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Trasplantes
M. D. AUMENTE
El trasplante es uno de los grandes logros de la dividuos a otros. Estas proteínas pueden ser recono-
medicina del siglo veinte, habiéndose incorporado a cidas como extrañas por el sistema inmunológico de
la rutina terapéutica en un número cada vez mayor otro individuo desencadenando una respuesta cuyo
de centros en casi todos los países desarrollados. objetivo es la eliminación de los elementos extraños.
Ello ha sido posible gracias a una selección de los re- Las proteínas más polimórficas son las del sistema
ceptores más rigurosa, a una mejor técnica quirúrgi- HLA(1).
ca y anestésica, a los mejores cuidados postoperato- La función fisiológica de las proteínas del sistema
rios y al desarrollo de la Inmunología y de la HLA está relacionada con la presentación de los an-
Farmacoterapia, con la aparición de nuevos y más tígenos extraños al sistema inmunológico, son como
potentes medicamentos inmunosupresores, antibac- las “bandejas” en que son presentados los antígenos a
terianos, antivíricos y antimicóticos.
los linfocitos T en la célula presentadora de antígeno
El objetivo de este capítulo es proporcionar una
(APC). Existen muchos tipos de APC, pero los prin-
base general para entender la inmunología del tras-
cipales son los macrófagos y las células dentríticas.
plante, el proceso del rechazo, los métodos farma-
Las moléculas del sistema HLA son de dos tipos:
cológicos y no farmacológicos de la inmunosupre-
las de clase-I presentes en casi todas las células del or-
sión y, los principales problemas y complicaciones
que surgen en los pacientes trasplantados a corto y ganismo (excepto en los hematíes), cuya función es
largo plazo. Para finalmente, destacar la importante presentar péptidos de antígenos intracelulares a los
aportación del farmacéutico clínico en el cuidado del linfocitos T, y las de clase-II, presentes solo en los
paciente trasplantado. macrófagos, linfocitos B, células dentríticas y algunos
endotelios, y cuya función es presentar los péptidos
en que son fraccionadas las proteínas exógenas ex-
1 BASES FISIOLÓGICAS: INMUNOLOGÍA
trañas. El sistema inmunitario consigue respuestas
DEL TRASPLANTE. MECANISMO
DE RECHAZO Y TOLERANCIA antígeno específicas gracias a que dispone de recep-
tores específicos, es decir con capacidad para distinguir
En el organismo humano existen proteínas que unas configuraciones peptídicas de otras, son los re-
son polimórficas, es decir que presentan pequeñas di- ceptores de los linfocitos T (TCR) y las inmunoglo-
ferencias en la secuencia de aminoácidos de unos in- bulinas específicas (Ig)(2).
1564 FARMACIA HOSPITALARIA
1.1. Reconocimiento alogénico sadas por las APC del receptor, estas células las frac-
cionan en péptidos igual que a otros antígenos bacte-
El trasplante de un órgano implica que el sistema in- rianos y los presentan como péptidos extraños en el se-
munitario del receptor se enfrentará a células vivas con no del HLA propio, es lo que se llama
moléculas HLA distintas de las suyas propias y por tan- reconocimiento indirecto. Inicialmente se consideró al
to susceptibles de ser reconocidas como extrañas. El re- reconocimiento indirecto poco importante en el tras-
conocimiento alogénico se produce probablemente en los plante, datos más recientes indican que es casi tan im-
ganglios linfáticos del receptor por la migración de células portante como el directo(3,5).
dentríticas del donante. Este reconocimiento puede re- 3) Un último mecanismo de trascendencia aún poco co-
alizarse por tres vías diferentes(3,4): nocida es el reconocimiento por KIR. Las células NK
(natural Killer) y CTL (cytotoxic T lymhocytes) po-
1) Las moléculas del sistema HLA del donante, debido a
seen unos receptores llamados KIR (killer Inhibitory
su función de moléculas presentadoras de péptidos
Receptor) que inhiben la actividad citotóxica. Estos
extraños, pueden ser reconocidas directamente sobre
receptores reconocen en la célula diana el polimorfis-
las APC del donante, mediante el llamado reconoci-
mo HLA(6).
miento directo, que no precisa procesamiento del an-
tígeno. En estas circunstancias podría decirse que el
1.2. Mecanismo del rechazo
TCR confunde a la molécula HLA extraña con una
molécula propia, presentando un péptido extraño (Fi- El reconocimiento alogénico induce la activación de
gura 1). Este mecanismo directo determina que el nú- diferentes tipos celulares, entre ellos(2):
mero de linfocitos T que reconocen a un aloantígeno
sea aproximadamente 100 veces mayor que el que re- 1) Los linfocitos T colaboradores o TH1, que secretan
conoce a un antígeno no alogénico(1). mayoritariamente IL-2 e IFNγ. Son los primeros en ac-
2) Las moléculas HLA del donante pueden ser proce- tivarse en la respuesta alogénica, facilitan la expansión
IL-2
IL-2R Ganglio
CD4 receptor
?
