponibilità, maggiore emivita
• Attività più prevedibile, manitoraggio aPTT non strettamente necessario
• Minori effetti emorragici
• Costo molto elevato
• Non è completamente neutralizzata dalla protamina
Una precauzione importante si deve ricordare quando si passa da una preparazione
farmaceutica ad un'altra. Le due preparazioni possono contenere percentuali diverse di
catene ad attività anti-II a parità di attività anti-X. Pertanto si possono avere effetti
emorrragici passando da un farmaco ad un altro.
La trombocitopenia da eparina a basso peso molecolare è poco frequente ma la
conta piastrinica va monitorata.
Un farmaco nuovo in commercio è il Fondaparinux ed è una miscela di eparine a
bassissimo peso molecolare costituite solo dalle unità pentasaccaridiche. Il farmaco è
pertanto privo di qualsiasi attività anti-trombinica e possiede solo attività anti-X.

Anticoagulanti orali:

Si tratta di warfarin (Coumadin) e di acenocumarolo (Sintrom). Ognuna di queste


molecole (molto simili) contiene un carbonio asimmetrico e pertanto hanno due forme
enantiomeriche con diversa attività ottica e diversa attività biologica.
Il warfarin è presente come S-warfarin e R-warfarin; il primo è 4 volte più attivo.
Somministrando warfarin quindi vengono somministrate in effetti due molecole con
proprietà biologiche e farmacologiche diverse.

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Farmacodinamica:
Gli anticoagulanti orali inibiscono la γ-carbossilazione vitamina K dipendente dei fattori di
coagulazione II, VII, IX e X e pertanto l'effetto del farmaco si ha dopo 3-4 giorni (la
latenza dell'effetto è condizionata dal fattore II che ha l'emivita più lunga – 60 ore). In
trattamento antibiotico l'alterazione della flora batterica intestinale compromette
l'assorbimento della vitamina K percui vengono potenziati gli effetti anticoagulativi.
Farmacocinetica:
Gli anticoagulanti orali hanno un'ottima biodisponibilità, ma anche molte interazioni. Più
del 90% del farmaco è legato a proteine plasmatiche. Questi farmaci hanno un basso Vd
e emivita di 36 ore (acenocumarolo: 10-12 ore). La dose ottimale per ogni paziente è
estremamente variabile e non è determinabile a priori.
Indicazioni:
• Fibrillazione atriale: INR 2-3
• Protesi valvolari biologiche: INR 2-3
• Protesi valvolari meccaniche: INR 3-4,5
• Prevenzione della malattia tromboembolica:
o Prevenzione primaria: INR 1,5-2,5
o Prevenzione secondaria: INR 2-3
Valutazione preterapia:
• Esami della coagulazione, emocromo con formula
• Funzionalità epatica e renale
• Test di gravidanza a tutte le donne in età fertile: il trattamento con questi farmaci
è controindicato nle primo trimestre (attraversano la placenta) e nelle ultime 2
settimane di gestazione in previsione del parto. Una controindicazione ovvia è
un'emorragia maggiore nel mese precedente.
La terapia va iniziata da 5mg/die di warfarin se non è urgente e corretta in base all'INR al
5°-6° giorno. In urgenza bisogna valutare la copertura con eparina e il warfarin è iniziato
con 10mg/die per due giorni seguito da 5mg/die modulato in base all'INR dal 4° giorno.
In caso di iperdosaggio del farmaco il comportamento va guidato dalle seguenti
linee:
• INR<6, no emorragie: sospensione del warfarin per alcuni giorni e riduzione del
dosaggio sotto la guida di INR.
• INR 6-10, no emorragie: sospensione del farmaco, somministrare vitamina K e
ricontrollare INR dopo 24 ore.
• INR<6, emorragie minori: sospendere warfarin, somministrare vitamina K,
ricontrollare INR dopo 24 ore. In caso di maggiore rischio è indicato il ricovero.

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Interazioni:
La dieta influisce molto sulla terapia anticoagulante orale, sono da evitare il prezzemolo e
le verze e va limitato il consumo di broccoli, cavoletti, spinaci e altre verdure ricche di
vitamina K. Tra i farmaci è da ricordare il fenobarbital che induce il metabolismo del
warfarin riducendo l'efficacia dell'anticoagulazione.

Inibitori diretti della trombina:

Sono farmaci recenti che sono in uso da 5-6 anni. Il loro impiego può rendersi
utile in casi particolari come in presenza di trombocitopenia da eparina accompagnata a
trombosi. Il loro vantaggio sta nella possibilità di somministrazione per via orale, lo
svantaggio è rappresentato da alcuni problemi di tossicità. I farmaci di questa classe
sono:
• Irudina: derivata dalla proteina anticoagulante delle sanguisughe.
• Melagatran

Antiaggreganti Piastrinici

Sono acido acetilsalicilico, ticlopidina e clopidogrel. Rientrano in questa categoria


anche gli inibitori delle glicoproteine IIb e IIIa (abcimab) che sono di interesse
specialistico.

Acido acetilsalicilico:

La comune aspirina è un inibitore non selettivo della cicloossigenasi (COX) che


inibisce quindi la sintesi di trombossano (TxA2) a livello piastrinico. Risulta inibita anche
la COX endoteliale che produce prostaciclina ma l'effetto è transitorio dal momento che
la COX endoteliale può essere risintetizzata mentre la mancanza del nucleo nelle
piastrine rende di lunga durata l'azione antiaggregante del farmaco.
Solo l'acido acetilsalicilico possiede effetti antiaggreganti ma non il suo
metabolita acido salicilico (il farmaco agisce mediante acetilazione dell'enzima). L'acido
acetilsalicilico è usato inoltre come FANS e come analgesico (a dosi diverse).
Farmacocinetica:
L'aspirina ha cinetica mista l'emivita dell'acido acetilsalicilico nel plasma è di 15 minuti e
ha cinetica di 1° ordine, ma il suo metabolita (ac. salicilico) segue una cinetica saturabile
(di ordine zero) con tempo di emivita dose-dipendente.

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Inibitori dell'attivazione da ADP:

Il clopidogrel e la ticlopidina (Tiklid) hanno lo stesso meccanismo d'azione. Il


clopidogrel è un enantiomero puro e il suo costo è molto maggiore ma sembra avere
meno effetti avversi i quali per la ticlopidina sono diarrea e rari casi di agranulocitosi che
richiedono monitoraggio della terapia con emocromo con formula. La ticlopidina è un
generico ma lo speciale (Tiklid) ha abbassato il suo prezzo egualiando il generico.

Farmaci Fibrinolitici

Sono usati come fibrinolitici la streptochinasi, la urochinasi e l'attivatore del


plasminogeno tissutale ricombinante (r-tPA). Vanno somministrati per infusione
endovenosa e hanno emivita non superiore a 2 ore. I maggiori problemi clinici sono le
allergie alla streptochinasi. Il ricombinante ovviamente non dà tali problemi.

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Farmacologia Cardiovascolare

Farmaci Antiipertensivi

Molti di questi farmaci (i β-bloccanti ad esempio) trovano impiego anche in altre


patologie. I farmaci antiipertensivi comprendono diverse classi di sostanze:
• β-bloccanti
• ACE-inibitori
• Antagonisti dell''ANG-II (angiotensina II)
• Calcio-antagonisti
• α-litici (o α-bloccanti)
• Adrenergici centrali
• Vasodilatatori diretti
• Diuretici (tiazidici e furosemide)

Regolazione della pressione arteriosa:

Il valore della pressione arteriossa è determinato da diversi fattori schematizzati


in seguito:

I farmaci antiipertensivi agiscono riducendo le resistenze periferiche oppure diminuendo


la gittata cardiaca. Alcuni farmaci sfruttano le conoscenze acquisite al riguardo della
fisiologica regolazione della pressione arteriosa che è alterata nei casi di ipertensione,
pertanto alcuni farmaci bloccano i meccanismi patogenetici. In condizioni fisiologiche
sono importanti principalmente due meccanismi di regolazione mesi in atto di fronte ad
un calo della pressione arteriosa:
• Aumento del tono simpatico che accresce la gittata e aumenta le resistenze
• Aumentata secrezione di renina (in risposta alla riduzione del flusso ematico
renale) e quindi attivazione dell'ANG-II con le conseguenze di aumento delle

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resistenze e stimolo alla secrezione di aldosterone che contribuisce al rialzo
pressorio con la ritenzione di sodio e aumento del volume sanguigno.

I β-bloccanti:

I recettori adrenergici beta hanno distribuzione viscerale e effetti diversi:


• β1: recettori cardiaci: tachicardia, effetto inotropo positivo e stimolazione della
lipolisi
• β2: vasodilatazione muscolare scheletrica, aumento della secrezione del
glucagone, aumento della glicogenesi, broncodilatazione, rilasciamento della
muscolatura liscia uterina.
Tra i bloccanti adrenergici deve essere inclusa la clonidina che è un α2-agonista che
agisce pertanto sui recettori presinaptici e riduce il tono adrenergico indirettamente.
I farmaci beta-bloccanti sono distinti in base alle loro diverse caratteristiche:
• Selettività:
o Cardioselettivi (β1-selettivi): atenololo, metoprololo
o Non selettivi: propranololo, nadalolo, timololo
• Liposolubilità: i farmaci più idrosolubili difficilmente passano attraverso la barriera
ematoencefalica e pertanto danno meno effetti avversi centrali (incubi e disturbi
del sonno).
• ISA (Intrinsic Sympathetic Activity): questi sono gli agonisti parziali che a piccole
dosi fungono da agonisti mentre a dosi più alte prevalgono gli effetti bloccanti
perche legandosi al recettore provocano un'attivazione leggera ma stabile e
rendono il recettore inaccessibile a ulteriore stimolazione adrenergica di
maggiore intensità. I farmaci dotati di ISA (oxprenololo, pindololo) tendono ad
avere meno effetti bradicardizzanti e meno effetti di sindrome da rimbalzo
(withdrawal syndrome).
• Alcuni β-bloccanti hanno attività di stabilizzazione di membrana cioé riducono
l'eccitabilità del tessuto (propranololo)
• L'emivita è in genere di alcune ore
In base a queste differenze cinetiche e dinamiche le indicazioni sono diverse per i singoli
composti.
Effetti avversi:
Tra questi il più importante è la broncocostrizione (sopratutto per i non selettivi)
Usi clinici:
• Ipertensione arteriosa: i beta-bloccanti riducono la gittata e limitano la secrezione
di renina.

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• Glaucoma: timololo per instillazione topica – riduce la produzione dell'umore
acqueo
• Profilassi dell'emicrania: propranololo
• Tireotossicosi: il propranololo è efficace nel ridurre i sintomi
• Profilassi antiaritmica post-IMA: timololo, propranololo, metoprololo
• Tachicardia sopraventricolare: propranololo, acebutololo, esmololo
• Angina pectoris: propranololo, nadololo e altri.
Precauzioni e controindicazioni: vedi antianginosi.

Ca++-antagonisti:

I bloccanti dei canali del calcio hanno un'azione antiipertensiva dal momento che
inducono vasodilatazione, riducono l'inotropismo cardiaco, riducono l'automaticità del
nodo SA e rallentano la conduzione. I bloccanti dei canali del Ca++ sono divisi in alcuni
gruppi:
o Diidropiridine: nifedipina, amlodipina, felodipina e simili. Indicate nell'ipertensione,
nell'angina, nello scompenso e nel trattamento della sindrome di Raynaud.
o Diltiazem: sia diltiazem che verapamil hanno una spiccata azione inotropa
negativa sicché non debbano essere associati ai β-bloccanti.
o Verapamil
Questi differiscono sostanzialmente solo per la loro cinetica. Tutti i Ca++-antagonisti
hanno azione antiipertensiva, la nifedipina ha una spiccata azione vasodilatante percui
induce una tachicardia riflessa mentre il verapamil può deprimere marcatamente la
contrattilità. Tutti i farmaci della categoria riducono le resistenze coronariche.
Bisogna riccordare che le diidropiridine possono peggiorare l'angina sia per la
tachicardia riflessa sia per il fenomeno del furto coronarico – ridistribuzione del flusso a
scapito delle zone precarie.
Farmacocinetica:
Tutti i Ca++-antagonisti sono ben assorbiti (>90%) per via orale e molti sono
metabolizzati dal CYP3A4 percui il loro metabolismo è inibito dal succo di pompelmo.
L'effetto compare entro 1 ora e solo per amlodipina e per felodipina l'assorbimento è più
lento e l'effetto è più duraturo.
Effetti avversi:
o Eccessiva vasodilatazione: flushing, bausea, vomito, vertigini, edemi periferici,
ipotensione.
o Diarrea, tachicardia da diidropiridine, stipsi da verapamil
o In cirrosi la posologia deve essere ridotta per non superare le dosi tossiche

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Indicazioni:
o Tutti i Ca++-antagonisti sono indicati nell'ipertensione
o Quasi tutti possono essere impiegati nell'angina
o Verapamil e diltiazem sono indicati nelle tachiaritmie sopraventricolari
o Diidropiridine possono essere impiegate nella terapia dello scompenso
o Si possono associare le diidropiridine ai β-bloccanti

ACE-inibitori:

Gli inibitori dell'angiotensiva convertasi trovano largo uso nel trattamento


dell'ipertensione mediante la riduzione delle resistenze periferiche e dell'attività simpatica.
Le principali azioni degli ACE-inibitori sono:
• Riduzione dei livelli dell'ANG-II
• Aumento dei livelli delle bradichinine
• Riduzione dei livelli dell'aldosterone
• Vasodilatazione renale
I farmaci appartenenti a questa classe sono: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril e si
impiegano sia nell'ipertensione, che nello scompenso, alcuni di questi sono indicati nella
nefropatia diabetica e alcuni sono efficaci nel trattamento dell'infarto miocardico.
Effetti avversi:
• Sindrome nefrosica
• Insufficienza renale acuta (prerenale) in pazienti affetti da una stenosi
emodinamicamente significativa dell'arteria renale (i farmaci riducono la
resistenza offerta dall'arteriola efferente).
• Iperkaliemia, pertanto non vanno associati ai diuretici risparmiatori di K+
• Tosse secca: sembra essere dovuta all'aumento dei livelli di bradichinina a livello
bronchiale che stimola il riflesso tussigeno
• Ipersensibilità: manifestazioni cutanee fino all'angioedema. Pertanto la prima
somministrazione deve avvenire sotto un controllo medico
• Gli ACE-inibitori sono teratogeni e tossici, percui sono controindicati in tutte e tre i
trimestri dlla gravidanza

Sartanici:

Il capostippite di questa famiglia è losartan. I sartanici sono antagonisti che


bloccano il recettore dell'ANG-II (non inibiscono la sua generazione come i precedenti).
Sono controindicati in gravidanza, raramente possono causare angioedema. I sartanici

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trovano impiego nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e alcuni farmaci di questa
classe sono indicati nello scompenso congestizio.

