NEUMOLOGIA

P E D I A T R I C A
2006 Volumen 1 Número 2 Páginas 42-94

CONTENIDO

Editorial
I. Sánchez .....................................................................................................................................................................42
Definición
MA. Palomino. ..............................................................................................................................................................44
Consideraciones Epidemiológicas del Asma en Latinoamérica
V. Lezana, JC. Arancibia ................................................................................................................................................45
Aspectos Fisiopatológicos
R. González, MA. Pérez................................................................................................................................................49
Factores de Riesgo para Asma Infantil
JA. Castro-Rodríguez ...................................................................................................................................................55
Fenotipos del Asma Infantil
D. Payne, A. Bush ........................................................................................................................................................59
Diagnóstico
P. Bertrand.....................................................................................................................................................................63
Clasificación del Asma en Niños
M. Calvo .......................................................................................................................................................................66
Función Pulmonar en Asma
M. Linares, I. Contreras ...............................................................................................................................................69
Corticoides Inhalados
NL. Holmgren ..............................................................................................................................................................73
Opciones Terapéuticas en el Asma Infantil
A. Bush .........................................................................................................................................................................77
Tratamiento de Urgencia
G. Rodrigo ....................................................................................................................................................................79
Asma de Difícil Control
ML. Boza ......................................................................................................................................................................82
El Buen Control del Asma: ¿Previene la Remodelación?
F. Prado, P. Brockmann .................................................................................................................................................85
Asma Infantil en Chile
P. Astudillo ....................................................................................................................................................................91
Comunicado SOCHINEP ..............................................................................................................................................94
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 42

EDITORIAL
INVITADO ESPECIAL
La evidente importancia del asma en la Salud Respiratoria de los niños ha hecho que un número completo de la Revista
Neumología Pediátrica se dedique a este tema. Este número, reúne artículos de destacados especialistas de Chile -de diversos
centros de Santiago y provincias - y del extranjero, los que resumen la enfermedad en sus diferentes ámbitos y aspectos
epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, de laboratorio, formas de evolución y pronóstico. En países industrializados se ha
observado un aumento progresivo en la prevalencia de asma, demostrando que en diferentes centros, existen prevalencias
que pueden variar entre 3 y 30% en los niños de 6 y 7 años.
En nuestro país, los datos muestran frecuencia de 22% en niños de 6-7 y 11% a los 13-14 años respectivamente, con
evidencia que revela un aumento significativo de su frecuencia, y en especial en varios colegios del sector oriente de Santiago
que corresponden a los grupos de mejor nivel socioeconómico. Hay factores involucrados en este aumento de prevalencia
que actuarían especialmente en las primeras etapas de la vida, incluso en la vida intrauterina, tales como la desnutrición de la
madre y del feto, el hábito tabáquico de la madre, la ausencia de lactancia materna y la presencia de frecuentes infecciones
respiratorias tanto virales como bacterianas durante los primeros años de la vida. En relación al tabaquismo intradomiciliario,
existen muchos trabajos que demuestran los efectos deletéreos de la exposición pasiva del humo de tabaco, y su relación
con el aumento de síntomas de asma en el niño. A lo anterior se suman los cambios en la incidencia de enfermedades alérgicas
que pueden explicar el aumento en la prevalencia del asma.
La teoría de la higiene, vale decir la mejoría en la condiciones de vida de los niños, es otra razón importante en los cambios
descritos, ya que no los hace verse expuestos en forma tan frecuente a infecciones respiratorias en sus primeros años de vida.
Esto fue demostrado con la unificación de Alemania, en que la parte occidental presentaba un significativo mayor componente
alérgico y asmático, lo que estaba en relación a sus mejores condiciones de vida. También se ha visto en niños que no asisten
a salas cunas o en que tienen un núcleo familiar reducido debido a la disminución notoria del número de hijos que se ha visto
en las últimas décadas. Lo anterior haría que los niños crezcan en un ambiente con menor exposición a infecciones y con
una mayor tendencia a desarrollar un componente asmático.
De la nueva forma de vida occidental es destacable lo que sucede con el sedentarismo, la afición de los niños por los juegos
computacionales, y con permanecer largas horas inactivos en espacios cerrados, con la consecuente exposición prolongada
a polvo de habitación y a alergénos intradomiciliarios; la disminución del ejercicio físico y en forma muy especial, el marcado
aumento del porcentaje de niños con sobrepeso y obesidad que se ha visto en la última década en nuestro país. Existe relación
entre la frecuencia de asma y obesidad, en especial en mujeres en edad escolar, población que parece ser la de mayor riesgo.
De la misma forma, se ha demostrado que algunos alimentos son protectores y otros están involucrados en el aumento de
los afectados por asma; sin embargo, la información aún no es concluyente.
Desde el punto de vista fisiopatológico, el engrosamiento de la membrana basal es la característica patológica del asma y
resulta conveniente medirlo. Lo anterior ha sido el centro de muchos estudios de remodelamiento, pero cabe destacar que
solamente es un componente de un proceso complejo. El paradigma inicial fue que los repetidos ciclos inflamatorios llevan
finalmente a establecer el remodelamiento, lo que ya no es sostenible. Diversos estudios de engrosamiento de la membrana
basal en asma severa establecieron que este engrosamiento estaba presente en niños con asma severa que era igualmente
pronunciado en adultos con asma leve o severa, y que el grado de engrosamiento de la membrana basal no guardaba relación
con la duración del asma o la inflamación de la vía aérea.
Es interesante observar que no se encuentra presente (tampoco inflamación de la vía aérea) en niños sintomáticos en el
primer año de vida, indicando que existe una ventana de uno a tres años en que sería posible la intervención terapéutica. El
diagnóstico precoz de la enfermedad permite controlar los síntomas y evitar su progresión. Otro de los aspectos importantes
a destacar es el nuevo conocimiento en relación a los fenotipos de asma en el niño, tema que se desarrolla en forma muy
completa y concisa por el destacado grupo de investigadores del Hospital Royal Brompton, en Inglaterra. Los fenotipos
asmáticos en pre-escolares ayudan en el diagnóstico diferencial para poder distinguir a los asmáticos verdaderos en este grupo
etáreo, en que las pruebas de función pulmonar ayudan en forma parcial, y en que las infecciones virales y la atopia son factores
que pueden colaborar a un sobrediagnóstico de la enfermedad.
En los últimos años ha habido importantes adelantos en la medición de la función pulmonar en niños, en particular en los
pre-escolares (3 a 5 años), en que nuevas técnicas permiten una mayor colaboración de los pacientes. Junto a esto, el gran
desarrollo de las técnicas de función pulmonar ha permitido conocer mejor los mecanismos envueltos en la fisiología del
crecimiento y desarrollo pulmonar. En este número se describen también las alternativas de tratamiento, tanto en la Urgencia,
como desde el punto de vista de una enfermedad crónica, considerando nuevos esquemas terapéuticos, los datos publicados
en la población pediátrica y adulta, y los efectos adversos, en particular secundarios al uso de los corticoides inhalatorios. Se
43 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

realiza una especial mención al asma de difícil control, en que en primer término hay que evaluar que el diagnóstico sea el
correcto y que no existan otros problemas agregados que impliquen una compleja respuesta a tratamiento.
Dentro de los aspectos importantes a considerar en el desarrollo futuro de la investigación en asma en el niño, se puede
mencionar la utilidad de los estudios endoscópicos en el diagnóstico de asma (utilidad y seguridad de la biopsia endobronquial
en niños), correlación con la respuesta al tratamiento, en especial en los casos de asma de difícil manejo y su respuesta a
corticoides, variaciones de la anatomía patológica (remodelación de la vía aérea), en respuesta al crecimiento, edad, injuria
viral, efecto de la atopia y respuesta a tratamiento antiinflamatorio, etc.
Por otra parte, otro de los elementos a considerar en el nuevo conocimiento de la enfermedad, y que ha sido fuente de
importantes y variadas investigaciones, es el tema de la forma de monitorizar la inflamación de la vía aérea desde el punto
de vista clínico; desde el uso de la flujometría, espirometría, pruebas de provocación bronquial, hasta la implementación del
óxido nítrico exhalado y recuento de eosinófilos en el esputo. Todas éstas nuevas técnicas nos permitirán indicar con mayor
precisión el tipo y la dosis de los corticoides inhalatorios, y en especial poder conocer el mejor momento de la suspensión
de una terapia que puede ser de largo plazo, pero no necesariamente debe acompañar el período de crecimiento del niño.
Para finalizar, destaco este número como una excelente iniciativa, la que dirigida por la Sociedad de Neumología Pediátrica
debe continuar con la actualización de un Consenso Nacional del Asma en el Niño, considerando todo el progreso que se
ha presentado en esta área. De acuerdo a este proceso y su realización y éxito, esta metodología puede ampliarse a otras
patologías de la especialidad, como son el diagnóstico y manejo del lactante sibilante, neumonía, daño pulmonar crónico del
prematuro, displasia broncopulmonar, fibrosis quística y otros cuadros clínicos de manejo complejo y multidisciplinario.

Ignacio Sánchez D.
Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile

REFERENCIAS Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1344-9.

1. Beasley R, Ellwood P, Asher I. International patterns of the prevalence of pediatric
asthma: the ISAAC program. Pediatr Clin North Am 2003; 50:539-53.
2. J Mallol, E Cortez, L Amarales, I Sánchez, M Calvo, Kylling A, I Sanhueza, A Stricker,
S Soto, C Albornoz. Prevalencia comparativa del Asma en escolares chilenos.
Estudio descriptivo de 24.470 niños. Rev Med Chil 2000; 128: 279-85.
3. Payne D, Saglani S, Suri R, Hall P, Wilson N, Bush A. Asthma: beyond the guidelines.
Current Paediatrics 2004; 14:336-46.
4. Guill MF. Asthma update: epidemiology and pathophysiology. Pediatr Rev 2004;
25:299-305.
5. Nockher W A, Renz H. Neurotrophins and Asthma: Novel insight into neuroim-
mune interaction. JACI 2006;117:67-71.
6. Slade D.J., Kraft M. Airway remodeling from the bench to the bedside: Current
perspectives. Clin Chest Med 2006;27:71-85.
7. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Increased incidence of asthma
like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years.
8. Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, et al. Outcome of Asthma and Wheezing in
the First 6 years of Life: Follow-up through Adolescence. Am J Respir Crit Care
Med 2005;172:1253-8.
9. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in ealry life and
risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 199;354:541-45.
10. Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, et al. Persitence of asthma symptoms during
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Care Med 2004;170:78-85.
11. McKenzie SM, Bush A. Difficult asthma in children. Arch Dis Child 2003;88:
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12. British Rhoracic Society and others. Guidelines on the management of asthma.
Management of acute asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl):i32-50.
13. Vonk JM, Postma DS, Boezen HM, et al. Childhood factors associated with asthma
remission after 30 year follow up. Thorax 2005;60-5-6.
14. Vega-Briceño LE, Sánchez I. Nitric oxide in children with persistent asthma. J
Pediatr (Rio J) 2006;82:168-70.
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
Definición
M. Angélica Palomino
Hospital Roberto del Río
Resumen
Asma es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente en la edad pediátrica; sin embargo, es
frecuente encontrar diversas definiciones en torno a una misma enfermedad. Los aspectos clínicos
de ella, descansan sobre un sustrato fisiopatológico inflamatorio que en la práctica, no siempre puede
ser objetivado y mucho menos medido; mas aún, los criterios epidemiológicos definidos y aceptados
mundialmente, son inespecíficos. En el presente trabajo se comentan algunos aspectos relevantes
en torno a esta frecuente condición.
Palabras Claves: Asma, GINA, definición, niños.
INTRODUCCIÓN
No existe una definición simple y precisa de asma. Diferentes
sociedades científicas han elaborado una definición clínica de
consenso. La estrategia global para el asma (GINA) la define
como inflamación crónica de las vías aéreas en la que tienen
un papel destacado determinadas células y mediadores.
Esto se asocia a hiperreactividad bronquial (HRB) con
episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica
y tos, especialmente durante la noche o la madrugada. Estos
episodios se asocian generalmente con un mayor o menor
grado de obstrucción generalizada al flujo aéreo, reversible
en forma espontánea o con tratamiento.
Inflamación
Algunos autores especifican el tipo de inflamación, donde
cumplen un rol prioritario los linfocitos Th2, mastocitos y
eosinófilos, recordando la importancia de la cronicidad
(remodelación de la vía aérea) en la clínica y la HRB. Otra
proposición de definición de asma es la elaborada con fines
epidemiológicos, basada en la presencia de síntomas sugerentes
en el último año y la demostración de HRB mediante pruebas
de provocación.
La reciente aplicación de un método estandarizado de
medición de la prevalencia de asma y sibilancias en niños y
adultos ha permitido hacer comparaciones regionales de la
prevalencia de asma. El International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC) ha permitido la comparación
de la HRB, función pulmonar, variabilidad en el peak flow y
atopia en niños.
Aspectos operacionales
Como definición operacional podemos decir entonces que
el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías
Correspondencia: M. Angélica Palomino. Pediatra Broncopulmonar.
Universidad de Chile. Hospital Roberto del Río.
E-mail: mpalomino@med.uchile.cl
ISSN 0718-3321
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aéreas, en la cual existe obstrucción parcial o totalmente
reversible, acompañada de HRB. Esta visión del asma tiene
implicancias en el diagnóstico y el tratamiento.
Cuando nos referimos a niños en edades tempranas de la
vida, donde la fisiopatología del asma es desconocida, la
definición más adecuada es la de los consensos pediátricos:
sibilancias recurrentes y tos persistentes en una situación en
la que el asma es probable y se han descartado otras
enfermedades menos frecuentes tales como fibrosis quística,
inmunodeficiencia, etc.
En el grupo de pacientes con asma atópica es de ayuda
utilizar el índice clínico predictivo de asma de Castro-Rodriguez.
Este índice permite predecir con un 77% de certeza que un
niño que presenta más de 3 episodios de sibilancias en un
año y tiene al menos un criterio mayor (dermatitis atópica o
antecedentes de asma en los padres) o dos criterios menores
(rinitis alérgica, sibilancias no asociadas a resfríos y eosinofilia
periférica mayor o igual a 4% en los primeros 3 años de la
vida) presentará asma en la edad escolar. Por el contrario,
sino cumple con estos requisitos permite asegurar con un
70% de certeza que el niños no presentará asma en la edad
escolar.
A partir de los 3 años el diagnóstico de asma se hace
progresivamente más definitivo y a partir de los 6 a 7 años,
ya pueden aplicarse las definiciones fisiopatológicas más
estrictas de los consensos generales.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Guidelines on the management of Asthma. Statement of the British Thoracic
Society, Research Unit of the Royal College of Physicians of London, King's Found
Centre, National Asthma Campaign. Thorax 1993;48 (Suppl 2): S1-S24.
2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and
Prevention. National Institutes of Health. Heart, Lung and Blood Institute. 1995.
3. ISAAC Steering Committee. World-wide variation in prevalence of symptoms of
asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-
1232.
4. Castro-Rodriguez JA, Wright AL, Taussig LM, Martinez FD. A clinical index to define
risk of asthma in joung children with recurrent wheezing. Am J Resp Crit Care
Med 2000;162:1403-1406.
5. Consenso sobre tratamiento del asma en Pediatría. Busquet Monge RM, Escribano
Montaner A, García Marcos L et al. Sociedad Española de Neumología Pediátrica
y Sociedad Española de Alergia e Inmunología pediátrica. An Pediatr (Barc) 2006;
64:365-78.
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
45 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Consideraciones epidemiológicas del asma

en Latinoamérica
Viviana Lezana, J. Carlos Arancibia
Universidad de Valparaíso
Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar

Resumen
La epidemiología del asma en Latinoamérica ha sido abordada recientemente gracias a estudios
poblacionales comparativos en todo el mundo, los cuales han mostrado grandes diferencias geográficas,
étnicas, socioeconómicas y culturales, entre otras, asociadas a factores protectores y favorecedores
no siempre congruentes; por lo que debe observarse con cautela a la luz de nuevos conocimientos
que revelen los estudios aún en proceso de análisis. Se revisa la realidad Latinoamericana en base a
estas investigaciones a nivel general y particular, de acuerdo a los trabajos realizados en los países
de la región.

Palabras Claves: Asma, epidemiología, Latinoamérica, Chile.

INTRODUCCIÓN 1. Sibilancias tempranas transitorias

2. Sibilancias-asma persistente no atópica
El asma es la enfermedad respiratoria crónica más frecuente
en pediatría. Su prevalencia se ha estimado gracias a grandes 3. Sibilancias-asma persistente atópica
estudios poblacionales, siendo el más relevante para
Latinoamérica el Estudio Internacional de Asma y Alergia en
la Infancia (ISAAC, por sus siglas en inglés). Hemos aprendido Prevalencia
que la evolución no siempre es predecible en base a los El ISAAC es un proyecto mundial de investigación sobre la
antecedentes y factores de riesgo y que la variación geográfica prevalencia y factores de riesgo asociados a asma y
dentro de un mismo país puede dar cuenta de fenotipos muy enfermedades alérgicas en la infancia. El total de centros
distintos y de evoluciones erráticas que no permiten hasta colaboradores (donde se desarrolla efectivamente cada
hoy definir con certeza qué niños serán asmáticos, quiénes estudio) es de 156, distribuidos en los 5 continentes del
evolucionarán a una forma leve, moderada o severa y quiénes globo. En su fase 1, se han investigado 721.601 niños. El
responderán adecuadamente a un determinado fármaco o
terapia.
Tabla 1.- ISAAC América Latina. Prevalencia de asma
El estudio de la epidemiología en el mundo y en particular en 52549 niños de 13-14 años de edad
en nuestra región, nos permitirá evaluar los actuales programas
en marcha para proyectar estrategias que signifiquen un real Centro N Asma (%)
aporte y beneficio para los pacientes que acuden a los distintos
niveles de atención sanitaria, con el objetivo de prevenirlos, Cuernavaca 3102 5.5
aliviarlos, mejorarlos y -por qué no- algún día no lejano, Costa Rica 3200 18.5
curarlos de su patología respiratoria. David-Panamá 2885 16.9
Recife 3086 20.9
Lima 3158 28.0
Historia natural Salvador 3162 12.5
Sao Paulo 3007 10.0
Los estudios de cohortes han permitido identificar diferentes Asunción 2966 12.2
fenotipos de la enfermedad asmática así como posibles Curitiva 3004 8.6
escenarios evolutivos, aplicables a Latinoamérica con diferencias Puerto Alegre 3195 21.9
en la proporción de pacientes que evolucionará hacia uno u Rosario 3008 7.9
otro de ellos. En forma sintética, podemos agruparlos en tres Santiago Sur 3051 11.5
fenotipos clínicos: Santiago Centro 2944 12.4
Buenos Aires 2996 6.6
Montevideo 3072 15.3
Correspondencia: Juan Carlos Arancibia. Pediatra Broncopulmonar. Valdivia 3231 11.9
Universidad de Valparaíso. Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar. Punta Arenas 3482 7.3
E-mail: jcas39@yahoo.com

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Consideraciones epidemiológicas del asma en Latinoamérica 46

objetivo principal en su primera fase fue obtener datos En aquellos países latinoamericanos donde se ha realizado
comparativos de prevalencia y severidad de asma, rinitis y el ISAAC, tenemos que México, Chile y Argentina sitúan su
eczema en niños de 6-7 y 13-14 años viviendo en diferentes prevalencia entre el 5-10%. Uruguay, Panamá y Paraguay
localidades del mundo, con obvias diferencias culturales, entre el 15-20%. Por encima de este porcentaje aparecen
socio-económicas, genéticas y ambientales. En la región de Perú, Costa Rica y Brasil.
América Latina, participaron 18 centros de 9 países, que
produjeron cerca de 90.000 encuestas evaluables que incluyen
datos de asma, rinitis y eczema para cada niño, y datos FACTORES DE RIESGO
obtenidos por video-cuestionario referentes a asma en los No existe duda que el asma está determinada genéticamente,
niños de 13 años. La (tablas 1 y 2) muestran la prevalencia pero los factores que determinan que en algunos pacientes
del asma en la región Latinoamericana. se desarrolle más precozmente y los que se relacionan con
la severidad de la enfermedad están siendo estudiados. Las
Tabla 2.- ISAAC América Latina. Prevalencia de asma líneas de investigación epidemiológicas actuales se encaminan
en 36264 niños de 6-7 años de edad en dos direcciones: la búsqueda de los genes que determinan
el asma y la valoración de los factores de riesgo que determinan
Centro N Asma (%)
cuándo y de qué manera se desarrolla el asma.
Cuernavaca 3097 5.1
Costa Rica 2942 26.9
David-Panamá 3043 19.3 Genética
Sao Paulo 3005 10.0 Su forma de transmisión sería poligénica lo cual explica las
Asunción 2966 6.1 variaciones de severidad de la enfermedad y sus diferentes
Puerto Alegre 2846 16.8 formas de presentación. Habría, al menos, tres tipos de genes
Rosario 3007 6.5 relacionados con la enfermedad: genes que determinan de
Santiago Sur 3182 10.5 forma primaria tener o no asma; genes que modularían el
Santiago Centro 1458 4.1 grado de severidad del asma y genes relacionados con la
Buenos Aires 3005 6.6 respuesta de tratamiento. Algunos aspectos muy relacionados
Montevideo 3071 12.0 con el asma también tienen un componente genético: atopia;
Valdivia 3136 16.5 hiperreactividad bronquial; remodelación de la vía aérea.
Punta Arenas 3060 10.4
En un reciente estudio realizado en Qatar(1), donde se
evaluó factores de riesgo para desarrollar asma en escolares,
La tabla 3 muestra la prevalencia de síntomas de asma en se encontró como factores predictivos de la enfermedad:
un contexto mundial, situándose Latinoamérica en una posición alergia a alimentos y medicamentos; historia de asma de los
intermedia con amplio rango entre los países. padres, madre y hermanos; hábito tabáquico de los padres.
Este estudio revela que la historia familiar de asma contribuye
más que los factores ambientales intra o extradomiciliarios,
Tabla 3.- Prevalencia de síntomas de asma según destacando la importancia del componente genético en la
región en niños de 13-14 años en los últimos 12 meses enfermedad. En América Latina no existe evidencias claras
(n=463.800 encuestas)* sobre el componente genético, pero el factor ambiental
parece jugar un rol muy importante en el desarrollo de asma.
Región del Mundo Sibilancias (%)

Género
Europa Occidental 16.9 (2.7-36.7)
En el niño pequeño y en el escolar, el asma es más frecuente
Europa del Norte y del Este 9.7 (2.6-19.8) en varones, en lo cual coincide la gran mayoría de los estudios,
Mediterránea del Este 10.9 (5.6-17) con una relación que varía entre 1,2:1 y 1,5:1. En el estudio
ISAAC la prevalencia de asma en reposo, tanto alguna vez,
América Latina 17 (6.6-27) como en el último año, es más alta en varones, pero esto
África 10.7 (1.9-17.1) no coincide con lo publicado por algunos autores que
encuentran en adolescentes de sexo femenino una mayor
Asia Pacífico 8.1 (2.1-13.5) proporción de síntomas de asma. En Latinoamérica, la
Australia y Nueva Zelanda 29.7 (24.7-3.5) aplicación del cuestionario del estudio ISAAC en una población
escolar de Brasil, demostró más síntomas relacionados con
Asia Suroriental 6.6 (1.6-17.8)
asma en el sexo femenino.
Norte América 24.4 (19.8-0.6)

Prevalencia global 14.3 (1.6-36.7) Industralización y nivel socioeconómico

* El rango está entre paréntesis Publicaciones a nivel mundial coinciden en señalar que la
47
Estudio ISAAC
Prevalencia de síntomas de asma infantil en
países latinoamericanos
México 6%
Costa Rica 22%
Panamá 17%
Perú 27%
Chile 6-12%
Brasil 19-16%
Paraguay 17%
Uruguay 16%
Argentina 10%
prevalencia de asma en los países industrializados ha ido
aumentando, particularmente en los niños y adultos jóvenes.
Este hallazgo sugiere que factores ambientales relacionados
con las condiciones de vida en estos países pueden ser
importantes. La “teoría de la higiene” propone factores
ambientales que actuarían como “protectores de asma", que
son de baja ocurrencia en países industrializados. Los factores
protectores propuestos son(3): mayor número de hijos; alta
ocurrencia de parasitosis gastrointestinales; mayor carga anual
de infecciones respiratorias agudas virales; presencia precoz
de bacterias en tracto respiratorio y digestivo y deficientes
niveles de higiene.
En Latinoamérica, estos “factores protectores” no son
aplicables. En la mayoría de los países de esta región, estos
factores están presentes y, sin embargo, la prevalencia de
asma es alta. Un ejemplo es Perú, que tiene una prevalencia
de asma tan alta como países desarrollados y una severidad
mayor de la enfermedad. Se sugiere que en países menos
industrializados y de menor condición socioeconómica,
factores ambientales adversos en la infancia temprana (como
infecciones respiratorias agudas bajas), no serían protectores
y favorecerían un fenotipo diferente de asma caracterizado
por una enfermedad más severa en los niños pequeños
(menores de 2 años), más hiperreactividad bronquial y menor
grado de atopia(3).
Enfermedad alérgica
El estudio ISAAC demostró que la prevalencia de otras
enfermedades alérgicas como rinoconjuntivitis y eczema
atópico, no se relaciona con la prevalencia de asma. Además
se ha demostrado que la diferencia en la prevalencia de asma
en diferentes poblaciones, no se relaciona con la prevalencia
de sensibilización alérgica. En un estudio efectuado en Perú,
en el que se analizó la asociación de asma y atopia, no se la
encontró entre la primera y síntomas relacionados con atopia
Lezana V, et al.
medida por test cutáneo(4). Estos hallazgos sugieren que
otros factores independientes de la sensibilización alérgica
(factores ambientales) juegan un rol importante en el desa-
rrollo de asma, rinoconjuntivitis y eczema atópico en la
población susceptible.
Contaminación atmosférica
En el estudio ISAAC se demostró que la contaminación
ambiental no es un factor de riesgo importante para el
desarrollo de asma. En Latinoamérica, la contaminación
atmosférica aparece jugando un rol paradojal: en localidades
con mayor contaminación, la prevalencia de asma no fue
mayor; por el contrario, la tendencia fue a ser menor, como
se ha observado y descrito previamente en estudios europeos.
La aplicación del estudio ISAAC en Chile(5) encontró que en
localidades con alta contaminación atmosférica (Santiago
Centro y Santiago Sur) hubo una prevalencia actual de síntomas
de asma igual o menor que en lugares con mucho menor
contaminación como Valdivia y Punta de Arenas. Este hallazgo
ha sido también informado por Oyarzún y colaboradores en
Chile(6), cuando estudió la prevalencia de síntomas sugerentes
de asma y reactividad bronquial, respectivamente, en niños
de ciudades con niveles notablemente diferentes de
contaminación del aire, encontrando que las prevalencias
fueron iguales o menores en ciudades con alto grado de
contaminación atmosférica.
Se especula que quizá la vía aérea consigue acostumbrarse
a la inhalación crónica de aire contaminado y subsecuente-
mente disminuye su respuesta. Este mecanismo adaptativo
resultaría en una disminución de la respuesta sintomática de
la vía aérea en los individuos crónicamente expuestos(5).
MORTALIDAD
En la mayoría de los países, la mortalidad por asma fue
aumentando desde mediados de los años 70 hasta alcanzar
en la década de los 90 una meseta y comenzar un progresivo
descenso. La tasa bruta de mortalidad por asma en el mundo
estimada por la OMS en el año 2001 fue de 3,73 por 100.000
habitantes(7). México, tiene una tendencia descendente(8);
sin embargo, en Sao Paulo (Brasil), aunque la mortalidad se
mantiene en rangos similares en las dos últimas décadas en
la población general(9), ha aumentado en la población pediá-
trica (10). En Uruguay, la mortalidad global y muy especialmente
la pediátrica, se está reduciendo(11).
CONCLUSIONES
De lo expuesto, se desprenden las siguientes conclusiones:
1) Existe gran variabilidad de las prevalencias de asma entre
los centros latinoamericanos.
2) Los factores que eventualmente actuarían como
“protectores para asma” parecen no ser aplicables en esta
Región, pues existen en mayor o menor grado en los centros
que participaron en ISAAC América Latina; sin embargo, sus
Consideraciones epidemiológicas del asma en Latinoamérica 48

prevalencias de asma son por lo menos tan altas como varios

de los países desarrollados en los cuales estos supuestos
factores protectores son mínimos o no existen.
3) La contaminación ambiental aparece jugando un rol
paradojal, puesto que en localidades con mayor contaminación
atmosférica la prevalencia de asma no fue mayor; por el
contrario, la tendencia fue a ser menor, como se ha observado
y descrito previamente en estudios realizados en Europa
(Alemania)(12).
4) El grado de industrialización no se relaciona con la
prevalencia de asma; las prevalencias obtenidas en América
Latina son tan altas como las obtenidas en países industrializados
y con alto grado de desarrollo.
5) La mortalidad ha evolucionado hacia un descenso
sostenido.
6) No hay suficientes estudios en la Región para evaluar en
forma integral el impacto del asma en salud (morbilidad directa
y asociada), a nivel social (ausentismo laboral y escolar) y
económico (costos directos e indirectos) que permitan
racionalizar los recursos disponibles para la atención de los
pacientes y sus familias, y tomar la medidas políticas para
enfrentar la llamada “epidemia del siglo XXI”.