CD4 TH1
TH2
IL-4, IL-10 IFNγ
Gen IL-2
IL-5, IL-6
Gen IL-2R
Proliferación
?
IL-2
CD28
TCR
B
IL-2R
HLA-II CD80
CD8
APC
HLA-I donante HLA-I
TCR
Anticuerpos
TRASPLANTES 1565
Figura 2. Señales accesorias que cooperan con la señal proporcionada porel receptor
T específico (TCR)(2).
Anti-CD40L B
AP-1 IL-2
NF-AT
IgM
IgG
c-jun TH CaM CD40 CD40L
c-fos Calcincurina
MAP-Cinasas
lck
CD28 TCR
CD40 Anti-CD40L
Anti-CD40L
CTLA-4Ig Anti-CD4
CD40L
HLA-I
APC/DC
Existe un cierto acuerdo sobre el hecho de que, 2 FISIOPATOLOGÍA: RECHAZO DEL INJERTO
en ausencia de inmunosupresión, el rechazo del ór-
gano trasplantado es mediado por mecanismos que 2.1. Rechazo hiperagudo
suponen la secreción de IL-2 e IFNγ, es decir, in-
terleucinas características de una respuesta TH1 o La existencia en el receptor de anticuerpos capaces
inflamatoria. Sin embargo, utilizando ratones de reaccionar contra el donante en el momento del tras-
Knock-out (incapaces de secretar determinadas in- plante determina la aparición del rechazo hiperagudo.
terleucinas) se ha demostrado que en ausencia de Este rechazo se produce rápidamente, y origina una mi-
IL-2, se produce un retraso pero no una ausencia de crotrombosis masiva del injerto y un deterioro rápido
rechazo(12) y que la tolerancia no puede producirse de la función del órgano, lo que puede obligar a la reti-
en completa ausencia de IL-2. Para la apoptosis se re- rada del injerto. Los inmunosupresores clásicos son po-
quiere algo de IL-2(12-14). Paradójicamente la IL-2 es co eficaces en este tipo de rechazo(16).
considerada un “factor de crecimiento” del linfoci- El rechazo mediado por anticuerpos se asocia a un
to T, pero también un “factor de muerte”. La im- rechazo de componente eminentemente vascular,
portancia de este hecho es la posibilidad de que los con vasculitis e infiltrado perivascular, y en el que en
nuevos inmunosupresores, sirolimus y micofenola- fases avanzadas pueden verse pequeños infartos y
to de mofetilo que actúan después de que se halla hemorragias(7). Recientemente, la aparición de aloan-
producido la activación de la célula T y secreción de ticuerpos también se ha asociado con el rechazo cró-
IL-2, puedan tener resultados a largo plazo mejores nico, pues al parecer los anticuerpos anti-HLA po-
que la ciclosporina o el tacrolimus que actúan antes drían proporcionar señales que inducirían la
en el ciclo célular(15). hiperplasia de la íntima y facilitarían la obliteración
TRASPLANTES 1567
de los vasos del injerto(17,18). Las lesiones histológicas del rechazo son muy pa-
Los anticuerpos preformados se pueden producir de recidas en los distintos tipos de trasplantes, destacando
forma natural, como en el caso de las ABO isohemaa- un infiltrado intersticial por linfocitos, predominante-
glutininas, o pueden desarrollarse en el paciente por mente T, que provoca una lesión del parénquima co-
sensibilización a través de trasplantes previos, transfu- rrespondiente. En las fases iniciales del rechazo se pue-
siones de sangre o embarazo(16). Una de las pocas estra- de observar la presencia de polimorfonucleares y
tegias eficaces para evitar el rechazo hiperagudo es mo- eosinófilos en el infiltrado intersticial, en fases más evo-
nitorizarlos y buscar para los receptores, órganos que lucionadas con destrucción celular se observa un infil-
no posean los alelos con los cuales reaccionan estos an- trado por macrófago-monocitos. En casos graves pue-
ticuerpos(19). den asociarse lesiones de endotelitis y/o arteritis, que
La monitorización de los aloanticuerpos se realiza in pueden ir acompañadas de mayor grado de lesiones pa-
vitro enfrentando el suero del receptor en lista de espe- renquimatosas(23).