Farmaci Diuretici

Si distinguono diverse classi di diuretici con diverso meccanismo d'azione:


• Inibitori dell'anidrasi carbonica: acetazolamide
• Diuretici dell'ansa: acido etacrinico, furosemide, torasemide, bumetanide
• Tiazidici: clorotiazide, indapamide
• Diuretici risparmiatori di K+: amiloride, spironolattone
• Diuretici osmotici: mannitolo, urea
In genere i diuretici favoriscono l'eliminazione di K+ oltre all'acqua e Na+ (salvo i
risparmiatori) e quindi possono indurre ipokaliemia.

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Inibitori dell'anidrasi carbonica:

Sono farmaci poco usati che agiscono sull'anidrasi carbonica tubulare e riducono
quindi il contenuto di H+ intracellulare disponibile per lo scambio con Na+ intraluminale. In
questo modo più sodio rimane nel lume favorendo la diuresi.
L'acetazolamide è impiegata nel trattamento di:
• Terapia cronica del glaucoma
• Epilessia: riduce l'intensità e la frequenza degli attacchi
• Previene il mal di montagna (capogiri, nausea)

Diuretici dell'ansa:

Sono i diuretici più efficaci, inibiscono la pompa Na/K/Cl nella parte spessa del
lembo ascendente dell'amsa di Henle (TAL – Thick Ascending Limb). I diuretici dell'ansa
aumentano l'escrezione del sodio filtrato del 20-25%. Inoltre i diuretici dell'ansa
favoriscono l'escrezione di Ca++.
Effetti avversi:
• Ototossicità: sopratutto per furosemide e per acido etacrinico
• Iperuricemia
• Ipocalcemia
• Ipotensione
• Ipokaliemia: i diuretici dell'ansa hanno uno spiccato effetto kaliurico.
Impieghi terapeutici:
• Insufficienza cardiaca
• Edema polmonare acuto in scompenso congestizio
• Trattamento dell'ipercalcemia
Interazioni:
Assieme ai diuretici tiazidici interagiscono con i digitalici con il rischio di aritmie
(aggravato dall'ipokaliemia indotta). Altre interazioni col litio e coi FANS (minore effetto
diuretico). L'ototossicità è sinergica assieme agli aminoglicosidi.

Diuretici tiazidici:

Sono i più usati e i più efficaci nel trattamento dell'ipertensione. Agiscono sul
cotrasportatore Na/Cl del tubulo distale. Il loro effetto consiste nell'escrezione del 5% del
Na+ filtrato. I tiazidici (clorotiazide, indapamide, clortalidone) non hanno effetti calciurici a
differenza dei diuretici dell'ansa, anzi risparmiano il calcio. Effetti avversi:

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• Ipokaliemia
• Ipercalcemia
• Ipotensione
• Iperuricemia
• Aritmie (favorite dall'ipokaliemia)
I tiazidi trovano impiego nel trattamento dell'ipertensione, dello scompenso cardiaco,
della sindrome nefrosica, dell'ipercalciuria e del diabete insipido. Tra le interazioni si
debbano ricordare quelle con i digitalici, il litio e i FANS.

Diuretici risparmiatori di K+:

Lo spironolattone agisce antagonizzando l'aldosterone e provoca a livello del


tubulo distale il bloccco dello scambiatore Na+/K+, l'amiloride e il triamterene agiscono
sempre sul tubulo distale ma inibiscono i canali del Na+. In genere i diuretici di questa
classe sono usati in associazione ad altri diuretici nel trattamento dell'ipertensione.

Farmaci Antianginosi

Rientrano nella categoria dei farmaci antianginosi i β-bloccanti, i nitroderivati


organici e i calcio-antagonisti. Il principio del trattamento sta nel ridurre il consumo
miocardico di ossigeno e nell'aumentare l'apporto di sangue al miocardio colpito.

Nitroderivati organici:

I nitroderivati sono dei vasodilatatori e in particolare dei venodilatatori (l'azione


sulle arterie di esplica solo ad alte dosi). La dilatazione delle vene riduce il precarico
riducendo il ritorno venoso e quindi diminuisce il consumo miocardico di ossigeno. In
acuto sono usati i preparati sublinguali con azione pressocché immediata che hanno
cinetica rapidissima. Un'altra via di somministrazione è per via transdermica (cerotti)
impiegata nel tratamento cronico. Oltre a ridurre il consumo di ossigeno i nitroderivati
facilitano l'apporto sanguigno alle zone miocardiche in ischemia relativa.
L'azione di questi farmaci è dovuta al rilascio di NO il quale attiva la guanilato-
ciclasi con un conseguente aumento dei livelli di cGMP intracellulare e rilasciamento
della muscolatira liscia vasale. L'esaurimento del cGMP intracellulare sta alla base della
tolleranza osservata per i nitroderivati. Sono stati inoltre descritti fenomeni di dipendenza
in lavoratori di industrie producenti i nitroderivati.
Le preparazioni farmaceutiche sono:

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• Nitroglicerina: compresse sublinguali, cerotti o per infusione e.v.
• Isosorbide dinitrato e mononitrato: capsule o compresse per os (a lungo rilascio)
per terapia di mantenimento, hanno emivita di 2-6 ore.
Effetti avversi:
Tra le reazioni avverse nominiamo cefalea, astenia, ipotensione posturale,
manifestazioni cutanee. Ad alte dosi la vasodilatazione arteriolare provoca un'attivazione
simpatica riflessa che peggiora l'apporto ematico con tachicardia e aumento del consumo
di ossigeno.
Interazioni:
Interazioni con sildenafil (Viagra, impiegata anche nel trattamento dell'ipertensione
polmonare) e simili avendo effetti sinergici.
Terapia a lungo termine:
La terapia a lungo termine dell'angina stabile si attua con associazioni di più farmaci:
• Nitroderivati, calcio-antagonisti, beta-bloccanti
• Antiaggreganti e antitrombotici
• Statine e altri presidi volti alla correzione del dismetabolismo

Beta-bloccanti:

I beta-bloccanti non agiscono mediante vasodilatazione ma tramite riduzione


della frequenza cardiaca e della gittata, quindi riducono il consumo di ossigeno da parte
del miocardio senza vasodilatazione. Pertanto non sono indicati in angina vasospastica
(di Printzmetal).
Quasi tutti i beta-bloccanti hanno uno stereocentro ma la distinzione
fondamentale li divide in:
• Non selettivi: propranololo, nadololo, timololo
• β1-selettivi: atenololo, metoprololo
A questo punto è utile ricordare che i recettori beta-1 sono principalmente localizzati a
livello cardiaco e renale (dove guidano la secrezione di renina), i beta-2 invece si trovano
sopratutto a livello bronchiale, vasale e uterino.
I beta-bloccanti sono utili nell'angina (salvo angina vasospastica), sopratutto in
associazione ad altri farmaci quali i nitroderivati e i calcio-antagonisti (eccetto verapamil –
un calcio-antagonista che provoca bradicardia). I beta-bloccanti possono essere
differenziati inoltre in base ad alcune caratteristiche del farmaco:
• Idrosolubilità: i più idrosolubili (nadololo, atenololo) tendono a dare meno effeti
centrali (disturbi del sonno, incubi) dal momento che trovano difficoltà nel
passare la barriera ematoencefalica.

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• ISA: alcuni (come il propranololo) sono dotati di una parziale attività agonistica
sul simpatico (ISA – Intrinsic Simpathetic Activity) e danno meno problemi
bradicardici.
Controindicazioni:
• Scompenso cardiaco: salvo indicazioni specifiche (metoprololo, visoprololo etc.)
• Diabete: tendono ad avere effetti iperglicemizzanti (salvo propranololo –
ipoglicemizzante)
• Angina vasospastica
• Bradicardia, blocco AV
• Asma bronchiale
• Disfunzioni erettili
• Withdrawal syndrome: sindrome da rimbalzo alla sospensione della terapia (crisi
ipertensive), percui la sospensione deve essere graduale. La sindrome è
particolarmente frequente per farmaci privi di ISA.

Calcio-antagonisti:

Gli effetti cardiaci dei calcio-antagonisti sono vasodilatazione, riduzione della


pressione arteriosa, riduzione della contrattilità miocardica, riduzione della velocità di
conduzione. In base alla durata d'azione si distinguono:
• A breve durata: nifedipina, nicarpidina. Questi non sono indicati nell'angina
perche hanno azione maggiore su vasi sani che non su quelli coinvolti nell'angina
e provocano l'effetto del furto coronarico – il sangue viene deviato verso i distretti
normoperfusi invece di quelli colpiti: ridistribuzione del flusso.
• A durata intermedia: amlodipina, non ha effetti inotropi negativi
• A lunga durata: verapamil, ha una spiccata azione sul cuore (controindicato in
associazione con beta-bloccanti) riducendo il post-carico e la contrattilità.
Farmacocinetica:
Vengono somministrati per os e sono metabolizzati dal CYP3A4, il loro metabolismo è
inibito dal succo di pompelmo (col risultato di aumentare la loro concentrazione
plasmatica). In genere l'effetto del farmaco compare entro 4 ore, per amlodipina
l'assorbimento è più lungo.
Tossicità:
• Eccessiva vasodilatazione
• Edemi periferici (sopratutto da nifedipina)
• Stipsi (tipica del verapamil)
• In cirrosi epatica aumenta l'emivita e la biodisponibilità rendendo conto della
facilità di sovraddosaggio e effetti tossici.

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Associazioni:

• Nitroderivati/beta-bloccanti: i beta-bloccanti evitano la possibilità che i


nitroderivati diano tachicardia riflessa da vasodilatazione. I nitroderivati viceversa
contrastano l'aumento di resistenze del flusso coronarico provocato dai beta-
bloccanti (dovuto alla prevalenza del tono alfa-adrenergico).
• Calcio-antagonisti/beta-bloccanti: i beta-bloccanti riducono l'eventuale tachicardia
da nifedipina.
• Calcio-antagonisti/nitroderivati: questa associazione può risultare in una
vasodilatazione eccessiva ma è utile in gravi vasospasmi in quanto i primi
riducono il post-carico i secondi riducono il precarico con una drastica riduzione
del consumo di ossigeno da parte del miocardio.
Schematizzando gli effetti cardiaci: i Ca++-antagonisti riducono il post-carico, i
nitroderivati riducono il pre-carico, i beta-bloccanti riducono la contrattilità e la frequenza.

Farmaci Inotropi

I farmaci inotropi aumentano la contrattilità cardiaca e possono essere usati nello


scompenso dove però non sono presidi di prima linea come i diuretici e gli ACE-inibitori.
Fisiologicamente la sequenza di scambi nella contrazione cardiaca coinvolge:
o Canali Ca++ voltaggio-dipendenti: il Ca++ che entra nel citosol permette la
contrazione
o Scambiatore Na+/Ca++: espelle il Ca++ dl citosol
o Na+/K+ ATPasi: ristabilisce il gradiente elettrolitico

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I farmaci dello scompenso comprendono:
o ACE-inibitori e sartanici
o Beta-bloccanti
o Diuretici
o Spironolattone
o Vasodilatatori diretti
o Inotropi:
o Digitalici
o Adrenergici
o Inibitori della fosfodiesterasi (PDE): amrinone, milrinone

Digitalici:

I farmaci derivati dalla digitale agiscono inibendo la Na/K ATPasi percui aumenta
il contenuto di Na intracellulare che compromette la forza del gradiente di Na per
l'espulsione di Ca attraverso lo scambiatore Na/Ca. In ultima analisi cresce il Ca++
intracellulare che ottimizza la forza di contrazione delle miofibrille.
I composti digitalici sono due: digossina e digitossina. In clinica si impiega solo la
digossina perche ha effetti più brevi che compaiono dopo 20 minuti, emivita più corta
(circa 30 ore) e basso legame alle proteine plasmatiche (25%).
I digitalici hanno molte interazioni con altri farmaci quali amiodarone, eritromicina,
chinidina, verapamnil e molti altri (inibizione del metabolismo e potenziamento
dell'effetto). Associazioni con alcuni farmaci agiscono sinergicamente con i digitalici
nell'indurre l'ipokaliemia – corticosteroidi, diuretici dell'ansa. L'indice terapeutico della
digitale è basso percui ci vuole attenzione nel monitoraggio della terapia. Bersagli
principali degli effetti avversi dei digitalici:
• Apparato cardiovascolare:
o Aritmie: le extrasistoli sono la prima spia di intossicazione, blocco AV,
aritmie ventricolari. Dal momento che la digitale induce bradicardia (sia
per effetto vagale sia per un diretto effetto cardiaco) e riduce la
conduzione AV può essere impiegata nella fibrillazione atriale.
o Ischemia mesenterica: rara, solamente in soggetti a rischio
o Aggravamento dello scompenso
• Apparato digerente: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolori addominali
• SNC: cefalea, astenia, sonnolenza, nevralgie del trigemino, parestesie,
confusione, delirio, allucinazioni, convulsioni (rari).
• Altro:
o Alterazioni del visus

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o Ginecomastia, turgore mammario
o Eruzioni cutanee, orticaria, trombocitopenia (rara)

Inotropi non digitalici:

L'uso di questi farmaci è limitato al ricovero ospedaliero e non sono indicati per
terapia a lungo termine. Gli ionotropi non digitalici sono.
• β-agonisti: dopamina, dobutamina e simili. Attivano l'adenilato cicllasi e
aumentano il contenuto cellulare in cAMP percui si ha l'attivazione di una protein-
chinasi che fosforila e attiva il canale di Ca++ aumentando l'influsso dello ione.
• Inibitori della PDE: inibiscono la degradazione del cAMP con lo stesso effetto
come i β-agonisti ma con meccanismo leggermente diverso.

Farmaci Antiaritmici

I farmaci antiaritmici sono classificati in 4 classi in base alla loro azione anche se
la maggior parte di queste sostanze hanno più di un'azione condividendo spesso attività
di clasi diverse. Un'altro limite di questa classificazione è la non inclusione di alcuni
aritmici quali la digitale e l'adenosina.
La maggioranza dei
farmaci aritmici agiscono sui
canali ionici coinvolti nel
potenziale d'azione della
miocellula cardiaca.
Classificazione:
• Classe I: flecainamide,
encainamide. Agiscono
sulle correnti rapide di
Na+. Pertanto il loro
effetto sull'ECG è quello di allargare il QRS. I farmaci di classe I sono distinti in
sotttoclassi IA, IB e IC in base al tempo di recupero dal blocco. La flecainamide
appartiene alla sottoclasse IC che è anche dotata da un'attività inotropa negativa.
Appartiene alla classe IA la chinidina che ha anche effetti anti-HERG (classe III)
• Classe II: sono farmaci β-bloccanti, non agiscono su canali ionici: propranololo
(non selettivo), atenololo (β1-selettivo, uso sopratutto antiipertensivo), esmololo
(emivita <10min, uso antiipertensivo in anestesia), sotalolo racemico (il D-sotalolo
invece è un enantiomero puro con la sola attività di classe III).