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schoolchildren. Allerg Immunol 2005;37:163-68.
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for Europe. EEA. Report # 29. April 2002.
49 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Aspectos fisiopatológicos
Ramiro González, M. Angélica Pérez
Departamento de Pediatría. Universidad de Chile Sede Sur
Hospital Exequiel González Cortés

Resumen
Durante los últimos 20 años, grandes estudios de la labilidad de la vía aérea en asma se han
desarrollado, para entender mejor los diferentes mediadores y las células involucradas en la patogenia
de esta condición crónica. La composición del cuadro es que es una compleja enfermedad, que
afecta a sujetos diferentes y en tiempos distintos. En niños, la inflamación crónica puede ser responsable
de cambios irreversibles de la función y estructura de la vía aérea, que puede agravar más tarde la
expresión clínica de la enfermedad.

Palabras Claves: Asma, etiopatogenia, fisiopatología, inflamación.

ORÍGENES Y EVOLUCIÓN vida a un medio ambiente específico, desarrollan un tipo

peculiar de inflamación linfocítica de la vía aérea que resulta
Por décadas el asma había sido mirada como una clásica
en asma. Así, si el feto es “programado” por la madre en la
reacción de hipersensibilidad de tipo I de Gell y Coombs,
vida intrauterina y tiene una ausencia relativa de infecciones
mediada por IgE con liberación de mediadores celulares que o exposición limitada a los organismos microbianos en la
conducían a la broncoconstricción intermitente que la niñez, se puede crear un ambiente biológico por el que se
caracteriza. Estos mecanismos son importantes, pero no estimule a las células de T inmaduras del recién nacido para
explican muchos hechos biológicos descritos en la enfermedad. diferenciarse hacia un subtipo Th2. Existen evidencias recientes
El asma es una compleja entidad caracterizada fisiológicamente de que las infecciones virales que ocurren el primer trimestre
por una obstrucción variable al flujo aéreo y patológicamente de la vida, pueden tener el mismo efecto (Figura 1).
por múltiples anormalidades de la vía aérea, en su epitelio,
lámina propia y submucosa. Los síntomas clínicos de sibilancias,
disnea y expectoración, reflejan estas anomalías y no pueden Figura 1.- Orígenes y evolución del asma según S. Holgate
explicarse sólo por una alteración en la reactividad del músculo
Riesgo de Inducción a la Consolidación Progresión
liso bronquial. Cualquier explicación fisiopatológica del asma enfermedad enfermedad de la enfermedad de la enfermedad
debe darse en el contexto que es una enfermedad heredable,
con múltiples fenotipos, que en largo plazo conduce a pérdida Inflamación aguda Mediadores
de función pulmonar, fuertemente asociada a atopia y Genes de Alergenos
Virus Factores de Síntomas
actualmente con una prevalencia en aumento. suceptibilidad
Polución crecimiento
Citoquinas Dieta
La inflamación y remodelación de la vía aérea son dos Desviación Inflamación Remodelación
inmune crónica tisular
características del asma que se han estudiado profundamente a Th2
Citoquinas Citoquinas
en los últimos 20 años; el reconocimiento de que la inflamación Ambiente en infancia
es el hecho clave en el asma, producida por una compleja Alergenos (+)
Infecciones (-)
interacción entre células inflamatorias y células residentes de Polución (±)
la vía aérea, ha llevado a formular hipótesis sobre cuál o
cuáles de éstas células puedan dirigir este proceso. Así
mastocitos, eosinófilos, células epiteliales y linfocitos CD4
La secreción de las citoquinas Th2 tales como IL-4, IL-5,
han sido propuestos cómo las células que conducen el proceso
e IL-13 en la vía aérea pueden promover la inflamación
inflamatorio. Existe un creciente consenso sobre la teoría de
eosinofílica y por mastocitos y también los cambios estructurales
la evolución del asma, que propone que individuos susceptibles
típicos del fenotipo asma. La inflamación crónica de la vía
genéticamente y que están expuestos tempranamente en la aérea originada de esta manera, puede exacerbarse por los
episodios de inflamación aguda, causados por exposiciones
virales o alergenos, que se potencian entre sí, generando
Correspondencia: Ramiro González. Pediatra Broncopulmonar. Departamento ciclos de inflamación adicionales, que contribuyen a producir
de Pediatría. Universidad de Chile Sede Sur. Hospital Exequiel González
Cortés E-mail: ramirog_2@hotmail.com remodelación y a reactividad anormal de la vía aérea. Esta

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Aspectos fisiopatológicos
teoría del origen y de la evolución del asma tiene bases
epidemiológicas y experimentales. Se han hecho estudios
detallados de células y de mediadores individuales, en modelos
de asma alérgica en ratas y en estudios clínicos en pacientes
asmáticos incluyendo análisis de las secreciones y del tejido
de la vía aérea por medio de biopsias. Estos estudios han
validado en gran parte la hipótesis que la célula CD4 es la
orquestadora de la inflamación de la vía aérea en asma y que
los eosinófilos, mastocitos, basófilos y los linfocitos B son
células efectoras importantes; sin embargo, estos estudios
también demuestran que los acontecimientos inflamatorios
en la vía aérea son dinámicos y que las células tales como
células epiteliales de la vía aérea, las del músculo liso del
cartílago y fibroblastos, previamente consideradas solo como
células blanco, cuando son estimuladas, responden con
liberación de mediadores y tienen su rol propio en la cascada
inflamatoria.
BASES CELULARES Y DE MEDIADORES
Descripción de mecanismos inmunes en asma
La investigación en los últimos 10 años ha demostrado que
la respuesta inmune de la vía aérea en el asma es
probablemente la responsable de las manifestaciones clínicas
de la enfermedad. La inflamación alérgica de la vía aérea
comienza con la presentación y el procesamiento de los
alergenos inhalados (aeroalergenos) por las células
presentadoras de antígeno tales como células dendríticas y
macrófagos. El contexto en el cual el antígeno es procesado
y presentado a las células de T, influye de modo determinante
en la naturaleza de la inflamación posterior. Dependiendo de
las citoquinas que actúan en las células T precursoras y el
tiempo de presentación del antígeno, se diferencian en
efectoras, que pueden ser Th1 o Th2. Las fuentes de estas
citoquinas, que afectan la diferenciación de la célula de T, de
modo tan crítico son muchas, incluyendo las propias células
T, las células presentadoras de antígeno (especialmente las
dendríticas), las células epiteliales de la vía aérea, eosinófilos,
mastocitos, macrófagos, y quizás células del músculo liso y
fibroblastos. Los tipos de citoquinas liberadas durante la
presentación del antígeno, y así el tipo de célula de T efectoras,
se pueden determinar en parte por infecciones concomitantes
y la naturaleza de los alergenos, con las implicancias para el
asma. Los patrones de la secreción de citoquinas de las células
Th1 y Th2 son enteramente distintos. Solamente el patrón
tipo Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) se asocia
a asma, las citoquinas tipo THI (IFN γ, el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF α), linfotoxina y la IL-2) contrarrestan las
citoquinas tipo 2 y atenúan la inflamación alérgica.
La investigación para establecer el mecanismo por el cual
la hiperreactividad de la vía aérea y otras características
fenotípicas del asma son mediadas por los linfocitos Th2 está
en curso. Una posibilidad es que las citoquinas Th2, tales
como IL-4 e IL-5 actúen indirectamente a través de las células
efectoras, tales como células B, mastocitos y eosinófilos. En
este panorama la célula de B, los mastocitos y los eosinófilos
50
juegan un rol importante en la expresión de la enfermedad.
Otra posibilidad es que los productos de las citoquinas de las
células Th2, tales como IL-13 e IL-4, actúen directamente
para intervenir parcialmente o totalmente en el fenotipo del
asma. En este panorama, las células B, los mastocitos y
eosinófilos pueden tener un rol que aumenten o intervengan
en las características del asma encontradas en algunos
individuos, pero pueden ser no indispensables para la
expresión de la enfermedad.
MECANISMOS INMUNES
Células dendríticas, presentación del antígeno, células T
y citoquinas
Aunque muchas células (incluyendo las células epiteliales y
los macrófagos) pueden presentar antígenos, las células
dendríticas son las células presentadoras de antígeno más
importante y las más potentes en iniciar y la inflamación. Las
células dendríticas o células de Langerhans se encuentran en
y debajo del epitelio, idealmente situadas para recibir, procesar
y presentar el antígeno. Estas células tienen un período de
vida corto (<2 días) y su densidad puede aumentar
rápidamente cuando la vía aérea es estimulada por alergenos.
Las células dendríticas inician y sostienen la inflamación de
la vía aérea a través de la expresión de moléculas co-
estimulatorias que facilitan la activación y la diferenciación de
la célula T. Las células T CD4 son los receptores principales
del antígeno presentado por las células dendríticas. En algunas
circunstancias, los lipopolisacáridos ambientales pueden iniciar
la enfermedad alérgica pulmonar. El mecanismo para que
esto ocurra involucra la activación del receptor del
lipopolisacárido Toll-like 4 (TLR4), que es importante en la
maduración de las células dendríticas a células presentadoras
de antígeno competentes, que expresan los altos niveles de
moléculas co-estimulatorias tales como CD86. Las células
dendríticas también secretan varios mediadores, incluyendo
IL-12, prostaglandina E2, e IL-10, que influencian
significativamente el desarrollo de la célula T CD4 efectora.
Las células Th2 se acumulan selectivamente en los pulmones
durante la inflamación alérgica, en gran parte debido a la
expresión en el pulmón de las quemokinas Th2 especificas
tales como TARC (CCL17). La presencia de las células Th2
activadas ha sido demostrada directamente e indirectamente
por los niveles aumentados de citoquinas Th2, tales como
IL-4, IL-5, e IL-13, en biopsias de la vía aérea y lavado
broncoalveolar de pacientes asmáticos. A través de esas
citoquinas, las células Th2 determinarían en última instancia
la expresión de la enfermedad. Aunque todas las citoquinas
Th2 contribuyen al fenotipo del asma, IL-4 e IL-13 son
particularmente relevantes. Estas citoquinas son similares en
estructura, función, y organización cromosómica. IL-4 funciona
como un factor de crecimiento o de diferenciación de células
Th2 y promueve la secreción de IgE por las células B. IL-13,
se asocia con el fenotipo hipersecretor e hiperreactividad.
51
Otras células T como la gama-delta y las CD8 pueden
tener importantes roles regulatorios de la inflamación, lo cual
confirma la existencia de múltiples caminos que conducen al
fenotipo del asma.
Rol del epitelio de la vía aérea
Las células epiteliales de la vía aérea tienen funciones que van
más allá de las de barrera protección, secreción del moco y
del clearance mucociliar, necesarias para la defensa del huésped.
Otras funciones defensivas del huésped incluyen la modulación
de respuestas inmunes locales y la limitación de procesos
inflamatorios por degradación o inhibición de mediadores
proinflamatorios y proteínas. El epitelio puede responder a
una gama de estímulos proinflamatorios produciendo
mediadores biológicamente activos que también pueden
influir en la inflamación de la vía aérea. Estos mediadores
incluyen citoquinas y quemoquinas que actúan en el transporte
y activación de las células inflamatorias, así como de los
mediadores lipídicos y péptidos (incluyendo metabolitos del
ácido aracquidonico), endotelina-1, óxido nítrico y especies
oxígeno reactivas. Así, con una comprensión mejorada de la
biología de las células epiteliales de la vía aérea en sanos y
enfermos, el concepto clásico del epitelio como barrera física
entre el huésped y el ambiente ha sido sustituido por un
concepto más complejo, en el cual las células epiteliales
también actúan como moduladores centrales de la respuesta
inflamatoria. Los mediadores inflamatorios, generados por el
epitelio de la vía aérea tienen consecuencias múltiples,
incluyendo el reclutamiento de leucocitos circulantes, regulación
del tono, de las secreciones y promoción de la actividad
antimicrobiana y antiviral.
Los mecanismos responsables de la activación de la célula
epitelial no están bien entendidos; pero un número de
estímulos incluyendo los agentes contaminantes del aire, los
virus respiratorios, los aeroalergenos, los productos
bacterianos, los eosinófilos y neutrofilos, y las citoquinas Th2
pueden activar las células epiteliales directamente o
indirectamente. Las células epiteliales de la vía aérea y del
intestino también expresan un canal del cloro (Gob-5) que
es esencial para la hipersecreción del mucus y el hiperrespuesta
de la vía aérea. Interesantemente, la expresión del factor de
transcripción STAT6 en las células clara habilita la inducción
IL-13-dependiente de hiperrespuesta de la vía aérea y de
metaplasia de las células mucosas. Además, las células clara,
secretan su proteína (CCSP), una de las proteínas más
abundantes de la vía aérea y un inhibidor potente de la
inflamación alérgica. Estos resultados indican que las células
epiteliales de la vía aérea subespecializadas desempeñan roles
distintos en controlar los aspectos importantes del fenotipo
del asma. Otras respuestas potencialmente protectoras del
epitelio incluyen la secreción de IL-10 y del factor beta de
crecimiento (TGF), citoquinas que inhiben muchas respuestas
inflamatorias.
Células B, Mastocitos, Basófilos e IgE
La reacción de hipersensibilidad de tipo I se considera una
González R, et al.
causa importante de las exacerbaciones agudas del asma y
puede contribuir a la inflamación crónica de la vía aérea. En
estas reacciones, un antígeno unido a la IgE (y quizás otras
clases del anticuerpo) rodea a los receptores de alta afinidad
en los mastocitos o basófilos. Esta unión cruzada activa a las
células para elaborar una variedad de productos, incluyendo
la histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activador
de plaquetas y varias citoquinas (IL-4, IL-5, TNFα) que
alternadamente promueven la hiperrespuesta de la vía aérea,
la hiperproducción de mucus, la activación de fibroblastos y
la degradación de neuropéptidos. La activación mediada por
IgE de mastocitos y basofilos y la presentación IgE facilitada
del antígeno a las células T se consideran los mecanismos
importantes de la fase temprana y de las respuestas de la
tarde-fase tardía al alergeno inhalado.
Eosinófilos
Los eosinófilos secretan gran cantidad de mediadores
inflamatorios incluyendo, proteínas, enzimas proteolíticas,
mediadores lipídicos, metabolitos y citoquinas. Estos
mediadores son capaces (directa o indirectamente) de causar
broncoespasmo, hiperreactividad de la vía aérea y la
hipersecreción de mucus. Los eosinófilos han sido considerados
previamente cómo la célula efectora más importante en el
asma, ya que su número aumenta dramáticamente en las
vías aéreas de los pacientes asmáticos, 4 a 24 horas posterior
a la exposición de alergénos en aerosol y coincide con el
desarrollo de la fase tardía de la respuesta asmática. En
segundo lugar, el número de eosinófilos también aumenta
en las secreciones de la vía aérea durante las exacerbaciones
del asma inducidas por el retiro de los corticoesteroides y en
las secreciones y en la pared de la vía aérea en casos fatales
de asma. En tercer lugar, hay una relación entre la eosinofilia
de la vía aérea y la severidad del asma. Finalmente, los efectos
beneficiosos de los corticoesteroides en asma se presume
se debe a los efectos eosinofilopénicos de estas drogas.
Aunque los productos secretados por los eosinófilos tales
como la proteína básica mayor, la proteína catiónica del
eosinófilo, y peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de la
vía aérea bajo algunas condiciones; numerosos estudios
demuestran que los eosinófilos tienen poca o nada contribución
de hiperrespuesta de la vía aérea o a la metaplasia de las
células epiteliales. Así, los datos actuales de modelos
experimentales indicarían que los eosinófilos pueden potenciar
el asma, pero no se requerirían para la expresión de la
enfermedad.
Neutrófilos
El papel de los neutrófilos en la inflamación de la vía aérea
en asma ha sido clarificado por estudios recientes. El número
de los neutrófilos esta aumentado en las secreciones y biopsias
tanto en el asma aguda cómo en el asma crónica. La elastasa
de los neutrofilos, la catepsina G, y la proteinasa 3 son
secretados por neutrofilos y son mediadores importantes de
las células epiteliales y de la degranulación submucosa. Así,
Aspectos fisiopatológicos
los neutrófilos pueden potenciar el asma, particularmente
exacerbaciones agudas, induciendo la hipersecreción y
posiblemente aumentando permeabilidad broncovascular. La
acumulación anormal de neutrofilos en las vías aéreas durante
exacerbaciones agudas puede ser mediada por la secreción
de IL-8 de las células epiteliales de la vía aérea activadas por
la exposición del virus o del antígeno. Las moléculas de
adhesión como el VCAM-1, ICAM-1 y ciertas integrinas son
fundamentales en el tráfico de leucocitos hacia la vía aérea.
Macrófagos
Los macrófagos pueden estar implicados en la inducción y
en la fase efectora de la respuesta inmune en asma. En la fase
de la inducción, los macrófagos podrían funcionar de varias
maneras, incluyendo el procesamiento, la presentación de
antígenos y la secreción de hormonas immunoestimula-torias.
En la fase efectora, los macrófagos podrían funcionar como
las células citotóxicas y como las células efectoras capaces de
secretar una gran cantidad de mediadores proinflamatorios
incluyendo citoquinas, metabolitos del ácido araquidonico y
proteasas. Los macrófagos alveolares de pacientes asmáticos
son activados fenotípica y funcionalmente, pero las
consecuencias de esto para la inflamación aguda y crónica de
la vía aérea en el asma no están totalmente aclaradas. La
evidencia de la importancia de los macrófagos activados en
la vía aérea es indirecta y viene de los estudios que han
demostrado que los efectos beneficiosos de corticoesteroides
pueden ser mediados por la regulación de ellos. Los
macrófagos de sujetos asmáticos pueden ser estimulados por
alergenos específicos para aumentar la proliferación de las
células T y para aumentar la secreción de IL-5 por las células
periféricas de la sangre CD4. Esto es lo opuesto a lo que
ocurre en condiciones normales. Así, las hipótesis proponen
que existiría una a falla en la regulación de la célula T mediada
por macrófagos y sería un factor importante en la proliferación
de la célula T y en la activación del asma. El papel exacto del
macrófago en la disregulación inmune del asma aún no se
conoce.
MUSCULO LISO E HIPERREACTIVIDAD
Las medidas de la tensión isométrica en tejido del músculo
liso de la vía aérea de pacientes asmáticos no han demostrado
evidencia de aumento de la fuerza, sino que las pocas medidas
isotónicas que se han hecho han demostrado acortamiento
aumentado de esos tejidos. Tales aumentos en el acortamiento
isotónico podrían resultar de alteraciones en el aparato
contráctil o matriz extracelular. Los cambios en geometría de
la vía aérea como la hiperplasia e hipertrofia del músculo liso
y el edema de la mucosa pueden producir un aumento mayor
de su resistencia frente a un mismo acortamiento. Los estudios
de las células del músculo liso de la vía aérea en cultivos han
identificado varios mitógenos potenciales. Las células cultivadas
del músculo liso de la vía aérea del fenotipo secretor-
proliferativo secretan citoquinas, incluyendo GM-CSF, y
expresan moléculas de adhesión tales como ICAM-1 y
52
VCAM-1. Estos efectos, pueden contribuir a la persistencia
de la inflamación crónica en asma. La relajación del músculo
liso bronquial en el asma frente a los B2 adrenérgicos esta
disminuida por efecto del aumento en la expresión de la
proteína G, inducido por las citoquinas.
Mecanismos de la hipersecreción del mucus
La hipersecreción del mucus en asma representa los efectos
combinados de la hipersecreción de las glicoproteínas de las
células epiteliales de la vía aérea y de las células submucosa,
de la pérdida excesiva de proteínas del plasma hacia la
vasculatura bronquial, acumulación de productos de la lisis
de la célula (ej:DNA y actina) y clearance mucociliar anormal.
Se han medido las concentraciones aumentadas de las
proteínas del plasma en secreciones de la vía aérea de
pacientes con asma. El clearance mucociliar está anormalmente
reducido en los pacientes asmáticos y la causa es multifactorial,
esto exacerba las consecuencias de la hipersecreción del
mucus.
Nervios y mediadores neurogénicos
Los pulmones están altamente inervados y mediadores, hay
evidencia que hay puntos de interacción importantes entre
mecanismos neurales e inmunológicos de inflamación y así
mediadores peptidérgicos, colinérgicos, adrenérgicos y otros
neurogénicos y sus receptores pueden contribuir a modular
el tono e incluso la inflamación de la vía aérea. En las vías
aéreas, la inflamación neurogénica produce en respuestas a
la liberación de taquininas que actúan en receptores específicos
del sistema no-adrenérgico no-colinérgico (NANC). Los
efectos excitatorios de NANC (eNANC) son mediados por
la liberación de taquininas tales como neurokinina A y sustancia
P que actúan en los receptores NK1 y NK2. En general, los
receptores NK1 median en la secreción de las glándulas
mucosas, la extravasación del plasma, la vasodilatación, y la
adherencia del leucocito, mientras que los receptores NK2
median la contracción del músculo liso de la vía aérea. Los
efectos inhibitorios de NANC (iNANC) son mediados
principalmente por el Péptido Vasoactivo Intestinal y el óxido
nítrico. La evidencia para la participación del sistema de NANC
en el asma, viene de los estudios que demuestran que los
pacientes asmáticos desarrollan broncoconstricción después
de inhalar neuroquinina A o la sustancia P. Estas taquininas
son degradadas por la endopeptidasa neutral (NEP), que es
activa en el epitelio de la vía aérea. Un desbalance entre la
actividad de la taquinina y la actividad del NEP se ha postulado
como mecanismo fisiopatológico del asma. La infección por
Virus Sincicial respiratorio altera drásticamente el desarrollo
del sistema NANC, favoreciendo la expresión de sus funciones
exitatorias.
REMODELACION DE LA VÍA AÉREA
La remodelación de la vía aérea es un término que describe
53
cambios estructurales en la vía aérea (Tabla 1). Estos cambios
incluyen la metaplasia de células epiteliales, el depósito de
colágeno en el espacio subepitelial, la hiperplasia del músculo
liso de la vía aérea y la proliferación de glándulas submucosas.
El resultado neto de estos cambios es engrosamiento de la
pared de la vía aérea, e implica vías aéreas mayor y periférica.
El engrosamiento de la vía aérea es evidente en estudios
anatomopatológicos y en estudios radiográficos (Figura 2).
Una amplia gama de mediadores y factores del crecimiento
han estado implicados en la patogénesis de la remodelación
de la vía aérea en el asma. Particularmente las citoquinas
como IL-4, IL-5, IL-9, IL-11, o IL-13 serían responsables de
muchos de los cambios patológicos típicos del asma. El patrón
del cambio patológico varía con cada citoquina. Los cambios
en las células mucosas del epitelio son prominentes con la
sobre expresión de IL-4, 5, 9 y 13; mientras que el depósito
de colágeno y la hipertrofia de la musculatura se deberían a
IL-11 y 13. Además, entre las citoquinas TH2 la IL-13 es la
más potente y pleotrópica en causar el fenotipo asmático.
Se han hecho progresos significativos en la determinación del
mecanismo de la hiperplasia de las células mucosas epiteliales;
según lo observado IL-9 e IL-13 han emergido como factores
importantes y estas moléculas se han demostrado que
interactúan con el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) para mediar sus efectos.
La remodelación en el asma, puede tener por lo menos
tres consecuencias distintas. Primero, un engrosamiento
moderado de la pared bronquial, que tienen poco efecto en
la resistencia basal de la vía aérea, puede afectar profundamente
el estrechamiento la vía aérea causado por el acortamiento
del músculo liso y contribuir a la hiperrespuesta bronquial.
En segundo lugar, por este mecanismo se puede explicar la
ocurrencia de obstrucción bronquial persistente e
incompletamente reversible en un subgrupo de pacientes
asmáticos. Tercero, la vascularidad aumentada de la pared
de la vía aérea, junto con la hiperplasia de las células mucosas
epiteliales y la hipertrofia de las células submucosa pueden
amplificar la secreción del mucus y la salida de la proteína del
plasma responsable de la formación de tapones mucus que
obstruyen comúnmente los bronquios en las exacerbaciones
severas del asma.
Figura 2.- Vía aérea remodelada
Fibrosis
Células Músculo subepitelial
caliciforme
Glándula
submucosa
Epitelio
Cartílago
Vaso sanguineo
González R, et al.
Tabla 1.- Mediadores de los cambios estructurales
de la vía aérea en el asma
Metaplasia e EGFR ligands (EGF, HB-EGF,
hiperplasia de las amphiregulin, TGF), IL-4,
células mucosas IL-5, IL-9, IL-13
Angiogénesis bFGF, VEGF, TNFα, EGF
Hipertrofia e EGF, tryptase, lysophosphatidic
hiperplasia del acid, endothelin-1,
músculo liso bronquial leukotriene D4 , histamine,
5-hydroxytryptamine,
thrombin, IL-1, IL-11
Fibrosis subepitelial TGF1, TGF2, bFGF, PDGF,
endothelin-1, IGF-1, IL-4,
IL-11, IL-13, GM-CSF
EGF: Epidermal growth factor; EGFR: Epidermal growth factor receptor;
HB-EGF: Heparin-binding epidermal growth factor; IGF: Insulin-like growth
factor; PDGF: Platelet-derived growth factor; VEGF: Vascular endothelial
growth factor.
Los efectos del tratamiento del asma en la vía aérea
remodelada son en gran parte desconocidos porque los
resultados de la remodelación son difíciles de medir. La biopsia
estudia solamente cambios en las vías aéreas grandes y es
limitada por ser invasiva. Hay un interés creciente en las
técnicas radiográficas para medir calibre de la vía aérea. El
Helium 3 hiperpolarizado es un agente gaseoso de contraste
que proporciona una nueva técnica para la proyección de
imagen en resonancia magnética en asma. Los estudios
preliminares han demostrado que este método puede detectar
broncoconstricción inducida por metacolina, y puede ser útil
para determinar los efectos del tratamiento en el
estrechamiento de la vía aérea secundaria a la remodelación
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Factores de riesgo para asma infantil

José A. Castro-Rodríguez
Departamento Medicina Respiratoria Infantil
Universidad de Santiago de Chile

Resumen
Diversos estudios epidemiológicos han revelado el comportamiento y la evolución de las sibilancias
en la edad pediátrica. Se acepta que el asma infantil es una enfermedad inflamatoria heterogénea con
diferentes fenotipos cuya característica final es la presencia de episodios recurrentes de obstrucción
bronquial. EL reconocimiento precoz de esta condición y la introducción de esteroides inhalados
puede cambiar su historia natural. Es importante aceptar que existen factores de riesgo para el
desarrollo de asma alérgica en la infancia cuya presencia debe alertar a todo medico y discutirse con
la familia la necesidad de una terapia específica en ellos.