ra a un conjunto (o panel) de células procedentes de in- En todos los trasplantes existe una clasificación
dividuos de alelos HLA conocidos, lo que se conoce anatomopatológica de la severidad del rechazo, que
como anticuerpos frente a panel o PRA (de Panel Re- permite su gradación, y también poder establecer un
acting Antibodies). En el momento previo al trasplante pronóstico y tratamiento adecuado. Las lesiones que
con un donante en concreto, se confirma in vitro si los aparecen durante el RA son potencialmente reversi-
anticuerpos del receptor reaccionan con alguno de los an- bles, pero en ocasiones se mantienen y determinan
tígenos HLA del donante, mediante una prueba cruza- una forma de rechazo que puede evolucionar hacia
da (o cross-Match), que consiste en enfrentar suero del las formas de rechazo crónico. La reversibilidad del re-
receptor con células vivas del donante en presencia de chazo se hace menos probable a medida que desapa-
una fuente de complemento. Si las células mueren, rece componente celular y predomina el de fibrosis
prueba positiva el trasplante está contraindicado para intersticial.
casi todos los órganos, excepto el hígado. El riñón y el La incidencia de RA es variable según el tipo
páncreas son muy susceptibles al rechazo hiperagudo, co- de trasplante, cifrándose en unos porcentajes del
razón y pulmón también, aunque la bibliografía es me- 60-70% en trasplante cardiaco, del 10-20% en tras-
nos uniforme. Sin embargo, el hígado es poco sensible plante renal, del 30-40% en hepático y del 40-75%
al rechazo hiperagudo y una prueba cruzada positiva en pulmonar. Diversas razones podrían justificar
no contraindica la realización del trasplante(20). esta diferencia entre órganos: un factor decisivo
podría ser la práctica de biopsias por protocolo en
2.2. Rechazo agudo (RA) el trasplante cardiaco, lo que aumentaría la posibi-
lidad de su diagnóstico, pero también pueden in-
El proceso de rechazo celular es lo que se conoce co- tervenir factores inmunológicos entre el donante y
mo rechazo agudo. Este rechazo está mediado funda- receptor, que condicionarían una respuesta alogénica
mentalmente por la reacción de las células T del recep- distinta, así como factores propios del órgano en
tor frente a los antígenos alogénicos expresados en el cuestión, siendo más o menos inmunogénico.
órgano trasplantado. El reconocimiento de estos alo- En la actualidad, rara vez un episodio de RA oca-
antígenos pone en marcha la liberación de IL-1 y de IL- siona fallo del injerto trasplantado, ya que los trata-
2, con la consiguiente activación y proliferación de células mientos inmunosupresores disponibles permiten re-
CD4 y CD8(21,22 . vertir la mayoría de estos episodios. Sin embargo, el RA
La mayoría de los RA se producen en los primeros de aparición tardía es de peor pronóstico, posible-
meses postrasplante. En general, estos episodios de re- mente porque obedece a mecanismos inmunológicos
chazo se asocian a alteraciones funcionales del órgano en distintos, pero también porque su diagnóstico y tra-
cuestión, como por ejemplo aumento de las cifras de tamiento se suelen retrasar. Efectivamente, su identi-
creatinina plasmática en el trasplante renal, elevación de ficación histológica es más difícil porque no siempre
las enzimas hepáticas en el trasplante hepático, y altera- están presentes los signos clásicos de infiltrado in-
ciones en el ECG y/o ecocardiograma en el cardiaco. Pe- tersticial con lesión parequimatosa, la respuesta al tra-
ro, la biopsia del órgano trasplantado es el método más tamiento no es tan alta como en el rechazo de las pri-
fiable y objetivo de diagnosticar el RA. meras semanas postrasplante (50% frente al 75%) y la
1568 FARMACIA HOSPITALARIA
evolución a la cronicidad es netamente superior (27% En la medida en que se va adquiriendo más seguri-
frente al 5%)(23). dad en el manejo de los enfermos trasplantados, el re-
Uno de los aspectos no totalmente dilucidados chazo agudo y las infecciones, hasta ahora graves pro-
respecto al RA es su repercusión sobre la supervi- blemas, reducen su frecuencia y el rechazo crónico
vencia a largo plazo del injerto y del paciente. En ge- emerge como la causa más importante de disfunción y
neral, se considera que el RA tiene un impacto nega- fracaso del injerto a largo plazo.