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• Classe III: amiodarone, sotalolo. Bloccano i canali di K+ coinvolti nella
ripolarizzazione che risulta così allungata – allungamento QT all'ECG.
L'amiodarone (emivita di 13-100 giorni) possiede attività di tutte e 4 le classi
antiaritmiche.
• Classe IV: sono Ca++-antagonisti che bloccano i canali lenti del calcio nella fase
di plateau e pertanto sull'ECG allungano l'intervallo PR: verapamil. La nifedipina
non può essere usata come antiaritmico perche ha scarsa azione sul cuore
(agisce principalmente sui vasi con effetto tachicardizzante riflesso). La classe IV
è contraddistinta da effetti inotropi negativi.
Meccanismi aritmogenici:
Il principale meccanismo alla base delle aritmie è il fenomeno di rientro che si
verifica quando due zone del miocardio vicine si trovano in uno stato elettrofisiologico
diverso percui il potenziale di azione passando per la via con conduzione lenta trova al
ritorno un tessuto eccitabile perpetuando il ciclo. La diversità elettrofisiologica può avere
base anatomica (Sd. di Wolff-Parkinson-White) o funzionale (ischemia ad esempio). La
durata del ciclo corrisponde alla cosidetta lunghezza d'onda del rientro. Una volta l'onda
della depolarizzazione incontra una zona refrattaria il circuito si ferma ("l'onda si morde la
coda"). I farmaci antiaritmici appunto sono volti ad allungare il periodo refrattario della
fibra o rallentare la velocità di conduzione in modo da allungare la lunghezza d'onda. Il
principio della terapia si basa sulla formula:

I farmaci aritmici di classe I in effetti favoriscono i fenomeni di rientro dal


momento che riducono la velocità di conduzione però sono efficaci nel bloccare i battiti
prematuri (per questo sono aritmici). La classe III (sotalolo) aumentano il periodo
refrattario e quindi allungano l'onda del rientro, però allungando l'intervallo QT questi
farmaci predispongono all'insorgenza di fenomeni di Early After-Depolarization e quindi
delle torsioni di punta.
Molti farmaci (antibiotici, psicofarmaci, antiistaminici etc.) hanno attività bloccante
sui canali di K+ come gli antiaritmici di classe III percui possono favorire le torsioni di
punta. I canali su cui agiscono sono i canali HERG (da Human Ether a go-go Related
Gene scoperto in topi insensibili all'etere) diversi dai canali di K+ bersaglio delle
sulfaniluree (antidiabetici). Tutti i farmaci con effetti sui canali HERG devono essere
somministrati con cautela considerando il rischio di insorgenza delle torsioni di punta nel
paziente. I fattori di rischio per questa evenienza sono:
• Sesso femminile: l'intervallo QT è più lungo nelle femmine. Comunque intervalli
QT maggiori di 500msec sono pericolosi (sindromi congeniti di QT lungo)

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• Ipokaliemia: da diuretici tiazidici e furosemide o da farmaci ipokaliemizzanti come
insulina iniettabile, β-agonisti.
• Ipotiroidismo
• Alcune cardiopatie
Ci sono delle interazioni tra farmaci con effetti sui canali HERG che possono essere
pericolose. Un esempio classico è quello di eritromicina (o claritromicina che è un
antibiotico sostanzialmente simile) e terfenadina (antiistaminico anti-H1 con una discreta
attività anti-HERG). L'eritromicina blocca il metabolismo della terfenadina che si
accumula e acquisisce un potente effetto anti-HERG. A questo va aggiunta la modesta
attività bloccante su questi canali di K+ esercitata dalla stessa eritromicina. Il risultato è
una complessa interazione farmacocientica e farmacodinamica.

Antiaritmici di classe I:

• Classe IA: chinidina, procainamide, diisopiramide. Riducono la Vmax e


aumentano la durata del potenziale d'azione.
• Classe IB: lidocaina, tocainide
• Classe IC: flecainamide, propafenone. Causano una marcata riduzione della
velocità di conduzione.
I farmaci di classe I si legano ai canali rapidi di Na+ responsabili della fase rapida (fase 0)
del potenziale d'azione e danno un blocco uso-dipendente, cioé il binding del farmaco al
suo sito attivo sul canale ionico avviene principalmente quando il canale è aperto e
inattivo (sono canali a due porte). Pertanto quanto è maggiore la frequenza cardiaca
tanto maggiore è l'attività del farmaco, infatti gli antiaritmici di classe I sono molto efficaci
nelle tachiaritmie. In condizioni di ischemia questi farmaci acquisiscono caratteristiche
aritmogeniche favorendo il rientro perche in presenza di zone ischemiche del miocardio
la distribuzione del farmaco solo nelle zone perfuse accentua le diversità
elettrofisiologiche.
Riassunto farmacodinamica:
Gli effetti sono riduzione della fase 0, riduzione della Vmax, riduzione
dell'automaticità (e quindi dei battiti prematuri), effetti variabili sulla ripolarizzazione
perche molti farmaci di questa classe hanno attività di tipo anti-HERG caratteristica di
classe III. Per i farmaci di classe IC bisogna ricordare i loro effetto inotropo negativo.
Chinidina:
Farmaco ad attività antiaritmica e antimalarica (simile alla chinina con le stesse
attività, differiscono per la conformazione di due atomi). Chinidina e chinina hanno
entrambe come efetto avverso (compare ad alte dosi) il cinconismo – intossicazione da
derivati di chinino, caratterizzata da diarrea, aritmie e altro. La principale azione della

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chinidina è di classe I ma possiede anche attività di classe III, attività vagolitica e α-
bloccante. Effetti avversi: gastroenterici e torsioni di punta.

Antiaritmici di classe III:

Trattiamo l'amiodarone che è un composto iodato con similitudini alla tiroxina. È


un farmaco lipofilo con tempo di emivita molto variabile ma sempre lungo (13-100 giorni)
percui conviene somministrarne una dose di carico per raggiungere in tempo utile lo
stato stazionario. Effetti avversi dell'amiodarone sono:
• Fibrosi (interstiziopatia) polmonare
• Epatopatia
• Fotosensibilità
• Cianopsia (visione blu accentuata)
• Disturbi tiroidei (ipo- e ipertiroidismo)
• Bradi- e tachiaritmie: l'amiodarone essendo di classe III favorisce le torsioni di
punta ma in realtà sono molto rare visto che questo farmaco possiede molte
attività aggiunte che bilanciano gli effetti negativi del blocco dei canali K+.
• Disturbi gastroenterici

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Farmacologia del Sistema Endocrino

Farmaci Antidiabetici

Il trattamento del diabete mellito di tipo II è in prima istanza comportamentale e


solo successivamente si passa alla terapia farmacologica il cui scopo è di ridurre le
complicanze relative a questa patologia. Da studi emerge che la riduzione delll'1% dei
valori dell'HbA1C comporta una riduzione del 35% di complicanze del diabete.
La terapia farmacologica del diabete di tipo II si basa su alcune classi di farmaci:
• Insulina esogena
• Sulfaniluree, repaglinide: stimolano l''increzione di insulina dalle isole
pancreatiche
• Acarbose: riduce l'assorbimento intestinale di glucosio
• Biguanidi (metformina): riducono la produzione epatica di glucosio
Essendo il diabete un disordine che si esteriorizza prevalentemente con delle alterazioni
del metabolismo glucidico ricordiamo i trasportatori principali di glucosio:
• GLUT-2: si trova sulle cellule beta pancreatica ove modula l'increzione
dell'insulina a tutti i livelli della sua sintesi
• GLUT-4: si trova principalmente nel muscolo e nel tessuto adiposo ed è
responsabile della captazione di glucosio insulino-mediata

Analoghi dell'insulina:

Farmaci come insulina-lispro (Humalog) e insulina-glargina (Lantus) per iniezione


sottocutanea hanno un'inizio d'azione più rapido e un tempo di dimezzamento più lungo
rispetto all'insulina umana. Le preparazioni insuliniche possono contenere Zn++ e
possono essere esameri di insulina che acquisiscono un effetto più prolungato per la
necessità di essere clivati per liberare i monomeri attivi.
Farmacodinamicamente mimano le azioni dell'insulina endogena e quindi:
• Interagiscono con i recettori tirosin-chinasici: la dimerizzazione del recettore
scatena la cascata del segnale mediata da fosforilazioni di vari substrati
• Regolano il trasporto di glucosio nelle cellule
• Modulano il metabolismo del glucosio
• Modulano la trascrizione genica
La somministrazione sottocutanea di insulina pone alcune problematiche che vanno
considerate: la posologia è difficilmente determinabile a priori visto il lento assorbimento

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dal sottocute. Bisogna inoltre ricordare che nei pazienti diabetici l'uso di β-bloccanti è
assolutamente controindicato perche compromettono la percezione dei sintomi
ipoglicemici da parte del paziente e ciò può condurre ad una gestione non ottimale del
bilancio glicemico.
Farmacocinetica:
L'insulina si trova nelle preparazioni farmaceutiche in forma esamerica mentre
nel plasma è sotto forma di monomeri. Il metabolismo è essenzialmente epatico e il
tempo di emivita per via endovenosa è di alcuni minuti. Il volulme di distribuzione
corrisponde al volume dei liquidi extracellulari. A livello glomerulare l'insulina è filtrata e
riassorbita dal tubulo prossimale.
Preparazioni insuliniche:
Le preparazioni insuliniche differiscono tra loro per l'inizio dell'effetto, la durata
dell'effetto. La distinzione fondamentale è per la durata d'azione:
• Breve durata: 6-8 ore, soluzioni (limpide) di insulina, l'inizio dell'effetto si ha già
dopo 30 minuti. Esempio: lispro (insulina rapida, azione di 1-2 ore), a durata
breve – Regular.
• Durata intermedia: 15-22 ore, latenza di 1-2 ore prima della comparsa dell'effetto,
sono sospensioni di Zn-insulina (sospensioni torbide o lattiscenti). Esempio: NPH
(insulina-protamina)
• Lunga durata: 18-24 ore, latenza di 1-2 ore, sono sospensioni di insulina-
protamina. Le insuline a lunga durata come insulina glargine non si possono
somministrare per via endovenosa per il rischio di ipoglicemia indotta.
• Miscele bifasiche: miscele di insulina rapida e di quella lenta percui l'inizio
d'azione si ha dopo 30 minuti e l'effetto dura per 18-24 ore.

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Indicazioni alla terapia insulinica:
• DM insulino dipendente e non
• Situazioni di emergenza
• Diabete post-pancreasectomia
• Diabete gestazionale
La terapia dell'iperglicemia acuta chetoacidotica si articola in più presidi:
• Idratazione con fisiologica e somministrazione di K+
• Insulina e.v.
• Bicarbonato se il pH scende sotto il 7
• Monitoraggio della glicemia e della kaliemia
Monitoraggio della terapia:
La terapia antidiabetica con insulina va monitorata con il controllo della glicemia,
il dosaggio dell'HbA1C e la valutazione delle complicanze a lungo termine del diabete.
Reazioni avverse:
• Ipoglicemia
• Allergia: con le nuove preparazioni questo rischio è marginale
• Lipoatrofia e lipoipertrofia nel sito di iniezione
• Aumento ponderale

Sulfaniluree:

I farmaci di questa classe (tolbutamide, gliburide, e altri ) stimolano la secrezione


pancreatica di insulina mediante un blocco dei canali K+ ATP-dipendenti. Il blocco di
questi canali provoca una depolarizzazione della membrana e favorisce l'entrata di Ca++
nella cellula percui aumenta la liberazione di insulina. Il diazossido è un farmaco dotato
di effetti diametralmente opposti (attiva il canale di potassio) che sopprime la secrezione
insulinica ed è usato negli insulinomi.
È utile associare le sulfanluree ai biguanidi e ci sono preparazioni farmaceutiche
associate (gliburide e metformina).
Farmacocinetica:
Le sulfaniluree sono dotate di una buona biodisponibilità e sono molto affini alle
proteine plasmatiche, il Vd è di circa 0,2L/kg mentre il t1/2 è variabile. Il metabolismo delle
sulfaniluree è perlopiù epatico e la durata d'azione aggira attorno a 6-12 ore
(tolbutamide).
Effetti avversi:
• Ipoglicemia
• Interazioni metaboliche con molti farmaci

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Biguanidi:

Si tratta della metformina (si usa nel trattamento del diabete di tipo II) che ha
azione ipoglicemizzante dal momento che sensibilizza il GLUT-4 all'azione dell'insulina e
incrementa anche l'utilizzo intestinale del glucosio. La metformina è filtrata e secreta a
livello renale.
La somministrazione di metformina è controindicata in acidosi lattica, in
insufficienza renale e cardiaca.
La biodisponibilità della metformina è attorno al 50-60% per via orale, ha bassa
affinità alle proteine plasmatiche. Il farmaco non viene metabolizzato e ha un'alta
clearance renale. Il tempo di emivita oscilla tra 1,5h e 4,5h.

Glitazoni:

Detti anche tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) agiscono sul PPAR-γ –


fattore trascrizionale che si combina con il recettore nucleare RXR che, attivato, porta
all'espressione di geni coinvolti nella sensibilità all'insulina nel muscolo e nel tessuto
adiposo (cioé contrastano l'insulino-resistenza).

Acarbose:

L'acarbose è un inibitore dell'alfa-glucosidasi percui rallenta la digestione degli


zuccheri a livello intestinale rallentando il rilascio di glucosio. In questo modo modula la
glicemia postprandiale. Va somministrato 3 volte al giorno e può avere come effetti
collaterali:
• Disturbi gastroenterici
• Ridotto assorbimento di ferro
L'acarbose va associato ad altri farmaci.