Palabras Claves: Asma, fenotipos, infancia, factores de riesgo

INTRODUCCIÓN diferentes de asma en los niños pequeños(10). Un cuarto

La mayoría de estudios epidemiológicos longitudinales sugieren
que el asma infantil es una enfermedad inflamatoria
heterogénea con diferentes fenotipos y expresión clínica que
depende de la edad, sexo, antecedentes genéticos y exposición
ambiental pero que siguen una vía común caracterizada por
cuadros recurrentes de obstrucción de la vía aérea (1). Para
mejorar el pronóstico del asma, es importante comenzar con
el tratamiento de manera precoz. Se sabe que la inflamación
de la vía aérea está presente en los escolares con asma (2)
e incluso en lactantes con sibilancias persistentes (3), pero no
sólo hay evidencia de inflamación sino que existen reportes
de la presencia de remodelación en la vía aérea en los niños
asmáticos (4) y lo mas asombroso es que el grosor de la
membrana basal de la vía aérea de los niños asmáticos no
bien controlados no es diferente del grosor de la membrana
basal de los adultos con asma severa y no está relacionada
con la duración de la enfermedad (5). Por otra parte, se
postula que la intervención y tratamiento precoz podría
prevenir este daño irreversible de la vía aérea (6-8). Por lo
tanto, es importante distinguir precozmente a aquellos niños
pequeños con sibilancias que van a desarrollar asma en el
futuro.
Un reciente estudio de cohorte realizado en el área Sur
de Santiago (9) señaló que 43% de los niños menores de un
año de vida tuvieron sibilancias recurrentes (definida como
3 ó mas episodios). El problema surge que en los primeros
5 a 6 años de vida existen varios fenotipos de niños con
problemas de sibilancias recurrentes o asma. Hace casi una
década se determinó claramente al menos tres fenotipos
Correspondencia: José A. Castro-Rodríguez, MD, PhD. Profesor Asociado,
Jefe de Investigación. Departamento de Medicina Respiratoria Infantil
Universidad de Santiago de Chile. E-mail: jacastro17@hotmail.com
fenotipo de aparición tardía de asma se ha descrito
recientemente y está relacionado probablemente con obesidad
en niñas con pubertad precoz(11-12), pero que no vamos
desarrollar en esta revisión.
FENOTIPOS DE ASMA
El primer fenotipo lo constituyen los sibilantes transitorios,
que son alrededor del 20% de los niños en la cohorte de
Tucson(10) y del 29% en la cohorte del área norte de San-
tiago (13). Estos niños se caracterizan porque sus cuadros
obstructivos o sibilancias se resuelven en la inmensa mayoría
de los casos a la edad de 3 años y generalmente estos niños
no tienen antecedentes familiares de asma ni a sensibilización
alérgica (poseen un test cutáneo negativo y valores séricos
de IgE total dentro del rango normal). El principal factor de
riesgo para éste fenotipo sería el nacer con una menor función
pulmonar(10). Recientemente se ha demostrado que la función
pulmonar permanece baja en estos niños a los 6 años de
vida, mejora un poco a los 11 años pero a los 18 años sigue
significativamente mas baja que los sujetos controles sanos(14).
Otra característica de éste fenotipo es que no presentan
hiperreactividad bronquial (HRB) a metacolina, ni variabilidad
bronquial en la flujometría (PEF) medida a la edad de los 11
años(15,16). Por todo lo expuesto, se puede inferir que la
particularidad de este fenotipo sería una alteración en la
mecánica pulmonar, por ejemplo una reducción en la
resistencia de la vía aérea o incremento en la compliance
dinámica y no un incremento en la labilidad en la vía
aérea (17). Recientemente, en un estudio longitudinal se
midió la resistencia de la vía aérea usando el Sistema de
MicroRint® y se confirmó que estos niños con sibilancias
transitorias tienen menor resistencia que los sibilantes
persistentes (18). Otros factores de riesgo asociados a los
sibilantes transitorios son la prematuridad (19), la exposición

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Factores de riesgo para asma infantil
a hermanos y a otros niños en las salas cunas o jardines
infantiles (20), el tabaquismo materno durante el embarazo
y la exposición al tabaco durante los primeros años de vida
(21).
El segundo fenotipo de niños sibilantes lo constituyen los
sibilantes ó asmáticos no atópicos. Del total de niños que
continúan sibilando después de los 3 años de edad, el 40%
lo constituyen este segundo fenotipo, que a diferencia de los
sibilantes transitorios, nacen con una función pulmonar que
es igual a los controles y que se mantiene estadísticamente
normal hasta los 18 años de vida (14) pero con HRB a meta-
colina. Estos niños usualmente tienen cuadros de obstrucción
bronquial secundarios a infecciones virales (particularmente
por virus respiratorio sincicial [VRS]) durante el primer año
de vida. Stein y colaboradores (22), demostraron que los
niños que tuvieron infección por VRS en los primeros 3 años
de vida tuvieron significativamente más riesgo de presentar
sibilancias hasta los 11 años que los controles (independiente
de la atopía), pero después de esa edad el hecho de haber
tenido una infección por VRS en los primeros años de vida
no les confirió más riesgo de presentar sibilancias. Estos niños
con historia de VRS tuvieron una menor función pulmonar
y una mayor respuesta a los broncodilatadores a los 11 años
de vida comparada con sus controles. Lo que sugiere que
los niños de este fenotipo no atópico hacen obstrucción
bronquial como resultado de una alteración en el control del
tono de la vía aérea. Es interesante precisar que el fenotipo
de asmáticos no atópicos presentan un cuadro clínico que
tienden a ser menos severo, menos persistente y menos
prevalente que el tercer fenotipo (los asmáticos atópicos);
esto es cierto sobretodo en los países desarrollados. Sin
embargo, evidencias sugieren que en países en vías de
desarrollo el fenotipo de los asmáticos no atópicos es más
prevalente que los atópicos. Por ejemplo, un estudio en Perú
demostró que el asma en los escolares no estuvo asociada
a la sensibilización alérgica ni a otros marcadores atópicos
(23) . Hoy en día, son cada vez más los estudios que
demuestran que, aún en países desarrollados, al menos el
40% de los escolares asmáticos no son atópicos (24, 25).
El tercer fenotipo son los asmáticos atópicos clásicos.
Sabemos que casi cerca del 80% de los asmáticos persistentes
inician su enfermedad muy temprano, generalmente antes
de los 6 años (26). Según varios estudios epidemiológicos (10,
27-30) , los mayores factores asociados a este grupo de
asmáticos son la atopía y la HRB. Estos asmáticos atópicos
nacen con una función pulmonar que es estadísticamente
igual que los controles sanos pero experimentan un rápido
y significativo deterioro de ella antes de los primeros 6 años
de vida; deterioro que se prolonga a lo largo de 18 años de
vida (14) y que no se recupera durante la vida adulta (28-29).
Sin embargo, es muy importante señalar que la principal
pendiente de la caída en la función pulmonar ocurre antes
de los primeros 5 años de vida (14), lo que claramente indica
que existirían cambios en la fisiología de la vía aérea que
comienzan muy temprano en la vida (10). La sensibilización
precoz incrementa el riesgo de mayor morbilidad obstructiva
e inflamación de vía aérea y mayor riesgo de declinación de
56
la función pulmonar en este fenotipo de asma atópica. Lowe
y colaboradores demostraron que los niños con atopía tienen
una menor función pulmonar a los 3 años de vida (31). Varios
estudios han reportado que los cuadros de sibilancias
recurrentes durante la infancia están fuertemente asociados
a niveles elevados de IgE y sensibilización a aeroalergénos
locales (32-34). Se ha demostrado que la sensibilización precoz
(antes de los 8 años), pero no así la tardía, estaba asociada
a un incremento del riesgo de desarrollar HRB y asma (35,36).
Sherill y colaboradores (37) en un estudio de la cohorte de
Tucson, también demostraron que niveles elevados de IgE
a los 9 meses estuvieron directamente correlacionados con
mayor riesgo de sibilancias persistente sugiriendo que ya
existe una forma de sensibilización mediada por IgE durante
los primeros años de vida. Todo esto señala que una
predisposición genética para la sensibilización a ciertos
aeroalergénos esta presente y que además esta asociada a
síntomas de asma que se inician precozmente en la vida. Es
importante recalcar que la atopia es un factor de riesgo muy
importante para la persistencia y mayor severidad de síntomas
de asma (38,39) y también para recaídas durante la adolescencia
(27, 40).
Por todo lo anteriormente expuesto, resulta clave el tratar
de identificar precozmente -antes de los primeros 5 a 6 años
de vida y dentro de este gran universo de niños con sibilancias
recurrentes, a aquellos que se desarrollarán o comportarán
como futuros asmáticos atópicos, para de esta manera tratar
de intervenir terapéuticamente con el fin ulterior de evitar el
deterioro de su función pulmonar y frenar ese mayor riesgo
de morbilidad y recaída de la enfermedad. Curiosamente un
estudio suizo señala que son justamente los niños menores
de 6 años los que están peor tratados comparados con los
niños con edades entre 13-16 años, alcanzando el control
de su enfermedad en 38% vs. 66%, respectivamente (41).
Recordemos que casi cerca del 80% de los sujetos asmáticos
comenzaron su enfermedad en los primeros 6 años de vida
(26) y que el asma es una enfermedad progresiva que se
caracteriza por seguir un tracking de síntomas clínicos (el
individuo que de niño tiene un asma severo se seguirá
presentando con la misma severidad en la vida adulta y por
el contrario el que es leve de niño seguirá siendo leve de
adulto en la inmensa mayoría de casos) y también seguir un
tracking en la función pulmonar (los niños asmáticos que
presentan deterioro de función pulmonar seguirán con una
menor función pulmonar a lo largo de toda la vida) (14,27-29).
Lamentablemente hasta la actualidad no existen marcadores
biológicos únicos, certeros de fácil ejecución en todo nivel
de atención de salud y que nos sirvan para identificar a estos
lactantes con sibilancias persistentes (asmáticos atópicos) del
resto de los fenotipos de sibilancias (42). Recordemos que
son los asmáticos atópicos los que naciendo con una función
pulmonar normal presentan un deterioro irreversible de su
función pulmonar en los primeros 5 años de vida y representan
a los asmáticos con mayor persistencia y severidad clínica y
mayor índice de recaída de la enfermedad (14,37-40) .
Una manera de poder diferenciar que lactante con cuadros
de sibilancias o bronquitis obstructivas recurrentes va a ser
57
un futuro asmático atópico es mediante un algoritmo que
reúne simples criterios clínicos y de laboratorio que es el
Algoritmo Predictor de Asma o Asthma Predictive Index (API)
(43). Castro-Rodríguez y colaboradores (43) seleccionaron,
de la cohorte de Tucson, a aquellos lactantes con más de tres
episodios de sibilancias o crisis de bronquitis obstructivas por
año durante los primeros 3 años de vida que además
cumplieran con un criterio mayor o dos criterios menores
y los llamaron “API positivo”. Los criterios mayores fueron:
diagnóstico médico de eczema en los primeros 3 años de
vida y tener un padre o madre con diagnóstico médico de
asma. Los criterios menores fueron: diagnóstico médico de
rinitis alérgica en los primeros 3 años de vida, episodios de
sibiliancias no asociadas a resfríos en los primeros 3 años de
vida y eosinofilia en sangre periférica mayor igual a 4%
(Figura 1). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo
positivo y valor predictivo negativo del API para predecir que
lactante con sibilancias recurrentes desarrollará asma a edad
escolar (6-13 años) fue de: 16%, 97%, 77% y 68%,
respectivamente. Dicho de otra manera si un lactante con
sibilancias recurrentes llega a la consulta y al aplicarle este
algoritmo (API) sale positivo, podemos con 77 % de certeza
decir que ese lactante será un futuro asmático cuando sea
escolar; en cambio si el API es negativo con un 68% de
Figura 1.- Algoritmo predictor de asma
(Asthma Predictive Index) Ref. 43*
¿Cómo poder predecir si un lactante con
Síndrome Bronquial Obstructivo Recurrente será un
futuro asmático?
Si un niño menor de 3 años presenta:
+ grupo de asmáticos atópicos (Figura 2). Futuros estudios
“Sibilancias frecuentes” (≥ 3 episodios SBO/año)
1 criterio mayor ó 2 criterios menores
Tiene un “API positivo” y se puede asegurar con 77%
de certeza que ese niño va a padecer de asma a edad
escolar (6-13 años). Si por el contrario el “API es negativo”,
con 68% de certeza se puede asegurar que los cuadros
de bronquitis obstructiva o sibilancias van a desaparecer
con el tiempo y ese niño no será un futuro asmático.
Los niños con API positivo tienen 7 veces más riesgo de
tener asma a edad escolar que los niños con API negativo.
Criterios mayores:
- Diagnóstico médico de eczema en los primeros 3
años de vida.
- Antecedente de asma en alguno de los padres.
Criterios menores:
- Diagnóstico médico de rinitis alérgica en los primeros
3 años de vida.
- Sibilancias no asociadas a resfríos en los primeros
3 años de vida.
- Eosinofilía periférica mayor igual 4% en los primeros
3 años de vida.
Castro-Rodríguez JA.
Figura 2.- Diferentes fenotipos de asma/sibilancias
en niños
*Algoritmo Predictor Asma
asmáticos
atópicos
Función pulmonar c/HRB
disminuída nacer HRB al nacer IgE-associated
wheeze/asthma
Transient early
wheezers
Non-atopic
wheezers
Obesas
Wheezing prevalence
menarquia
precoz
0 3 6 11
Modificado de ref. 15 Age in years
HRB: Hiperreactividad bronquial
certeza podremos decirle a la madre que el niño va a dejar
de tener cuadros de sibilancias cuando alcance la edad escolar.
Los lactantes con un API positivo tuvieron 7 veces mas riesgo
de ser asmáticos en la edad escolar que aquellos con API
negativo (OR = 7.1, IC 95% = 3.5-14.1).
En resumen, con este simple método del API, podemos
identificar precozmente al grupo de lactantes con sibilancias
recurrentes que tiene el mayor riesgo de presentar deterioro
de su función pulmonar, mayor persistencia, mayor progresión
y riesgo de recaídas de su enfermedad asmática, es decir al
clínicos de intervención con fármacos controladores, como
corticoides inhalados u otros, en el momento oportuno, a
dosis correctas y por el tiempo adecuado, debieran incluir a
este grupo de lactantes sibilantes de riesgo (API positivo) para
averiguar si el tratamiento farmacológico precoz podría
modificar el curso natural de la enfermedad asmática.
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59 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Fenotipos del asma infantil

Donald Payne, Sejal Saglani, Andrew Bush
Departamento de Pediatría.
Hospital Royal Brompton, Londres. Inglaterra

Resumen
Estudios prospectivos sugieren que hasta el 50% de los niños sibilan en la etapa preescolar. Sería
absurdo sugerir que todos tienen inflamación eosinofílica de la vía aérea y que todos necesitan terapia
con corticoides inhalados. Seguramente es prioritario un análisis crítico de los fenotipos. Las diferentes
condiciones fenotípicas no son mutuamente excluyentes y si coexisten de hecho en un solo individuo,
las contribuciones relativas podrían ser difíciles de identificar. El reconocimiento de las distintas
categorías no ha sido posible hasta ahora debido al sesgo en la selección. La mayoría de los niños
tienen cuadros virales asociados a sibilancia o asma persistente. Sin embargo, los fenotipos intermedios
suelen confundir el panorama, y en última instancia puede ser necesario un ensayo terapéutico para
determinar el mejor tratamiento en ese niño.

Palabras Claves: Asma, fenotipos, manifestaciones, niños.

COMPONENTES DE LOS DIFERENTES FENOTIPOS
La gran mayoría de los niños asmáticos responde a corticoides
inhalados en dosis baja, sin efectos colaterales. Solamente en
niños con asma más problemática, la discusión sobre fenotipos
es provechosa (1,2). Creemos que resulta útil considerar los
componentes de los síndromes asmáticos, a saber:
• Grado y naturaleza de cualquier inflamación de la vía
aérea.
• Grado de hiperreactividad bronquial (HRB).
• Grado de la obstrucción permanente y aparentemente
irreversible al flujo aéreo (LCFA).
Nuestra hipótesis es que al tratar de identificar estos
componentes, se puede obtener un plan terapéutico racional
en aquellos niños asmáticos que no responden a la terapia.
Está claro que antes de embarcarse en una evaluación detallada,
es fundamental asegurarse que el diagnóstico es correcto, y
que el medicamento que se utiliza y los problemas ambientales
y psicológicos han sido abordados en la medida de lo posible
(3,4).
Inflamación de la vía aérea
Tradicionalmente el asma ha sido considerada, al menos en
niños mayores, como una enfermedad inflamatoria de la vía
aérea inducida por eosinófilos y mediada por linfocitos Th2
(5). Aunque indudablemente bien fundamentado en muchos
niños asmáticos, el concepto de que éste es el único
mecanismo inflamatorio ha sido puesto en duda. Estudios
Correspondencia: Andrew Bush. Departamento de Pediatría.
Hospital Royal Brompton, Londres UK.
E-mail: a.bush@rbh.nthames.nhs.uk
que utilizaron lavado broncoalveolar (LBA) y biopsia bronquial
y esputo inducido, caracterizaron formas no eosinofílicas de
asma, que podrían representar hasta el 50% del asma infantil,
independiente de la edad (6). Han surgido dudas adicionales
al demostrarse la capacidad de la terapia anti-citoquinas (IL-
5, IL-12) para reducir drásticamente la eosinofilia en sangre
periférica y vía aérea, con pocos cambios en la severidad del
asma (7). Se han descrito fenotipos asmáticos no inflama-
torios (8). Existen muchas vías inflamatorias potenciales de la
vía aérea y asumir que la sibilancia equivale a inflamación
eosinofílica de la vía aérea, o incluso inflamación sola, podría
ser un error.
Hiperreactividad bronquial
Siempre ha sido considerada uno de los referentes del asma.
El modelo tradicional ha sido que la inflamación produce
HRB, y que la HRB causa los síntomas del asma. Este paradigma
también ha sido criticado. En primer lugar, aunque existe una
buena correlación entre HRB y severidad del asma para
grupos, existe mucha superposición entre individuos al interior
de los grupos, y por lo tanto una correlación muy baja a nivel
individual entre HRB y severidad del asma (9). Además, la
HRB no es una entidad única, ya que puede ser determinada
de maneras muy distintas, y las anomalías puede deberse a
muchos mecanismos distintos. Existen diferentes curvas dosis-
respuesta a la terapia con corticoides inhalados; la curva es
relativamente plana en HRB inducida por ejercicio comparada
la provocada con alergenos (10). Existe una muy mala
correlación entre inflamación eosinofílica de la vía aérea y
HRB (11). Es verdad que un estudio individual en adultos
mostró una mejor correlación entre cambio en HRB y cambio
en inflamación eosinofílica de la vía aérea, y utilizó HRB como
sustituto para inflamación (12), pero a pesar de esto nuestra

