Sociedad Iberoamericana

de Información Científica

Factores a Considerar en la Elección de un Fármaco

Antidepresivo
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Consideration When Selecting an Antidepressant
del autor
Preskorm S
integrante de la
University of Kansas School of Medicine, Wichita, EE.UU.
El artículo original, compuesto por 31 páginas, fue editado por
Outpatient Management of Depression
123-153

La elección del antidepresivo que se va a administrar debe realizarse sobre la base

de 5 factores relevantes desde el punto de vista clínico: seguridad, tolerabilidad, eficacia,
costo y sencillez de administración.

Elección de un antidepresivo drogas. Según lo comunicado por la FDA, la administración de

Numerosos antidepresivos hoy disponibles en el mercado son
de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastorno
depresivo mayor. La elección del agente que se va a prescribir
debe realizarse sobre la base de 5 factores relevantes desde el
punto de vista clínico: seguridad, tolerabilidad, eficacia, costo y
sencillez de administración. A continuación se evaluará cada uno
de dichos factores.
Seguridad
Indice terapéutico
El índice terapéutico agudo difiere según la clase de
antidepresivo considerada. En este sentido, los antidepresivos
tricíclicos (ATC) con estructura de amina terciaria presentan
desventajas en comparación con otros agentes, ya que la
concentración necesaria para inhibir los canales rápidos de sodio
es de sólo 10 veces la concentración terapéutica. En consecuencia,
la sobredosis puede provocar arritmias potencialmente fatales.
Esto también puede suceder al administrar aminas secundarias.
En cuanto al resto de los antidepresivos, la sobredosis no es una
cuestión significativa en términos de conducción intracardíaca.
No obstante, existen otros factores para tener en cuenta. Por
ejemplo, el tratamiento con bupropión se asocia con un riesgo
de convulsiones dependiente de la dosis, que aumenta en forma
significativa cuando la dosis es mayor de 450 mg/día. El agonismo
simpático indirecto provocado por los inhibidores de la
recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), drogas como
la desipramina y la venlafaxina pueden provocar un aumento de
la tensión arterial dependiente de la dosis. Si bien en la mayoría
de los casos dicho aumento es moderado, algunos pacientes
pueden requerir la suspensión del tratamiento o el agregado de
antihipertensivos. Las dosis recomendadas de desvenlafaxina y
duloxetina no alcanzan a generar un aumento de la tensión
arterial. En cambio, dicho efecto puede observarse al administrar
dosis supraterapéuticas que resulten en una potenciación del
efecto noradrenérgico. Los antidepresivos se emplean con
frecuencia para el tratamiento a largo plazo de pacientes con
trastorno depresivo mayor (TDM) y otras entidades. Según lo
informado por la Food and Drug Administration (FDA), no existen
cuestiones importantes de seguridad asociadas con el empleo
de antidepresivos a largo plazo.
Suicidio
El riesgo de suicidio es un tema importante a la hora de tratar
a un paciente depresivo, ya que dicho riesgo puede existir en
presencia o en ausencia de tratamiento antidepresivo y aun ante
la mejoría sintomática general. El informe de algunos casos de
suicidio durante las primeras etapas del tratamiento antidepresivo
aumentó la preocupación vinculada con la seguridad de estas
antidepresivos a niños, adolescentes y adultos no se asocia con
un aumento de la frecuencia en la consumación de suicidios. No
obstante, puede vincularse con un aumento de la ideación y de
la conducta suicida en comparación con lo observado ante la
administración de placebo. Dicho hallazgo tuvo lugar al
considerar el aumento del puntaje del segundo ítem de la
Hamilton Depression Rating Scale. Debe destacarse que, en
general, el aumento del puntaje tuvo lugar antes de la aparición
del efecto antidepresivo y sólo se verificó en niños, adolescentes
y adultos jóvenes. Se recomienda suspender los antidepresivos
de manera paulatina, ya que el síndrome de interrupción también
puede asociarse con un aumento de la ideación suicida. Dada la
ausencia de diferencias entre los antidepresivos en términos de
riesgo de suicidio, la FDA recomienda precaución al emplearlos
en niños, adolescentes o adultos jóvenes, sin importar la droga
administrada. De todas formas, el índice de suicidios y la muerte