Farmaci Antidislipemici

La terapia primaria delle dilipidemie consiste in un approccio comportamentale


mentre la terapia farmacologica entra in un secondo momento. I farmaci a disposizione
appartengono a 4 classi:
• Statine: simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina e atorvastatina. Le
statine sono farmaci sicuri e efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia come
prevenzione secondaria e in casi selezionati di prevenzione primaria. Il rischio di

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rabdomiolisi (accresciuto in associaizone ai fibrati) per quanto raro debba essere
preso in considerazione (monitoraggio con CPK plasmatica). Le statine agiscono
inibendo l'ezima limitante della sintesi epatica del colesterolo che è l'HMG-CoA
reduttasi percui l'effetto finale è ipocolesterolemizzante in quanto il blocco
enzimatico induce un'aumentata espressione dei recettori per le LDL sulla
superficie dell'epatocita. Solo per simvastatina e pravastatina è stata dimostrata
una significativa riduzione di mortalità cardiovascolare. Le stesse due statine
sono le uniche che trovano indicazioni nei casi selezionati della prevenzione
primaria. A lungo andare l'inibizione dell'enzima chiave porta ad una upregulation
della sintesi dell'enzima che resta comunque bloccato dal farmaco e l'effetto della
riduzione del colesterolo plasmatico non cessa. Quasi tutte le statine sono
metabolizzate dal CYP3A4 percui va posta attenzione alle associazioni di farmaci
metabolizzati dallo stesso sistema e ai farmaci inibitori enzimatici
• Fibrati: hanno effetto ipotrigliceridemizzante
• Resine: colestiramina, sequestrano gli acidi biliari nel lume intestinale
impedendone il ricircolo enteroepatico percui il consumo del colesterolo per la
risintesi degli stessi acidi biliari cresce con un effetto ipocolesterolemizzante. Le
resine pongono alla considerazione due problemi principali: le alterazioni dell'alvo
e il loro potere chelante percui possono chelare farmaci somministrati per via
orale.
• Acido nicotinico: usato sopratutto all'estero e ha effetto ipotrigliceridemizzante
• Ezitimibe: inibisce l'assornimento del colesterolo a livello intestinale

Farmaci Antitiroidei

I principi attivi utilizzati negli stati ipertiroidei con eccesiva produzione di ormoni
tiroidei sono le tionamidi: propiltiouracile, carbimazolo e metimazolo. Tutti e tre agiscono
sul processo della perossidazione tiroidea e quindi compromettono la iodurazione. Solo il
propiltiouracile inibisce anche la deiodurazione periferica (come pure uno degli
enantiomeri del propranololo).
Farmacocinetica:

Propiltiouracile Metimazolo
Emivita plasmatica 75min 4-6hh
Somministrazione 1-4 volte/die 1-2 volte/die
Passaggio transplacentare basso (preferito in aumentato
gravidanza)

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Livelli nel latte materno bassi alti
Legame alle proteine 75% 0%

Effetti avversi:
Gli effetti avversi maggiori sono rari e comprendono
• Agranulocitosi
• Lupus farmaco-indotto
• Danno epatico

Iodio 131:

Usato nel trattamento degli stati ipertiroidei, è molto selettivo in quanto captato
selettivamente dalle cellule follicolari tiroidei. Agisce emettendo radiazioni beta e gamma
nel suo decadimento. L'effetto terapeutico è dovuto in larga misura ai raggi beta che
inducono la necrosi delle cellule colpite che evolve successivamente in fibrosi. L'emivita
è di 8 giorni. Il radioiodio è disponibile in soluzioni o in capsule gelatinose.

Farmaci della Prevenzione dell'Osteoporosi

Le patologie osse più comuni sono


• Rachitismo: trattato con vitamina D
• Osteoporosi: da deficit estrogenico in menopausa, da glucocorticoidi, da
iperparatiroidismo o da mieloma multiplo
• Morbo di Paget
• Sindromi paraneoplastiche ipercalcemiche
L'osteoporosi è caratterizzata da una riduzione della massa ossea e aumentato rischio di
fratture. La valutazione della mineralizzazione ossea si fa con il BMD (Bone Mineral
Density) il cui miglioramento nella maggioranza dei casi correla con la riduzione del
rischio di fratture. L'eccezione alla regola è il trattamento con fluoruro che innalza il BMD
ma aumenta il rischio di fratture. Il BMD è usato come indice dell'efficacia della terepia e
pertanto utile nel monitoraggio.
I farmaci a disposizione del medico per la prevenzione dell'osteoporosi
appartengono a diverse categorie volte a ridurre l'assorbimento osseo o a stimolare la
sua neoformazione:
• Vitamina D e calcio: è il primo approccio dietetico al problema. La vitamina D
somministrata è il banale colecalciferolo e non il 1,25-D3 (molto costoso) riservato
ai casi di insufficienza renale cronica in cui la conversione fisiologica nella forma

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attiva non è possibile. Il dosaggio è di 400UI/die e 1gr Ca++ al giorno (1/4 di litro di
latte)
• Bifosfonati
• Estrogeni: in discussione
• Calcitonina
• Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERMs – Selective Estrogen-
Receptor Modulators)
• Analoghi del PTH: la teriparatide in somministrazione pulsatile si è dimostrata
efficace nello stimolare gli osteoblasti. Non ci sono ancora dati della sua efficacia
rispetto ai farmaci attualmente in uso.

Estrogeni:

Le preparazioni estroprogestiniche (l'uso dei soli estrogeni espone ad un


aumentato rischio di patologie tumorali endometriali in donne non isterectomizzate) sono
diverse dalle preparazioni anticoncezionali sia come principi attivi che come forme
farmaceutiche che possono essere orali, topiche e vaginali, transdermiche e impianti
sottocutanei. Le dosi impiegate sono molto maggiori di quelle imiegate
nell'anticoncezione (mg contro µg) e le molecole usate sono più deboli che subiscono un
notevole effetto first pass epatico (ad opera del CYP3A4). Gli estrogeni usati in queste
preparazioni sono l'estradiolo (fisiologico) e l'estriolo (il metabolita).

Calcitonina:

L'uso della calcitonina nella prevenzione dell'osteoporosi è molto marginale


perche i dati ottenuti mettono in discussione la sua efficacia. In ogni caso non è un
farmaco di prima linea.

Bifosfonati:

I bifosfonati (alendronato, risendronato, ibandronato, etc) sono i farmaci di prima


linea. Questi composti sono analoghi del pirofosfato che fissandosi all'osso inibiscono
l'attività degli osteoclasti. Una volta legatosi al tessuto osseo l'emivita è di circa10 anni
(emivita plasmatica <2 ore), mentre la biodisponibilità per via orale è inferiore all'1%.
Vanno assunti 1 volta al giorno e ci sono delle nuove formulazioni settimanali. È
importante la loro corretta assunzione: abbondante acqua, mantenimento della posizione
eretta per almeno 1/2 ora dopo l'assunzione.

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Gli effetti avversi dei bifosfonati includono:
• Lesività gastroesofagea: pertanto vanno seguite le regole dell'assunzione
• Sintomi simil-influenzali in somministrazioni endovenose
• Ipocalcemia

SERMs:

I modulatori dei recettori estrogenici come il raloxifene sono degli agonisti parziali
a seconda del tessuto bersaglio:
• Proprietà estrogeno-simili nell'osso
• Non stimola l'endometrio
• Antiestrogeno nel tessuto mammario
Il raloxifene non ha effetto sui sintomi climaterici ma riduce il rischio di carcinoma
mammario e endometriale. Sia il raloxifene che gli estrogeni riducono il colesterolo LDL
ma aumentano il rischio cardiovascolare inducendo una lieve ipercoagulabilità.

Estroprogestinici Anticoncezionali

Le preparazioni estroprogestiniche sono usati a scopo anticoncezionale,


antitumorale, a scopo sostitutivo per trattare i sintomi del climaterio e trovano indicazione
in diverse affezioni ginecologiche.
Le preparazioni estroprogestiniche anticoncezionali esistono in forme diverse:
• Estroprogestinici orali: preparazioni mono-, bi- o trifasiche
• Estroprogestinici TTS: sistemi transdermici
• Soli progestinici orali: la cosidetta minipillola
• La pillola del giorno dopo: preparazione di soli progestinici che previene
l'annidamento
• Nuvaring: anello vaginale medicato
• IUD: IntraUterine Device medicato

Meccanismo d'azione:

Gli ormoni somministrati mimano l'andamento del ciclo ovarico fisiologico ma


sopprimono il picco di LH che porta all'ovulazione, inoltre interferiscono con l'ambinete
uterino e della cervice compromettendo la penetrazione degli spermatozoi e
l'annidamento. I soli progestinici però non danno la certezza del blocco dell'ovulazione e

61
pertanto il principale meccanismo delle loro azione consiste nelle alterazioni del muco
cervicale e dell'endometrio.

Farmacocinetica:

L'ormone estrogeno usato nelle preparazioni estroprogestiniche anticoncezionali


è l'etinilestradiolo che ha il vantaggio sull'estradiolo fisiologico di subire un minore effetto
first pass epatico e ha pertanto emivita molto maggiore (12-27 ore). Il principio
progestinico usato può differire e si distinguono 3 generazioni di progestinici di cui la
prima generazione (noretisterone, non più usata) ha parziali effetti androgeni mentre le
generazioni successive sono prive di questo inconveniente: levonorgestrel, norgestimato,
gestodene, desogestrel. Un nuovo progestinico – il drospirenone – sembra avere effetti
antialdosteronici e quindi effetti favorevoli sulla ritenzione idrica.
Sia l'estradiolo che l'etinilestradiolo subiscono il ricircolo enteroepatico che rende
l'emivita variabile. Il fatto del ricircolo inoltre rende conto delle interazioni possibili con
farmaci antibiotici che alterano la flora batterica e compromettono il secondo picco di
spalla di concentrazione plasmatica dell'ormone dovuta al ricircolo. Pertanto in caso di
terapia antibiotica l'efficacia anticoncezionale di queste preparazioni cala.
Le preparazioni estroprogestiniche sono i presidi anticoncezionali più efficaci con
indice di Perl pari a 0,5-0,7 gravidanze/100 donne/anno

Farmacodinamica:

Gli estrogeni si legano ai loro recettori nucleari ERE (Estrogen Response


Elements) influenzando fenomeni trascrizionali. Sono importanti gli effetti metabolici degli
estrogeni:
o Aumentano i livelli di HDl e riducono le LDL ma non riducono il rischio
cardiovascolare, anzi quest'ultimo risulta aumentato.
o Aumenta la secrezione del colesterolo nella bile e cresce quindi il rischio di
cacolosi biliare
o Ipercoagulabilità dovuta alla somma degli effetti degli estrogeni:
o Aumenta la fibrinogenemia
o Ridotta produzione di AT-III
o Aumentata sintesi di fattori di coagulazione II, VII, IX, X
o Aumentata sintesi di globuline trasportatrici di ormoni:
o TBG: Thyroxine Binding Globuline
o SHBG: Steroid Hormones Binding Globuline

62
o Transcortina
In virtù di queste modificazioni metaboliche prima di prescrivere questi farmaci bisogna
accertare l'assenza di altri fattori di rischio cardiovascolari: età superiore a 35 anni, fumo,
diatesi trombofiliche.
Gli estroprogestinici interagiscono con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4
come fenobarbital e la rifampicina (induttori enzimatici), e sono da ricordare le influenze
degli antibiotici dovute all'alterazione del ricircolo enteroepatico (sopratutto ampicillina).

Considerazioni generali:

Gli anticoncezionali estroprogestinici sono molto efficaci e disponbili in molte


preparazioni ma comportano alcuni rischi, pertanto è utile prendere in esame i pro e i
contra.

pro contra
Contraccezione efficace Rischi cardiovascolari
Riduzione dei dolori mestruali Aumentato rischio del carcinoma della
cervice uterina e di epatomi
Ridotto rischio di carcinomi ovarici e Ritenzione idrica e aumento di peso
endometriali
Riduzione del rischio dell'osteoporosi Riduzione del desiderio sessuale
Miglioramento delle cisti ovariche e Secchezza vaginale
mammarie
Miglioramento dell'acne Calcolosi biliare

Preparazioni:

Le preparazioni possono essere di 21 compresse la cui assunzione viene


interrotta per i 7 giorni mancanti, oppure preparazioni da 28 compresse di cui le ultime 7
sono placebo. Le preparazioni possono essere:
• Monofasiche: a dosi fisse per tutte le compresse del mese
• Bifasiche: estrogeno a dosi costanti, il progestinico a dosi maggiori nella seconda
metà del ciclo.
• Trifasiche: estrogeno aumentato a metà del ciclo e il progestinico a dosi crescenti.

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Controindicazioni e precauzioni:

Gli estroprogestinici sono controindicati in:


• Gravi epatopatie, ittero
• Turbe del metabolismo lipidico
• Vasculopatie, trombofilia
• Gravidanza: deve essere accertata l'assenza di gravidanza alla prima
prescrizione
• Controindicazioni relative: ipertensione, epilessia, alterazioni del metabolismo
glucidico.
Se una dellle pillole è stata dimenticata: se non sono trascorse 12 ore la pillola
dimenticata va assunta e l'efficacia dell'anticoncezione è garantita, se sono rtascorse più
di 12 ore la pillola va comunque assunta ma bisogna usare mezzi anticoncezionali
aggiuntivi in quanto non ci sono garanzie d'efficacia dell'estroprogestinico. Nelle pillole di
soli progestinici il massimo ritardo tollerato è di 3 ore.
La pillola del giorno dopo è una preparazione di soli progestinici che va assunta
entro 72 ore dal rapporto sessuale non protetto – contraccezione d'emergenza.
Esiste in commercio un preparato di etinilestradiolo e ciproterone (progestinico
antiandrogeno) per il trattamento dell'acne e dell'irsutisnmo androgenico. Questo
farmaco (Diane) ha come effetto collaterale la contraccezione.

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Farmaci Antiasmatici

La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma bronchiale correla in genere


all'entità di ostruzione bronchiale indotta dall'iperreattività bronchiale specifica e
aspecifica sostenuta da processi flogistici. Le manifestazioni asmatiche possono essere
percepite in modo diverso da individui differenti e dallo steso individuo nelle diverse fasi
della malattia. Le classi farmacologiche impiegate nel trattamento dell'asma sono:
• β2-agonisti: distinti in base alla durata della loro azione in:
o short-acting: salbutamolo, terbutalina
o long-acting: salmeterolo, formoterolo
• Cortisonici inalatori:
• Anticolinergici: farmaci con effetti atropinosimili che contrastano gli effetti del
vago
• Xantine: teofillina e aminofillina
• Cromoglicato e nedocromile: stabilizzatori di membrana dei mastociti
• Antagonisti dei leucotrieni: farmaci recenti di costo non indifferente
Alcuni dei farmaci antiasmatici sono indicati anche nella BPCO.