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Fenotipos del asma infantil
hipótesis es que en un modelo clínico, HRB e inflamación
debieran ser considerados a lo más como fenómenos
superpuestos.
Limitación persistente al flujo aéreo
Esta es una consideración práctica importante; no hay razón
para un tratamiento escalonado si no existe capacidad adicional
para dilatar la vía aérea. La limitación al flujo puede deberse
a una reducción anatómica en el calibre de la vía aérea, ya
sea prenatal o postnatal; y alteración en la distensibilidad de
la pared de la vía aérea, ya sea como un efecto primario en
la estructura de la pared o por pérdida del efecto del
“entramado” alveolar. Los factores prenatales que pueden
reducir el calibre de la vía aérea incluyen tabaquismo materno,
atopía materna, e hipertensión materna durante el embarazo
(13). A nivel postnatal, la bronquiolitis obliterante podría
deberse a infección por adenovirus (u otros virus) o reflujo
y aspiración. Se observa una asociación entre remodelamiento
de la vía aérea e inflamación de la vía aérea en algunos de los
síndromes asmáticos; evidencia reciente ha puesto en duda
si se debe a ciclos recurrentes de inflama-ción (14). Finalmente,
se ha sugerido la importancia de las alteraciones en la
distensibilidad de la pared de la vía aérea (15) .
FENOTIPOS ASMÁTICOS EN PREESCOLARES
Enfermedad pulmonar crónica (EPC) de la prematurez
Los neonatos prematuros con enfermedad pulmonar por
déficit de surfactante (enfermedad de la membrana hialina)
y necesidad prolongada de soporte respiratorio son derivados
con frecuencia a la casa con oxigenoterapia con flujo bajo.
Resulta habitual que la necesidad de oxigenoterapia disminuya
a medida que crecen, y se supone que se encuentran bien
cuando ya no necesitan oxígeno. Sin embargo, un estudio
de Edimburgo refuta ésta suposición (16). El grupo estudió
lactantes prematuros durante un año demostrando que la
saturación inicialmente baja de oxígeno y una elevada
variabilidad de saturación mejoraron en forma sostenida el
rango normal durante el año. Sin embargo, las mediciones
de resistencia de la vía aérea usando la técnica de compresión
(VmaxCRF) mostraron que (a) al iniciarse el año, los lactantes
tenían limitación al flujo aéreo, pero que (b) lo que es más
preocupante, no hubo evidencia de crecimiento recuperacional
con una caída adicional en la función pulmonar a pesar de
los índices de oxigenación mejorados. Un estudio posterior
de Holanda confirmó estos resultados (17).
La experiencia común es que junto con el término del
oxígeno, los sobrevivientes a EPC de la prematurez, aunque
experimentan inicialmente episodios recurrentes de tos y
sibilancias, gradualmente se vuelven menos sintomáticos con
el paso de los años. Esto no significa necesariamente que los
pulmones se recuperen de las lesiones tempranas. Dos
estudios longitudinales de función de la vía aérea no observa-
ron ninguna evidencia de crecimiento recuperacional en niños
60
de edades intermedias (18,19). La obstrucción de la vía aérea
se da incluso en aquellos prematuros que nunca fueron
ventilados; resulta evidente que la prematurez per se es un
factor de riesgo de deterioro al menos leve de la función
pulmonar en niños de edades intermedias (20,21) .
Resumiendo los estudios de función de la vía aérea en
niños de edades intermedias, los sobrevivientes de EPC de
la prematurez muestran índices reducidos de función
respiratoria VEF1 y de flujo a volúmenes pulmonares bajos,
por ejemplo FEM50; aumento en la sensibilidad a
broncodilatadores; e hiperreactividad bronquial a histamina
y metacolina. Podrían encontrarse alteraciones en la tolerancia
al ejercicio, pero son en general leves, y la mayoría de los
niños se ven funcionalmente normales en relación a sus
actividades habituales y el ejercicio en la vida diaria.
Estos sobrevivientes a EPC tienen evidencia de HRB; ¿existe
alguna evidencia de inflamación persistente? Un estudio ha
demostrado aumento del leucotrieno (LT) E4 en orina en
lactantes con enfermedad pulmonar crónica, comparado con
controles (22). No hubo correlación con índices de obstrucción
al flujo aéreo. En relación al tratamiento, a pesar de existir
muchos estudios que muestran un beneficio de corto plazo
con broncodilatadores inhalados, cromoglicato, y corticoides,
no existe evidencia de beneficio en el largo plazo. A pesar
de la falta de evidencia de inflamación de la vía aérea o de
algún beneficio de largo plazo, a muchos niños se les indican
corticoides inhalados. Los broncodilatadores también se
utilizan ampliamente, lo que sería justificable en algunos niños,
pero en presencia de broncomalacia es posible que agraven
la obstrucción al flujo aéreo. Sería razonable aplicar un ensayo
terapéutico de broncodilatadores inhalados a niños
sintomáticos, y tal vez esteroides inhalados en caso de atopía,
pero discontinuar si no se observan beneficios.
Tos y sibilancias post-bronquiolitis
El VRS se distribuye a nivel mundial, y cerca de los dos años
de edad, prácticamente todos los niños tienen evidencia
serológica de infección. La severidad varía desde un resfrío
común a bronquiolitis severa y neumonía que requieren
soporte ventilatorio, e incluso la muerte. No hay duda de
que los síntomas respiratorios prolongados son comunes
después de bronquiolitis por VRS. El tema que sigue en
controversia es si la infección por VRS produce asma,
solamente enmascara una tendencia asmática, o no guarda
ninguna relación con el asma. Faltan estudios prospectivos
adecuados, con una caracterización del estado atópico de los
niños antes de la infección por VRS. Por ejemplo, los niños
atópicos tienen más probabilidad de ser hospitalizados con
bronquiolitis por VRS (23). Además, muchos estudios no han
sido lo suficientemente rigurosos en el diagnóstico de
bronquiolitis y probablemente incluyeron una cantidad de
niños con sibilancias asociada a infección viral, en lugar de la
típica crepitación leve, característica de la bronquiolitis. En
estudios de función pulmonar antes y después de bronquiolitis,
al parecer la bronquiolitis severa se observó en aquellos con
61
limitación preexistente al flujo aéreo relacionada con la situación
de sibilancias asociada a virus (24).
Los estudios de lavado y biopsia de la vía aérea en seres
humanos no son fácilmente realizables en la fase aguda de
la bronquiolitis por VRS, por lo que es difícil establecer la
verdadera importancia de la inflamación eosinofílica. Un
estudio de autopsia, que por definición incluiría solamente
los casos realmente severos, mostró una baja cantidad de
eosinófilos en la pared bronquial (25). Un estudio de lavado
broncoalveolar sí indicó que las manifestaciones de la
bronquiolitis fueron similares a las del asma (26). Está claro,
a partir de estudios controlados y randomizados, que el
tratamiento con esteroides inhalados al momento de la
bronquiolitis por VRS no es efectivo. Además, el tratamiento
post bronquiolitis con esteroides tampoco es efectivo, lo que
implica que la eosinofilia de la vía aérea probablemente no
tiene importancia clínica en ningún estadio de la enferme-
dad (27). En contradicción con ésta perspectiva están los
resultados de Welliver et al (28), quien encontró IgE específica
para VRS en secreciones nasofaríngeas en lactantes que
continuaron desarrollando sibilancias en el largo plazo. Sin
embargo, otros grupos de investigación no han podido replicar
estos resultados (29). Se ha especulado probablemente sin
fundamento, que el VRS puede impulsar al sistema inmune
hacia una orientación Th2 a más largo plazo.
Los estudios de seguimiento en seres humanos han
mostrado que los síntomas post VRS de largo plazo se hacen
menos evidentes (30). En un estudio reciente de varios cientos
de niños del grupo Tucson (31), hubo un incremento de las
sibilancias después de infección por VRS hasta los 11 años
de edad, pero no a los 13, cuando las sibilancias no fue más
común que la población en general. No hubo asociación
entre VRS y estado atópico posterior. Una fortaleza de este
estudio es que los niños no fueron seleccionados por
hospitalización, por lo que a diferencia de otros estudios, no
hubo un sesgo hacia la bronquiolitis más severa. En síntesis,
parece improbable en aquellos niños sin predisposición
genética a atopía y asma que el VRS pueda producir realmente
asma. Sin embargo, es posible que en individuos predispuestos,
VRS y atopía pueden interactuar para producir asma. La
evidencia final es que el VRS no produce asma; la atopía
preexistente y el mal desarrollo de las vías aéreas pequeñas
pueden predisponer a una mayor severidad del episodio
agudo. La mayoría de los niños tendrán un síndrome post-
bronquiolitis prolongado de tos y sibilancias, que es refractario
al tratamiento con esteroides inhalados pero que mejora
gradualmente con el tiempo.
Sibilancias asociada a virus
Las sibilancias aislada con resfríos no se debe a un fenotipo
inflamatorio de la vía aérea, sino a una reducción en el calibre
basal de la vía aérea, seguramente en relación con el desarrollo.
La función pulmonar está influida por el medio ambiente
intrauterino. Dos estudios que usaron índices de respiración
corriente de función pulmonar (13) y técnicas de compresión
Payne D, et al.
para producir curvas flujo-volumen parciales y medir reactividad
bronquial, demostraron claramente que algunos niños
presentan función pulmonar anormal al poco tiempo después
de nacer; los factores de riesgo incluyen historia maternal de
atopía, tabaquismo materno y (lo que es muy interesante y
sin explicación) hipertensión maternal durante el embarazo.
Un grupo ha sugerido en base a mediciones fisiológicas
complejas que sería la distensibilidad anormal de la pared de
la vía aérea en lugar del calibre lo importante en las sibilancias
asociadas a virus (15). Datos recientes en animales han
establecido otra razón para que el tabaquismo durante el
embarazo predisponga a sibilancias, lo que respalda la
importancia de la distensibilidad de la vía aérea. Estudios
fisiológicos postnatales han demostrado que los niños que
sibilan con resfríos tienen evidencia de obstrucción de la vía
aérea antes del primer episodio de sibilancia. Esto ha sido
confirmado por tres grandes estudios prospectivos (32-34)
que usaron mediciones distintas de función pulmonar en
diferentes poblaciones. La mejor evidencia actual es que
aquellos que sibilan con resfríos virales lo hacen debido a
efectos adversos en el calibre de la vía aérea antes del
nacimiento, probablemente en la segunda mitad del embarazo.
No existe relación entre atopía, IgE de sangre de cordón
umbilical y sibilancia asociada a virus, muy por el contrario a
lo que ocurre con el eczema infantil (35). La sibilancia con
resfríos virales puede que no esté asociada a HRB o inflamación
de la vía aérea. Un estudio en que se realizó lavado
broncoalveolar ciego al momento de la cirugía electiva mostró
que los niños con sibilancia por resfríos virales no tenían las
vías aéreas inflamadas, a diferencia de los asmáticos atópicos
(36). Los niños que sibilan con resfríos virales en el largo plazo
tienen función pulmonar normal, estén o no en tratamiento
con esteroides inhalados (37). Aquellos que presentan sibilancia
episódica viral recurrente desde pequeños, tienen una baja
probabilidad de asma persistente en la infancia tardía (38). A
la inversa, la mayoría de los niños asmáticos en edad escolar
“sibilaban” durante la infancia. Datos longitudinales de cohortes
de nacimientos en el Reino Unido no han demostrado ninguna
relación entre asma infantil y enfermedad no asmática de la
vía aérea en adultos jóvenes, solamente una relación con
asma (39). En asma atópica leve a moderada, el crecimiento
pulmonar en adolescentes sigue un patrón normal, aunque
con una función variablemente reducida en aquellos no
tratados con esteroides tópicos (40).
Bronquiolitis obliterante
Es el resultado de bronquiolitis por adenovirus, o aspiración
y reflujo severo; también es consecuencia de rechazo al
trasplante pulmonar, reacciones a drogas y enfermedad
vascular del colágeno, pero estos son escasos en la práctica
pediátrica. La presencia de limitación al flujo de aire, no ha
sido en general valorada, produciendo una escalamiento del
tratamiento. Este fenotipo se observa además en niños
mayores, pero las mediciones de flujo máximo en el tiempo,
reversibilidad con broncodilatadores, y un test de provocación
por ejercicio debieran orientar al clínico lejos de este error
diagnóstico.
Fenotipos del asma infantil
Sibilancias tardía no atópica
Aunque la atopía es un factor importante en el asma pediátrica,
existe una pequeña cantidad de niños con aparición de
sibilancias en el periodo preescolar o posterior, cuyo fenotipo
clínico, incluyendo la respuesta al tratamiento, es similar al
de asmáticos atópicos, pero que de hecho no son atópicos
bajo ningún criterio convencional. Algunos de ellos pueden
llegar a ser atópicos, pero no todos. Este fenotipo ha sido
muy poco estudiado, y se desconoce si la patología es igual
a la sibilancia asociada a atopía. Mediante analogía con los
estudios fisiopatológicos de asma adulta "intrínseca" y
"extrínseca", los resultados inmunocitoquímicos pueden ser
muy similares y existe alguna evidencia preliminar que respalda
esto en niños (41).
En resumen, es posible que algunos de los fenotipos
propuestos coexistan en el mismo niño. En la práctica clínica,
puede ser difícil separarlos. La justificación para este enfoque
es tratar de separar los niños sensibles a esteroides de aquellos
que no requieren tratamiento. En particular, el reconocimiento
de que existen fenotipos que no requieren corticoterapia
debiera evitar el escalamiento de la terapia, con todos los
posibles riesgos asociados a esta estrategia.
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Diagnóstico
Pablo Bertrand
Departamento de Pediatría.
Pontificia Universidad Católica de Chile.

Resumen
Establecer el diagnóstico de asma en niños depende del escenario clínico de cada evaluación. Así,
para efectos epidemiológicos la presencia de sibilancias recurrentes en los últimos doce meses es
un criterio válido. Se reconoce que existen dificultades técnicas para establecer la presencia de
inflamación crónica eosinofílica o determinar obstrucción bronquial en los flujos espiratorios
especialmente en los niños menores de 5 años. El diagnóstico de asma es fundamentalmente clínico
en base a la presencia de síntomas y signos. Siempre debe considerarse posibles diagnósticos
alternativos así como la presencia de atopía.

Palabras Claves: Asma, sibilancia, diagnóstico diferencial, niños.

INTRODUCCIÓN detallada, será necesario complementar con estudios de

función pulmonar. En la práctica diaria es importante utilizar
El diagnóstico del asma en el niño se fundamenta
principalmente en parámetros clínicos. Esto condiciona al máximo la clínica sin emplear criterios demasiado rígidos
subjetividad al momento de la evaluación, la que está implícita que no sean aplicables en el día a día. En el niño menor de
en el criterio de cada profesional y se denomina comúnmente seis años, sería recomendable utilizar la antigua pero vigente
“impresión clínica”. De este modo, el conjunto de síntomas expresión propuesta como definición de asma: “enfermedad
y signos que permite plantear el diagnóstico de asma será crónica de las vías aéreas en la que se producen episodios
único en cada paciente. La dificultad diagnóstica de la recurrentes de sibilancias donde el asma es probable y se
enfermedad presenta un problema adicional que es la gran han descartado otras posibilidades”. Esta definición supone
variabilidad en su forma de presentación durante la niñez,
lo que indudablemente repercute en su presentación clínica
y por tanto en su diagnóstico. Esto ocurre principalmente Tabla 1. Diagnóstico diferencial del asma en el niño
durante los primeros años de vida cuando existe una Enfermedad de la vía aérea superior
importante sobre posición de síntomas con otros fenotipos Rinitis alérgica
de sibilancias recurrentes que mejorarán espontáneamente Sinusitis
con la edad. A menudo, los episodios recurrentes que Laringomalacia
involucran la presencia de tos, dificultad para respirar y Membrana laríngea
secreciones son interpretados en el contexto de infecciones Obstrucción de la vía aérea inferior
respiratorias agudas y reciben, erróneamente, tratamiento Bronquiolitis viral
con mucolíticos, antibióticos, etc. Fibrosis Quística
Bronquiolitis obliterante
Displasia broncopulmonar
DEFINICIÓN DIskinesia ciliar
Cuerpo extraño de la vía aérea
La definición de asma a considerar dependerá del escenario Anillo vascular
clínico de cada evaluación. Así, en un estudio epidemiológico Cardiopatías congénitas
se puede utilizar una definición sencilla y objetiva como Tumores de mediastino
“episodio de sibilancias en los últimos doce meses”; sin Granuloma endobronquial y carcinoide bronquial
embargo, si nuestro interés es seleccionar pacientes para un Estenosis traqueal
estudio de investigación la definición será mucho más estricta Otras causas
y además de utilizar como instrumento una historia clínica Aspiración por RGE o trastorno de deglución
Síndrome de hiperventilación
Disfunción de cuerdas vocales
Inmunodeficiencia primaria
Correspondencia: Pablo Bertrand. Pediatra Broncopulmonar. Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.
E-mail: bertrand@med.puc.cl RGE: Reflujo gastroesofágico

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Diagnóstico
contar con elementos clínicos suficientes que puedan aparecer
en un período crítico determinado. Es evidente que la dificultad
diagnóstica aumenta en tanto disminuye la edad del paciente
a considerar (Tabla 1).
En la medida que el niño crece la recurrencia de síntomas
y episodios van haciendo más evidente el diagnóstico de
asma, aunque sigue siendo válido el considerar la clínica como
el fundamento básico para determinarlo. Hoy en día, la
definición más aceptada para el asma en niños mayores de
seis años es la propuesta por el panel de expertos de la
NHLBI que ha sido refrendada por todas las sociedades
científicas del mundo, y que creemos se aplica correctamente
en el marco teórico de la enfermedad; sin embargo, esta
definición no ayuda a realizar el diagnóstico en la práctica
diaria: “asma bronquial es una condición crónica de inflamación
de la vía aérea en la cual muchas células y mediadores juegan
un rol, especialmente linfocitos, macrófagos, eosinófilos,
neutrófilos, mastocitos y células epiteliales. Esta inflamación
causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, sensación
de ahogo y tos, sobretodo en la noche o temprano en la
mañana. Estos episodios se acompañan usualmente de
obstrucción al flujo de aire de grado variable que a menudo
es reversible ya sea espontáneamente o con tratamiento. La
inflamación de la vía aérea también produce hiperreactividad
bronquial (HRB) a una variedad de estímulos”.
El diagnóstico de asma en el niño y adolescente se basa
entonces las siguientes premisas fundamentales:
1.- Historia clínica y examen físico sugerentes (diagnóstico
clínico).
2.- Demostración de obstrucción al flujo aéreo, reversible
parcial o totalmente en forma espontánea o con fármacos
(diagnóstico funcional).
3.- Exclusión de posibles diagnósticos alternativos (diagnóstico
diferencial).
4.- Determinación de presencia de atopía (diagnóstico
complementario).
Es importante consignar que la demostración de obstrucción
al flujo aéreo sólo se obtiene en aquellos pacientes que logran
cooperar con las pruebas funcionales. De este modo, estas
premisas no necesariamente estarán todas presentes para
establecer el diagnóstico.
SÍNTOMAS
En la historia clínica es fundamental formular las siguientes
preguntas:
1.- ¿Ha presentado el niño(a) episodios de silbido al pecho
en los últimos doce meses?
2.- ¿Ha presentado el niño(a) tos persistente, silbido al
pecho o sensación de ahogo en la noche?
3.- ¿Ha presentado el niño(a) tos o silbido al pecho en
relación con el ejercicio?
64
4.- ¿Ha presentado el niño(a) tos o silbido al pecho cuando
se ha expuesto a alergenos?
5.- ¿Ha presentado el niño(a) episodios de bronquitis
prolongada?
6.- ¿Existen antecedentes de alergia, rinitis, o asma en sus
familiares directos?
Los síntomas del asma son inespecíficos para el diagnóstico.
Los más frecuentes son: tos, sibilancias y sensación de ahogo.
Lo más característico de estos síntomas es su variabilidad de
presentación y la recurrencia en el tiempo. De este modo,
se acepta como patrones clínicos sugerentes de asma los
siguientes:
• Tres o más episodios de sibilancias evaluados por un
médico.
• Tos recurrente especialmente de noche o asociada al
ejercicio.
• Sensación de ahogo recurrente, especialmente asociada
al ejercicio.
SIGNOS
Lo más frecuente en la evaluación de rutina de un niño con
sospecha de asma, es que presente un examen clínico dentro
de límites normales. Como el asma presenta caracterís-
ticamente una evolución intermitente, los signos de la
enfermedad se harán evidentes sólo durante una crisis aguda
de asma. En estas condiciones, el signo más característico es
la presencia de sibilancias difusas, polifónicas especialmente
durante la espiración. Es frecuente que el paciente presente
dificultad respiratoria de grado variable asociado a la magnitud
del broncoespasmo, lo que podrá quedar manifiesto por
taquipnea, retracción de partes blandas y en casos más graves,
por la presencia de cianosis. Los hallazgos clínicos de mayor
relevancia como desnutrición, deformaciones torácicas,
hiperinsuflación persistente o hipocratismo digital deben
obligar a dudar del diagnóstico de asma y descartar otras
enfermedades (Tabla 1).
HISTORIA ADICIONAL
La confirmación de una historia adicional de asma en la familia
hace muy sugerente el diagnóstico. Por ejemplo, la historia
de asma en sus padres aumenta el riesgo de padecer de asma
en casi tres veces. Asimismo, la presencia de atopía personal
o familiar sugiere fuertemente el diagnóstico. El hecho que
muchos de los síntomas crónicos que el niño tiene puedan
empeorar ante la exposición de distintos alergenos o gatillantes
comunes hace sugerente el diagnóstico de asma. Por otro
lado, si un niño presenta mejoría de sus síntomas cuando
utiliza un broncodilatador se refuerza la hipótesis de asma
en un determinado caso.
65 Pablo B.

EXÁMENES DE LABORATORIO 6. Tager IB, Hanrahan JP, Tostesan TD, et al. Lung function, pre- and post-natal smoke
exposure, and wheezing in the first year of life. Am Rev Respir Dis 1993;
La forma más adecuada para evaluar la obstrucción del flujo 147:811-7.
7. Young S, O’Keeffe PT, Arnot J, Landau L. Lung function, airway responsiveness,
de la vía aérea en pacientes que colaboran (mayores de 5 and respiratory symptoms before and after bronchiolitis. Arch Dis Child 1995;
años) es la espirometría. Este examen sigue siendo un 72:16-24.
8. Halonen M, Stern D, Taussig LM et al. The predictive relationship between serum
elemento objetivo muy útil para corroborar el diagnóstico y IgE levels at birth and subsequent indices of lower respiratory illnesses and eczema
evaluar la severidad de la enfermedad. Los valores más in infants. Am Rev Respir Dis 1992; 146:866-70.
aceptados con este propósito son las alteraciones del volumen 9. Sporik R, Holgate ST, Cogswell JJ. Natural history of asthma in childhood - a birth
cohort study. Arch Dis Child 1991;66:1050.
espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), capacidad 10. Sears MR. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma
vital forzada (CVF) y flujo espiratorio forzado en la porción followed to adulthood. New Engl J Med 2003;349:1414-22.
11. Lemanske RF. COAST: Childhood Origins of Asthma. Ped Allergy Immunol 2002;
25-75 (FEF25-75) con respecto al valor predeterminado. La 13:38.
presencia de reversibilidad (broncodilatación) luego del uso 12. Toelle BG. Childhood factors that predict asthma in young adulthood. Eur Resp J
2004;23:66-70.
de salbutamol en más de 15% del VEF1 o en más de 30% 13. von Mutius E. The burden of childhood asthma. Arch Dis Child 2000;82:112-15.
del FEF25-75 (sin cambio significativo de CVF) es altamente 14. Martínez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children.
Pediatrics 2002;109:362-67.
compatible con la presencia de asma. La variabilidad del flujo 15. Consenso Chileno para el manejo del asma bronquial en Niños. Rev Chil Enf
peak espiratorio (PEF) y VEF1 ya sea en forma espontánea Respir 1995:11:134-XX.
o en respuesta a la terapia broncodilatadora es también 16. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidleines Network (SIGN). British
guideline on the management of asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl 1): i1-94
característica del asma. 17. Clarke JR, Reese A, Silverman M. Bronchial responsiveness and lung function in
infants with lower respiratory tract illness over the first 6 months of life. Arch Dis
En forma complementaria se puede determinar la presencia Child 1992; 67:1454-8.
de HRB mediante pruebas de provocación con ejercicio o 18. Stick S, Arnott J, Landau LI, Turner D, Sly S, LeSoeuf P. Bronchial responsiveness
and lung function in recurrently wheezy infants. Am Rev Respir Dis 1991; 144:
inhalación de metacolina. El test de metacolina es una prueba 1012-5.
de alta sensibilidad pero baja especificidad. Su utilidad mayor 19. Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody
response in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years.
consiste en descartar la enfermedad por cuanto su valor Pediatr Pulmonol 1993;15: 9-27.
predictivo negativo es muy bueno. La prueba de provocación
bronquial con ejercicio presenta una alta especificidad pero
una baja sensibilidad por lo que representa un examen muy
utilizado para corroborar el diagnóstico de asma. Otros
exámenes complementarios suelen ser de utilidad para el
diagnóstico diferencial. La radiografía de tórax es un examen
importante en todo paciente con sospecha de asma, sobretodo
en el lactante en quién el diagnóstico es difícil. En períodos
asintomáticos, la radiografía es generalmente normal y sólo
durante la crisis aguda puede haber alteraciones inespecí-
ficas. También en el niño menor se debe considerar realizar
el test del sudor de manera de descartar precozmente una
enfermedad que condiciona un tratamiento completamente
distinto y agresivo.
Por último, el diagnóstico complementario en el asma
permite subdividir a los pacientes en dos tipos cuya
caracterización determina distinto tratamiento. El test cutáneo
y la IgE pueden ser de utilidad como un elemento diagnóstico
de atopía debido a que la manifestación de asma alérgica es
una situación frecuente en la niñez. Asimismo, la determinación
específica de la sensibilización de un paciente permitirá planear
el manejo ambiental personal que influirá como agravante
importante de síntomas y crisis obstructivas.

REFERENCIAS
1. Bush A, Price JP. Childhood asthma syndromes. In: Gibson GJ, Geddes DM,
Costabel U, Sterk P, Corrin B (Eds). Respiratory Medicine. 3rd Edition, Saunders,
2003, pp.1396-1420.
2. Turner SW, Young S, Landau LI, LeSouef PN. Reduced lung function both before
bronchiolitis and at 11 years. Arch Dis Child 2002;87:417-20.
3. Everard ML. What link between early respiratory viral infections and atopic asthma?
Lancet 1999;354:527-28.
4. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and
risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541-45.
5. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function as a predisposing
factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319:1112-7.
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 66

Clasificación del asma bronquial

Mario Calvo
Facultad de Medicina
Universidad Austral de Chile

Resumen
A lo largo de los últimos años se han establecido diversas clasificaciones para agrupar a los pacientes
con asma bronquial. Muchas de ellas fueron desarrolladas en adultos y posteriormente extrapoladas
a niños lo cual probablemente no es correcto para los menores de 5 años. Existen diversos criterios
clínicos y de laboratorio para establecer un posterior manejo. Recientemente surgió la idea de clasificar
según el control de la enfermedad. Para efectos de esta revisión se emplea la nomenclatura internacional
mas difundida.

Palabras Claves: Asma, clasificación, intermitente, persistente, niños.

CONCEPTOS GENERALES habitualmente es viral) y fenotipo alérgico, que por

lo general se inicia después de los 2 ó 3 años de edad.
Al clasificar una enfermedad, se intenta agrupar en un conjunto
a personas que afectadas de alguna patología tienen b) En el adulto
determinadas características en común. En medicina, las c) En el anciano
clasificaciones permiten un tratamiento en base a esta
clasificación, tratando de una misma forma al grupo de La clasificación clínica-evolutiva se basa en parámetros como
pacientes que ha quedado en determinada clasificación de la frecuencia de los síntomas, la gravedad o la respuesta al
alguna patología. En Asma Bronquial, diferentes clasificaciones tratamiento. Quienes utilizan esta clasificación, describen las
han existido durante estos últimos años, siendo algunas de siguientes formas de asma:
ellas basadas en un criterio etiológico, otras desde el punto a) Episódica
de vista clínico-evolutivo, utilizando como criterio común la
b) Persistente
edad de comienzo y según gravedad. En este último período,
está surgiendo la idea de clasificarla según control de la c) Estacional
enfermedad. La clasificación etiológica se basa en el mecanismo d) Nocturna o matutina
productor o desencadenante del Asma siendo posible
reconocer en este criterio de clasificación las siguientes: e) Tusígena o equivalente asmático

a) Extrínsica mediada por IgE f) Lábil o caótica (brittle asthma)

b) Extrínsica no mediada por IgE g) Con obstrucción irreversible

c) Intrínsica o criptogénica del adulto La clasificación según control de la enfermedad, aún no

d) Ocupacional
e) Con intolerancia a antiinflamatorios no esteroidales
(AINES)
f) Producida por el ejercicio o hiperventilación.
La clasificación por edad de comienzo, como su nombre
lo indica, se fundamenta en el momento cronológico de la
vida de una persona en que inicia la sintomatología. Así se
describen:
a) En la infancia: Fenotipo no alérgico (en los que la
inician antes de los 3 años y cuyo desencadenante
Correspondencia: Mario Calvo. Pediatra Broncopulmonar.
Profesor Titular. Decano Facultad de Medicina. Universidad Austral de Chile.
E-mail: mcalvo@uach.cl
está perfectamente consensuada, pero según algunos criterios,
se está recomendando hablar de Asma controlada y Asma
no controlada, teniendo como criterio la calidad de vida de
la persona afectada y la cantidad de medicamentos que se
requieren para su control. Sin embargo, la clasificación
mayormente aceptada y más difundida es aquella que la
clasifica según su gravedad y que combina las medidas de
síntomas y pruebas de función pulmonar. En los mayores de
4 a 5 años, la clasificación debe hacerse con valoración de
los síntomas y acompañarse de criterios funcionales y en los
menores de 5 años, los criterios de clasificación solamente
serán por síntomas. Los criterios de gravedad que utiliza esta
clasificación, se correlacionan bien con marcadores patológicos
de inflamación de la vía aérea. Este tipo de clasificación cumple
con criterios científicos para decidir el tratamiento según su
gravedad siendo este criterio importante, debido a que su
tratamiento debe ser escalonado, incrementándose con la

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

67 Clasificación del asma bronquial

gravedad del Asma. La evidencia médica avala su uso por PFM) menor a 20%
médicos generales, médicos familiares, pediatras, médicos
• Reversibilidad con broncodilatadores
internistas y neumólogos.
En nuestro país, durante muchos años el Asma Bronquial
se ha clasificado en leve, moderada o severa, que siendo Asma persistente leve
parecida no es similar a la nomenclatura utilizada a nivel
internacional, lo cual dificulta nuestro lenguaje y comunicación Se caracteriza por las siguientes manifestaciones clínicas y
a este nivel, prefiriéndose entonces la clasificación según funcionales.
severidad, pero con la nomenclatura internacional y distribuida Clínica
universalmente. Por este motivo será la que analizaremos
con detalle en este capítulo. • Síntomas frecuentes de tos y sibilancias (más de una
vez a la semana y menos de una vez al día)
• Exacerbaciones agudas más de una al mes
CLASIFICACIÓN DE LASMA BRONQUIAL
• Síntomas nocturnos más de dos veces por mes
Asma bronquial se clasifica en intermitente o persistente y
• Consultas por exacerbaciones en servicio de urgencia
esta a su vez, en persistente leve, moderada o severa.
• Asma por ejercicio
• Ausentismo escolar
Asma intermitente
Función pulmonar
Se caracteriza por las siguientes manifestaciones clínicas y
funcionales. • Variabilidad diaria del FEM (o PFM) entre 20 a 30%
Clínica • Espirometría: VEF1 > 80%
• Tos y sibilancias de poca intensidad y corta duración
• 5 o menos episodios al año y de menos de un día de
duración Asma persistente moderada
• Síntomas intermitentes (tos, sibilancias y opresión Se caracteriza por las siguientes manifestaciones clínicas y
torácica) menos de una vez a la semana. funcionales.
• Largos períodos asintomáticos Clínica
• Síntomas nocturnos poco frecuentes (menos de 2
veces/mes). • Síntomas diarios
• Sin consultas en servicio de urgencia • Exacerbaciones agudas más de una al mes
• Buena tolerancia al ejercicio • Exacerbaciones afectan actividad y el dormir
Función pulmonar • Síntomas nocturnos más de una vez por semana
• Normal en períodos intercrisis • Consultas por exacerbaciones en servicio de urgencia
• Variabilidad diaria del Flujo Espiratorio Máximo (FEM o • Asma por ejercicio

Tabla 1.-Clasificación de la crisis de asma

0 1 2 3

Frecuencia respiratoria < 30 31-45 45-60 < 60

Retracciones No Leve Moderada Intensa
Sibilancias No Final espiración Inspiratorias y espiratorias Sin fonendo
Cianosis No Perioral con llanto Perioral en reposo Generalizada

LEVE MODERADA SEVERA

Puntaje <6 6-9 >9

FEM > 79% 60-70% < 60%
Sat O2 > 95% 91-95% < 91%
Pulso Paradojal 5-10 mmHg 10-20 mmHg > 20 mmHg

FEM: Flujo espiratório máximo; SatO2: Saturación de oxígeno.