tivo en los resultados del trasplante, ya que favorece Existen una serie de factores de riesgo para el desa-
el desarrollo de rechazo crónico. Sin embargo, en el rrollo de rechazo crónico, como son la infección por ci-
trasplante hepático las cosas no son tan evidentes, ya tomegalovirus (CMV), la nefrotoxicidad crónica por in-
que los episodios de rechazo parecen tener un im- munosupresores, las alteraciones del metabolismo
pacto negativo únicamente en relación con la infec- lipídico, la hipertensión arterial, las lesiones derivadas
ción por VHC, siendo importante evitarlos en el del síndrome de isquemia-reperfusión, y la necrosis tu-
trasplante hepático VHC+ pero no en los VHC-, bular aguda en el caso del injerto renal. Y factores in-
donde el RA podría tener un papel positivo en la in- munológicos como son, el grado de incompatibilidad
ducción de tolerancia(24). HLA, el grado de inmunosupresión y los episodios pre-
vios de rechazo agudo (número, intensidad, y sí son o
2.3. Rechazo crónico (RC) no corticorresistentes). Dado que en la actualidad no se
dispone de una terapia eficaz para el tratamiento del re-
La definición de rechazo crónico no se ha establecido chazo crónico, la prevención y control de estos factores
con exactitud, y se ha acordado caracterizarlo por la podría jugar un papel fundamental para disminuir el fra-
aparición de una serie de cambios clínicos y funcionales caso del órgano injertado(25,30).
en el órgano trasplantado, acompañados de hallazgos
histopatológicos específicos en el mismo. La evolución
clínica característica del rechazo crónico es un deterioro
3 PRINCIPALES PATOLOGÍAS:
lento, progresivo y gradual de la función del injerto, cu- TIPOS ESPECÍFICOS DE TRASPLANTES
yo inicio suele ser asintomático en la mayor parte de los 3.1. Trasplante renal (TR)
casos. Actualmente, se tiende a abandonar el término
rechazo crónico y, dependiendo de cada tipo de tras- El trasplante renal (TR), es la terapéutica de elección
plante se utiliza una terminología más genérica, como para la mayoría de los enfermos con insuficiencia renal
nefropatía crónica del injerto (riñón), enfermedad vascular terminal en diálisis. Consiste en implantar en un recep-
del injerto (corazón) o bronquiolitis obliterante (pul- tor uno, o a veces los dos riñones. El donante renal pue-
món)(25). de ser un cadáver o, dado que el riñón es un órgano par,
Desde el punto de vista histológico, la característica también puede ser un vivo, emparentado o no empa-
común del rechazo crónico en todos los órganos es el de- rentado, aunque en España la donación de vivo es prác-
sarrollo de una fibrosis obliterante en las estructuras ticamente testimonial(31). El riñón injertado puede iniciar
huecas del injerto (vasos, bronquiolos, conductos bilia- la diuresis en el mismo acto quirúrgico, o retrasarla du-
res), con aparición de signos inflamatorios crónicos, fi- rante un periodo de días o semanas hasta que se recupere
brosis intersticial y arteriosclerosis. de la necrosis tubular aguda (NTA). (la NTA es una al-
En todos los trasplantes la prevalencia de rechazo teración que si se presenta produce oligoanuria, siendo
crónico a los 5 años oscila alrededor del 20-70%. La necesaria la diálisis en los primeros días postrasplante, y
amplitud de este intervalo depende del efecto centro y, na- que se resuelve espontáneamente en días o semanas).
turalmente del órgano en cuestión. Así en pulmón es Los resultados del trasplante renal dependen de va-
del 35-50%(26), en corazón del 50% (aunque el 100% rios factores entre los que destacan la compatibilidad
muestran lesiones típicas de rechazo crónico tras biop- HLA-DR, la edad del donante y del receptor, donante vi-
sia)(27), en riñón del 15-35% y en hígado del 15-50%. En vo o cadáver, el porcentaje de anticuerpos citotóxicos, pri-
general, cuando el primer trasplante ha fracasado por el mero o segundo trasplante, el efecto centro y funda-
desarrollo de rechazo crónico, la recidiva de esta enti- mentalmente la inmunosupresión. Por ello, se debe
dad tras el retrasplante es mayor, en torno al 25- buscar la mejor compatibilidad HLA-DR posible y las mí-
90%(28,29). nimas diferencias de edad y peso entre donante y re-
TRASPLANTES 1569
ceptor. No existen muchos criterios de exclusión para renal acompañado de proteinuria e hipertensión arte-
TR, y realmente sólo la arteriosclerosis generalizada, de rial. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la
alta incidencia en el enfermo renal crónico, y la enfer- hipertensión arterial (estenosis de la arteria renal del
medad tumoral maligna contraindican absolutamente injerto), la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina,
el TR(32,33). que también produce fibrosis intersticial y con las glo-
El rechazo inmunológico es la principal complicación merulonefritis de novo o de recidiva(29,30). Uno de los
tras el trasplante renal. Puede ser clasificado de cuatro graves problemas que complica el manejo clínico del
formas: hiperagudo, acelerado, agudo, y crónico: paciente es la nefrotoxicidad crónica de los anticalci-
neurínicos, ciclosporina y tacrolimus, que a veces es
– El rechazo hiperagudo puede ocurrir durante o in- indistinguible del rechazo crónico, además de contribuir
mediatamente después de la revascularización del in- a su desarrollo(34,35).