Agonisti β2:

Questi farmaci agiscono aumentando il contenuto cellulare di cAMP che porta al


rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e quindi alla broncodilatazione. Hanno
anche effetti di entità minore sulla permeabilità vascolare e sulla reattività bronchiale.
Anche se nello shock anafilattico va usata l'adrenalina (in quanto contribuisce alla
vasocostrizione e innalzamento della pressione sanguigna) in inezione intramuscolare in
associazione con cortisonici, nel trattamento degli episodi asmatici e dell'asma cronico gli
agonisti adrenergici cardioattivi pongono molte problematiche e pertanto è necessaria la
selettività beta-2.
• Salbutamolo: agonista short-acting (negli USA è detto albuterolo). Questi farmaci
trovano impiego nella terapia dell'attacco acuto e vanno somministrati al bisogno
per via inalatoria. L'effetto compare entro pochi minuti e dura per 2-6 ore.
• Salmeterolo: agonista long-acting che trova impiego nella terapia di
mantenimento. Si somministra per via inalatoria, entra in azione dopo 20 minuti e
la durata degli effetti può superare le 12 ore (sicché è indicato particolarmente
nell'asma notturno). Questa classe possiede anche degli effetti antiinfiammatori

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Farmacocinetica:
Questi farmaci sono disponibili in preparazioni per inalazione (aerosol o polveri) e
in situazioni particolari si possono impiegare preparazioni orali ed endovenose. Per
quanto riguardano gli aerosol per essere efficaci ed arrivare fino alle vie aeree terminali
le particelle devono essere di dimensioni di 1-5 micron (particelle più grandi si depositano
sullla parete orofaringea, quelle più piccole sono espulse nell'espirazione).
Indicazioni:
o Asma lieve-moderato: beta2-agonisti short-acting al bisogno o per prevenzione di
un attacco imminente.
o Asma medio-grave: beta2-agonisti long-acting associati ai cortisonici
o Asma acuto: short-acting in associazione con cortisonici inalatori
o BPCO: ci sono indicazioni per terapia con alcuni beta2-agonisti a lunga durata
Effetti avversi:
o Tachicardia: effetto di stimolazione β1. Il QT si allunga (anche per l'ipokaliemia
indotta) predisponendo all'insorgenza di torsioni di punta.
o Tremori muscolari: infatti i β-bloccanti sono indicati nella terapia del tremore
essenziale
o Ipokaliemia
o Stimolazione dela glicolisi e della lipolisi
o La rilevanza clinica della tolleranza non è tuttora chiarita

Glucocorticoidi:

I glucocorticoidi (budesonide, fluticazone) si impiegano nell'asma (perlopiù per


inalazione) come farmaci sintomatici sfruttando il loro effetto antiinfiammatorio e
immmunosoppressivo. Solo in casi particolari possono essere presenti vie di
somministrazione differenti dall'inalazione:
o Shock anafilattico: idrocortisone e.v.
o Malattie autoimmuni: prednisone per bocca
I meccanismi d'azione dei cortisonici sono:
• Riduzione della sintesi di varie citochine
• Riduzione del reclutamento di cellule flogistiche
• Inibizione della fosfolipasi A2 (azione a monte dei FANS che inibiscono la COX)
percui riduzione della disponibilità di acido arachidonico.
La somministrazione di cortisonici per via inalatoria, indicati nell'asma persistente come
terapia di mantenimento, ha due vantaggi principali rispetto alla somministrazione
sistemica:
1. Si usano dosi minori dal momento che non c'è l'effetto first pass

66
2. Non danno grossi effetti sistemici essendo metabolizzati localmente
Effetti avversi:
Sono distinti in locali e sistemici (rari e minori):
• Effetti avversi locali:
o Candidosi orofaringea
o Disfonia per candidosi o distrofia della mucosa laringea
o Tosse e broncocostrizione: dovuti agli effetti irritanti dei gas propellenti
delle bombolette
• Effetti avversi sistemici: sono molto contenuti e compaiono solo a dosi molto alte
e assunzioni prolungate.

Anticolinergici:

Sono usati gli anticolinergici antimuscarinici con azioni atropinosimili che non
hanno effetti sostanziali sui recettori nicotinici del SNC (come i curari). Gli effetti
antimuscarinici sono riconducibili perlopiù al blocco vagale:
• Tachicardia
• Midriasi
• Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale
• Broncodilatazione
• Effetto antisecretivo
Gli anticolinergici antiasmatici (ipratropio bromuro, ossitropio bromuro) hanno pochi effetti
centrali perche sono molecole molto cariche e non attraversano facilmente la barriera
ematoencefalica. L'efficacia di questi vagolitici nell'asma presuppone che in linea teorica
la fisiopatologia abbia un coinvolgimento prevalente del tono vagale. La terapia con β-
agonisti invece è efficace comunque perche agisce direttamente dilatando i bronchi.
Questi farmaci (tutte le preparazioni sono per via inalatoria) sono molto idrofili e
sono poco assorbiti nel circolo sistemico, pertanto gli effetti avversi (tachicardia,
secchezza delle fauci) sono rari e di entità modesta. In clinica sono impiegati in
associazione con β-agonisti o in monoterapia se un β-agonista non può essere utilizzato.

Xantine:

Le xantine usate in terpia sono la teofillina (naturale) e l'aminofillina (di sintesi). Il


loro meccanismo d'azione non è chiaro ma si ipotizza una inibizione della fosfodiesterasi
(PDE) o un'azione sui recettori dell'adenosina. Comunque sono efficaci broncodilatatori.

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In acuto possono essere usati per infusione endovenosa (gravati da maggiori
effetti cardiaci) ma la via abituale è quella orale. Il range terapeutico delle xantine è molto
stretto (10-20mg/L) e le preparazioni orali sono caratterizzate da ampie oscillazioni delle
concentrazioni plasmatiche del farmaco. I primi effetti collaterali quali nausea e vomito
compaiono già a concentrazioni di 12-13mg/L di farmaco. Altri effetti collaterali sono
insonnia e palpitazioni. Alcune preparazioni a lento rilascio garantiscono oscillazioni
minori della concentrazione plasmatica e sono meglio tollerate. Superando la
concentrazione di 20mg/L gli effetti avversi diventano più marcati: cefalea, nausea e
vomito, pirosi, aggravamento del reflusso gastroesofageo. Nel sovraddosaggio si hanno
convulsioni e aritmie potenzialmente letali.
Le xantine sono metabolizzate dal fegato e il loro metabolismo è accelerato in
fumatori (la nicotina è una xantina) percui cresce la clearance e bisogna aggiustare la
posologia.

Cromoglicato e nedocromile:

Sono stabilizzatori di membrana dei mastociti percui riducono l'iperreattività


bronchiale ma il meccanismo d'azione è tutt'altro che chiaro. Vengono somministrati per
via inalatoria sotto forma di polveri e sono eliminati per via renale. Il cromoglicato non è
assorbito per via orale e ha quindi solamente un'azione topica nel lume intestinale se
somministrato per os. Non sono farmaci di prima linea nel trattamento dell'asma ma si
impiegano in associazione con altri principi farmacologici. Le reazioni avverse sono
scarse e modeste (nausea, vomito).

Antagonisti dei leucotrieni:

Sono farmaci recenti (zafirlukast, montelukast) e molto costosi il cui reale


vantaggio clinico sui farmaci preesistenti è dubbio. Sono indicati nel trattamento cronico
e nella profilassi dell'asma da esercizio fisico (montelukast).

Terapia dell'asma:

La terapia farmacologica dell'asma è costiituita da gradini di severità delle


manifestazioni:
• I° livello: broncodilatatori occasionali – β2-agonisti short-acting al bisogno
• II° livello: terapia inalatoria preventiva - terapia di mantenimento con cortisonici a
dosi standard o con nedocromile e β-agonisti al bisogno

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• III° livello: mantenimento con cortisonici inalatori ad alte dosi (o a dosi standard in
associazione con β-agonisti a lunga durata) e β-agonisti a breve durata al
bisogno
• IV° livello: alla terapia di mantemineto si agiungono per via orale xantine,
anticolinergici, cromoglicato o β2-agonisti orali.
• V° livello: prednisolone per bocca (una volta al giorno) e β-agonisti short-acting al
bisogno.

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Chemioterapia Antiinfettiva

La terpia antimicrobica si basa sulla tossicità selettiva dei farmaci antiinfettivi che
sfruttano le differenze biochimiche tra i microorganismi e l'organismo umano. Nella
selezione del farmaco antiinfettivo bisogna tener conto di alcuni fattori:
• Lo stato immunitario del paziente: i farmaci antiifettivi possono ridurre la
popolazione infettante ma il compito finale dell'eliminazione del germe spetta al
sistema immunitario.
• Patologie concomitanti come insuficienza renale o epatica
• Lo stato di perfusione della sede dell'infezione
• Gravidanza o allattamento: tutti gli antibiotici attraversano la placenta ma sono
problematiche solo le tetracicline che si fissano agli abbozzi ossei e dentari e
possono causare ritardi dell'ossificazione e malformazioni della dentizione.
• Età del paziente
• Sede dell'infezione: molti antibiotici difficilmente raggiungono concentrazioni
efficaci nell'SNC, nell'osso e nella prostata anche se la flogosi facilita la
penetrazione.

Classificazione degli antiinfettivi:


La classificazione si basa sulla struttura chimica e sul meccanismo d'azione:

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• Farmaci che agiscono sulla sintesi della parete cellulare: sono battericidi e
agiscono sopratutto in fase di attiva crescita:
o Penicilline
o Cefalosporine
o Antimicotici
o Imidaziolici
• Farmaci che alterano la permeabilità della membrana: sono detergenti quali la
polimixina, antimicotici polienici (nistatina, amfotericina B)
• Farmaci che alterano la funzione ribosomiale 30S e 50S: inibiscono
irreversibilmente la sintesi proteica e sono batteriostatici
• Farmaci che legano la subunità 30S: battericidi perche distorgono la sintesi
proteica – aminoglicosidi
• Farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici: chinolonici, rifamicine
• Farmaci che bloccano vie metaboliche essenziali: sulfamidici, trimetoprim che
bloccano il metabolismo dei folati e sono batteriostatici.
• Analoghi degli acidi nucleici: ganciclovir, aciclovir, zidovudina, vidarabina. Essi
bloccano gli enzimi necessari per la sintesi del DNA.

Meccanismi di resistenza agli antibiotici:

Il successo della terapia antiinefttiva dipende in primo luogo dalla capacità del
farmaco di raggiungere
concentrazioni efficaci in
situ senza raggiungere
perlatro la dose tossica
per l'organismo. Se la
dose efficace contro un
dato germe supera la
dose tossica per
l'organismo il
microorganismo è
considerato resistente a
tale farmaco. I fenomeni
di resistenza derivano da
mutazioni e trasduzioni
che esitano in:

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• Bersagli molecolari alterati
• Ridotto accumulo del farmaco:
o Ridotta penetrazione
o Meccanismi di espulsione
• Inattivazione enzimatica del farmaco: β-lattamasi batteriche ad esempio

Effetto Post-Antibiotico:

Il PAE (Post-Antibiotic Effect) si riferisce allla capacità di alcuni farmaci di dare


una soppressione permanente della crescita del germe dopo la terapia anche quando la
concentrazione del farmaco scende al di sotto della minima concentrazione inibente (MIC
Minimal Inhibitory Concentration). La durata del PAE è definita come il tempo necessario
alla coltura del germe di giungere alla fase di crescita logaritmica dopo la
somministrazione del farmaco.

Spettro:

Lo spettro si riferisce al numero di gruppi di germi contro i quali il farmaco è attivo:


• Spettro stretto: attivi contro uno o pochi gruppi di microorganismi
• Spettro esteso: attività antianaerobi
• Largo spettro: attività contro gram+ e un numero limitato di gram-
• Ampio spettro: attività contro molti tipi di microorganismi: tetracicline e
cloramfenicolo

Effetti avversi:

La tossicità selettiva non è assoluta e pertanto gli effetti avversi possono essere:
• Ipersensibilità: da orticaria ad anafilassi (penicilline ad esempio)
• Tossicità diretta: aminoglicosidi (oto- e nefrotossicità)
• Sovrainfezioni: le alterazioni della flora batterica intestinale e delle vie respiratorie
superiori in terapia con farmaci ad ampio spettro facilitano le sovrainfezioni,
sopratutto micotiche.

Profilassi antibiotica:

La profilassi antibiotica è indicata in un numero limitato di situazioni:

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• Prevenzione dell'infezione streptococcica in pazienti con una pregressa malattia
reumatica
• Prevenzione prima delle manovre odontoiatriche in portatori di protesi valvolari
• Prevenzione della tubercolosi e della meningite in esposti
• Prima di chirurgia "sporca": gastointestinale, ginecologica, ortopedica
• Protezione del feto in madri HIV+ con zidovudina

Inibitori di Sintesi della Parete

In questa classe di antibiotici sono compresi i seguenti classi di farmaci:


• β-lattamici:
o penicilline
o cefalosporine
o carbapenemi: imepenem
o aztreonam
o inibitori delle β-lattamasi: acido clavulanico, tazobactam, sulbactam
• Altri:
o vancomicina
o bacitracina

Penicilline:

Le varie penicilline sono distinte per:


• Resistenza al succo gastrico
• Resistenza alle β-lattamasi
• Spettro d'azione: alcune sono attive anche contro P. aeruginosa
I β-lattamici interferiscono con la sintesi del peptidoglicano e provocano la lisi osmotica
della cellula batterica. Sono battericidi e efficaci sopratutto in rapida crescita batterica.
Non sono direttamente tossiche all'organismo.
Penicillina G: ampiamente inattivata dal succo gastrico percui si usa solo per e.v.
Ampicillina, amoxicillina: suscettibili alle β-lattamasi e non sono attive sul P. aeruginosa
La penicillina G: è una penicillina naturale che può essere somminstrata i.m. in
sospensione con benzatina o con procaina che le permettono di rimanere in circolo per
10 giorni. La penicillina G è rapidamente eliminata dal rene anche con meccanismi di
secrezione attiva tubulare. La secrezione di penicillina è inibita dal probenecid. Lo spettro
comprende:
• Gram+: stafilococchi, streptococchi, corinebatterio difterico, bacillo dell'antrace

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• Cocchi gram-: neisserie
• Anaerobi: Clostridium perfrigens
• Spirochete: T. pallidum (non sono descritti ceppi resistenti)
Le penicilline stabili alle β-lattamasi sono dette penicilline antistafilococciche perche lo
stafilococco produce le β-lattamasi. Le penicilline antipseudomonas sono la piperacillina
e la ticarcillina. L'ampicillina è l'antibiotico di prima scelta nella terapia dell'infezione da
Salmonella typhi.
Effetti avversi:
• Reazioni di ipersensibilità: fino allo shock anafilattico
• Diarrea: sopratutto da penicilline a spettro esteso (amoxicillina, ampicillina)
• Nefrotossicità
• Neurotossicità: può comparire a dosi molto elevate
• Emotossicità: rara
• Alterazioni elettrolitiche: rara, è più frequente nelle cefalosporine
Resistenza:
I meccanismi di resistenza possono essere:
• Ceppi privi di parete cellulare che sono quindi naturalmente insensibili
• Ceppi con bassa
permeabilità al
farmaco
• Resistenza acquisita:
produzione di β-
lattamasi, alterazioni
delle proteine di
legame (penicillin-
binding proteins) o
ridotta permeabilità.