Calvo M. 68

• Ausentismo escolar
Función pulmonar
• Variabilidad diaria del FEM > 30%
• Espirometría: VEF1 > 60% y < 80%

Asma persistente severa

Se caracteriza por las siguientes manifestaciones clínicas y
funcionales.
Clínica
• Síntomas continuos, diarios y exacerbaciones frecuentes
• Síntomas nocturnos muy frecuentes.
• Consultas de urgencia a repetición y hospitalizaciones
• Limitación importante de la actividad física
• Gran ausentismo escolar
• Puede haber deformación torácica, alteración pondo-
estatural y problemas psicológicos
• Función pulmonar
• Variabilidad diaria del FEM > 30%
• Espirometría: VEF1 < 60%
El síntoma más grave o la alteración funcional más severa
predomina sobre los otros criterios para definir la clasificación.
Así, la existencia de un sólo criterio de mayor gravedad define
sobre todos los restantes y determina el nivel de severidad.
CLASIFICACIÓN DE LA CRISIS DE ASMA
Exacerbación o crisis se puede definir como un episodio
agudo de obstrucción al flujo aéreo que se expresa como
sensación de pecho apretado, aumento de la intensidad de
la tos, presencia de sibilancias y polipnea. En determinadas
crisis puede existir deterioro progresivo en horas o días y en
algunos casos en pocos minutos. La crisis se clasifica en leve,
moderada o severa según criterios clínicos (Score de Tal
modificado) y funcionales (Tabla 1).

REFERENCIAS
1. Global Iniciative for Asthma (GINA). Diagnosis and classification. Global strategy
for asthma manegement and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. NHI
Publication No. 95-3659, 1995:48-61
2. Brasó Aznar J. Asma Bronquial, en Manual de Alergia Clínica. Eds. Brasó Aznar J.
Y Jorro Martínez, G. Ed. Masson 2003:259-284
3. Consenso Chileno para el diagnóstico y manejo del Asma Bronquial en niños. Rev
Chil Enf Respir. 1995; 11: 145-159
4. Plaza V, Álvarez F, Casán P, Cobos N, López A, Llauger M et al. Guía española para
el manejo del asma (GEMA). Arch Bronconeumol 2003; 39 (Suppl. 15)1:42
5. Warner J, Naspitz C. Third International Pediatric Consensus Statement on the
management of childhood asthma. International Pediatric Asthma Consensus
Group. Pediatr Pulmonol 1998; 25:1-17
69 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Función pulmonar en el niño asmático

Marcela Linares, Ilse Contreras
Unidad de Gestión Clínica del Niño
Hospital Padre Hurtado.

Resumen
Si bien el diagnóstico de asma es clínico, existen condiciones especificas en donde los exámenes de
función pulmonar son necesarios. Numerosas publicaciones internacionales y nacionales respaldan
su empleo en niños, incluso menores de 5 años. La espirometría y la curva flujo-volumen representan
los mas empleados. La hiperreactividad bronquial es una característica del asma la cual puede ser
demostrada en el laboratorio. Incluso cuando la espirometría es normal. Este trabajo brinda una
revisión en torno a las principales técnicas de laboratorio disponibles en nuestro medio.

Palabras Claves: Asma, función pulmonar, espirometría, niños.

INTRODUCCIÓN encontramos respuesta significativa al broncodilatador, ya que

A pesar que el diagnóstico de asma es fundamentalmente
clínico, los exámenes de función pulmonar permiten establecer
un diagnóstico fisiopatológico, el que es de gran utilidad para
corroborar el diagnóstico clínico, seguimiento, determinar
severidad, respuesta al tratamiento y exclusión de otras
patologías respiratorias. Las pruebas de función pulmonar de
mayor utilidad en el niño asmático son la espirometría, curva
flujo-volumen, flujometría, prueba de provocación bronquial
con ejercicio y con metacolina. Estos exámenes están
estandarizados para ser efectuados en niños mayores de 5-
6 años, ya que los más pequeños no tienen la capacidad de
cooperación y coordinación necesaria para lograr maniobras
que cumplan con los criterios de aceptabilidad y
reproducibilidad definidos internacionalmente.
En los últimos 5 años han surgido numerosas publicaciones
que manifiestan que la espirometría puede ser realizada por
preescolares con un alto rendimiento, siempre y cuando se
adapten las exigencias de su estandarización. Hay varias
técnicas que pueden utilizarse en niños que no colaboran,
las que implican mínima o ninguna cooperación del paciente,
como la oscilometría de impulso, la medición de resistencia
con la técnica de interrupción (Rint), la pletismografía y la
medición de la capacidad residual funcional con la técnica de
dilución con Helio. Estas técnicas requieren equipos muy
costosos o son de difícil interpretación, por lo que no son
masivamente utilizadas en todos los laboratorios.
ESPIROMETRÍA
La espirometría es de gran ayuda diagnóstica cuando
Correspondencia: Marcela Linares. Pediatra Broncopulmonar.
Unidad de Gestión Clínica del Niño. Hospital Padre Hurtado.
E-mail: m.linares@manquehue.net
este hallazgo es un indicador indirecto de hiperreactividad
bronquial, lo que avalaría el diagnóstico de asma, aunque no
es un hallazgo específico y puede ser encontrado con menor
frecuencia en niños con otras patologías obstructivas que
comprometen la vía aérea pequeña, como la fibrosis quística,
displasia broncopulmonar o bronquiolitis obliterante. La mayor
parte de las publicaciones consideran como respuesta
significativa al broncodilatador a un incremento mayor del
12% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo
(VEF1) y mayor al 30% en el flujo espiratorio forzado en la
porción 25-75 (FEF25-75) siempre que los valores de la
capacidad vital forzada (CVF) pre y post broncodilatadores,
sean iguales, ya que es una variable altamente dependiente
de la CFV. También se considera significativo un cambio del
30% en FEF25, FEF50 y FEF75.
En el paciente asmático, las curvas espirométricas basales,
pre-broncodilatador, pueden indicar normalidad o alteración
ventilatoria obstructiva de distintos grados, lo que va a
depender de la severidad del asma y de si el niño esta cursando
o no una crisis obstructiva en el momento del examen. El
resultado de la espirometría puede variar según los valores
de referencia que utilicemos para su interpretación. Esto se
debe a diferencias de las características entre los distintos
grupos poblacionales sobre los que se calculan dichos valores,
probablemente debido a diferencias genéticas y étnicas que
determinan el tamaño de la caja torácica, la fuerza de los
músculos respiratorios, el desarrollo del parénquima pulmonar
y a factores ambientales que alterarían el crecimiento y
desarrollo de algunos niños sanos. Es por este motivo que
se recomienda utilizar valores nacionales, representativos de
la población en la que aplicaremos el examen. Nuestros
resultados espirométricos se comparan con los valores
internacionales de Knudson en la mayoría de los centros en
que se realiza función pulmonar y en otros se utilizan los
valores nacionales determinados por Gutiérrez y
colaboradores. En el primer caso, se sub-diagnostican

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Función pulmonar en el niño asmático
alteraciones obstructivas, ya que las proporciones corporales
de la población Americana en la que están realizados estos
valores, no son comparables con la de los niños Chilenos,
los que tienen un tronco más largo y flujos espiratorios
mayores. Es por esta razón que al utilizar los valores de
Knudson como referencia, observamos con frecuencia
espirometrías con valores sobre lo normal, pero con respuesta
significativa al broncodilatador, por lo que siempre se debe
evaluar la respuesta broncodilatadora, aunque el resultado
sea normal. Los valores nacionales de Gutierrez tienen el
inconveniente de que llevan a un sobrediagnóstico de patología
restrictiva.
Con respecto a la monitorización del paciente asmático
con espirometría, no hay una recomendación formal de la
frecuencia de su indicación, lo que va a depender del grado
de severidad y estabilidad de la enfermedad. Sería conveniente
realizar espirometrías con mayor frecuencia en los pacientes
que sólo perciben los síntomas de obstrucción cuando estos
ya son muy severos. En la literatura encontramos un trabajo
que evalúa la influencia de la espirometría en la decisión
terapéutica en 367 niños asmáticos de 4 a 18 años de edad.
Observaron que sin exámenes de función pulmonar
frecuentemente se sobreestima el grado de control del asma,
lo que lleva a tratamientos sub-óptimos. Este hecho no se
relacionó con la edad ni con la severidad del asma, pero si
con la ausencia de espirometrías previas, por lo que los
autores recomiendan realizar siempre que sea posible, una
espirometría en cada control del paciente asmático. La curva
flujo-volumen debe solicitarse siempre junto a la primera
espirometría del paciente, lo que permite descartar
obstrucciones fijas o variables de la vía aérea alta, las que
pueden dar un cuadro clínico similar al asma pero sin respuesta
al tratamiento.
FLUJOMETRÍA
Su indicación más importante es el monitoreo diario en el
contexto del autocontrol del asma moderado y severo. A
pesar de ser recomendado su uso en las guías clínicas de
asma más tradicionales como en GINA (The Global Initiative
for Asthma), hay mucha controversia en la literatura sobre su
utilidad. Estudios controlados demuestran que los planes de
automanejo del asma disminuyen las hospitalizaciones,
consultas a urgencia, ausentismo escolar y síntomas de asma
nocturna en niños, pero esto ocurre con el registro diario de
síntomas, planes de manejo escritos y una buena educación
en asma, independientemente de que se agregue la medición
de PEF (peak espiratory flow) en los registros. Los argumentos
en contra de la utilización de la flujometría son su baja
sensibilidad para detectar la obstrucción en algunos pacientes,
la baja adherencia a su utilización, la que se acentúa con el
tiempo de uso, e incluso la falsificación de algunos valores en
el registro diario. La mayor utilidad del PEF estaría en el
monitoreo de los niños asmáticos severos, con baja percepción
de síntomas y utilizado por períodos cortos de tiempo. El
mejor valor personal logrado en el período de mayor
estabilidad del paciente, es el parámetro de referencia más
adecuado para interpretar las desviaciones de la normalidad
70
en los registros. Este se consigue en base al registro del mejor
PEF de 3 mediciones pre-broncodilatador 2 veces al día
durante dos semanas, descartando los 2 o 3 primeros días
de aprendizaje.
Otra aplicación del PEF en el paciente asmático es la
determinación de la variabilidad, la que se relaciona en forma
directa con el grado de hiperreactividad bronquial. La
variabilidad puede ser expresada con distintos índices, el que
posee el mayor grado de discriminación entre el paciente
asmático y el sano, es el denominado porcentaje del promedio
de amplitud, y se calcula como la diferencia entre el valor de
PEF mayor menos el menor, dividido por el PEF promedio
y multiplicado por cien. El valor de variabilidad normal en
niños es de hasta 25-31%.
PRUEBAS DE PROVOCACIÓN BRONQUIAL
La hiperreactividad bronquial característica del asma puede
demostrarse con pruebas de provocación cuando la
espirometría es normal y no tiene respuesta significativa al
broncodilatador. Estas pruebas pueden realizarse utilizando
sustancias que actúan en forma directa en el músculo liso
bronquial, como la histamina y la metacolina o provocando
la liberación de mediadores que causan un estrechamiento
de la vía aérea a través del ejercicio, hiperventilación, solución
salina hipertónica o agua destilada.
Prueba de provocación bronquial con ejercicio
Está indicada siempre que se obtenga una espirometría normal
y sin respuesta broncodilatadora, cuando el niño tiene síntomas
con el ejercicio y para evaluar la respuesta del tratamiento
de mantención del niño asmático. Hay algunos autores que
sugieren realizar esta prueba en todos los niños con diagnóstico
de asma, ya que se ha demostrado que un grupo no
despreciable de los que se obstruyen durante la prueba, no
acusan síntomas con el ejercicio. Es importante destacar dos
ventajas de este examen. La primera es que evalúa al niño
en su condición habitual de ejercicio; la segunda es que la
obstrucción provocada es independiente de la función
pulmonar basal.
Los factores que determinan la severidad de la obstrucción
durante el ejercicio son la ventilación alcanzada y sostenida
durante el mismo y el bajo contenido de agua y temperatura
del aire inspirado. Esto provoca deshidratación de la submucosa
bronquial con aumento de la osmolaridad y la consecuente
liberación de mediadores como la histamina y leucotrienos.
Por ello, que una prueba positiva implica presencia de células
inflamatorias en la vía aérea, lo que traduce un mal control
de la enfermedad. Algunos autores sugieren evaluar la
respuesta al ejercicio basada en una escala que determine la
severidad del asma, de tal forma que una caída del PEF del
11-25%, 25-50% y >50% correspondan a un asma
persistente leve, moderado y severo, respectivamente cuando
el niño esté sin tratamiento preventivo.
La sensibilidad de la prueba de ejercicio varía en los distintos
trabajos publicados, debido a las diferencias de las poblaciones
71
estudiadas, y el punto de corte para considerar la prueba
como positiva. En los estudios que seleccionan la población
al azar, y toma como punto de corte, una caída del VEF1 igual
o mayor de 2 DS de la media de caída de la población normal
(mayor al 10%), se encuentra una sensibilidad promedio del
56%, y una especificidad promedio del 93%. Es la prueba
de provocación bronquial de mayor especificidad, lo que
permite diferenciar a niños asmáticos de portadores de otras
patologías pulmonares crónicas que también presentan
hiperreactividad bronquial.
Una prueba de provocación con ejercicio negativa puede
deberse a un estímulo de la vía aérea insuficiente, al no
cumplirse con los requisitos ambientales necesarios para su
aplicación. Es por este motivo que se debe medir y consignar
en el informe la temperatura y humedad ambiental durante
el examen. Para aumentar el rendimiento de la prueba, se
recomienda un ambiente con un contenido absoluto de agua
menor a 10 mg por litro de aire. Tampoco hay que olvidar
de que el uso de corticoides inhalados por más de 4 semanas
protegen al niño asmático contra la broncoconstricción inducida
por el ejercicio. Clásicamente se considera positiva a una
prueba de ejercicio con una caída del VEF1 o PEF del 10 al
15%, aunque se ha propuesto la utilización del FEF25-75 en
niños, el que en algunos casos puede tener una caída
significativa cuando los otros parámetros estén normales.
Prueba de provocación con solución salina hipertónica
Tiene varias ventajas como es su alta sensibilidad y especificidad
para el diagnóstico de asma, requiere menos cooperación
que la prueba de ejercicio, se puede observar la respuesta
a los 30 segundos de iniciada la provocación y se puede
obtener simultáneamente una muestra de esputo para la
determinación de eosinófilos. Esto es de gran valor para
monitorizar el grado de inflamación de la vía aérea en estudios
sucesivos. La única desventaja es que se debe utilizar
nebulizadores ultrasónicos. La provocación con solución
hipotónica es menos sensible que otras pruebas de
provocación en pacientes asmáticos.
Prueba de provocación bronquial con Metacolina
Es inespecífica y determina el grado de hiperreactividad de
la vía aérea. La presencia de hiperreactividad bronquial es
una característica clásica del asma, pero también está presente
en otras patologías como atopía, displasia broncopulmonar,
fibrosis quística, diskinesia ciliar, bronquiectasias entre otras.
La sensibilidad de la prueba varía entre un 80-86% y su
especificidad entre 60-68%, por lo cual el resultado del
examen debe analizarse en cada paciente en particular.
Si bien en ocasiones, esta prueba permite apoyar el
diagnóstico de asma, determinar la gravedad de la evolución
de la enfermedad y evaluar respuesta al tratamiento crónico,
se describen varios factores que limitan su uso, sobre todo
en el niño. Estos son, su baja especificidad para el diagnóstico
de asma, presencia de hiperreactividad bronquial cuando el
paciente está clínicamente estable y tiene una función pulmonar
normal, inexactitud de la dosis de metacolina entregada,
Linares M, et al.
sobre todo cuando se utiliza el método de Cockcroft y la
falta de acuerdos sobre los límites de normalidad de esta
prueba en niños. A diferencia de la prueba de ejercicio, la
respuesta de la vía aérea a la metacolina depende de su
calibre, por lo que debemos asegurarnos que el niño tenga
una función pulmonar basal normal para que el resultado sea
de utilidad. Debido a esto es importante que el niño esté
libre de infecciones respiratorias agudas durante las 4 semanas
previas a la realización del examen y no puede ser realizado
si el paciente presenta una espirometría basal con VEF1 <80%
del valor teórico. A pesar de que un resultado negativo
prácticamente descarta la posibilidad del diagnóstico de asma,
hay trabajos que observan un pequeño grupo de niños
asmáticos con respuesta a la provocación con ejercicio y no
con metacolina.
El método más utilizado es el de Cockcroft, en el que un
resultado positivo se logra si la concentración requerida para
causar una caída del VEF1 del 20% (PC20) es menor a 16
mg/ml. A pesar de que clásicamente se describen puntos de
corte para definir una hiperreactividad leve, moderada y
severa, en la última estandarización de la ATS de las pruebas
de provocación bronquial, se sugiere interpretar el examen
como la probabilidad post-test que tiene el paciente de tener
asma. De esta forma el resultado depende del valor de la
PC20 y la probabilidad pre-test determinada por la historia
clínica de tener asma. En relación a estos valores, en niños
se ha demostrado que la edad tiene un efecto significativo
sobre la respuesta a la metacolina, no existiendo un consenso
con respecto a la PC20 en niños. Si bien algunos autores
sostienen que los niños tienen igual PC20 que los adultos, se
ha demostrado que a medida que aumenta la edad, la
respuesta de la vía aérea a la metacolina en niños normales
disminuye, es decir aumenta la PC20. Cuando el niño no es
capaz de realizar un VEF1 reproducible, se puede evaluar la
respuesta con otras técnicas como la medición de la tensión
transcutánea de oxígeno (tcPO2) la que se correlacionaría
con el valor del VEF1
Otra manera de evaluar la hiperreactividad bronquial es a
través de del empleo de adenosina 5' monofosfato (AMP) el
cual probablemente actuaría aumentando la liberación de
mediadores de los mastocitos. Estudios han comparado la
reactividad bronquial provocada por el ejercicio, metacolina
y AMP en niños con asma, enfermedad pulmonar crónica y
en controles sanos. Se observó que el grupo con diagnóstico
de asma responde con las tres pruebas, los pacientes con
enfermedad pulmonar crónica solo responden a la estimulación
con metacolina y no hay respuesta a ningún agente en los
controles. En otro estudio en niños asmáticos adolescentes,
encontraron un 96% de respuesta positiva al AMP vs. 65%
al test de ejercicio. Esto sugiere que tanto el AMP como el
ejercicio serían estímulos específicos para el asma y que el
AMP sería más sensible que el ejercicio en la detección de
hiperreactividad bronquial en niños asmáticos. Otros trabajos
han comparado la sensibilidad de estas pruebas en pacientes
asmáticos para determinar hiperreactividad e identificar quienes
se beneficiarían con tratamiento antiinflamatorio preventivo.
La sensibilidad para metacolina fue del 98% (con
concentraciones menores 8 mg/ml), 95.5% para AMP (con
concentraciones menores 200 mg/ml) y 65% para el ejercicio
Función pulmonar en el niño asmático 72

y hubo una diferencia significativa entre el grupo de los

asmáticos leves y moderados. La metacolina mostró la mejor
correlación con la severidad del asma.
En resumen, las pruebas de función pulmonar en el paciente
asmático, si bien es cierto que no determinan el diagnóstico
de la enfermedad, tienen su rol principal en la determinación
de la evolución de la severidad de la enfermedad, en la
respuesta al tratamiento y en algunos casos específicos en la
orientación al diagnóstico diferencial.

REFERENCIAS
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73 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Corticoides inhalados
Nils Linus Holmgren
Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile

Resumen
Durante muchas décadas, los corticoides inhalados han sido las drogas de elección para el manejo
y control del asma crónica, tanto en niños como en adultos. Diversas guías y consensos de manejo
(internacionales y nacionales) recomiendan su uso; sin embargo existe pocas revisiones publicadas
en nuestro medio de sus aspectos mas básicos. En el presente artículo se revisan los mecanismos
de acción y el rol del receptor para glucocorticoides intracitoplasmático, así como sus interacciones
moleculares con otros receptores importantes para la expresión de genes que codifican para la síntesis
de proteínas específicas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. Se revisan las equivalencias - en términos
de dosis - y las principales diferencias entre los corticoides disponibles actualmente, para finalmente
describir brevemente los efectos adversos más frecuentes descritos en niños.

Palabras Claves: Asma, corticoides, receptor glucocorticoide, aspectos básicos.

INTRODUCCIÓN quedando en condiciones de rápidamente migrar al núcleo.

Los corticoides inhalatorios (CI) son la terapia de primera
línea en el tratamiento del asma bronquial, habiéndose
demostrado su utilidad en evitar las hospitalizaciones, disminuir
las consultas al servicio de urgencia, disminución de síntomas
asmáticos, mejoría en las pruebas de función pulmonar y un
estudio que demostró disminución en el riesgo de morir
por asma. La gran mayoría de los pacientes que los utilizan,
no presentan efectos adversos significativos, existiendo
aparentemente una susceptibilidad individual en la aparición
de estos. A pesar de su confirmada utilidad, su uso es
cuestionado por los padres de los pacientes, por los potenciales
efectos adversos que pueden ocurrir, especialmente en lo
que se refiere al tema de la talla final. El desarrollo de CI con
mayores perfiles ha ocurrido en las últimas décadas,
determinando un progreso en este ámbito, pero estos aún
están lejos de alcanzar la perfección terapéutica.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los glucocorticoides (GCs) son hormonas con potentes
efectos antiinflamatorios. Su mecanismo de acción determina
la descompactación o compactación de la cromatina, con la
consiguiente expresión de genes que producen sustancias
antinflamatorias y la supresión de genes proinflamatorios(1).
Los GCs difunden fácilmente a través de la membrana celular
uniéndose a receptores de glucocorticoides (RG) a nivel
citoplasmático. El RG se mantiene inactivo, gracias a su unión
con moléculas chaperonas, como la proteína de choque de
calor 90 (HSP-90), la cual previene su migración al núcleo.
Al unirse el GC al RG, este se disocia de la proteína chaperona,
Correspondencia: Nils Linus Holmgren. Pediatra Broncopulmonar.
Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.
E-mail: holmgren@med.puc.cl
El complejo GC-RG forma un dímero con otro complejo
similar, uniéndose a las zonas promotoras de los genes,
conocidas como elementos de respuesta a GCs (ERGCs).
(Figura 1). Clásicamente la interacción de GC con ERGCs
determina un aumento de la transcripción de genes (trans-
activación), pero a su vez se han descrito sitios de ERGCs,
en los cuales se inhibe su transcripción (cis-represión), siendo
este efecto el determinante de la gran mayoría de efectos
adversos producidos por esta hormona. Los GCs a su vez
pueden interactuar a nivel nuclear inhibiendo la acción
transcripcional de moléculas coactivadoras, como la proteína
de unión-respuesta a AMP cíclico (PAMPc). La PAMPc es
activada por agentes que determinan la síntesis de sustancias
proinflamatorias como el factor nuclear Kappa B(NF-KB) y la
proteína activadora 1 (AP-1). El efecto inhibitorio determinado
a este nivel por los GC es conocido como trans-represión
(Figura 2).
El mecanismo de transactivación por GCs, se logra a través
de la activación de proteínas que acetilan las histonas,
permitiendo abrir la cromatina y exponer los ERGs, facilitando
así la acción de las RNA polimerasas II con la consecuente
transcripción de mRNA de proteínas antinflamatorias como
la anexina (lipocortina-1) que es una proteína inhibidora de
la lipooxigenasa, inhibidor de la leucoproteasa secretoria,
receptores B2, e inhibidor de factor NF-KB, entre otros. Para
lograr estos efectos se requieren dosis altas de GCs, por
lo que se cree que no todos los efectos terapéuticos de los
CI se pueden explicar por la activación de esta vía. El
mecanismo de cis-represión no se conoce en detalle, pero
si se sabe que los GCs determinan la disminución de la
transcripción de mRNA de moléculas como la pro-
opiomelanocortina (POMC), factor de liberación de la
corticotropina, osteocalcina y keratina; explicando así los
efectos adversos endocrinológicos y cutáneos.