ocasionada por el suicidio disminuyeron desde la aparición de
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
y de los IRNS.
Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas
La probabilidad de interacciones farmacodinámicas aumenta
a medida que lo hace la cantidad de sitios de acción de las drogas.
Los ATC con estructura de amina terciaria son agentes con
múltiples sitios de acción; su administración se asocia con
numerosas interacciones potenciales. Entre dichas interacciones
se destaca el aumento del efecto sedativo vinculado con el
bloqueo histaminérgico H1 ante la combinación con alcohol o
hipnóticos sedativos. Asimismo, el bloqueo muscarínico se asocia
con un aumento del efecto antiperistáltico de otras drogas, y el
bloqueo alfa 1 adrenérgico potencia la hipotensión arterial
generada por los antihipertensivos. La inhibición de los canales
rápidos de sodio potencia el enlentecimiento de la conducción
cardíaca generado por los antiarrítmicos, en tanto que la
inhibición de la recaptación de noradrenalina puede generar crisis
hipertensivas ante el empleo simultáneo de ATC y agonistas
noradrenérgicos. Por último, el empleo simultáneo de ATC y
otros inhibidores de la recaptación de serotonina puede generar
síndrome serotoninérgico.
A la hora de evaluar la posibilidad de interacciones
farmacocinéticas de una droga, debe considerarse su perfil de
metabolismo por parte de las isoenzimas del sistema enzimático
citocromo P450 (CYP450). La fluoxetina y la fluvoxamina inhiben
significativamente algunas isoenzimas del CYP450 al ser
empleadas en dosis terapéuticas. En cambio, el uso de dosis
terapéuticas de paroxetina o bupropión sólo inhibe al CYP2D6,
en tanto que el tratamiento con nefazodona se asocia con una
inhibición del CYP3A. Dado que las interacciones farma-
cocinéticas provocan un efecto similar al cambio de dosis de un
antidepresivo, su resultado puede ser la disminución de la
tolerabilidad o de la eficacia, la aparición de síntomas de
abstinencia o el aumento de la toxicidad. Estos cuadros podrían
atribuirse en forma errónea a cuestiones vinculadas con la
sensibilidad del paciente o con la presencia de enfermedades
subyacentes. Por lo tanto, es importante reconocer las
interacciones farmacocinéticas en forma oportuna.
Tolerabilidad
La cantidad de efectos adversos que puede provocar una droga
se vincula con la cantidad de sitios sobre los que actúa. En general,
los antidepresivos provocan efectos adversos que pueden
observarse luego de administrar la primera dosis o durante las
primeras semanas de tratamiento. No obstante, los efectos
adversos sexuales aparecen luego de semanas o meses de
tratamiento. Entre los cuadros vinculados con la inhibición de la
recaptación de serotonina se incluye la anorgasmia, la
disminución de la libido y la eyaculación retardada. También debe
considerarse que los ATC pueden provocar impotencia al
bloquear a los receptores alfa 1 adrenérgicos, y que la trazodona
genera priapismo en 1 de cada 8 000 pacientes que la reciben.
En cambio, la posibilidad de efectos adversos sexuales vinculada
con la administración de inhibidores de la recaptación de
noradrenalina, bupropión, mirtazapina y nefazodona es baja.
Eficacia
La primera fase del tratamiento antidepresivo tiene como
objetivo la inducción de la remisión. El alcance de dicho objetivo
se vincula con la eficacia aguda general, el espectro de eficacia y
el índice de respuesta asociados con la administración de un
determinado antidepresivo. Los síndromes depresivos son
heterogéneos y su tratamiento es posible gracias a la existencia
de antidepresivos con diferentes mecanismos de acción y espectros
de eficacia. La eficacia aguda general se vincula con la cantidad
de pacientes con depresión que responderán ante la administración
de un determinado antidepresivo. Según la información disponible,
la administración de antidepresivos con más de un mecanismo de
acción se asocia con una frecuencia superior de respuesta en
comparación con la administración de antidepresivos con
mecanismos únicos de acción. Por ejemplo, en pacientes
con depresión grave se observó que la respuesta al tratamiento
con venlafaxina y mirtazapina es estadísticamente superior a la
respuesta observada al administrar un antidepresivo con un solo
mecanismo de acción. No obstante, dichos beneficios deben