Cefalosporine:

Le cefalosporine hanno struttura β-lattamica e sono quindi suscettibili all'azione


delle β-lattamasi se non fossero protette dai gruppi sostituenti delle molecole
farmaceutiche. Le cefalosporine sono divise in 4 generazioni temporali. Avanzando nelle
generazioni cresce l'attività contro i gram- ma si riduce l'attività contro i gram+. La
maggioranza delle cefalosporine è presente in preparazioni per somministrazione
parenterale e solo alcune sono disponibili per via orale.
Il ceftriaxone (Rocefin) è la cefalosporina più usata ed è la prima scelta nel
trattamento della gonorrea.

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Spettro:
Dalla III° generazione è persa l'attività contro i gram+ ma compare quella
antipseudomonas. La I° generazione ha attività contro i gram+ e contro bacilli gram-, la
seconda generazione è attiva anche contro i cocchi gram-.
Farmacocinetica:
Le cefalosporine non penetrano nel liquido cefalorachidiano (salvo quelle di terza
generazione) e sono disponibili in preparazioni e.v., i.m. e orali. Alcune cefalosporine
sono eliminate per via biliare ma la maggioranza è escreta immodificata nelle urine.

Altri β-lattamici:

Si tratta di farmaci a spettro molto esteso come aztreonam e imepenem. Questi


sono attivi anche contro i clostridi e gli altri anaerobi.

Vancomicina:

La vancomicina non è un β-lattamico ma agisce sulla sintesi della parete cellulare


inibendo la polimerizzazione del peptidoglicano e inibisce la sintesi dei fosfolipidi di
membrana. La vancomicina è importante nel trattamento di infezioni da germi resistenti
ai farmaci β-lattamici.
La vancomicina non viene assorbita per via orale percui può essere usata nel
trattamento della colite pseudomembranosa come terapia topica luminale. In infezioni
sistemiche è usata e.v.

Inibitori della Sintesi Proteica

I farmaci inibitori della sintesi proteica comprendono:


• Tetracicline
• Cloramfenicolo
• Macrolidi
• Aminoglicosidi
• Può essere aggiunta a questo gruppo la clindamicina
Le tetracicline e il cloramfenicolo sono prodotti di nicchia attualmetne poco usati.

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Tetracicline:

La doxiciclina e la minociclina sono dette tetracicline a basso dosaggio perche


hanno emivita lunga e possono essere somministrate a basse dosi una volta al giorno.

Le tetracicline hanno il più largo spettro d'attività tra tutti gli antibiotici. Sono poco
attive solo sui cocchi gram+ mentre sono efficaci contro numerosi gruppi minori come
chlamidie, micoplasmi, actinomiceti, spirochete, rikettsie e amebe (alterando la flora
batterica compromettono la sopravvivenza delle amebe).
La minociclina raggiunge alte concentrazioni nel liquor e ha pertanto una
maggiore neurotossicità. Le tetracicline si eliminano con la bile, vengono riassorbite e
escrete per via renale.
É importante somministrare le tetracicline lontano dai pasti perche l'associazione
ai latticini (sopratutto) o agli antiacidi riduce l'assorbimento del farmaco a livelli minimi.
Effetti avversi:
• Effetti sui tessuti calcificati: le tetracicline si fissano all'osso (ritardano
l'accrescimento) e ai denti (interferiscono con la dentizione). Pertanto sono
farmaci controindicati in gravidanza e durante l'accrescimento (attraversano
facilmente la placenta).
• Epigastralgia
• Danno epatico fino all'insufficienza epatica acuta e coma epatico
• Fotosensibilità

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• Danni vestibolari
• Sovrainfezioni fungine in trattamenti prolungati

Cloramfenicolo:

Lo spettro del cloramfenicolo è sovrapponibile a quello delle tetracicline con


l'eccezione delle chlamidie (inefficace). Il cloramfenicolo è presente in preparazioni per
os e endovena, attraversa bene la barriera ematoencefalica. L'escrezione è renale con
secrezione tubulare attiva previa glucuronazione. Il cloramfenicolo inibisce le ossidasi a
funzione mista (citocromo p450). Attualmente non è di largo uso.
Gli effetti avversi includono:
• Disturbi gastrointestinali
• Sovrainfezioni
• Danni ematologici: anemia emolitica, agranulocitosi, anemia aplastica (può
comparire tardivamente).

Macrolidi:

Il capostipite dei macrolidi è l'eritromicina alla quale si sono aggiunti la


claritromicina e l'azitromicina. Lo spettro d'attività comprende:
• Cocchi e bacilli gram+
• Legionella (gram-)
• Spirochete
• Micoplasmi e chlamidie: in queste infezioni i macrolidi sono gli antibiotici di scelta
in gravidanza essendo controindicate le tetracicline.
I macrolidi non penetrano nell'SNC, sono eliminati con la bile (claritromicina è escreta
nelle urine). Bisogna ricordare che i macrolidi sono noti inibitori enzimatici, inoltre sono
documentati non pochi casi di flebite nella porta di somministrazione parenerale.

Aminoglicosidi:

Il primo aminoglicoside fu la streptomicina alla quale si sono aggiunte: neomicina,


amicacina, gentamicina e altri. Sono somministrate solo per via parenterale (e.v. o i.m.)
dal momento che non sono assorbiti per via orale (azione topica nel lume).
Lo spettro degli aminoglicosidi è spostato verso i gram- e sono indicati in infezioni
urinarie non complicate, polmoniti ospedaliere (Klebsiella), infezioni da Pseudomonas. Di

77
solito sono impiegati in terapia combinata con un β-lattamico (molto efficace
nell'endocardite subacuta da Streptococcus viridans).
Gli aminoglicosidi sono eliminati immodificati per via renale grazie alla sola
filtrazione glomerulare percui bisogna prestare attenzione alla funzionalità renale e al
dosaggio. La neomicina ha una maggiore nefrotossicità e va usata solo per os (azione
topica). Come tutti gli antibiotici attraversano la placenta.
Effetti avversi:
• Nefrotossicità: fino alla necrosi tubulare acuta
• Ototossicità: danno vestibolare e cocleare irreversibile, aggravato dai diuretici
dell'ansa e dal cisplatino.
• Paralisi neuromuscolare: a dosi elevate in somministrazione intraperitoneale o
intrapleurica possono avere effetti curaro-simili (riduzione della liberazione di
acetilcolina).
• Reazioni allergiche: dermatite da contatto in applicazioni topiche di neomicina

Antagonisti dei Folati

Questa classe di antibiotici comprende gli inibitori della sintesi dei folati
(sulfamidici) e gli inibitori della tetraidrofolato-reduttasi (trimetoprim). I sulfamidici sono
analoghi del
paraaminobenzoato
(precursore in sintesi
dell'acido folico) mentre il
trimetoprim è un analogo
dell'acido folico. Visto ciò il
trimetoprim potenzia
l'azione dei sulfamidici.
Gli usi terapeutici
dei sulfamidici sono limitati:
• Infezioni urinarie
non complicate
• Chlamidie: anche
in applicazioni topiche contro il tracoma
• Actinomiceti e nocardie
I sulfamidici penetrano facimente attraverso la barriera ematoencefalica e sono eliminati
per via renale (grazie alla sola filtrazione, come gli aminoglicosidi) previa acetilazione del

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loro gruppo amminico. Questa tappa metabolica abolisce l'attività antibatterica e rende il
famaco poco solubile e intento a precipitare nei tubuli renali.
La resistenza ai sulfamidici non è una rarità e i meccanismi sono:
• Folato-sintetasi modificata
• Ridotta captazione del farmaco
• Aumentata sintesi del para-amino-benzoato
Effetti avversi:
• Danno renale per cristallizzazione: i farmaci usati attualmente (sulfametoxazolo e
sulfisoxazolo) sono più solubili
• Ipersensibilità: angioedema, allergia crociata con altri farmaci a struttura simile
(tiazidi, inibitori dell'anidrasi carbonica, diazossido, sulfaniluree)
• Anemia emolitica in portatori di deficienza della G6PD
• Ittero nucleare nel neonato: i sulfamidici hanno un'alta affinità alle proteine
plasmatiche e possono spiazzare la bilirubina nel neonato (i sistemi di
detossificazaione sono immature). Nello stesso modo possono essere spiazzati
altri farmaci con alto legame proteico.
L'associazione tra sulfametoxazolo e trimetoprim va sotto il nome di cotrimoxazolo e ha
aumentata efficacia con cinetica simile ai sulfamidici e spettro simile. Gli effetti avversi si
riassumono in manifestazioni cutanee, gastroenteriche ed ematologiche.

Chinolonici e Antisettici Urinari

I chinolonici sono divisi in 4 generazioni:


o I° generazione: acido nalidissico, è l'unico che non è un fluorochinolone, è mirato
alle infezioni delle vie urinarie. La prima generazione è attiva solo nei confronti di
bacilli gram negativi.
o II° generazione: ciprofloxacina (il chinolonico più potente e il più usato),
norfloxacina (solo per le vie urinarie), ofloxacina. Le generazioni II, III e IV sono
attivi anche nei confronti di cocchi gram-positivi, chlamidie e micoplasmi
o III° generazione: gatifloxacina, levofloxacina, sparfloxacina
o IV° generazione: trovafloxacina (ritirata per epatotossicità)
Negli antisettici urinari vanno compresi la nitrofurantoina e la metenamina

Chinolonici:

Gli impieghi terapeutici dei chinolonici sono (in riferimento alla ciprofloxacina):

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o Antrace: la ciprofloxacina è il farmaco di scelta per la profilassi post-esposizione.
In alternativa si usa la doxicillina (tetraciclina a basso dosaggio)
o Gonorrea
o Infezioni del tratto gastroenterrico
o Infezioni respiratorie persistenti che non rispondono ai β-lattamici, i chinolonici
non sono quindi di prima linea.
o Infezioni del tratto urinario
Meccanismo d'azione: i chinolonici agiscono inibendo la topoisomerasi II (DNA girasi)
batterica.
Farmacocinetica: i chinolonici sono somministrati per via orale o per via endovenosa. I
metaboliti sono eliminati nella bile e nelle urine.
Effetti avversi:
o SNC: i più frequenti effetti avversi sono cefalea, nausea ed epilessia
o Nefrotosicità a dosi elevate
o Fotosensibilità fino all'epidermolisi
o Rotture tendinee: sono stati documentate rotture del tendine d'Achille.
o Tropismo per la cartilagine articolare: controindicati in gravidanza e prima di 18
anni.
Interazioni: i chinolonici inibiscono il citocromo p450 (possono aumentare i livelli di
warfarin, ciclosporina) e interferiscono con l'assorbimento di farmaci contenenti Zn e Al

Antisettici urinari:

Si tratta di metenamina e di nitrofurantoina. La metenamina è scissa in


formaldeide a pH basso presente nelle urine. La metenamina è controindicata in
associazione con i sulfamidici in infezioni urinarie perche i due composti reagiscono tra
loro e precipitano. Indicazioni antibiotiche nelle infezioni urinarie:
o Prostatite: cotrimoxazolo (sulfamidico e trimetoprim), ciprofloxacina
o Cistite: cotrimoxazolo, ciprofloxacina in caso di mancata risposta
o Pielonefrite acuta: ampicillina (a spettro esteso) per via parenterale,
cefalosporine o aminoglicosidi. L'ampicillina è preferita in gravidanza.

Antimicobatterici

I micobatteri impotanti sul piano clinico sono il M. tubercolosis e M. leprae. La


terapia della tubercolosi ha come farmaci di prima linea 5 composti:
o Etambutamolo

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o Streptomicina (aminoglicoside)
o Rifampicina
o Isoniazide
o Pirazinamide
Come farmaci di seconda linea possiamo nominare: PAS (acido paraaminosalicilico),
cicloserina, etionamide e altri.
Il trattamento della tubercolosi si fa con una polichemioterapia (preferibilmente
con almeno due farmaci battericidi) per prevenire l'emergenza dei ceppi resistenti. Il
trattamento va oltre la scomparsa clinica della malattia (mesi) in quanto il micobatterio è
un batterio a lenta crescita.

Isoniazide:

L'isoniazide è l'antitubercolare più potente che sembra agire sull'assemblaggio


degli acidi micolici. L'isoniazide è comunque un batteriostatico che non va usato da solo
per la rapida comparsa di ceppi resistenti.
Il farmaco si somminstra per via orale e la sostanza raggiunge le cellule e il
materiale caseoso dei tubercoli. Penetrando nelle cellule l'isoniazide è efficace anche
contro i bacilli intracellulari. Il farmaco è metabolizzato per N-acetilazione e idrolisi con le
considerazioni di efficacia e tossicità relative alle differenze geneticamente determinate
nella velocità di acetilazione (acetilatori rapidi e lenti). Inoltre il farmaco inibisce il p450.
L'escrezione è dovuta alla sola filtrazione glomerulare.
La resistenza al farmaco può essere dovuta ad una ridotta penetrazione, ad
alterazioni del bersaglio oppure ad una up-regulation del bersaglio. L'isoniazide non
mostra resistenza crociata con altri antitubercolari.
Effetti avversi:
• Neurite periferica: pare essere dovuta ad una carenza di piridossina (vitamina B6)
che compete per l'assorbimento con il farmaco. Pertanto l'insorgenza della
neurite è trattata con supplemento di piridossina.
• L'isoniazide penetra nel latte materno
• Epatotossicità: sembra essere dovuta ad un metabolita tossico, l'epatite da
isoniazide è potenzialmente letale.
• Neurotossicità centrale: disturbi mentali, neurite ottica (anche da etambutamolo),
epilessia.
• Allergie

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Rifampicina:

La rifampicina ha uno spettro più ampio (agisce su tutti i micobatteri) di isoniazide


ma si usa quasi solo come antitubercolare (come altri farmaci mai in monoterapia). La
rifampicina agisce bloccando la subunità β della RNA-polimerasi batterica inibendo la
sintesi di RNA. Può essere usata in profilassi post-esposizione al meningococco e all'HiB
per via orale.
La rifampicina penetra molto bene nel liquor anche in assenza di infiammazione.
Il farmaco subisce un circolo enteroepatico (eliminazione biliare e urinaria) ed è un noto
induttore enzimatico come i barbiturici. È da notare che l'uso di rifampicina conferisce
colore rosso-arancione alle feci e alle urine.
Gli effetti avversi includono nausea, vomito, eruzioni cutanee, febbre. La
rifampicina interagisce con molti farmaci anche in virtù dell'induzione delle ossidasi a
funzione mista.