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Corticoides inhalados 74

Figura 1.- altas. Recientemente apareció una CI de tercera generación,

que es la ciclesonina (CIC), la cual tendría un mayor perfil de
Glucocorticoide
seguridad. La CIC es una pro-droga que tiene una baja
Receptores
actividad al nivel de orofaringe. Es activada por estearasas
corticoide pulmonares a la droga activa, la des-isobutiril-ciclesonida
(-) (DES-CIC). La DES-CIC tiene una actividad similar a FP y
(+) RNA polimerasa II BUD, perose caracteriza por ser altamente lipofílica, lo que
permitiría su dosificación una vez al día. Este medicamento
a la fecha esta autorizado para uso en niños mayores de 12
(-) Hsp-90 años, existiendo estudios que muestran su utilidad en niños
de 6 a 15 años(2,3). La cuarta generación está en progreso,
Interleuquinas existiendo al menos 2 medicamentos en estudio. Estos
inflamatorias
corresponden a los corticoides disociados RU24858 y
AP-1 RU40066, que tendrían la ventaja de trans-reprimir,
(+) (-) NF-KB
Proteínas Proteínas
sin tener efectos significativos en transactivar o cis-reprimir,
antiinflamatorias antiinflamatorias permi-tiendo así disminuir o suprimir la elevada actividad de
AP-1 y NF-KB, que está presente en pacientes asmáticos, sin
los temidos efectos adversos.
El mecanismo de trans-represión se lograría gracias a la Al realizar una evaluación comparativa de las características
inhibición de los efectos de agentes proinflamatorios como farmacodinámicas y farmacológicas de los distintos CI, debemos
la AP-1 y NF-KB, a través de la de-acetilación de las histonas, incluir las siguientes variables en el análisis:
con lo cual la cromatina se compacta e impide la síntesis de 1) Afinidad al receptor de GC y la capacidad de blanqueo de
agentes transcripcionales proinflamatorios. Lo anterior se la piel, que indirectamente hablan del mayor o menor efecto
logra con dosis bajas de GCs. Probablemente este efecto farmacológico.
explica gran parte de de la acción de los CI en pacientes
asmáticos que tienen activada esta vía. Los GCs tienen efectos 2) Actividad local, tanto al nivel de oro-faringe, como pulmonar.
no transcripcionales, determinando una menor síntesis proteica 3) Biodisponibilidad oral, que se refiere al porcentaje del
a través de la disminución de la estabilidad del mRNA. Los medicamento que es deglutido y que finalmente se absorbe,
mRNA de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y del factor de ejerciendo efectos sistémicos.
estimulación colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF),
serían especialmente susceptibles a esta acción.
Figura 2.-
A dosis altas los GCs, además tienen un efecto no genómico,
determinando cambios físico-químicos de la membrana
citoplasmática, modificando los flujos de calcio y sodio. El
GC ideal para uso terapéutico, debería tener efectos de trans-
activación y de trans-represión, pero con nulos o mínimos
efectos de cisrepresión.
(+) (-)
(-)

CORTICOIDES INHALATORIOS (CI) Transactivación Cis-represión Trans-recepsión

Los CI se han ido modificando en el transcurso de los años,

en búsqueda de una mayor potencia terapéutica y a su vez CBP
una menor cantidad de efectos adversos. La primera Inflamación
Antiinflamatorio Efectos adversos
generación CI correspondió al dipropionato de beclometasona
Anexina 1 POMC Citoquinas
(BDP), medicamento que es metabolizado a su forma más SLPI CRF-1 Quemoquinas
MKP-1 Osteocalcina Molñéculas de adhesión
activa, que es el monopropionato de beclometasona (BMP). IκB-α Keratina Recept. Inflamatorios
En este grupo de CI de primera generación, también se GILZ Prot Inflamatorias

incluye a Budesonida (BUD). Los CI de primera generación

Anexina 1= liporcotina 1 y fosfolipasa A2
demostraron su utilidad clínica, pero presentaban efectos SLPI = secretory leucoprotease inhibitor
MKP 1 = mitogen activated protein kinase phosphatase (inhibe las kinasas anivel ribosomal
adversos al ser usados en dosis moderadas-altas y/o por alterando la traducción)
tiempos prolongados. Una segunda generación fue producida, IB- = inhibidor de factor kappa b
GILZ = glucocorticoid – induced zipper protein
correspondiendo al propionato de fluticasona (FP) y furoato POMC = proopiomelanocortina
CRF = corticoid releasing factor
de mometasona (FM), los que tienen una menor Se calcula que en las celulas hay entre 10-100 genes sensibles a corticoides
biodisponibilidad sistémica y una mayor potencia, con el Mecanismo de Resistencia al Asma:
P38 Map Kinasa que fosforila alreceptor de corticoides.
consecuente mejor índice terapéutico. Los estudios clínicos Alt en recpt de corticoide favoreciendo de GR alfa que no puede migra al nucleo
realizados en estos CI de segunda generación, han demostrado Inhibición inefectiva de AP 1 por receptor de corticoide.Habría una hiperproducción de AP1,
no pudiendo ser inhibida. Acetilización defectiva de Histonas a dosis altas. Secundaria a una
ser capaces de producir supresión del eje hipotalámo-hipófisis- fosforilización aumentada. Los corticoides disociados tendrían un efecto de trans-reprimir ,
sin cisreprimir o transactivar. La mometasona y fluticason tendrían un mayor efcto transrepreso
adrenal, alteración del crecimiento y aumento de peso a dosis y tarnsactivador que cisrepresor.
75
4) Porcentaje de depósito pulmonar, que dependerá de la
edad del paciente, espaciador utilizado, formas de presentación
(suspensión, solución o polvo) y propelente utilizado. Las
nuevas presentaciones de CI que vienen con hidrofluroalcanos
(HFA) como propelente y en forma de solución, han
aumentado el depósito pulmonar del medicamento. El tamaño
de la partícula generada es menor a la de CI con
cloroflurocarbono (CFC). La BDP y CIC están disponibles
en forma de solución, con HFA como propelente alcanzando
un depósito pulmonar superior a un 50% de la dosis
administrada en adultos(4).
5) Capacidad de esterificación, que permite que el CI sea
almacenado a nivel del territorio bronquial-pulmonar, siendo
liberado lentamente, aumentando el tiempo de efecto
terapéutico local. La BUD junto con CIC son los CI con
capacidad de esterificación, pudiendo teóricamente ser
administrados una vez al día(5).
6) La magnitud de la obstrucción bronquial, es un claro
determinante del potencial efecto terapéutico y de la
biodisponibilidad sistémica del medicamento. En un estudio
de adultos con asma bronquial y voluntarios sanos, se demostró
que aquellos asmáticos con obstrucción bronquial tenían una
biodisponibilidad sistémica mucho menor que los voluntarios
sanos(6). Por tanto aquellos pacientes asmáticos, en los cuales
existe una mejoría clínica y espirométrica, aumentan el riesgo
de tener de efectos adversos, si se mantienen las mismas
dosis de CI una vez controlada la enfermedad.
7) Porcentaje de unión a proteínas y velocidad de depuración
(clearance) de la droga en sangre. Aquellos con mayor unión
a proteínas y mayor velocidad de depuración deberían tener
menores efectos sistémicos.
El análisis comparativo de los CI de uso clínico mas frecuentes
se ven en la tabla 1.
EFICACIA CLÍNICA
Las superiores características farmacocinéticas y farmacoló-
gicas de un CI sobre otro, no siempre se traducen en una
superioridad terapéutica o menores efectos adversos. La
revisión COCHRANE del año 2005(7), que comparó dosis
nominales de FP con BUD/BDP en adultos y niños, en una
relación de 1 es a 2, demostró solamente una leve mayor
capacidad vital forzada, posterior a la terapia en el grupo de
FP, pero no hubo diferencias en VEF1, PEF, variabilidad de
PEF, síntomas asmáticos o de calidad de vida, uso de B2 o
número de exacerbaciones. Al realizar la misma comparación
en una dosis nominal de 1/1, demostró marginalmente
mayores valores de VEF1 y CVF de PEF matinal como
vespertino, pero no se demostró un menor número de
exacerbaciones o uso de B2. En un estudio recientemente
publicado que comparó CIC 160 ug/día con FP 176 ug/día,
ambos administrados con HFA como propelente en niños
entre 6 -15 años, se demostró similares efectos terapéuticos
en ambos grupos(3).
La mayor parte de los síntomas y pruebas de función
pulmonar mejoran con dosis bajas de CI. El uso de dosis
Holmgren NL
moderadas o altas determina un efecto terapéutico adicional
muy bajo, aumentando los efectos adversos locales y
sistémicos. En el caso de FP en pediatría, la curva dosis
respuesta para VEF1, PEF, disminución de síntomas nocturnos
y disminución de uso de B2, tiende a alcanzar una meseta
con dosis de 200 ug/día. Dosis mayores a 400 ug/día, solo
serían útiles en asmáticos severos, pero a costa de aumentar
el riesgo de producir supresión del eje hipotalamo-hipófisis
adrenal(8). BUD inhalada en niños en su presentación en
polvo ha demostrado alcanzar la meseta para síntomas clínicos
con dosis de 400 ug/día(9).
EFECTOS ADVERSOS DE CI
Los efectos adversos están directamente relacionados a la
susceptibilidad individual, tipo de CI, dosis, forma de
administración, biodisponibilidad sistémica y local. Los efectos
adversos pueden dividirse en locales (orofaríngeos) y sistémicos.
Los efectos locales corresponden a disfonía, candidíasis
orofaríngea, tos e irritación orofaríngea. Estos usualmente
son más frecuentes con CI en forma de polvo y cuando no
se realiza un adecuado enjuague bucal. La disfonía se puede
encontrar hasta en el 33% de los pacientes tratados.
Usualmente revierte con la suspensión del medicamento.
Especial cuidado debe tenerse en personas que realicen
actividades de canto o locución, en las cuales este efecto
adverso puede llegar a ser invalidante. La candidiasis orofaríngea
es más frecuente en ancianos, pero puede observarse entre
el 4 al 10 % de los niños que utilizan CI(10). La incidencia
de candidiasis orofaríngea reportada para CIC con dosis de
160 y 320 ug/día fue de 4,1%(11).
Los efectos adversos sistémicos están determinados por
la biodisponibilidad sistémica de los CI. Lo anterior es la suma
del CI absorbido al nivel pulmonar, más el porcentaje del CI
que es deglutido, absorbido y que finalmente pasa a la
circulación sistémica. Los potenciales efectos adversos
sistémicos de los CI son múltiples; destacando entre los más
importantes los efectos en la talla, supresión del eje
hipotálamo–hipófisis-suprarrenal (HHS), efectos en el
metabolismo óseo, como los de mayor relevancia. Otros
complicaciones potenciales son las alteraciones en el tejido
conectivo y en el sistema nervioso central (psicosis), que son
muy poco frecuentes(12). Los CI a dosis terapéuticas no serían
causantes de cataratas(13) o alteraciones metabólicas significa-
tivas(14).
La alteración del crecimiento ha sido hasta la fecha el efecto
adverso de los CI más temido por los familiares de los
pacientes y médicos tratantes. Los corticoides en general
pueden afectar el crecimiento por múltiples vías, como la
estimulación de somatostatina, que inhibe la secreción de
hormona de crecimiento (GH), disminución de la expresión
del receptor de GH al nivel hepático, disminución de la
proteína ligante de GH en el plasma, disminución de mitosis
de condrocitos y síntesis de colágeno en la placa de
crecimiento. A la fecha sólo se ha demostrado que los CI en
dosis terapéuticas determinan una disminución en la velocidad
de crecimiento con dosis moderadas y altas(15). Este efecto
se va atenuando con los años de uso. Las dosis bajas de FP
Corticoides inhalados
Tabla 1.- Comparación de las propiedades farmacológicas de los CI
Variable BDP / BMP BUD
Biodisp. Oral <1% /26% 11%
Dep. Pulmón 51% 28%
Presentación Solución Suspensión
Afinidad® 53 /1345 935
Esterificación No Sí
Lipofilicidad Mod / Alta Baja
Unión a Prot. 87% 88%
T1/2 Horas 0,5 / 2,7 1,5 -2,8
CL ( L / Hr) 150 /120 84
no determinan una disminución en la velocidad de crecimiento
de los pacientes tratados(16). La talla final no se ha demostrado
que se altere con el uso de CI a dosis terapéuticas(17,18,19).
La supresión del eje HHS es el efecto adverso secundario
al uso prolongado de los CI más temido. Se ha demostrado
que dosis de FP superiores a 750 ug/día producen supresión
adrenal de laboratorio(20). La experiencia nacional publicada
por Milinarsky y colaboradores demostró que el 15% de los
niños asmáticos que recibían BUD 800 ug/día en forma de
inhalador de polvo, tenían pobre respuesta del cortisol
posterior al estímulo con ACTH, compatible con una
insuficiencia suprarrenal de laboratorio(21). Es difícil saber si
estos hallazgos de laboratorio podrían ser predictores de una
crisis adrenal aguda en una situación de estrés, pero claramente
los ponen en un grupo de riesgo. Existen descritos en la
literatura casos de insuficiencia suprarrenal clínica, asociada
al uso de CI en dosis elevadas, por sobre las recomendaciones
pediátricas(22). Las dosis habituales de uso de CI no han
demostrado afectar la densidad ósea en niños(23,24). Este es
un tema que requiere mayor análisis, ya que en ancianos se
han descrito aumentos leves en las tasas de fracturas de
caderas y extremidades superiores con dosis altas de CI
(25,26), pero no en aquellos que utilizan dosis bajas(26).
CONCLUSIONES
Los CI son medicamentos efectivos en el tratamiento del
asma bronquial. Si se utilizan a las dosis terapéuticas bajas, la
incidencia de efectos adversos es mínima. En casos que se
utilicen dosis moderadas-altas, se debe considerar el potencial
riesgo de insuficiencia suprarrenal, como el efecto adverso
más probable y tomar las medidas para su diagnóstico y
prevención. Cabe recordar que las dosis de CI recomendadas
por las empresas farmacéuticas para uso en niños
corresponden a 400 ug/ día para BDP, 800ug/día para BUD
en niños menores de 12 años y 400 ug/día de FP para niños
de 4-16 años(27). La dosis utilizadas de CIC en niños han
sido de 160 ug/día (2.3). Si nos mantenemos en los rangos
recomendados, adicionando terapias combinadas, descartando
problemas de técnica inhalatoria, factores ambientales y causas
secundarias en pacientes asmáticos de difícil tratamiento,
probablemente no tendremos efectos secundarios y
lograremos un mejor control de la enfermedad en estos
pacientes.
76
FP FM CIC/ DESCIC
<1% <1% <1% / <1%
16% 14% 52%
Suspensión Polvo Solución
1800 1235 12 /1200
No No Sí
Alta ------- Alta+
90% 99% 99%
3 - 7,8 4,5 0,36 /3,4
69 53,5 152 / 228
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77
Opciones terapéuticas en el asma infantil
Andrew Bush
Departamento de Pediatría
Hospital Royal Brompton, Londres. Inglaterra
Resumen
Es importante identificar a los niños sensibles a esteroides de aquellos que no requieren tratamiento.
En particular, el reconocer que existen fenotipos que no requieren corticoides debería impedir un
escalamiento de la terapia, con todos los riesgos concomitantes de ésta estrategia.
Palabras Claves: Asma infantil, fenotipos de la infancia, manejo, tratamiento.
INTRODUCCIÓN
Al considerar las opciones terapéuticas para el manejo de las
sibilancias en niños pre-escolares, se debe considerar la
contribución del grado y la naturaleza de cualquier inflamación
de la vía aérea, el grado de hiperreactividad bronquial (HRB),
y el grado de obstrucción persistente y aparentemente
irreversible al flujo aéreo.
OPCIONES TERAPÉUTICAS
Broncodilatadores
Tanto los ß2-agonistas como los anticolinérgicos, se utilizan
con frecuencia incluso en niños menores. La respuesta a nivel
individual es difícil de predecir y una prueba terapéutica con
cualquiera de ambos suele ser justificable. Se ha informado
broncoconstricción paradojal con ipratropio nebulizado,
relacionado probablemente con la tonicidad de la solución.
Los broncodilatadores pueden agravar los síntomas debido
a la presencia de traqueobroncomalacia por reducción del
tono muscular liso. Existe poca experiencia sobre los ß2-
agonistas de acción prolongada en este grupo etario.
Antagonistas del receptor de leucotrienos
Su función requiere estudios adicionales. Existen excelentes
razones experimentales para creer que son útiles en síntomas
asociados a virus, que se caracterizan por la producción de
grandes cantidades de cistenil-leucotrienos. Se esperan los
ensayos correspondientes.
Antihistamínicos
El ensayo ETAC evaluó el rol de la cetirizina para la prevención
de asma en niños con dermatitis atópica. No hubo diferencia
Correspondencia: Andrew Bush. Departamento de Pediatría.
Hospital Royal Brompton, Londres UK.
E-mail: a.bush@rbh.nthames.nhs.uk
ISSN 0718-3321
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
en la prevalencia de asma entre los grupos activo y placebo.
En un análisis por subgrupos, en base a las pruebas RAST,
hubo algún indicio de que los niños sensibilizados al polvo,
gatos o polen de césped podrían ser beneficiados.
Las cifras son muy pequeñas, y todavía falta encontrar algún
padre interesado en el uso de antihistamínicos de largo plazo
bajo estas circunstancias.
Corticoides inhalados
No hay duda, que algunos niños con sibilancias se benefician
en gran medida con este medicamento (ver a continuación),
pero también es cierto que están sobre-utilizados y deberían
discontinuarse en caso de no haber beneficios.
Corticoides orales
Deberían reservarse principalmente para niños con sibilancias
atópica refractarios a otros tratamientos. Sin embargo, se
indican en forma tan aislada que su utilización debería producir
una revisión completa del diagnóstico y de cualquier factor
medioambiental que pudiera ser responsable de la continuación
de los síntomas.
DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO DE DROGA
El medicamento inhalado suele administrarse con una máscara
y espaciador o mediante un espaciador sólo, en niños a partir
de los tres años de edad. Los nebulizadores sólo debieran
usarse en caso de no existir otra forma para obtener el
beneficio terapéutico.
Si se va a utilizar un inhalador de dosis medida y un
espaciador, aplicar estas normas: el inhalador se debe agitar
entre cada aplicación; el niño debe inhalar inmediatamente
desde el espaciador y el espaciador debe lavarse con
detergente doméstico una vez por semana y no lavar o limpiar
en seco.
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
Bush A.
TRATAMIENTO DE FENOTIPOS SIBILANTES EN
NIÑOS PREESCOLARES
Enfermedad pulmonar crónica (EPC) en prematuros
Los sobrevivientes a EPC tienen evidencia de obstrucción al
flujo aéreo y HRB; ¿existe alguna evidencia de inflamación en
curso?. Un estudio individual mostró un aumento del
leucotrieno urinario E4 en lactantes con enfermedad pulmonar
crónica, en comparación a controles. No hubo correlación
con indicios de obstrucción al flujo aéreo. En relación al
tratamiento, aunque existen muchos estudios que muestra
un beneficio de corto plazo con los broncodilatadores
inhalados, cromoglicato, y corticoides, no existe evidencia
sobre beneficios a largo plazo. A pesar de la escasa evidencia
respecto a la inflamación de la vía aérea o sobre el beneficio
a largo plazo, mucho niños son tratados con corticoides
orales. Los broncodilatadores también son ampliamente
utilizados, lo que sería justificable en algunos niños, pero
podrían agravar la obstrucción al flujo aéreo en presencia de
broncomalacia. Sería razonable aplicar una prueba terapéutica
de broncodilatadores inhalados a niños sintomáticos, y tal vez
esteroides inhalados si el niño es atópico, pero discontinuar
en caso de no observar beneficios.
Sibilancias y tos post-bronquiolitis
Resulta claro, de acuerdo a estudios controlados y
randomizados, que el tratamiento con esteroides orales o
inhalados es ineficaz en presencia de bronquiolitis por VRS.
Además, el tratamiento post-bronquiolitis con esteroides no
es efectivo en absoluto, lo que implica que la eosinofilia de
la vía aérea probablemente no tiene importancia clínica en
ningún estadio de la enfermedad. Los estudios de seguimiento
en seres humanos, han mostrado que los síntomas post-VRS
de largo plazo se hacen menos conspicuos. En un estudio
reciente de varios cientos de niños del grupo Tucson, hubo
un aumento de sibilancias después de infección por VRS hasta
los 11 años de edad, pero no a los 13, cuando las sibilancias
no fueron mas frecuentes que en la población general. No
hubo asociación entre VRS y la condición atópica posterior.
La mayoría de los niños tendrá un síndrome post-bronquiolitis
prolongado caracterizado por tos y sibilancias, que es refractario
a terapia con esteroides inhalados pero que mejora
gradualmente con el tiempo. Existe un estudio individual que
informa beneficios con montelukast en niños durante el
período inmediato a bronquiolitis aguda y se justifica una
prueba de este medicamento desde un punto de vista teórico
y práctico.
Sibilancias asociada a virus
La evidencia proveniente de estudios post-natales, antenatales
y de más largo plazo es que la gran mayoría de las sibilancias
asociada a virus están relacionadas con un desarrollo sub-
óptimo de la vía aérea en el útero y no con reactividad o
inflamación de la vía aérea. El tratamiento de primera línea
es con broncodilatadores (anterior). En caso de episodios
78
severos a repetición que requieren esteroides orales, entonces
debieran probarse esteroides inhalados.
Bronquiolitis obliterante
No existe un tratamiento efectivo para la bronquiolitis
obliterante establecida. Lo habitual es que los niños han sido
sobretratados con esteroides inhalados y broncodilatadores,
a los cuales no responden, los que deben ser descontinuados.
Se debe asegurar una oxigenación adecuada mediante
monitoreo nocturno.
Sibilancias atópica y no atópica de aparición tardía
Los niños atópicos con sibilancias significativa, especialmente
entre resfríos virales, debieran tener una prueba de corticoides
inhalados. La limitada evidencia existente indicaría que estos
niños presentan inflamación eosinofílica de la vía aérea. Sin
embargo, la evidencia que el remodelamiento precoz o tardío
de la vía aérea responde a esteroides no es convincente. Las
sibilancias no atópica de aparición tardía es indudablemente
una realidad, pero infrecuente, y el diagnóstico debiera ser
revisado con cuidado antes de prescribir esteroides inhalados.
LECTURAS RECOMENDADAS
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79 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Tratamiento en la Urgencia
Gustavo J. Rodrigo
Hospital Central de las FF. AA.
Montevideo, Uruguay.

Resumen
La crisis asmática representa una urgencia médica que requiere un rápido reconocimiento y tratamiento
inmediato. En la gran mayoría de pacientes, excepto los niños pequeños se recomienda el uso del
peak flow o espirometría como medida objetiva de la obstrucción. Los agonista B2 inhalados de
acción corta representan el tratamiento de elección, siendo la vía inhalada la recomendada. El uso
de anticolinérgicos reduce significativamente la probabilidad de hospitalización. A pesar de la
controversia, el uso de corticoides siempre debe ser considerado para su uso en urgencia. Existe
aún escasa información que apoye o guíe el uso de nuevas terapias como sulfato de magnesio y
heliox en niños. El uso de ventilación mecánica no invasiva sugiere cierto efecto beneficioso.

Palabras Claves: Asma, crisis, urgencia, tratamiento.

INTRODUCCIÓN
Todas las personas con asma presentan el riesgo de desarrollar
exacerbaciones o crisis caracterizadas por dificultad respiratoria,
tos, sibilancias, así como por una disminución del flujo aéreo
espiratorio (1-2). Se utilizan términos como asma aguda,
exacerbación o crisis asmática y estado de mal asmático para
describir esta condición. Su severidad puede oscilar desde
crisis de carácter leve hasta otras de extrema gravedad,
condición denominada asma casi-fatal (2), culmi-nando en
raras ocasiones con el fallecimiento del paciente. Al momento
de la consulta, la inmensa mayoría presentan exacerbaciones
de horas, días, e incluso semanas de evolución; sólo unos
pocos presentan crisis de rápida evolución en términos de
minutos o pocas horas (3). De no resolverse, la obstrucción
de la vía aérea conducirá a la falla respiratoria como
consecuencia del incremento del trabajo, ineficiencias del
intercambio gaseoso y agotamiento muscular.
En consecuencia, la crisis asmática constituye una urgencia
médica que debe ser evaluada y tratada con rapidez. La
evaluación es un proceso bidimensional con una fase estática
(determinación de la severidad) y otra dinámica (respuesta
al tratamiento) (2). Excepto en los niños menores a 5 años,
la medida objetiva de la obstrucción bronquial mediante el
uso del peak flow o de la espirometría es imprescindible. El
tratamiento viene determinado por la severidad de la crisis.
Sus objetivos son: 1) el alivio de la obstrucción de la vía aérea
mediante el uso de bronco-dilatadores; 2) la corrección de
la hipoxemia (valorada con saturometría de pulso [SpO2])
mediante el uso de O2; y 3) la administración de corticoides
(CCS) por vía sistémica a los efectos de controlar la inflamación.
BRONCODILATADORES
Los agonistas ß2-inhalados de corta duración son las drogas
de elección (1-2). Presentan un comienzo de acción muy
rápido (menos de 5 minutos) y una duración de unas 6 horas.
Una evidencia abrumadora sostiene su uso por vía inhalada
en dosis repetidas. Si bien la dosis así como los intervalos de
administración dependerán de la severidad y la respuesta del
paciente, la mayoría de ellos presentará una respuesta favo-
rable al salbutamol, siendo las dosis óptimas 2.4 a 3.6 mg
administrados mediante inhalador presurizado (IDM) y cámara
de inhalación en 60 a 90 min. (ej. 4 disparos cada 10-15
minutos) (4). También pueden administrarse a través de un
nebulizador (2.5 mg cada 20 minutos). Si bien en la mayoría
de los pacientes se prefiere el uso de la nebulización, los IDM
son por lo menos equivalentes en términos de eficacia
terapéutica, se asocian con menores efectos secundarios y
son menos costosos (5-7). Es por ello que deberían preferirse,
en especial en los pacientes más severos.
Alternativas como el levalbuterol (8-10), la adrenalina
subcutánea o nebulizada (11) o el formoterol (12-14) no
muestran ventajas sobre el tratamiento convencional. Por el
contrario, el uso de dosis múltiples de anticolinérgicos
(bromuro de ipratropio) combinados con beta-agonistas
resulta muy eficaz incrementando la función pulmonar y
reduciendo significativamente las hospitalizaciones, tanto en
niños como adultos con crisis asmáticas moderadas y severas
(15-16). Existe una relación dosis-respuesta siendo los beneficios
mayores en aquellos pacientes tratados con dos o más dosis
de bromuro de ipratropio. Por el contrario, el uso de dosis
únicas resulta ineficaz.