evaluarse frente a la disminución de la tolerabilidad (vinculada
con la mayor cantidad de sitios de acción) y a una mayor
probabilidad de tolerabilidad inadecuada al tratamiento.
Otra cuestión que es preciso considerar respecto de la eficacia
de los antidepresivos es la velocidad de respuesta al tratamiento.
Típicamente, la respuesta al tratamiento antidepresivo demora
un mínimo de dos semanas en aparecer. Sin embargo, dicho
período de latencia puede ser menor ante el empleo de
antidepresivos duales como la venlafaxina o ante la combinación
de un ISRS con un IRNS. Siempre debe considerarse la necesidad
de obtener una respuesta terapéutica rápida frente a la
probabilidad de afectación de la tolerabilidad. En cuanto al
espectro de eficacia, la existencia de antidepresivos con diferentes
mecanismos de acción permite reemplazar una droga por otra
ante la respuesta inadecuada al tratamiento.
La mayoría de los antidepresivos aprobados por la FDA tienen
eficacia a largo plazo y son de utilidad para la terapia de
mantenimiento. De hecho, se recomienda continuar el
tratamiento durante un período de mantenimiento de seis meses
de duración una vez obtenida la respuesta aguda en todos los
pacientes que cursan un primer episodio depresivo. En cuanto a
la eficacia de los antidepresivos para la prevención de la
depresión, la información disponible es limitada y poco
concluyente. Según lo informado, la imipramina y la sertralina
serían antidepresivos adecuados para prevenir la aparición de
nuevos episodios en poblaciones con un riesgo elevado de
recurrencias.
Costo
Las cuestiones vinculadas con el costo del tratamiento
antidepresivo son importantes y se relacionan con los intereses
de las compañías farmacéuticas y del paciente o la aseguradora
que costea el medicamento. Si bien las drogas antidepresivas
nuevas son más caras en comparación con las drogas antiguas,
el costo del tratamiento no debe evaluarse únicamente desde
una perspectiva monetaria. En cambio, es necesario tener en
cuenta el costo vinculado con las desventajas de la administración
de drogas con un perfil de tolerabilidad inadecuado, que
requieren un monitoreo más minucioso en términos de consultas
médicas, análisis de laboratorio y otros factores.
Sencillez
La facilidad para escoger la dosis terapéutica efectiva resulta
importante para los profesionales, especialmente para
aquellos que se desempeñan en el nivel primario de atención.
Además, debe considerarse la sencillez de administración del
antidepresivo. En este sentido, la droga ideal es aquella que
puede administrarse en dosis terapéuticas desde el inicio del
tratamiento, en una toma diaria, cuya dosis óptima puede
identificarse fácilmente y cuya administración no requiere la
realización de análisis de laboratorio para evitar la toxicidad.
En general, la dosis inicial recomendada de ISRS o IRNS es
efectiva, con excepción del citalopram, la mirtazapina, la
nefazodona, la fluvoxamina y los ATC con estructura de amina
terciaria. En estos casos, la dosis terapéutica se alcanzará luego
de un aumento paulatino destinado a minimizar la probabilidad
de efectos adversos. Con respecto al logro de dosis óptimas al
administrar ATC, en la mayoría de los casos se conocen los niveles
plasmáticos terapéuticos que pueden emplearse como guía para
definir la dosis. En cuanto a los ISRS y a los IRNS desvenlafaxina
y duloxetina, la información disponible permite indicar la ausencia
de ventajas al emplear dosis iniciales superiores a la dosis efectiva
mínima. No obstante, algunos pacientes obtendrán beneficios
al recibir tratamiento con dosis superiores debido a la existencia
de variabilidad interindividual. La venlafaxina tiene la peculiaridad
de presentar una curva dosis-respuesta ascendente. En este caso,
el inicio del tratamiento con 75 mg/día se asocia con una
frecuencia de respuesta similar a la observada ante la
administración de ISRS. Sin embargo, al aumentar la dosis
también aumenta el porcentaje de sujetos con respuesta debido
al mecanismo de acción dual. Debe considerarse que el
incremento de la dosis de venlafaxina se asociará con una mayor
frecuencia de efectos adversos. Por último, la mayoría de los
antidepresivos puede administrarse en una toma diaria. Este
modo de administración es simple y permite lograr un nivel de
cumplimiento terapéutico elevado.
Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2010
www.siicsalud.com