jerto, generalmente en las primeras 48 horas, siendo Aunque hoy se considera que con el TR, se puede al-
necesaria la extirpación del injerto (incidencia: 0,1- canzar una supervivencia del injerto a un año en torno al
1%); Mientras que el rechazo acelerado, de caracterís- 90%, la pérdida posterior del injerto, con una tasa de
ticas patogénicas similares al hiperagudo, aparece ge- aproximadamente un 5% al año, sigue constituyendo
neralmente en la primera semana postrasplante. un problema de difícil solución, por lo que aún se precisa
– El RA, se produce generalmente entre la primera y la estrategias más selectivas, con menos efectos secundarios
duodécima semana postrasplante, aunque puede apa- y que prevengan el rechazo crónico a largo plazo.
recer después de meses e incluso años. Si aparece des-
pués del tercer mes se denomina RA tardío. El diag- 3.2. Trasplante cardiaco
nóstico se puede realizar por ecografía, aunque la
exploración fundamental para el diagnóstico correcto El trasplante cardiaco (TC) es un tratamiento muy
es la biopsia renal. Existen dos tipos de rechazo desde complejo que en los últimos años de ha convertido en
el punto de vista histológico: tubulointersticial y vas- una opción válida para determinados pacientes con
cular, con cuatro graduaciones cada uno: incipiente, cardiopatías graves. Existen dos modos de realizar un
grado I, II, y III (clasificación de BANFF). Los sínto- TC: 1) TC ortotópico, en el cual el corazón del recep-
mas clásicos son fiebre, oliguria y dolor en el área del in- tor se extrae y se reemplaza por el corazón del donan-
jerto A veces, únicamente existe un aumento de la cre- te en su correcta posición anatómica. 2) TC heterotó-
atinina sérica, sin otra sintomatología, y el diagnóstico pico en el cual el corazón del donante se coloca en
diferencial debe hacerse fundamentalmente con la ne- paralelo al corazón del receptor, anastomosándose a
frotoxicidad por ciclosporina. Otras, no existe función éste de tal manera que permite que la sangre pase a tra-
renal del injerto, y el paciente está en necrosis tubular vés de uno y/o ambos corazones. Este procedimiento
aguda (NTA), siendo el diagnóstico más complicado, está prácticamente en desuso y sólo se utiliza cuando
ya que si la oligoanuria persiste hay que realizar una existe una gran desproporción entre las superficies cor-
biopsia para confirmar que se trata de un RA so- porales del donante y receptor, o en situaciones de dis-
breimpuesto a la NTA y descartar la nefrotoxicidad función cardiaca severa potencialmente reversibles, en
por ciclosporina, cuyo efecto vasoconstrictor también que se espera que el corazón enfermo recupere su nor-
puede prolongar la NTA. mofunción(36).
– El rechazo crónico es la pérdida lenta, progresiva e in- La indicación de un TC es una cardiopatía grave
exorable de la función renal del injerto. En la actualidad en situación terminal, sin otra opción terapéutica posi-
recibe el nombre de nefropatía crónica del injerto y es ble y sin contraindicaciones para el mismo. Se debe
la principal causa de pérdida del injerto después del restringir el TC a los pacientes con insuficiencia car-
primer año del trasplante. Es un problema inmuno- diaca avanzada, invalidante y refractaria a todo tipo de
lógico siendo el rechazo agudo (su incidencia, tiempo terapia(37-39). Las causas más frecuentes de mortalidad
de aparición y recuperación) el principal factor de ries- en el primer año son el rechazo histológico y la infección,
go, aunque factores no inmunológicos y de adapta- mientras que a largo plazo son la enfermedad vascular
ción (edad, sexo, peso, infección por CMV) pueden del injerto (rechazo crónico) y las neoplasias. Desde el
jugar un papel secundario pero importante. Clínica- punto de vista práctico se puede clasificar el rechazo
mente se presenta como un deterioro de la función en tres tipos, hiperagudo, agudo, y crónico(40):
1570 FARMACIA HOSPITALARIA
– El rechazo hiperagudo se manifiesta en los minutos si- es del 50%) es de 8 años y 7 meses. No obstante estos da-
guientes al desclampaje aórtico. El cuadro clínico es tos son globales, incluyen todos los periodos desde que
catastrófico apreciándose, incluso en el mismo acto se inicio el trasplante y todos los tipos de trasplante (car-
quirúrgico, una tumefacción progresiva del órgano diopulmonar, retrasplantes, neonatos...). Actualmente, y
con imposibilidad total de la función contráctil. para el trasplante cardiaco estándar, la supervivencia es
– El RA es el habitual, no suele ser tan severo como el an- mucho mayor(41).