OXIGENOTERAPIA
Correspondencia: Gustavo J. Rodrigo MD. Departamento de Emergencia
Hospital Central de las FF. AA. Montevideo, Uruguay. Debido a que en el asmático en crisis la hipoxemia se produce
E-mail: gurodrig@adinet.com.uy por una alteración V/Q, su magnitud resulta de carácter leve

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Tratamiento en la Urgencia
o moderada, y se corrige mediante pequeños incrementos
de la fracción de O2 inspirada (1-3 l/min. mediante máscara
o cánula nasal). A pesar de este hecho, la utilización de altas
concentraciones de este gas es todavía considerada como
segura y recomendable en algunas guías para el tratamiento
de asmáticos en crisis (17). Adicionalmente, existe evidencia
de que la hiperoxia pueda ser riesgosa en algunos pacientes
deteriorando su condición (18). En esos casos, la hipercapnia
resultante se explica por la desaparición de la vasoconstricción
pulmonar hipóxica debido al uso del O2 en forma no
controlada. Estos datos enfatizan el concepto de que el uso
del O2 debe estar basado en la obtención de ciertos valores
de PaO2 y de la SpO2, en vez de administrar concentraciones
o flujos de oxígeno inspirado predeterminadas (19). Así, en
primera instancia deberá establecerse la presencia de hipoxia
mediante la SpO2. Aquellos pacientes que presentan normoxia
no requerirán O2. El objetivo del tratamiento consistirá en
mantener la SpO2 > 92% en el adulto y 95% en el niño.
En el caso de que no se pueda medir la SpO2, las características
clínicas del paciente guiarán nuestra conducta, aunque evitando
el uso de altos flujos de O2.
CORTICOIDES (CCS)
El uso de CCS por vía sistémica debe considerarse en la
mayoría de los pacientes con crisis asmática. Estas drogas no
son broncodilatadoras pero resultan extremadamente efectivas
en la reducción de la inflamación de la vía aérea. A pesar de
ciertas controversias sobre su eficacia, rutas de administración
y dosis, la evidencia sugiere que (20-21): 1) requieren por lo
menos entre 6 a 24 horas para actuar; 2) las vías intravenosa
u oral parecen ser equivalentes; 3) la curva dosis-respuesta
aparece extremadamente plana, por lo que no existe beneficio
en la utilización de dosis muy elevadas. Así, 800 mg de
hidrocortisona o 160 mg de metilprednisolona divididas en
cuatro dosis diarias se consideran adecuadas como tratamiento
inicial; y 4) un plan de 7 a 10 días de administración a partir
del alta de la urgencia/emergencia reduce significativamente
las recaídas.
La demora existente entre la administración de CCS
sistémicos y la mejoría de los pacientes es consistente con
la idea de que el efecto beneficioso resulta de un proceso de
síntesis de nuevas proteínas (efecto geonómico o anti-
inflamatorio). En forma opuesta, existe evidencia que sugiere
que los CCS particularmente en forma inhalada y adminis-
trados en intervalos regulares (de igual forma que los bronco-
dilatadores) pueden generar efectos terapéuticos tempranos
(menos de 3 horas) (22-25). Esta respuesta rápida se encontraría
vinculada a un efecto tópico (vasoconstricción) sobre la
mucosa de la vía aérea (efecto no geonómico) (26). Así, los
CCS inhalados podrían ser de utilidad en el tratamiento de
aquellos pacientes con crisis severas.
OTRAS TERAPIAS
Tanto como monoterapia o asociada a los bronco-dilatadores,
el uso de la aminofilina se desaconseja por su poder terapéutico
80
débil y sus importantes efectos secundarios (1-17). Su utilización
debería se acompañada de una determinación del nivel sérico
de teofilina El sulfato de magnesio, introducido inicialmente
en el tratamiento del asma aguda en 1936 por médicos
uruguayos constituye una droga segura y de bajo costo. Sin
embargo, la evidencia disponible no apoya su utilización
sistemática, tanto por vía intravenosa como inhalada, quedando
reservado como una opción para aquellos pocos pacientes
que no presentan una respuesta adecuada al tratamiento
convencional (27-28).
De la misma manera, la utilización de mezclas de helio y
oxígeno (heliox) no han demostrado un beneficio significativo
(29-30). Drogas como los antagonistas de leucotrienos, los
antibióticos, la ketamina, lidocaína, o furosemida tampoco
han mostrado una probada eficacia. Finalmente, la escasa
evidencia existente acerca de la utilización de ventilación no
invasiva con presión positiva (VNIPP) en pacientes con asma
aguda sugiere cierto efecto beneficioso (31). Sin embargo,
deberá considerarse el hecho de que la utilización de VNIPP
puede causar distensión gástrica aumentando el riesgo de
aspiración.
HOSPITALIZACIÓN E INGRESO A UCI
Las decisiones deberán ser tomadas sobre la base de la
evaluación clínica y funcional del paciente. Aquellos que luego
de 3 horas de un tratamiento adecuado requieren el uso de
O 2 para mantener una SpO 2 >92% y muestren una
reducción persistente de la función pulmonar (<40% del
óptimo) deberían ser hospitalizados. En el otro extremo, un
paciente asintomático con un registro espirométrico igual o
mayor al 60% del óptimo debería ser dado de alta. En todos
los casos es recomendable la observación del paciente durante
30 minutos para confirmar su estabilización previamente al
alta.
Los pacientes con obstrucción severa que no manifiesten
mejoría o presenten deterioro de su condición deberían
ingresarse a una unidad de cuidados intensivos (UCI). Otras
indicaciones de ingreso incluyen paro respiratorio, alteración
de la conciencia, SpO2 <90% a pesar del uso de O2
suplementario, así como la presencia de hipercapnia.
Finalmente otros pacientes tendrán que ser derivados a la
UCI como consecuencia de haber requerido intubación
traqueal y ventilación mecánica a presión positiva. Sin embargo,
debe enfatizarse que en el momento actual solo una pequeña
proporción de los pacientes requerirán estos recursos
extremos en la medida que el tratamiento sea adecuadamente
conducido. En realidad, muchos de los pacientes que ingresan
hoy a una UCI simplemente necesitan tiempo adicional para
que las terapéuticas iniciadas en la emergencia puedan
consolidarse.
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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 82

Asma de difícil control

M. Lina Boza
Servicio de Padiatría
Hospital San Borja de Arriarán

Resumen
Algunos pacientes con asma no controlan sus síntomas respiratorios pesar del uso de corticoides
inhalados con dosis mayores o iguales a 600 microgramos de Budesonida o su equivalente. En ellos
se plantean interesantes preguntas que exigen repuestas concretas y rápidas. Siempre debe evaluarse
la influencia del ambiente y la adherencia al tratamiento. Algunos factores genéticos raros, pueden
asociarse a una pobre respuesta. Existen patrones inflamatorios celulares que su reconocimiento
permite el inicio de terapias específicas; sin embargo lo primero es confirmar y asegurar el diagnóstico
correcto.

Palabras Claves: Asma grave, difícil control, inflamación neutrofílica, severidad.

INTRODUCCIÓN Tabla 1.- Enfermedades causantes de sibilancias en niños

Los niños que no controlan sus síntomas respiratorios a pesar
Via aérea superior
de recibir dosis de corticoides inhalados mayores o iguales
a 600 microgramos de Budesonide o equivalentes requieren
consultas médicas frecuentes, están con tratamientos • Anomalías congénitas laríngeas: laringomalacia,
parálisis de cuerda vocal, angiomas, tumores
combinados o requieren hospitalizaciones, se definen como • Alteraciones del desarrollo de la vía aérea superior
asmáticos de difícil control. Este tipo de pacientes deberian
ser evaluados por neumólogos pediatras para determinar
Obstrucción de vía aérea mayor
cual es la dificultad en ellos que los hace diferente a la mayoría
de pacientes con asma. Afortunadamente, esta es una situación • Anomalías congénitas traqueales y bronquio fuente:
poco frecuente en pediatría, pero nos obliga a revisar varios traqueomalacia, broncomalacia, estenosis traqueal,
aspectos en el manejo de estos pacientes. estenosis bronquial
• Anillos vasculares
• Membrana laríngea
¿El diagnóstico es correcto? • Tumores
• Compresión extrínseca
La primera labor es definir si el paciente no tiene otra patología • Cuerpo extraño
que simula asma. En los primeros años de la vida hay una
variedad de enfermedades que producen sibilancias con Obstrucción de pequeña vía aérea
cuadro clínico que puede ser difícil de distinguir y en los que
se debe estar muy atento para el diagnóstico diferencial, • Daño pulmonar post viral
teniendo en cuenta que mientras menor es la edad del niño, • Aspiración recurrente ( daño neurológico )
• Fibrosis quística
mayor es la posibilidad de que el diagnóstico no corresponda • Displasia broncopulmonar
a asma bronquial. En niños mayores es de ayuda la • Malformaciones pulmonares
demostración funcional de la respuesta al uso de • Deficiencia inmunológica
broncodilatadores y es fundamental a toda edad la exclusión • Disquinesia ciliar
de otras causas (Tabla 1). Dado que el asma es una patología
que puede confundirse, estos pacientes en general ya llegan Patología que agrava el cuadro asmático
al especialista con terapia con corticoides inhalados lo que
hace difícil su interpretación funcional. Los antecedentes • Aspergilosis broncopulmonar
previos clínicos o de laboratorio de obstrucción reversible, • Síndromes eosinofílicos pulmonares
pueden ser de enorme valor ya que la falta de marcadores • Reflujo gastroesofágico
biológicos hace la tarea más difícil. Aunque la tos y la presencia

de eosinofilia en el desgarro puede considerarse elementos

Correspondencia: María Lina Boza. Pediatra Broncopulmonar.
Servicio de Pediatría. Hospital San Borja de Arriarán. muy útiles, la presencia de tos en ausencia de obstrucción
E-mail: bozaml@entelchile.net bronquial intermitente hace el diagnóstico muy improbable.

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

83
La influencia del medio ambiente
La presencia de alergenos en un niño que esta sensibilizado,
la contaminación intra o extradomiciliaria y factores psicológicos
(familias disfuncionales) hacen que el asma sea más difícil de
controlar. La exposición repetida a dosis bajas de alergenos
en pacientes sensibilizados hace que aumente la
hiperreactividad bronquial, disminuya la afinidad del receptor
esteroidal, y por tanto, crece la vulnerabilidad para los ataques
de asma y reduce la respuesta a esteroides. La polución
ambiental influye en la severidad del asma aumentando el
fenómeno inflamatorio, la hiperreactividad bronquial o
alterando la respuesta inmune a los alergenos ambientales.
Los niños que viven en áreas altamente contaminadas o con
padres fumadores tienen ataques mas frecuentes y severos
comparados con aquellos que viven en lugares libres de
polución ambiental.
La psicopatología personal o familiar está relacionada con
el aumento y severidad de los síntomas, con aumento del
consumo de medicamentos y actúa como barrera para la
educación y adherencia al tratamiento; afectando la percepción
del control de la enfermedad con influencia negativa para el
autocontrol los síntomas.
Adherencia al tratamiento
Los estudios de cumplimientos de tratamiento, tanto objetivos
como ciegos han producido resultados sorprendentes. El uso
de corticoides inhalados registrados diariamente en un estudio
fue de 95%, al registrarlo con inhaladores de dosis medidas
(MDI) cronometrados, el cumplimiento real fue de 58%.
Otro estudio que comparó el cumplimiento del tratamiento
en niños sin exacerbaciones vs. con exacerbaciones, este fue
68% vs. 14%, lo que reveló el mal cumplimiento en el
segundo grupo. Un tratamiento mal llevado inconsciente,
puede ocurrir cuando hay falta de comprensión por parte de
los padres de las indicaciones dadas o por situaciones familiares
que impiden una buena adherencia, por otra parte un mal
cumplimiento deliberado existe cuando hay temor a efectos
colaterales o temor de estigmatizarse como enfermo crónico.
Factores genéticos
Diversas mutaciones han sido relacionadas al asma de difícil
manejo. Algunas mutaciones de genes que codifican para la
interleukina 4 (IL4) y su receptor, parecen estar asociados a
una función pulmonar disminuida y el desarrollo de crisis de
asma grave; así como mutaciones en los receptores para las
drogas habituales (beta 2 adrenérgicos y corticoides) han sido
reconocidos como actores asociados a una pobre respuesta
al tratamiento.
Patología
Los pacientes con sibilancias menores de 2 años en quienes
se ha practicado un lavado broncoalveolar (BAL) han
demostrado un aumento en el número de células inflamatorias
Asma de difícil control
con predomino de linfocitos y neutrófilos. En pacientes
mayores con asma existe una asociación entre la presencia
de eosinófilos y sensibilización alérgica así como la persistencia
de asma se ha asociado a la presencia de neutrófilos en la
citología del BAL. Otros estudios con oxido nítrico han
revelado un aumento de los niveles de este gas que se reduce
luego del inicio de tratamiento con esteroides; sin embargo,
se han distinguido grupos que se apartan de los señalados
anteriormente: óxido nitrico que no desciende post uso de
esteroides y que presentan altos niveles de eosinófilos a pesar
del tratamiento, lo que seria un marcador de inflamación
eosinofílica; en ocasiones no se demuestra elevación del
oxido nítrico antes de indicar corticoides. Estos hallazgos
sugieren que algunos niños con asma de difícil manejo no
responden al uso de esteroides y otros que no tienen el
fenómeno inflamatorio clásico que se describe en el asma.
Las biopsias bronquiales han demostrado que los niños
que no responden a tratamiento con corticoides y persisten
sintomáticos tienen inflamación eosinofílica y neutrofílica con
expresión de citoquinas del tipo TH-1 que modulan la
respuesta inflamatoria local. El engrosamiento de la membrana
basal, expresión de remodelación de la vía aérea, no se ha
demostrado que tenga relación con la edad, presencia de
síntomas, función pulmonar o inflamación eosinofílica de la
mucosa bronquial en pacientes con asma de difícil manejo.
Tratamiento
Una vez confirmado el diagnóstico de asma, efectuado un
buen control del medio ambiente y asegurando que la
adherencia al tratamiento es la adecuada a pesar de ello el
paciente continua sintomático, el tratamiento farmacológico
a iniciar es similar al de los adultos. Se inicia con dosis altas
de corticoides inhalados sumados a beta dos agonistas de
acción prolongada controlado estrictamente durante 6
semanas. Los antileucotrienos tiene un efecto aditivo al uso
de corticoide inhalado en niños pero no hay estudios suficientes
en asma severa. Si no existe respuesta, se agregará corticoide
oral a 2 mg/kg/día (dosis máxima de 40 mg/día) por no más
de 14 días, confirmando la adherencia al tratamiento midiendo
niveles de cortisol séricos.
Si hay falta de respuesta se justifica la fibrobroncoscopía
para LBA y biopsia. Los resultados sumados a una evaluación
de la función pulmonar harán posible proponer un tratamiento
adecuado: si estos indican que la inflamación es eosinofílica
los corticoides unido a terapia inmunosupresora debiera ser
la indicación teniendo en cuenta que un número reducido
de pacientes pueden tener resistencia a los corticoides debido
a receptores escasos en número o con función disminuida
o con afinidad reducida, habitualmente presente en inflamación
persistente mediada por interleukina 2 y 4. Si por el contrario
la infiltración es de tipo neutrofílica se deberá adicionar
macrólidos para suprimir la acción de interleukina 8, como
alternativa el uso de inhibidores de lipoxygenasa o teofilina
que acelera la apoptosis de los neutrófilos. Si se demuestra
que la inflamación es mínima pero con buena respuesta
funcional broncodilatadora, la indicación es el uso de beta2
Boza ML 84

agonistas subcutaneo.
La terapia inmunosupresora se ha probado en un número
reducido de pacientes; ciclosporina ha demostrado beneficios
bajo prescripción de corticoides diarios. Metotrexate ha
logrado disminuir las dosis de corticoides orales; sin embargo,
no hay estudios controlados en niños. En adultos se ha
demostrado efectos colaterales indeseables con ambas drogas
por lo que en niños debieran usarse con cautela. Estudios
observacionales han sugerido la utilidad de la gamaglobulina
endovenosa para disminuir las dosis de corticoides orales
pero no hay evidencia concluyente que justifique su uso en
niños.

Conclusión
Si un niño tiene asma que no responde a tratamiento habitual
hay que asegurar el diagnóstico, buscar los posibles factores
desencadenantes asegurando su manejo adecuado. La
adherencia al tratamiento se puede mejorar con buenos
programas educativos que incluyan indicaciones simples dadas
por escrito, fáciles de seguir. Especial consideración debe
darse a los factores psicológicos. Debe haber una clara
documentación de los síntomas, mediciones de función
pulmonar, evaluación con lavado broncoalveolar y biopsia si
el caso lo requiere, para prescribir el esquema terapéutico
más apropiado. Los controles clínicos y funcionales deben
ser cada 1-3 meses o menos si se considera necesario.

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85 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

El buen control del asma:

¿Previene la remodelación?
F. Prado, P Brockmann
Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile

Resumen
La remodelación de la vía aérea es un proceso continuo de cambio caracterizado principalmente
por el engrosamiento de la membrana que sostiene la mucosa respiratoria. Diversas moléculas y
agentes han sido descritos como responsables de ello. En el presente artículo se desarrolla el
concepto inflamación y su relación con el fenómeno de remodelación en asma, describiendo los
grupos de riesgo que existen, el rol de las diversas interleukinas descritas, el rol de la edad de inicio,
y finalmente las consecuencias de la introducción precoz de esteroides inhalados en niños.
Si bien existen muchos aspectos claros, aún queda mucho por responder.

Palabras Claves: Asma, remodelación vía aérea, inflamación, niños.

INTRODUCCIÓN relación que tiene con la inflamación crónica.(3) Aparentemente

La remodelación de la vía aérea corresponde a aquellos
cambios estructurales caracterizados por engrosamiento de
la lámina reticular con depósitos de fibrina subepitelial y
perivascular, hiperplasia de las glándulas mucosas, músculo
liso y vascular. Esto determina el engrosamiento de la pared
de los bronquios de conducción mayor (accesibles a su estudio
por biopsia de mucosa) y también en la pequeña vía aérea
(accesibles por lavado bronquioalveolar).(1) El engrosamiento
de la pared bronquial y su mayor rigidez, la disminución del
área de sección transversal y el acortamiento de la vía aérea
(por la disposición en doble hélice del músculo) determina
la pérdida de la función pulmonar observada en algunos
pacientes asmáticos en estudios longitudinales(2). Este mayor
grosor y rigidez de la vía aérea condiciona en parte la
hiperreactividad bronquial (HRB) inespecífica.
más que ser un evento terminal y consecuencia de la
inflamación, la remodelación se relaciona con la activación
temprana de la unidad mesenquimoepitelial, probablemente
vinculado a estrés oxidativo del epitelio bronquial como lo
demuestra el aumento del receptor para el factor de
crecimiento epitelial (EGFR) medido en muestras obtenidas
por biopsias fibrobroncoscópicas o en necropsia de niños
entre 5 y 15 años de edad con asma moderado y severo.(4)
En un ambiente de inflamación eosinofilica Th2 (IL-4, IL-
5, IL-13, RANTES) y en presencia de factores de crecimiento
(TGF-beta, factor de crecimiento epitelial, factor de crecimiento
tipo insulínico, IL-8 y leukotrienos) se produce la activación
y transformación del fibroblasto perivascular en miofibroblasto
y del miocito en fibromiocito, capaces de producir depósito
de colágeno subepitelial y engrosamiento de la lámina reticular
como cambios histopatológicos distintivos.

¿Cuáles son los factores de riesgo y qué alternativas de
tratamiento pueden impedir la remodelación?
Estas son preguntas sin una respuesta del todo clara. El
depósito de colágeno y engrosamiento de la lámina reticular
son hallazgos específicos del asma no observados en otras
enfermedades pulmonares crónicas incluso con importante
compromiso de la vía aérea distal y pérdida de la función
pulmonar.(1) Surge entonces la interrogante de cuál es la
etiopatogenia de la remodelación en el asma y cuál es la
Correspondencia: Francisco Prado. Pediatra Broncopulmonar.
Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.
E-mail: panchoprado2004@yahoo.com
Reconociendo que en algunos pacientes asmáticos, la
activación de la unidad mesenquimoepitelial es el sustrato de
la remodelación en la vía aérea ¿en qué momento de su
evolución es posible pesquisar el inicio de estos cambios
histológicos característicos?. Pohunek y colaboradores(5) el
año 1997, observaron en biopsias de mucosa bronquial de
niños con rango de edad entre 1,5 a 12 años con sibilancias
recurrentes, que en los estados tempranos de la enfermedad,
existía inflamación eosinofílica y aumento del grosor de la
lámina reticular en aquellos que, en seguimiento de dos a
cuatro años, evolucionaron con asma. Por otro lado en
modelos animales experimentales de asma inducido por
alergenos es posible reproducir el ambiente inflamatorio
característico del asma y también remodelación. (6)