Pirazinamide:

La pirazinamide è un battericida orale usato in associazione con isoniazide o con


rifampicina. La pirizinamide è un profarmaco reso attivo per idrolisi dal batterio stesso
(pertanto la resistenza si riscontra in ceppi privi di idrolasi specifica). Il farmaco penetra
nel liquor ed è metabolizzato dal fegato (epatotossicità).

Etambutamolo:

Etambutamolo è batteriostatico sui micobatteri ed è specifico per il bacillo


tubercolare. Usato in associaizone ad altri antitubercolari non ci sono resistenze. Penetra
bene nel liquor.
L'effetto avverso più importante è la neurite ottica (come isoniazide) che si
manifesta con annebbiamento della vista e incapacità di distinguere il rosso dal verde. La
neurite regredisce dopo la sospensione del farmaco.
L'indice terapeutico è stretto per tutti i farmaci ad eccezione di isoniazide e
rifampicina.

Farmaci di seconda linea:

• PAS: acido paraaminosalicilico, è un analogo del benzoato


• Etionamide: simile all'isoniazide

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• Cicloserina: analogo della D-alanina che inibisce la sintesi della parete.

Trattamento della lebbra:

I farmaci che si usano sono:


• Dapsone: analogo del benzoato, batteriostatico. Nel trattamento può provocare
emolisi in pazienti con deficit di G6PD.
• Clofazimina: si lega al DNA e inibisce la replicazione.
• Rifampicina

Antimicotici

I farmaci per il trattamento delle micosi sono distinti in farmaci per le micosi
cutanee e farmaci per le micosi profonde (sottocutanee o sistemiche).

Farmaci per le micosi sistemiche:

Amfotericina B: è un farmaco fungicida che crea pori nelle membrane micotiche


legandosi all'ergosterolo e alterando profondamente la permeabilità. L'amfotericina B è
efficace contro numerose specie fungine: candida, istoplasma, coccioide, criptococco,
molti ceppi di aspergillo e di blastomiceti.
La resistenza all'amfotericina B è rara ed è principalmente dovuta ad una
diminuzione del conetuto di ergosterolo nella membrana.
La tolleranza al farmaco è migliorata dalle preparazioni liposomiche veicolanti.
L'amfotericina B può essere somministrata solo in infusione lenta (la via topica è poco
usata – viene preferita la nistatina che agisce con un meccanismo analogo) e penetra
poco nell'SNC.
Gli effetti avversi:
• Nefrotossicità e ipokaliemia
• Ipotensione, anemia
• Effetti neurologici in somministrazione intratecale
• Tromboflebite nel sito di iniezione

Flucitosina: è un fungistatico efficace nelle cromoblastomicosi, e, in associazione ad altri


antifungini, contro altre micosi comuni. L'assorbimento per via orale è buono. La
flucitosina agisce in sinergismo con amfotericina B. Un metabolita della flucitosina è il 5-
fluorouracile al quale sono dovuti molti degli effetti avversi:

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• Emotossicità: neutropenia, trombocitopenia, depressione midollare
• Disfunzione epatica
• Disturbi gastrointestinali

Ketoconazolo: blocca un enzima della sintesi dell'ergosterolo e agisce pertanto in


sinergismo con l'amfotericina B però l'associaizone dei due è controindicata. Altri
imidazolici che agiscono con lo stesso meccanismo d'azione sono: fluconazolo,
itraconazolo che differiscono dal ketoconazolo per le proprietà cinetiche e per lo spettro
d'azione. I nuovi imidazolici comprendono
• Caspofungin: interagisce con la sintesi della parete fungina (fungicida), è indicato
come farmaco di seconda linea nelle micosi profonde da candida e aspergillo
• Voriconazolo: farmaco di seconda linea

Farmaci per le micosi superficiali:

Miconazolo, clotrimazolo, econazolo: sono imidazolici che agiscono come il ketoconazolo


ma sono disponibili solo per uso topico in quanto altamente tossici.

Nistatina: affine all'amfotericina B masi usa solo per via topica (anche per via orale
perche non viene assorbita – candidosi orale, esofagea).

Griseofulvina: è un farmaco che si usa per via orale per tattare le micosi superficiali
perche la griseofulvina viene assorbita e si accumula nelle cellule cheratinizzate. Perciò
l'effetto non è immediato ma richede il rimpiazzo degli strati cheratinizzati precedenti.
Entra nelle cellule fungine con un meccanismo di trasporto energia-dipendente e
interagisce con i microtubuli impedendo la replicazione.
La griseofulvina è attiva anche contro le specie di Trychophyton e Microsporon. È
da notare che il farmaco induce il p450. effetti avversi:
• La griseofulvina è teratogena in animali da laboratorio
• Epatotossicità

Antivirali

Gli antivirali sono distinti per le infezioni trattate:


• Antivirali per infezioni respiratorie:
o Oseltamavir
o Zanamivir

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o Amantidina
o Rimantadina
• Antivirali per infezioni epatiche:
o Ribavirina
o Adepovir
o Lamivudina
o Interferone-α
• Antivirali antierpetici (HSV e CMV):
o Aciclovir
o Ganciclovir
o Foscarnet
• Anti-HIV:
o Inibitori della trascrittasi inversa
o Inibitori della proteasi
o Inibitori della fusione

Antivirali per infezioni respiratorie:

Questi farmaci sono volti contro le infezione dai virus influenzali A e B e dal virus
respiratorio sinciziale (VRS).

Amantadina, rimantadina: agiscono con un meccanismo poco chiaro, verosimilmente


interagiscono con la proteina M2 (canale ionico necessario per la penetrazione del virus
nelle cellule del'organismo). L'efficacia è limitata ai virus influenzali A e per essere utili
devono essere somministrati molto precocemente (al momento dell'esposizione o poco
dopo). Sono ben assorbiti per via orale e gli effetti avversi principali sono effetti
dopaminomimetici sull'SNC.

Zanamivir, oseltamavir: sono inibitori selettivi della neuroaminidasi che sono stati
proposti anche per trattare le infezioni dal virus H5N1 dell'influenza aviaria. L'oseltamavir
è somministrato per via orale, lo zanamivir per via inalatoria. La loro efficacia è
dimostrata se somministrati entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi e accorciano la
durata della malattia di 1,5 giorni in media. Entrambi i farmaci sono eliminati immodificati
nelle urine, non ci sono segnalazioni di significative interazioni. Gli effetti avversi noti
sono nausea e disturbi gastrointestinali.

Ribavirina: analogo della guanosina, usato principalmente nel trattamento dell'infezione


cronica da HCV in associazione all'INF-α. L'azione antivirale è dovuta all'inibizione della

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sintesi di mRNA virale. Va usata per via orale o e.v. e l'effetto avverso più importante è
l'anemia dose-dipendente.

Antierpetici:

Ad eccezione del foscarnet sono tutti analoghi nucleosidici.

Aciclovir: analogo della guanosina, si somministra per via orale (la più comune), e.v.,
topica sotto forma di creme e pomate. Si usa anche nella profilassi in pazienti trapiantati.
La via endovenosa (gravata da nefrotossicità) è riservata allo zoster in immunodepressi e
alle encefaliti virali.

Ganciclovir: efficace contro infezioni da CMV e si usa per via endovenosa. Raggiunge il
liquor e può dare come effetto avverso una neutropenia dose-dipendente.

Anti-HIV:

• Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: zidovudina e simili


• Inibitori non nucleosidici della trascrittsi inversa: efavirex
• Inibitori delle proteasi: saquinavir, ritonavir. Effetti avversi: parestesie, diarrea,
nausea, vomito, alterazioni metaboliche (aumento dei trigliceridi, del colesterolo,
iperglicemia).
• Inibitori di fusione: enfuvirtide
La terapia HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) di associazione di diversi
farmaci ha come complicanza la lipodistrofia, probabilmente dovuta agli effetti metabolici
avversi degli inibitori delle proteasi.

Farmaci Antiprotozoari

I farmaci antiprotozoari comprendono principalmente i presidi antimalarici,


antiamebici e il metronidazolo con le sue varie applicazioni.

Farmaci antimalarici:

I farmaci antimalarici sono:


• Chinidina, chinina
• Clorochina, meflochina, primachina

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• Pirimetamina
• Artemisinina
• Sulfamidici come il proguanil
Alcuni farmaci possono sono usati nella chemioprevenzione (primachina, meflochina,
proguanil) mentre altri trovano maggiore impiego nel trattamento dell'attacco malarico
acuto (chinina, clorochina, artemisinina). Alcuni farmaci hanno inizio dell'effetto lento:
proguanil, pirimetamina, sulfamidici accomunati tutti dal meccanismo – sono tutti antifolici.
Uno dei farmaci più usati nella prevenzione è la meflochina dal momento che ci
sono ceppi clorochino-resistenti di Plasmodium. Il regime profilattico consigliato è di
1cp/settimana (250mg) iniziando 1 settimana prima della partenza e proseguendo per 3-
4 settimane dopo il rientro dalla zona a rischio (il proguanil può essere iniziato 1-2 giorni
prima, così come la doxiciclina). Bisogna ricordare che molti antimalarici possono
scatenare una crisi emolitica in soggetti con ridotti livelli di G6PD (glucosio-6-fosfato-
deidrogenasi).
La terapia dell'attacco acuto deve utilizzare almeno due farmaci con un diverso
meccanismo d'azione onde evitare la comparsa della resistenza e per coprire eventuali
infezioni miste da più ceppi del plasmodio.
I farmaci antimalarici possono essere distinti in base alla fase del ciclo vitale del
protozoo sulla quale agiscono:
• Schizonticidi epatici
• Schizonticidi eritrocitari
• Gametocidi
Considerando la prevenzione della malaria nei viaggiatori l'OMS distingue 3 zone
mondiali in base al rischio di contrarre la malattia e alla prevalenza della clorochino-
resistenza:
• Zona A: basso rischio malarico e resistenza poco diffusa, la zona comprende il
Messico e alcune zone della Cina. Il regime profilattico di scelta è basato sulla
clorochina.
• Zona B: basso rischio malarico ma con segnalata resistenza alla clorochina
(India, Nepal, Pakistan), il regime consigliato è clorochina da sola o con proguanil,
oppure pirimetamina con sulfamidico.
• Zona C: alto rischio malarico con diffusa resistenza alla clorochina (Asia, Africa),
la prevenzione consigliata è quella basata sulla meflochina oppure clorochina e
proguanil
Nella profilassi antimalarica bisogna ricordare che la meflochina è controindicarta in
gravidanza e nei bambini; inoltre i livelli del farmaco raggiunti nel latte materno non
offrono una sufficiente protezione del lattante.

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Primachina: è uno schizonticida tissutale ed è l'unico farmaco in grado di eliminare gli
ipnozoiti epatici; inoltre possiede proprietà gameticide. Mancando di attività sugli
schizonti eritrocitari in terapia dell'attacco malarico deve essere associata ad altri farmaci
(clorochina o meflochina). Il meccanismo d'azione è poco compreso ma sembra agire
tramite un meccanismo ossidativo (agisce da ossidante) e quindi può provocare
metemoglobinemia e emolisi. La primachina è efficace su P. vivax e P. ovale ed è
capace di interrompere la trasmissione della malattia essendo gameticida. Si assorbe
bene per via orale ma per controllare attacchi acuti infusioni e.v. di clorochina o chinina
sono più efficaci. Effetti avversi:
• Anemia emolitica
• Disturbi addominali
• Metemoglobinemia (come i nitrati organici)
• Neutropenia e agranulocitosi

Clorochina: è uno dei farmaci più usati ed è schizonticida eritrocitario. Il meccanismo


d'azione è triplice:
• Provoca l'accumulo di gruppo eme tossico per il protozoo
• Causa alcalinizzazione del vacuolo digestivo del protozoo
• Riduce la sintesi del DNA del parassita
Il fenomeno di resistenza è dovuto alla presenza di proteine trasportatrici in grado di
espellere il farmaco. La clorochina è attiva anche in caso di amebiasi intestinale
(amebicida tissutale). In terapia orale in genere bastano 4 giorni di somministrazione. Il
volume di distribuzione del farmaco è elevato e la clorochina si accumula in molti tessuti,
raggiunge l'SNC e attraversa la placenta. Gli effetti avversi comprendono:
• Fastidio gastrointestinale, prurito, cefalea e disturbi visivi (necessitano un follow
up oculistico).
• In terapia cronica si può ossrvare pigmentazione ungueale e delle mucose
• Effetto chinidina simile: allungamento dell'intervallo QT per il blocco dei canali
HERG (del potassio) a livello cardiaco.
• Ipoglicemia: la clorochina stimola la secrezione di insulina
• Cinconismo: sintomi gastrointestinali, acufeni etc.

Chinina: l'uso di questo farmaco è riservato a casi di resistenza agli altri presidi vista la
sua elevata tossicità. La chinina è usata in associazione con pirimetamina e sulfadossina.
Gli effetti avversi sono gli stessi della clorochina. Tra le interazioni bisogna ricordare che
sali di alluminio riducono l'assorbimento e che la chinina possa avere effetti curaro-simili.
Se assunta assieme alla digossina i livelli dell'ultima possono essere aumentati.

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Meflochina: è molto utile nel trattamento del Plasmodium falciparum multiresistente. Il
tempo di emivita del farmaco è molto lungo – 17 giorni e gli effetti avversi comprendono
disturbi gastrointestinali e, a dosi elevate, allungamento dell'intervallo QT.

Pirimetamina: è un agente antifolico e può essere effficacemente associata ai sulfamidici.


Questo farmaco ha inizio d'azione lento e pertanto non è utile nel controllo dell'attacco
acuto a differenza della chinina e della chinidina. Tra gli effetti avversi bisogna ricordare
l'anemia megaloblastica da carenza di folato.