terior, y si aparece, es a partir de los primeros días
postrasplante, ya que se necesitan varios días (con la in- 3.3. Trasplante hepático (TH)
munosupresión habitual) para que se produzca la res-
El trasplante hepático ortotópico (TH), consiste en
puesta inmunitaria completa contra el injerto. Las ma-
la extirpación del hígado enfermo del paciente y su sus-
nifestaciones clínicas son variables, en los estadios
titución, en la misma localización anatómica, por otro
iniciales están ausentes, y luego puede aparecer febrí-
sano procedente de un donante cadáver o vivo. En los úl-
cula, molestias inespecíficas, y progresivamente datos
timos años, el TH se ha convertido en la mejor alterna-
de disfunción del injerto. El enfermo puede sentirse
tiva terapéutica de los enfermos con hepatopatías crónicas
bien hasta que el episodio de rechazo a progresado,
graves e irreversibles(42).
en tal cuantía que el daño es irreversible. Por ello el
Las principales indicaciones para un TH, son en-
éxito en el manejo del rechazo es su detección precoz
fermedades irreversibles crónicas del hígado ya sean
antes de que existan síntomas de disfunción cardiaca.
vasculares (síndrome de Budd-chiari), hepatocelulares
La biopsia endomiocárdica (BEM) es el método diag-
(hepatitis vírica, producida por un fármaco o alcohol) o
nóstico de elección, y estratifica la severidad del mismo
colestásicas (cirrosis biliar, colangitis esclerosante pri-
de acuerdo con la extensión del infiltrado linfoide y
maria), fallos hepáticos fulminantes (inducidos por vi-
la destrucción de las fibras miocárdicas, en siete grados:
rus, fármacos, toxinas, enfermedad de Wilson), tumores
0, 1A, 1B, 2, 3A, 3B, y 4. Frente a este tipo de rechazo
(hepatocarcinoma, colangiocarcinoma, adenocarcino-
denominado celular, existe una segunda forma llama-
ma) y por último, enfermedades genéticas metabóli-
da RA vascular o humoral, donde el daño va dirigido
cas(43).
preferentemente al endotelio vascular. Comparado
En el TH se pueden diferenciar tres tipos de recha-
con el celular, el humoral es menos frecuente, tiene
zo: el hiperagudo o humoral, el agudo o celular y el cró-
peor respuesta al tratamiento inmunosupresor, se
nico(24,29):
asocia con compromiso hemodinámico severo, dis-
función irreversible del injerto y mayor mortalidad. – El ataque inmune por anticuerpos preformados cons-
– El rechazo crónico o enfermedad vascular del in- tituye el rechazo humoral. La denominación de re-
jerto (EVI), es una forma acelerada de arteriopatía chazo hiperagudo en el contexto del TH es incorrec-
coronaria y la causa más importante de mortalidad ta ya que no sucede de forma inmediata al implante
tardía. Las lesiones vasculares se caracterizan por sino que, por el contrario, suele manifestarse después
un engrosamiento intimal difuso, longitudinal, de días o incluso después de un rechazo celular. Se ca-
concéntrico e hipercelular que implica a todos los racteriza por deterioro brusco de la función del injer-
vasos del órgano trasplantado, desde las arterias to después de un periodo corto de buena función he-
epicárdicas, a pequeñas arteriolas y conduce de for- pática.