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

El buen control del asma: ¿Previene la remodelación?
Como se mencionó, la aparición de estos cambios
proliferativos del mesénquima más la fibrosis subepitelial son
simultáneos a la inflamación y ocurren tempranamente en la
historia natural de la enfermedad. Interesantemente, el
engrosamiento de la lámina reticularis por fibrosis subepitelial
no tiene relación estricta con la infiltración eosinofílica y puede
estar presente aún en pacientes tratados con corticoides
inhalados(4). Por otro lado, intentos de demostrar asociación
entre pleomorfismos genéticos involucrados en la producción
de factores de crecimiento (TGF-beta) y remodelación no
han sido concluyentes(7). Es así como los factores ambientales
y genéticos relacionados al proceso de remodelación de la
vía aérea en el niño asmático aún son comprendidos en forma
muy incompleta.
Los adultos jóvenes asmáticos con mayor severidad clínica
y peor función pulmonar ya tienen estas características en
edad escolar. Del mismo modo, la posibilidad de mejorar
cuando adulto, es decir tener remisión completa de la
enfermedad definida por ausencia de síntomas sin uso de
corticoides inhalados más función pulmonar normal y sin
HRB a la edad 30 a 40 años, es significativamente menor en
aquellos escolares con peor función pulmonar.(8)
¿Qué sucede en los niños pequeños
menores de 5 años?
La experiencia de Martínez (9) y colaboradores en el
seguimiento de la cohorte de Tucson, demostró que en
aquellos niños asmáticos, con aparición de los síntomas antes
de los tres años de edad, la función pulmonar post
broncodilatador (B2) a la edad de 6 años fue menor comparado
con aquellos asmáticos que inician sus síntomas después de
los tres años o aquellos sibilantes transitorios post vírales. Del
mismo modo estos niños asmáticos atópicos en la edad
escolar tienen HRB evaluado por test de provocación con
metacolina. Los sibilantes transitorios post virales en edad
escolar tienen variabilidad del peak-flow pero no tienen test
de metacolina positivo; es decir no existe la HRB observada
en los asmáticos. Esto junto a índices de flujo como el volumen
espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) post-B2
menor al predicho sugiere la existencia de remodelación en
la vía aérea. En forma muy interesante, la prolongación de
este seguimiento hasta la edad de 16 años demostró que la
pérdida de la función pulmonar que se presentaba en los
primeros 6 años en los pacientes asmáticos con inicios de
sus síntomas antes de los 3 años era la que se mantenía hasta
la adolescencia(9). Este punto es vital al momento de decidir
tratamientos anti-inflamatorios como intervención temprana,
destinados a minimizar la posibilidad de remodelación. Es
importante recordar que la mayoría de los preescolares con
sibilancias a repetición, e incluso aquellos con sibilancias que
persisten hasta la edad prepuberal no persisten con síntomas
posteriormente y su condición esta influenciada por una vía
aérea congénitamente pequeña, más la ocurrencia de
infecciones vírales respiratorias bajas a temprana edad (virus
respiratorio sincicial - VRS) y secundariamente virus
parainfluenza (PI)(9).
86
Existen además otros factores asociados al desarrollo de
“fenotipos asmáticos”, entre ellos la exposición temprana a
alergenos, factores genéticos y estímulos intrauterinos. Estos
pacientes asmáticos “no atópicos”, pese a ser sintomáticos
durante la primera infancia, tienen un mejor pronóstico en
la adolescencia por la existencia de cambios estructurales de
menor intensidad y duración(10). Este grupo de niños con
función pulmonar inicial menor, no tiene los hallazgos descritos
que sugieran remodelación en la edad escolar. Es decir, en
la mayoría de preescolares sibilantes con síntomas recurrentes
la posibilidad de remodelación es baja. Aún más, en estudios
de lavado broncoalveolar (LBA) se ha observado un patrón
inflamatorio distinto al de los asmáticos, con predominio de
neutrófilos. La respuesta a los corticoides inhalados (CI) en
este grupo de preescolares sibilantes es discutida. Los
modificadores de los leukotrienos podrían tener algún rol
mejorando los síntomas en especial la tos y despertares
nocturnos.
El gran problema es la superposición de expresiones clínicas
similares en estos pacientes y en aquellos verdadera-
mente asmáticos, lo que dificulta el diagnóstico diferencial e
identificar quienes tienen inflamación eosinofílica y potencial
activación de la unidad mesenquimoepitelial conducente a la
remodelación en los primeros años de la infancia. La
recomendación con evidencia tipo D (opinión de expertos)
destaca el beneficio de los CI en este grupo de niños <5
años cuando existen especialmente síntomas frecuentes e
intensos junto a antecedentes personales de dermatitis atópica,
padres alérgicos y/o asmáticos, eosinofilia y obstrucción
bronquial en ausencia de infecciones virales. Siendo estas
características factores predictores de asma atópica de peor
pronóstico en la adolescencia.
Recordando que el 80% de los asmáticos inician su
enfermedad en la niñez; en aquellos pacientes con asma de
aparición temprana, ¿la remodelación esta siempre presente?
El gran problema para responder esta interrogante fundamental
es como pesquisar la remodelación en forma temprana. Los
estudios de biopsia de mucosa bronquial están reservados a
un número pequeño de pacientes y nos dan información de
lo ocurrido en los bronquios mayores. El estudio de LBA ó
oxido nítrico exhalado (NOe) permite el análisis de marcadores
biológicos de inflamación pero no de remodelación. Estudios
de tomografía axial computarizada (TAC) de alta resolución
que evalúan el grosor de la vía aérea son de alto costo y no
necesariamente de utilidad en niños(11).
Los estudios funcionales pulmonares (espirometría o
flujometría), si bien son de aplicación sencilla después de los
5 años, tienen la limitación de una baja sensibilidad en las
etapas iniciales de la enfermedad. Evaluar la HRB inespecífica
con test de metacolina tiene limitantes de costo, de sensibilidad
y especificidad. Sin embargo, el registro espirométrico y el
análisis del flujo espiratorio máximo (FEM) permite evaluar
en el tiempo la evolución natural de la enfermedad y la
respuesta a diversos tratamientos anti-inflamatorios (cromonas,
antieukotrienos, corticoides inhalados).
87
En el escolar y adolescente, la desproporción en el aumento
de los flujos espirados y el crecimiento hace que el análisis
del VEF1 y su relación con los valores predichos según talla
no sean el mejor índice. La relación VEF1/CVF post-B2 permite
una mejor interpretación y ha sido usada en estudios de
cohorte para definir funcionalmente la existencia de
remodelación (valores inferiores a –2DS obtenidos en
pacientes sanos, no fumadores y sin historia de infecciones
vírales bajas)(2). En el niño el crecimiento disináptico con
mayor aumento de los volúmenes pulmonares (CVF) en
relación al calibre de la vía aérea (medido por VEF1) determina
que la relación VEF1/CVF disminuya; característica que se
mantiene en el adulto, pero esta vez por disminución de la
retracción elástica del pulmón.
En un estudio de seguimiento desde recién nacido hasta
los 26 años se identificó remodelación, en base al hallazgo
de VEF1/CVF post-B2 menor al límite inferior de la normali-
dad en el 7,4 y 6,4 % de los sujetos a los 18 y 26 años
respectivamente(2). En el análisis de regresión logística se
demostró que las variables relacionadas con esta remodela-
ción fueron asma, HRB, menor función pulmonar en edad
escolar (9 años) y ser hombre. Del mismo modo la disminución
a lo largo de la edad escolar y de adulto joven en la función
pulmonar (VEF1/CVF post-B2 ) se relacionó con un peor
índice funcional de remodelación en los pacientes asmáticos.
En los asmáticos hubo hasta un tercio de pacientes con
remodelación, esta fue mayor en los hombres (uno de cada
4) que en las mujeres (una de cada 10). En los sujetos
asmáticos se observó una disminución de la respuesta
broncodilatadora al aumentar la edad, mayor en los hombres
y en aquellos en tratamiento con CI. La característica de estar
en tratamiento con CI probablemente seleccionó a aquellos
pacientes con asma más severo y no es una evaluación
negativa al tratamiento con CI. Este trabajo permite definir
que no todos los pacientes asmáticos se remodelan (10 a
20%), que existen diferencias en relación al género (más
severo en los hombres) y también que existe mayor deterioro
en la función pulmonar con disminución de la reversibilidad
al B2 en los pacientes más severos (en tratamiento con CI y
hombre como características de este estudio).
¿Mayor inflamación significa mayor remodelación?
Siendo eventos paralelos y siendo la remodelación parte de
un escenario inflamatorio crónico eosinofilico, no es extraño
que aquellos pacientes con HRB más intensa y mayor severidad
de sus síntomas tengan cambios inflamatorio mayores y mayor
grosor de la lámina reticular. Se ha logrado precisar la relación
de la HRB, rigidez de la vía aérea, el grosor de la lamina
reticular y menor función pulmonar evaluados por índice de
flujos (VEF1, FEF25–75%). Sin embargo, en algunos pacientes
asmáticos severos, con gran HRB y pérdida de la función
pulmonar, la inflamación encontrada en LBA y biopsias de
mucosa bronquial es de tipo neutrofílica1. Por otro lado pese
a existir relación entre la severidad de la enfermedad y los
cambios anatomopatológicos propios de la remodelación de
Prado F, et al.
la vía aérea del paciente asmático, estos hallazgos no guardan
relación con la edad y aquellos hallazgos precisados en
pacientes adultos son similares a lo encontrado en niños.
¿Es posible tratar la inflamación?
Tanto los corticoides inhalados (CI) y en menor intensidad
los antileukotrienos han permitido controlar los síntomas
(exacerbaciones, síntomas nocturnos, uso de B2 de rescate
y corticoides orales)(13). También se ha encontrado disminución
de la inflamación evaluada por marcadores biológicos como
recuento sanguíneos de eosinófilos y en estudios de lavado
broncoalveolar modificaciones del perfil celular y de citoquinas
(IL-5 y IL-4), del mismo modo en biopsias bronquiales
disminución de la infiltración eosinofílica de la mucosa y
submucosa(14,15,16). También se ha observado disminución
del oxido nítrico exhalado (eNO) y mejoría en la función
pulmonar.
La curva dosis respuesta a los CI permite en la gran mayoría
de los pacientes el control de los síntomas con dosis bajas
(<400 ug de beclometasona, budesonida y 250-500 ug/día
de fluticasona)(17). Lo mismo ocurre en la función pulmonar
y mejoría del broncoespasmo inducido por ejercicio (BIE) de
los pacientes con asma persistente leve y moderado. Sin
embargo, el control de la HRB es dosis dependiente,
aumentando nuevamente al suspender el tratamiento en la
gran mayoría de los casos.
Probablemente esto se relacione con el eficiente control
de la inflamación, que permite la disminución del infiltrado
celular eosinofílico Th2 de la pared bronquial, necesario para
la liberación de mediadores que gatillan la respuesta del BIE.
Sin embargo la HRB, que esta condicionada por el calibre de
la vía aérea y remodelación requiere de dosis mayores de
CI que puede exceder el umbral para los efectos adversos
sistémicos. Un estudio reciente que evalúo en niños asmáticos
de 7 a 17 años durante un periodo de 3 años los flujos
espirados expresados en función de los volúmenes pulmonares
y analizando los componentes centrales (VEF1), como de la
vía aérea intermedia y periférica (FEF al 60 y 40% de la CPT,
respectivamente) no demostró con el uso regular de CI
(Budesonida) previene la disminución del calibre de la vía
aérea periférica post broncodilatador pese a dosis máximas
de salbutamol. Es decir, pese a lograr disminuir los síntomas
y proteger el desarrollo funcional normal de la vía aérea
central e intermedia, el uso regular de CI en niños asmáticos
no necesariamente es capaz de prevenir la remodelación de
la vía aérea periférica(18).
Tratamiento anti-inflamatorio precoz, ¿puede ser prevenida
o tratada la remodelación?.
Agertoft(19) y colaboradores en un estudio de seguimiento
no randomizado de escolares asmáticos determinó que existe
un periodo de ventana menor a 2 años desde el inicio de los
síntomas en que la incorporación de los CI permite, junto
El buen control del asma: ¿Previene la remodelación?
con la mejoría clínica y disminución del riesgo de
exacerbaciones, mejorar la función pulmonar. Por el contrario,
los pacientes no tratados con CI tuvieron una disminución
del VEF1 de 1-3% del valor predicho anual. En aquellos
pacientes tratados después de 5 años de evolución, el VEF1
post-B2 fue menor al de aquellos pacientes tratados
precozmente con CI; además los pacientes tratados
precozmente recibieron una menor dosis acumulada de
Budesonida. Este estudio sugiere que la incorporación precoz
de los CI en la evolución del asma logra disminuir la pérdida
de la función pulmonar secundaria a la remodelación.
Existen estudios en asmáticos tratados con CI a corto plazo
demostrando la mejoría clínica, aumento de los índices de
flujo, disminución de la HRB, mejoría del perfil celular del
LBA y disminución de la inflamación/remodelación en biopsias
obtenidas por FBC15. El control de los síntomas se relaciona
con disminución de la inflamación. Sin embargo, en un estudio
hecho en escolares, tratados con CI, asintomáticos y con
espirometría normal, un tercio de ellos tenía eNo elevado(20).
El significado de este hallazgo en término de riesgo de
remodelación no ha sido aclarado.
Dos estudios de publicación reciente analizaron la posibilidad
de modificar la evolución natural de la enfermedad en el
preescolar con sibilancias persistentes y alto riesgo de asma
definidos por el grupo de Tucson(21)1 y en lactantes menores
hijos de madres asmáticas que presentaban su primer episodio
de sibilancias antes del primer año de vida(22). En ambos
estudios se analizó el efecto de los corticoides en inhalador
de dosis medida más aerocámara en la evolución clínica y en
parámetros de función pulmonar, oscilometría de impulso
(IOS) y medición de la resistencia en la vía aérea,
respectivamente. En el primer estudio se utilizó Fluticasona
en dosis de 200 ug/día en niños de 2 a 3 años de edad por
un periodo de 2 años, extendiendo el análisis de los resultados
en un tercer año sin tratamiento; en el segundo estudio se
utilizó Budesonida 400 ug/día en forma intermitente por 2
semanas luego del tercer día de síntomas de obstrucción
bronquial aguda y por un periodo de seguimiento de 3
años(23). En ambos estudios no se demostró que el tratamiento
con CI en forma persistente o intermitente lograra modificar
la evolución ya fuese de las sibilancias episódicas a sibilancias,
independientes de la carga alérgica y de la comprobación de
infecciones virales, o hacia el asma en aquellos preescolares
con sibilancias persistentes y alto riesgo de desarrollarlo. Sin
embargo, en este último grupo de pacientes, existió mejoría
clínica y funcional durante el periodo de tratamiento.
¿Qué sucede en los pacientes tratados con CI a largo
plazo?
En el año 2000, se publicó un estudio de seguimiento en
escolares de 5 a 12 años para evaluar el tratamiento
prolongado con CI, Budesonida en dispensador de polvo
seco, en dosis de 200 ug cada 12 horas usada por 4 a 6 años
comparado con Nedocromil 8 mg al día(23). La variable
principal evaluada fue la función pulmonar (VEF1 post-B2).
88
Los pacientes tratados con Budesonida tuvieron menos
exacerbaciones y menor necesidad de esteroides sistémicos;
sin embargo, no se logró demostrar mejoría en la función
pulmonar. Estos resultados, junto a que el índice VEF1/CVF
no disminuye en forma importante con el tiempo,
probablemente sugieran que ya existen cambios estructurales
en la vía aérea previo a la incorporación al estudio. En el
comentario de los autores se señala que probablemente la
ausencia de mejoría en la función pulmonar de estos escola-
res asmáticos se relaciona a una vía aérea probablemente ya
remodelada (promedio 5 años de síntomas antes de la
incorporación al estudio).
En marzo del 2003 se publicaron los resultados de un
estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego destinado
a evaluar el inicio temprano (precoz) de tratamiento con
Budesonida en dosis diaria de 400 ug o 200 ug (<11 años)
entregada por dispensador de polvo seco por un periodo de
3 años(24). El rango de edad fue de 5 a 66 años, incluyendo
pacientes con asma persistente leve – moderado y menos
de 2 años de evolución de sus síntomas. La variable principal
a evaluar fue la disminución de exacerbaciones graves,
analizando la intención de tratar. Se obtuvo una disminución
del riesgo de tener una exacerbación severa y usar corticoides
sistémicos del 50 y 30%, respectivamente. Como variable
secundaria se obtuvo una mejoría del VEF1 post-B2, sin
embargo, pese a ser este resultado estadísticamente
significativo, fue de discreta significación clínica (< 5%) e
interesantemente los adolescentes que participaron en este
estudio no aumentaron el VEF1 post-B2. Los estudios que
evalúan el impacto del tratamiento a corto plazo con CI en
la remodelación(15), tanto por métodos morfométricos
directos en biopsias y de manera indirecta con la mejoría de
la función pulmonar, sugieren que el control de la inflamación
logra atenuar la remodelación básicamente en aquellos
pacientes con asma persistente leve a moderado y aumento
significativo del VEF1 post-B2.
¿Qué sucede en aquellos pacientes asmáticos sin control
sintomático con CI?
Tanto en adultos como en niños asmáticos con síntomas no
controlados con CI, el adicionar broncodilatadores de acción
prolongada ó anti-leukotrienos ha logrado este objetivo,
mejorando también la función pulmonar. La combinación de
CI + B2 de acción prolongada ha demostrado mayor eficien-
cia que duplicar los CI y en niños han permitido mantener
ó disminuir a la mitad la dosis de esteroides (25) . Los
broncodilatadores de acción prolongada como monoterapia
logran controlar los síntomas pero aumentan la HRB, se ha
descrito también disminución de la broncoprotección y pérdida
del efecto broncodilatador.
Sin embargo, como tratamiento combinado, existen
experiencias describiendo mayor efecto que la Fluticasona
sola en disminuir el infiltrado de células activadas (CD4 –
eosinófilos). También el Salmeterol parece lograr disminuir
la angiogénesis, uno de los hallazgos característicos de la
89
remodelación en la vía aérea(26). Es interesante que los anti-
leukotrienos, en modelos experimentales de asma alérgica
provocado en ratas, revierten en forma importante la
histopatología de la remodelación (6) . Estudios in vitro
demostraron que los miocitos de pacientes asmáticos en
presencia de leukotrienos y factores de crecimiento proliferan,
mecanismo que puede ser inhibido por montelukast. En
adultos y adolescentes mayores de 15 años la combinación
de Fluticasona más Salmeterol logró, a las 12 semanas de
tratamiento, mayor flujo espiratorio máximo comparado con
la combinación de Fluticasona + montelukast(13). Por lo tanto,
es probable que en aquellos pacientes asmáticos sin control
de sus síntomas pero con reversibilidad de la obstrucción
bronquial (aumento del VEF1 >10%) los tratamientos
combinados sumando broncodilatores de acción prolongada
o anti-leukotrienos disminuyan la inflamación y contribuyan
a disminuir la remodelación.
¿Qué pasa en aquellos pacientes severos sin control de
los síntomas pese a dosis altas de CI ?
En los pacientes que tienen función pulmonar subnormal y
pobre ó ausente reversibilidad post broncodilatador es muy
probable que los tratamientos controladores de la inflamación
sean poco efectivos en el control de la remodelación. Sin
embargo, afortunadamente, estos pacientes con asma severo
son infrecuentes en nuestra realidad (< 5%). En un grupo
de 35 escolares entre 6 y 17 años sintomáticos pese a
tratamientos con dosis altas de CI (algunos de ellos además
con broncodilatadores de acción prolongada), el estudio de
biopsias bronquiales obtenidas por fibrobroncoscopia mos-
tró infiltrados inflamatorios mucosos y submucosos de neutró-
filos. Los mismos hallazgos han sido descritos en asmáticos
adultos severos no controlados con dosis altas de CI definidos
como corticoresistentes. Probablemente el mecanismo
involucrado sea la falta de apoptosis o muerte celular
programada sin inflamación(1).
En este grupo de pacientes la angiogenesis e hipertrofia
muscular es mayor que la observada en asmáticos leves-
moderados, quienes tienen engrosamiento de la lámina
reticular como un evento de aparición precoz en la evolución
del asma incluso leve. Los cambios más severos de la
remodelación tienen una respuesta menor a los tratamientos
anti-inflamatorios. La participación de los broncodilatadores
de acción prolongada y modificadores de los leukotrienos en
el control de la remodelación de estos pacientes no está aún
claramente definidos.
CONCLUSIONES
El tratamiento anti-inflamatorio logra el control sintomático
en la mayoría de los pacientes con asma persistente leve y
moderado o asmáticos episódicos frecuentes y persistentes,
(según la clasificación pediátrica Chilena) especialmente cuando
son indicados en fases tempranas de la enfermedad. El control
de la inflamación tiene una respuesta dosis-dependiente. Los
Prado F, et al.
Figura 1.- Modelo de inflamación/remodelación propuesto
como responsable en el asma no controlada
Alergeno
Células inflamatorias
Mastocito
Th2
Eosinófilo
IL4-IL5-IL13, RANTES Inflamación
TGF-b, factor de crecimiento epitelial, factor de, IL8, LK ??
ANGIOGENESIS FIBROSIS
SUBEPITELIAL
Transformación fibroblasto
Remodelación
marcadores biológicos destinados a evaluar la intensidad de
la inflamación no son de uso clínico rutinario y los parámetros
de función pulmonar tienen baja sensibilidad. La remodelación
es un contínuo de cambios estructurales en la vía aérea
presentes aún en el asma leve de aparición reciente. Algunos
factores de riesgo parecen ser: sexo masculino, severidad
del asma e intensidad del deterioro de la función pulmonar
evaluado a edades pediátricas tempranas (escolar menor).
La remodelación evoluciona en forma paralela a la infla-
mación por activación de la unidad mesenquimoepitelial. El
engrosamiento de la lamina reticular junto con la respuesta
inflamatoria eosinofilica más leve responde de mejor manera
a los tratamientos controladores del asma. Pese a esto, el
control de los síntomas no asegura curar la enfermedad, esto
se ejemplifica al reaparecer los síntomas luego de la suspensión
del tratamiento en la gran mayoría de los pacientes y no
existir clara mejoría de los flujos espirados post broncodilatador,
haciendo el ajuste a volúmenes pulmonares (FEF50% CPT).
Del mismo modo los intentos de intervención precoz con
corticoides inhalados en lactantes y preescolares con alto
riesgo de desarrollar asma no han sido eficientes. Cambios
inflamatorios más intensos, especialmente infiltrados
neutrofílicos e hiperplasia del músculo liso y vascular, se
asocian a pacientes severos con mala respuesta al tratamiento
aún en dosis alta de CI.
Los mecanismos que conducen a la remodelación y la
pérdida de la función pulmonar no están del todo aclarados.
Los distintos fenotipos de los niños “asmáticos” se superponen,
hasta ahora, no se ha podido definir con certeza los eventos
precoces que se asocian a la remodelación de la vía aérea.
Es recomendable el uso de tratamientos anti-inflamatorios
de inicio precoz, en aquellos pacientes con asma episódico
frecuente y asma persistente, intentando prevenir el deterioro
de la función pulmonar, pero fundamentalmente para lograr
mejoría clínica. Los tratamientos combinados en pacientes
El buen control del asma: ¿Previene la remodelación?
con síntomas más severos están reservados para el especialista;
su real utilidad no esta completamente definida en el niño.
Por lo tanto, para responder la pregunta si el buen control
del asma previene la remodelación, se requiere de mayor
información a la disponible en la actualidad.
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91 disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Asma infantil en Chile

Pedro Astudillo
Jefe Unidad de Salud Respiratoria, Ministerio de Salud
Jefe Servicio de Pediatría, Clínica INDISA

Resumen
En Chile, al igual que en el resto del mundo, el asma del niño presenta una alta y creciente prevalencia,
y da cuenta de un importante número de consultas pediátricas en atención primaria y servicios de
urgencia, constituyendo un importante problema de salud pública. Las normas chilenas clasifican el
asma sobre la base de episodios y no de síntomas, lo que facilita su manejo programático. La reciente
incorporación del asma infantil como tema GES, asegura cobertura de diagnóstico y tratamiento
oportunos para todos los pacientes que lo requieren. El asma infantil en Chile ha tenido una progresiva
reducción en su gravedad en los últimos años, cuya única explicación es la intervención sanitaria del
Programa Nacional de IRA, con un óptimo manejo de las exacerbaciones y la incorporación precoz
de corticoides tópicos en los lactantes portadores de obstrucción bronquial recurrente.
Palabras Claves: Asma, epidemiología, infancia, Chile.

EPIDEMIOLOGÍA del país, aunque la contaminación se ha asociado más a un

Al igual que en el resto del mundo, en Chile el asma es la
enfermedad crónica más frecuente de la niñez, la que más
afecta la calidad de vida de quienes la padecen y la que más
provoca ausentismo escolar. En nuestro país, su prevalencia
acumulada es de entre el 9.7% y 16.5% en niños de 6-7
años y de 7.3% a 12.4% en los de 13-14 años (1). Las con-
sultas por obstrucción bronquial en atención primaria,
constituyen el 23% de todas las atenciones de morbilidad en
menores de 15 años (2) y según datos del Ministerio de Salud
generan el 16% de todas las consultas en el grupo de 5 a 14
años (3) lo que ocasiona para el Sistema de Salud un significativo
consumo de recursos. Por otra parte, es relevante el hecho
de que en nuestro medio, al cumplir un año de edad, el
43.1% de los niños ha presentado sibilancias recurrentes
(definidas como 3 o más episodios) (4).
incremento de las exacerbaciones que a la prevalencia del
asma.
En Chile, el 60% del asma infantil es atópica, siendo no
atópica el 40% restante (7) lo que lo diferencia de otros
países en desarrollo como Perú, donde sólo el 23.9% del
asma es atópica (8) y de países desarrollados, donde la mayor
parte del asma es atópica: 81% en Finlandia (9) y 82% en
Estados Unidos (10). Esto es importante pues el asma no
atópica ocasiona los principales problemas en el lactante y
preescolar, siendo la atópica más grave en etapas posteriores
de la vida (11) .
CLASIFICACIÓN

En el año 1993, el Ministerio de Salud realizó un estudio
de carga de enfermedad, estimando los años de vida
perdidos ajustados por discapacidad (AVISA, también
conocidos como DALY por su sigla en inglés), resultando
ser el asma la sexta causa de pérdida de AVISA y la primera
como enfermedad específica, pues las otras cinco que la
superan son grupos de causas (5). Según este estudio, el
asma genera una pérdida anual de 55.118 años de vida
ajustados por discapacidad. Se ha establecido que esta
enfermedad ha ido en progresivo incremento, lo que se ha
atribuido a distintos factores, de los cuáles en Chile es muy
importante la contaminación del aire (6) tanto intra como
extramuros, siendo esta última relevante en varias ciudades
Correspondencia: Pedro Astudillo, Pediatra Broncopulmonar. Jefe Unidad
de Salud Respiratoria, Ministerio de Salud. Jefe Servicio de Pediatría, Clínica
INDISA. E-mail: pedroastudillo@vtr.net
Para su adecuado enfrentamiento como problema de salud
pública, las Normas Técnicas del Ministerio de Salud de Chile,
han decidido clasificar el asma según las recomendaciones
del International Pediatric Asthma Consensus Group(12), que
establece la gravedad del asma según episodios, que es como
se comporta el asma del niño y no según síntomas como lo
hace GINA, que extrapola incorrectamente, según mi criterio,
lo que ocurre en el asma del adulto. Así, la clasificación chilena,
que constituye la base para elegir las opciones terapéuticas,
separa el asma en episódica infrecuente, episódica frecuente
y persistente severa.
Me parece que esta clasificación, elaborada sobre la base
de los episodios y que efectivamente recoge la realidad del
comportamiento del asma infantil, es la más útil en planes de
Salud Pública, porque además permite orientar el nivel de
atención en que se maneja cada paciente asmático según su
severidad.

ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Asma infantil en Chile 92

ASMA INFANTIL EN GES Figura 1.- Mortalidad por asma en menores de 20 años
en Chile y Estados Unidos
Desde el presente año, el Ministerio de Salud ha incorporado
el tema “Asma en el menor de 15 años” en las Garantías
Explícitas en Salud (GES) (13), lo que significa que todo paciente 0.3
pediátrico con sospecha de asma tendrá derecho a diagnóstico
dentro de los primeros veinte días de la sospecha y todo
0.25
aquél que se diagnostique como asmático tendrá acceso a
iniciar tratamiento en los primeros siete días. Habrá un máximo
de treinta días para la derivación al nivel secundario en aquellos

Tasa x 100.000 habs. < 20 años

0.2
que lo requieran y quienes inicien su tratamiento en los
distintos niveles de atención tendrán acceso a continuarlo,
incluyendo exacerbaciones. 0.15

Estas garantías son válidas para el asma episódica frecuente,

que se debe manejar en Atención Primaria y la persistente,
que será de manejo del especialista, en el nivel secundario.
Por su parte, el asma episódica infrecuente requiere sólo
tratamiento de las exacerbaciones, que son cubiertas en
atención primaria por el Programa Nacional de Infecciones
Respiratorias Agudas (IRA). Las canastas de tratamiento incluyen
como fármacos salbutamol y budesonida para el asma
episódica, agregándose la combinación salmeterol más
fluticasona en los casos de asma persistente, severa, siendo
la primera vez que se dispone de este tipo de terapia en
forma permanente y garantizada para toda la población
pediátrica que lo requiera.
El hecho de tener al asma como garantía y poder manejarla
en forma organizada y programática, también permitirá tener
mejores registros de lo que pasa con el asma del niño en
Chile, aspecto que sin duda redundará en un manejo cada
vez más ordenado y eficiente y sabremos mejor lo que ocurre
con nuestra comunidad de pacientes asmáticos. A partir de
ahora, entonces, el asma tendrá recursos propios y no será
subvencionada por el Programa IRA, como era hasta la fecha.
Esto nos obligará a ser exigentes en el cumplimiento de los
objetivos del tratamiento.
CARACTERÍSTICAS PARTICULARES
DEL ASMA EN CHILE
Aunque el asma del niño en Chile presenta una prevalencia
intermedia respecto de otros países (14), es claro que su
gravedad ha disminuido en los últimos 15 años. Mientras en
el mundo aumenta la mortalidad por asma en menores de
20 años, en Chile ha ido en progresivo descenso,
incrementándose la diferencia con países como Estados
Unidos (Figura 1). Por su parte, las hospitalizaciones por asma
en el niño son infrecuentes, dando cuenta sólo del 0,38%
de los egresos en menores de 20 años y el 0.43% en menores
de 10 años (calculado según datos del Departamento de
Estadísticas e Información en Salud del Minsal). El ingreso a
UCI por esta causa es excepcional y los clínicos hemos dejado
de ver a los asmáticos severos que veíamos con frecuencia
hace 15 o 20 años.
¿A qué se debe esta situación? Podríamos decir que el asma
es menos grave en Chile porque el asma atópica es menos
0.1
0.05
0
1980 1985 1990 1995 2000
Chile EE.UU.
frecuente que en países desarrollados y eso supone una
menor severidad, pero esta condición no tendría por qué
haber cambiado en los últimos años. La única explicación
posible es el óptimo manejo de las exacerbaciones en Salas
de Hospitalización Abreviada y la incorporación precoz de
corticoides tópicos en los lactantes portadores de obstrucción
bronquial recurrente, aún sin la seguridad de que serán
asmáticos, propuesta por el Programa IRA de Chile desde
hace más de 15 años. Esto permite un mejor control de la
inflamación y probablemente la prevención de la remodelación
de la vía aérea, en especial considerando que ella se inicia en
los primeros años de la vida.
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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 94

COMUNICADO SOCHINEP
CARTA DE INVITACIÓN

Estimados amigos:

Durante este año hemos comenzado una nueva etapa en nuestra actividad clínica y académica. El día 30 de mayo de 2006
se inició la gestión legal para conformar la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica (SOCHINEP), primera Sociedad que
agrupa profesionales interesados en el cuidado respiratorio del niño. Esta Sociedad tiene como objetivo abarcar todas las áreas
relacionadas a las enfermedades respiratorias del niño logrando así integrar a distintos profesionales de la salud que se interesen
en este motivo común. Nuestra visión está muy clara: Poner nuestro esfuerzo en desarrollar actividades científicas relacionadas
con las enfermedades respiratorias del niño. Nuestra actividad profesional no se puede limitar al cuidado individual del paciente,
sino que debe extenderse a todos nuestros pares y eventualmente impactar en la población. Es por ello, que una iniciativa
acorde con este planteamiento ha sido crear la primera Revista de Neumología Pediátrica, que constituye el órgano oficial
de difusión de nuestra sociedad.

La Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica fomenta, como principio básico, el entrenamiento profesional para entregar
el mejor cuidado a nuestro paciente por lo que propicia esta especialización para aquellos que la desean. La SOCHINEP tiene
como principal objetivo promover la difusión académica del cuidado respiratorio global del niño para mejorar su calidad de
vida. Esto se pretende enfocar en las áreas de extensión y educación. La Sociedad pretende impactar a la comunidad científica
por medio de la realización de cursos de interés y capacitación, organización de reuniones mensuales de discusión de casos
clínicos y temática acorde. También pretende promover la prevención en salud a la comunidad haciéndole parte protagónica
en esta tarea. Para esto, la sociedad pretende alcanzar alianzas estratégicas para el mejor desarrollo de sus actividades. Desde
ya, los invitamos a participar en nuestras reuniones mensuales y en el Congreso Chileno de octubre en el cual tendremos
importantes invitados y actividades.

Atentamente,

Pablo Bertrand Navarrete

Presidente
Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica
 CALENDARIO CIENTÍFICO 2006

V Curso Internacional y II Congreso de Neumología Pediátrica

Hotel Crowne Plaza, 4-7 de Octubre
Invitados extranjeros:
Dr. Asher Tal (Israel)
Dr. Giovanni Piedimonte (EE.UU.)
Dr. Fernando Martinez (EE.UU.)

OTRAS ACTIVIDADES CIENTÍFICAS 2006

XV Jornadas de Otoño, Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)

24 y 25 de Marzo 2006, Termas del Corazón, Los Andes.

Congreso Sociedad Americana de Tórax (ATS)

19-24 de Mayo 2006, San Diego, California, USA

XV Jornadas de Invierno Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)

02 y 03 de Junio, Santiago de Chile

VII International Congress of Pediatric Pulmonology (CIPP)

8-11 de Julio, Montreal, Canadá

Congreso Sociedad Europea de Respiratorio (ERS)

2-6 de Septiembre 2006 Munich, Alemania

XXXIX Congreso Chileno de Enfermedades Respiratorias

08 al 11 Noviembre, La Serena

XLV Congreso Nacional de Pediatría (SOCHIPE)

21-25 Noviembre, Termas de Chillán
 NEUMOLOGIA
P E D I A T R I C A
La Revista Neumología Pediátrica es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica
y publica temas de revisión en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra
revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos
de nuestro medio. Nuestro comité editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias
de actualidad general del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a
o en su defecto a LE. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista Neumología Pediátrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio
Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile.

INSTRUCCIONES PARA AUTORES

El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en
los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página
del título. Debe entregarse dos ejemplares idénticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras
acompañados por una copia idéntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 líneas; tamaño de letra
12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse
en copias fotográficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregárseles hasta
4 tablas y 2 figuras y no más de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder
1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura.
El título del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación; El o los autores
deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la
o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores
responsables; el nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluir un número de fax y
correo electrónico. Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas
a su revisión. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones.
El límite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el
PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas
mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Los
resúmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publicados
en revistas de circulación. Cada tabla deberá ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asígneles
un título que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (título de la tabla). Sobre
cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas
al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su orden
consecutivo de mención en el texto. Las figuras podrán ser dibujos o diseños mediante un programa computacional.
Envíe 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamaño 9x12 cm). Las letras, números, flechas o símbolos
deben verse claros y nítidos y deben tener un tamaño suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura
se reduzca de tamaño. Sus títulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en hoja aparte.
En el respaldo de cada figura debe anotarse con lápiz de carbón o en una etiqueta, el número de la figura, el
nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material
ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los títulos y leyendas de las tablas y figuras en una página
separada.

Cuerpo Editorial
 SOCIEDAD CHILENA de
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

FICHA DE INSCRIPCION

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Enviar su ficha de inscripción a SOCHINEP a:

Luis E. Vega-Briceño MD
Editor Responsable
Revista Neumología Pediátrica
Fono fax: 0056-2-8745883