Farmaci antiamebici:

Questi farmaci sono distinti in al sito d'azione in luminali, extraintestinali e misti:


• Dilossamide furoato: amebicida luminale, ha lievi effetti avversi
• Metronidazolo: amebicida misto, è usato in numerose altre infezioni – amebiasi,
giardiasi, tricomoniasi vaginale, infezioni da batteri anaerobi e fa parte anche dei
protocolli di eradicazione dell'Helicobacter pylori. La resistenza non è un
problema rilevante. Ha effetti avversi gastrointestinali, neurologici (parestesie) e
può avere effeto disulfram in associazione all'alcool.
• Paromomicina e tetracicline: sono utili nel tattamento delle amebiasi perche
agiscono riducendo il pabulum batterico luminale necessario per l'alimentazione
dell'ameba.
• Emetina e deidroemetina
• Clorochina

89
Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei

Rispetto agli steroidi che riducono l'infiammazione bloccando la fosfolipasi A2, i


FANS agiscono a valle bloccando le cicloossigenasi (COX). Pertanto i FANS hanno
azioni meno generalizzate. Anche se l'azione antiinfiammatoria è dovuta perlopiù al
blocco delle COX ci sono anche altri meccanismi antiflogistici diversi da farmaco a
farmaco.
I FANS oltre ad avere proprietà antiinfiammatorie sono anche antipiretici
(riducono la febbre ma non abbassano la temperatura in un soggetto apiretico),
analgesici e antiaggreganti (acido acetilsalicilico), antitubercolare (PAS –
paraaminosalicilato) ma queste proprietà caratterizzano in modo variabile il singolo
farmaco. Il paracetamolo ad esempio non ha proprietà antiinfiammatorie ma è un efficace
apiretico e analgesico i cui vantaggi sono la possibilità di uso pediatrico sicuro e il
meccanismo d'azione che è diverso dagli altri FANS.
Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei hanno azione lesiva sulle mucose
dell'apparato gastroenterico con due meccanismi: l'azione diretta è dovuta al fatto che la
maggioranza sono farmaci acidi, l'effetto indiretto invece è dovuto all'inibizione della
cicloossigenasi-1 (COX-1) che è responsabile della produzione costitutiva delle
prostaglandine con azione protettiva sulla mucosa del tratto digestivo. I fenomeni allergici
all'acido acetilsalicilico possono essere dovuti allo sbilanciamento della disponibilità
dell'acido arachidonico tra la sintesi di prostaglandine e quella dei leucotrieni percui si
possono manifestare, in soggetti suscettibili, fenomeni simil-allergici dopo l'assunzione
dei FANS.
I FANS possono essere distinti in base alla selettività d'azione sulla COX-1 e la
COX-2 in non selettivi e inibitori selettivi della COX-2 ma in realtà la selettività è uno
spettro di attività in cui troviamo i farmaci meno selettivi come l'acido acetilsalicilico
(anche se a basse dosi prevale l'inibizione della COX-1 con effetto antiaggregante). Il
dogma che era in vigore fino agli anni '90 sulla costitutività della COX-1 e la inducibilità
della COX-2 si è dimostrato non assoluto perche la COX-2 non è espressa solo nei
tessuti interesati dall'infiammazione ma è anche presente costitutivamente a livello renale
dove partecipa alla regolazione del flusso ematico renale.

Effetti avversi:

I bersagli di tossicità dei FANS sono:


o Mucose gastrointestinali: i meccanismi sono stati ricordati in precedenza.
Possiamo aggiungere che gli inibitori COX-2 selettivi risparmiano il danno alla

90
mucosa gastrica con minore incidenza di ulcere e di emorragie. Inoltre è stato
dimostrato un danno alla mucosa intestinale da FANS il cui meccanismo è
ancora poco chiarito – sembra derivare da un disaccoppiamento della
fosforilazione ossidativa con un conseguente aumento della permeabilità che
facilita la penetrazione di acidi biliari e dei germi luminali che sostengono i
fenomeni flogistici locali. Clinicamente il danno di traduce in ulcere e stenosi
cicatriziali. Questo tipo di danno mucosale non è ridotto e sembra essere
addirittura maggiore nelle preparazione gastroprotettive (coated e tamponate).
Per evidenziare precocemente i danni la terapia va opportunatamente monitorata
ricercando il sangue occulto oppure con il monitoraggio dei livelli di Hb.
o Danno renale: sia i FANS selettivi che quelli non selettivi hanno lo stesso rischio
di nefrotossicità. La terapia a lungo termine va monitorata con gli indici di
funzionalità renale e il monitoraggio periodico della pressione arteriosa. Bisogna
tener presente che l'uso di FANS riduce l'efficacia di molti farmaci antiipertensivi.
o Epatotossicità: i fenomeni epatotossici si possono verificare con meccanismi
idiosincrasici (dose-dipendenti) oppure con fenomeni allergici veri e propri dose-
indipendenti. Solo il paracetamolo possiede la proprietà di epatotossicità diretta
legata alla dose che compare comunque a dosi molto elevate. La nimesulide
(non selettivo) è il FANS più usato in Italia e la sua epatotossicità rilevata dagli
studi scandinavi non è stata riscontrata in studi italiani su larga scala. Il
monitoraggio della terapia si effettua con le transaminasi. Bisogna ricordare che
ci sono delle interferenze con farmaci epatometabolizzati, sopratutto se seguono
la via del citocromo p450. Sono stati individuati alcuni fattori di rischio per il
manifestarsi dell'epatotossicità:
o Artrite reumatoide
o Età >60 anni
o Sesso femminile
o Aumento delle transaminasi
o Alte dosi del farmaco, anche se le manifestazioni allergiche vere e proprie
non sono dose-dipendenti
o Terapia con altri farmaci, specie se substrati del p450.
o Danno cardiovascolare: l'aumentato rischio di eventi cardiovascolari in terapie a
lungo termine è stato accertato per i COX-2 selettivi (infatti il rofecoxib – Vioxx – è
stato ritirato dal commercio) mentre la significativa di un tale rischio per i farmaci
non selettivi è ancora dibattuta. Ovviamente aspirina a dosi antiaggreganti non
ha questi problemi.
Rispetto ai problemi di tossicità i farmaci FANS non selettivi più sicuri sono ibuprofene e
diclofenac (Voltaren) e per entrambi ci sono in commercio le preparazioni generiche. I

91
principi maggiormente gastrolesivi sono azatropazone e piroxicam. Pertanto di fronte alla
scelta di un FANS non selettivo andrebbero prescritti quelli meno gastrolesivi. L'aspirina
a dosi antiinfiammatorie (più di 1,5gr) si colloca a metà dello spettro di gastrolesività.
I fenomeni di tossicità possono essere ridotti al minimo mediante:
• Riduzione della posologia
• Impiego di preparazioni topiche attualmente studiate
• Profilassi con
o Prostaglandine: misoprostol, maltollerato perche spesso induce diarrea e
controindicato in gravidanza in quanto promuove le contrazioni uterine.
o Inibitori della pompa protonica: omeprazole e simili
• Uso di inibitori COX-2 selettivi: calcolando il rischio cardiovascolare
• Uso di analgesici-antiinfiammatori con altri meccanismi d'azione

Farmacodinamica:

Le azioni dei FANS sono:


• Azione antiinfiammatoria: ampiamente descritta, dovuta principalmente
all'inibizione dell cicloossigenasi.
• Azione antiaggregante: inibizione della COX-1 piastrinica. L'azione
antiaggregante dura 1-2 giorni mentre l'emivita dell'acido acetilsalicilico ad
esempio è di soli 15 minuti nel plasma.
• Azione analgesica: i FANS hanno sia un effetto periferico dovuto alla riduzione
della flogosi e conseguentemente attenuazione del dolore sia un effetto centrale
per i farmaci che oltrepassano la barriera ematoencefalica.
• Azione antipiretica: azione sulla sintesi di prostaglandine che mediano il rialzo
febbrile a livello ipotalamico.
I FANS selettivi per la COX-2 sono caratterizzati da una migliore tollerabilità in quanto
hanno meno interferenze con la mucosa gastrica. Questi farmaci (rofecoxib, celecoxib)
non hanno effetti antiaggreganti e in terapia cronica aumentano il rischio cardiovascolare.

92
Farmacologia dell'Apparato Gastrointestinale

Farmaci Antiacidi

Sono composti di alluminio, magnesio, bicarbonato di Na+ o di Ca++ oppure


associazioni dei precedenti che sono impiegati principalmente nella malattia da reflusso
gastroesofageo e nel trattamento dell'ulcera peptica. I composti antiacidi spesso sono
prodotti da banco e non necessitano di una prescrizione medica.
Le caratteristiche di un antiacido ideale sono:
• Elevata capacità tamponante
• Discreta durata d'azione: tutti gli antiacidi agiscono localmente e hanno una
breve durata d'azione
• Assenza di effetti sistemici: tutti possono dare alcalosi per eccessivo
assorbimento sistemico, sopratutto i bicarbonati
• Assenza dell'effetto rebound: alla sospensione del trattamento gli antiacidi
provocano un'aumentata acidità gastrica, questo effetto rebound è tipico dei
composti di calcio perche lo ione Ca++ stimola la secrezione di gastrina e quindi
promuove la secrezione acida.
• Buona palatabilità

Classificazione chimica:

Gli antiacidi possono essere classificati in:


• Anionici: detti anche sistemici, come il bicarbonato che facilmente provocano
effetti sistemici (alcalosi)
• Cationici: o non sistemici, Al(OH)3, Mg(OH)2 che non danno effetti sistemici a
dosi abituali perche il loro assorbimento è minimo. I composti di alluminio danno
tipicamente stipsi mentre quelli di magnesio provocano diarrea (come tutti i Sali
di Mg in virtù della funzione osmotica)

Differenze tra gli antiacidi:

• Potere neutralizzante a parità di peso: a parità di 2gr di composto neutralizzano


o NaHCO3: 25mEq di acido
o CaHCO3: 40mEq di acido
o Al(OH)3: 75mEq di acido

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• Rapidità di azione con HCl: la rapidità d'azione dipende alla formulazione
farmaceutica
• Effetti collaterali:
o Alcalosi metabolica da assorbimento sistemico
o Stipsi da alluminio
o Diarrea da magnesio

Meccanismo d'azione:

Il meccanismo d'azione principale è la neutralizzazione chimica degli equivalenti acidi del


succo gastrico, altri effetti:
• Diminuzione della conversione di pepsinogeno in pepsina a pH>5
• Adsorbimento degli acidi biliari (idrossidi di Al e Mg) a pH tra 4 e 7 percui hanno
un effetto benefico in caso di reflusso duodeno-gastrico
• Al e Mg formano un film protettivo sulla mucosa e contribuiscono ai processi
riparativi

Inibitori della Secrezione Acida

La secrezione acida gastrica da parte delle cellule parietali è stimolata da alcuni


meccanismi che possono essere inibiti farmacologicamente:
• Attivazione dei recettori istaminici H2 dall'istamina prodotta dalle cellule ECL
• Attivazione dei recettori della gastrina
• Attivazione dei recettori muscarinici vagali
• Azione della pompa protonica (scambiatore H+/K+) sulla supeficie luminale delle
cellule parietali
Visti i meccanismi fisiologici le classi di farmaci principali usate come inibitori della
secrezione gastrica sono:
• H2-bloccanti: cimetidina (capostipite, non più in uso perche è un potente inibitore
enzimatico), ranitidina
• PPIs: Proton Pump Inhibitors – omeprazolo e simili. Gli inibitori di pompa sono i
farmaci più potenti nell'inibire la secrezione acida dello stomaco. La differenza
principale tra le due classi è il diretto meccanismo d'azione dei PPI mentre gli
anti-H2 bloccano solo una via di stimolazione della secrezione. Nonostante ciò
anche la prima classe riduce dell'80% la secrezione di HCl. È diversa inoltre
l'entità dell'ipergastrinemia indotta e l'entità della risposta rebound alla

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sospensione. Gli inibitori della pompa possono essere efficacemente usati nella
prevenzione delle ulcere da FANS.
Tra i farmaci anti-ulcera bisogna includere oltre le classi sopraccitate le prostaglandine e
le associazioni antibiotiche per l'eradicazione dell'H. pylori (con amoxicillina,
claritromicina, metronidazolo o sali di bismuto associati a PPI).

Inibitori di pompa:

Omeprazolo, esomeprazolo (enantiomero sinistro), pantoprazolo, lansoprazolo.


Questi composti sono inibitori irreversibili dello scambiatore, pertanto di fronte ad
un'emivita plasmatica di 1-2 ore l'emivita farmacodinamica, cioé l'effetto del farmaco, è di
24-30 ore (somministrati perciò 1 volta al giorno) in relazione al tempo necessario per la
risintesi della pompa. Essendo questi farmaci molto labili in ambiente acido sono
preparati in formulazioni gastroprotette.
L'esomeprazolo è equivalente agli altri composti come potenza e efficaica perche
l'omeprazolo racemico è un profarmaco che è trasformato nella cellula parietale in un
composto ciclico che perde il centro chirale. Quindi non ci sono vantaggi del composto
enantiomerico puro rispetto alla miscela racemica.

Farmaci Procinetici e Antiemetici

Antidopaminergici:

Gli antidopaminergici sono sia antiemetici che procinetici.

Metoclopramide: Molti antidopaminergici sono usati come procinetici e antiemetici.


L'esempio classico è la metoclopramide (Plasil) che ha effetto antiemetico bloccando i
recettori della dopamina al di fuori della barrriera ematoencefalica. Il farmaco può
passare la barriera ematoencefalica e dare effetti neurolettici e disturbi extrapiramidali
(curati con anticolinergici antiparkinsoniani). Gli antidopaminergici danno tutti
iperprolattinemia dal momento che l'asse vascolare ipotalamo-ipofisario sia trova al di
fuori della barriera ematoencefalica.

Domperidone: antidopaminergico che non passa la barriera ematoencefalica percui può


essere usato anche nel morbo di Parkinson. Antagonizza i recettori D2 con effetto
antiemetico e procinetico.

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Levosulpiride: ad alte dosi questo farmaco è neurolettico, a basse dosi si comporta come
antiemetico grazie alla blanda azione anti-D2 e il lieve antagonismo sui 5HT3, procinetico
per il blando agonismo sui recettori 5HT4.

Procinetici:

Ci sono farmaci con altri meccanismi d'azione che hanno solo l'effeto procinetico
essendo degli stimolatori diretti della motilità intestinale – cisapride, eritromicina. La
cisapride stimola i recettori serotoninergici 5HT4 promuovendo così la liberazione di ACh.

Antiemetici:

L'antiemetico non procinetico è l'ondansetron che antagonizza il recettore


serotoninergico 5HT3 ed è usato in chemioterapia antiblastica. Il suo tipico effetto
collaterale è la stipsi.

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