ma progresiva a la oclusión completa del vaso. Su – El RA es el más frecuente, ya que lo desarrollan un
prevalencia es de un 19-36% al año y del 50% a los 40-60% de los pacientes a lo largo del primer año. Se
5 años(28). En la actualidad no existe ninguna medi- produce en la mayoría de los casos durante el primer
da preventiva eficaz para el desarrollo de la EVI, mes postrasplante y, de un modo más concreto, entre
los fármacos inmunosupresores no son efectivos. los días 5º y 10º de la intervención(23). Suele ser esca-
Algunos estudios han encontrado que el empleo samente sintomático y sólo en los casos muy graves
de diltiazem o la pravastatina pueden reducir la conduce a la disfunción del injerto hepático. El diag-
progresión de la enfermedad(40). nóstico de rechazo se sospecha por cambios enzimá-
La supervivencia actual del TC es del 80% al final del ticos (elevación de transaminasas o de las enzimas de
primer año, del 65% a los 5 años y, del 45% a los 10 colestasis), con o sin aumento de la bilirrubina, y debe
años y la vida media (momento en que la supervivencia confirmarse mediante biopsia hepática. Se ha estable-
TRASPLANTES 1571
cido una clasificación de la gravedad del rechazo en tructiva crónica (EPOC) que no tengan grandes bullas.
tres grados, según la intensidad de la inflamación por- El TP bilateral es imprescindible para aquellos casos
tal y de la necrosis centrolubulillar(44). El RA de aparición donde existen bronquiectasias que puedan actuar como
tardía (>30 días) es de peor pronóstico, su identificación reservorio de futuras infecciones, como en la fibrosis
histológica puede ser difícil porque no siempre están quística. Se utiliza también en la patología obstructiva
presentes los signos clásicos, la respuesta al trata- en pacientes jóvenes o con grandes bullas, y para la hi-
miento es peor y la evolución a la cronicidad mayor. pertensión pulmonar primaria (HPP). Mientras, el TCP,
– El rechazo crónico ocurre en el 2-5% de los tras- queda restringido para los enfermos con patología pul-
plantes. Aparece entre la tercera semana y el sexto monar y grave disfunción del ventrículo izquierdo por
mes postrasplante. En la biopsia hepática se ob- HPP, o síndrome de Eisenmenger que no se pueda co-
serva colestasis importante y desaparición de con- rregir fácilmente(45).
ductos biliares, secundaria a arteriopatia oblitera- El pulmón es uno de los órganos más grandes que
tiva. La respuesta al tratamiento inmunosupresor se puede trasplantar, con una vascularización muy ex-
es pobre, y la única alternativa terapéutica es el re- tensa, que recibe el gasto cardiaco total con todo su sis-
trasplante. En algunos casos puede controlarse tema inmune circulante. Además, el pulmón tiene un
sustituyendo CsA por tacrolimus. Parece que hay aparato inmune intrínseco y el tracto respiratorio está
una tendencia decreciente en la incidencia de re- expuesto continuamente a agentes infecciosos y a otros
chazo crónico y que el injerto hepático tiene una antígenos inhalados que conducen a un aumento en la ex-
cierta resistencia a este tipo de rechazo, contraria- presión de aloantígenos en el epitelio bronquial y acti-
mente a lo que ocurre en otro tipo de trasplante vación de linfocitos T. Por todo ello, la inmunosupre-
como son el corazón, riñón o pulmón. Un proble- sión debe ser más intensa que otros tipos de trasplante,
ma adicional en los TH son las recidivas de la en- lo que incrementa aún más el riesgo de infecciones(47).
fermedad original, donde la inmunosupresión Existen tres tipos de rechazo: rechazo agudo, con
puede ser beneficiosa en enfermedades autoinmu- inflamación de la vía aérea, cuyo hallazgo histológico es
nes, pero perjudicial en las víricas. la bronquitis o bronquiolitis linfocitaria, el rechazo cró-
nico, con la lesión histológica de bronquiolitis oblite-
En el TH la supervivencia del paciente al año es del rante (BO) y el rechazo vascular crónico, con engrosa-
75%, y a los 5 años del 65%. El 80-90% de las muertes miento de la íntima de arterias y venas.
postrasplante tienen lugar durante los dos primeros El periodo de máximo riesgo del RA es durante el
meses postrasplante. Las causas de muerte más fre- primer año. Presenta una alta incidencia (50-70%), y ra-
cuentes son la infección, el rechazo crónico y la recu- ramente el descenlace es fatal. Los episodios pueden ser
rrencia de la enfermedad. Si el injerto falla, indepen- asintomáticos o presentarse como un cuadro de infección
dientemente de la causa, la única solución es el de las vías respiratorias altas o una bronquitis. El único
retrasplante, la supervivencia es un 15-20% inferior al método de diagnóstico con certeza es la biopsia trans-
primer trasplante. bronquial, clasificando el rechazo en 4 grados.
Pero la mayor limitación para la supervivencia del
3.4. Trasplante pulmonar (TP) TP a medio y largo plazo es el desarrollo de rechazo
crónico o síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS).
El trasplante pulmonar (TP) consiste en la sustitución Este síndrome es la principal causa de disfunción del in-
de unos pulmones que fracasan por uno (unipulmonar), jerto, a pesar del uso de regímenes de inmunosupresión
dos pulmones (bipulmonar) o el conjunto de corazón y más intensos que en otro tipo de trasplante. Aproxima-
pulmones (Cardiopulmonar) (TCP). El TP está indica- damente un 50% de los supervivientes lo desarrollan y
do en toda enfermedad pulmonar o vascular, con una ex- se caracteriza por obstrucción progresiva del flujo aéreo
pectativa de vida inferior a uno o dos años, sin trata- y deterioro de la función del injerto, e histológicamente
miento alternativo, cuando no existan por BO. Una vez desarrollada es normalmente refractaria
contraindicaciones. al tratamiento inmunosupresor, siendo el principal fac-
El TP unilateral es más fácil técnicamente y es el de tor de riesgo la frecuencia y gravedad de los episodios de
elección en la patología intersticial, y en los pacientes RA. Aunque se ha descrito su aparición a tan solo tres
mayores de 55 años con enfermedad pulmonar obs- meses del trasplante, la media es entre los 16 y 20 meses(48).
1572 FARMACIA HOSPITALARIA
Otra complicación del TP son las infecciones, sien- ción renal es un marcador precoz para posteriores re-
do causa importante de morbi-mortalidad temprana y chazos del injerto pancreático (los marcadores de
tardía en el TP. Las infecciones bacterianas constituyen rechazo renal casi siempre preceden a los del pán-
la mitad de las infecciones causantes de muerte, el in- creas), pero esto tiene sus limitaciones ya que el in-
jerto es la localización más frecuente. A ello contribuye jerto pancreático puede rechazar de forma inde-
la denervación pulmonar, con la abolición del reflejo pendiente al riñón del mismo donante. El rechazo
tusígeno, la alteración del sistema mucociliar, la inte- agudo ocurre en el 85% de los enfermos sometidos
rrupción del drenaje linfático, además de la inmunosu- a doble trasplante y la mayoría son reversibles. Los
presión administrada. Por ello, en el TP es muy impor- estudios histológicos muestran un infiltrado linfo-
tante utilizar una profilaxis amplia. citario que inicialmente envuelve a los tejido exo-
Actualmente, la supervivencia a los dos años del TP crinos de la glándula. La afectación de los islotes
es aproximadamente del 70%, produciendo una mejo- endocrinos es más tardía, por lo que la hiperglucemia
ra espectacular en la calidad del vida del enfermo. Sin y el descenso de los niveles de insulina aparecen en
embargo la supervivencia a los 5 años es del 50%, más situaciones avanzadas.
baja que en otro tipo de trasplante(41). La supervivencia actual de los pacientes al año
es del 91%, con una supervivencia del injerto del
3.5. Trasplante de páncreas 78%. La supervivencia es significativamente ma-
yor cuando el trasplante de páncreas se realizó si-
El objetivo de un trasplante de páncreas es resta- multaneo con el riñón, que cuando se implantó
blecer el estado de euglucemia, en pacientes diabéticos solo o de forma secuencial. En un seguimiento a 15
insulina-dependientes. Existen tres modalidades de años, publicado recientemente(49), la supervivencia
trasplante de páncreas: fue de 89% para el trasplante de páncreas-riñón y
84% para páncreas solo, y la del injerto del 69% y
1) Trasplante de páncreas solo, en pacientes no urémi- 76% respectivamente.
cos o preurémicos.
2) Trasplante de páncreas tras un trasplante funcionan- 3.6. Trasplante alogénico de médula ósea
te de riñón (trasplante secuencial). (TMO)
3) Trasplante de páncreas de forma simultanea al renal.
En la actualidad más del 90% de los trasplantes de El trasplante alogénico de médula ósea (TMO),
páncreas realizados fueron simultáneos con el ri- consiste en la perfusión intravenosa al receptor, de
ñón(48). médula ósea aspirada del donante. Al ser el aspira-
do rico en células inmunocompetentes, el mecanis-
La principal indicación de un trasplante simultaneo mo de rechazo es bidireccional, pues ambos siste-
páncreas-riñón, son enfermos con diabetes mellitus ti- mas inmunes (el del receptor y el del donante,
po I, con enfermedad renal terminal o preterminal, y constituido por los linfocitos presentes en la sus-
ausencia de enfermedad coronaria significativa. Mientras pensión medular transfundida) reconocen como ex-
que la única indicación aceptada para la realización de un traños al oponente y se puede producir, por un la-
trasplante de páncreas sólo, son enfermos diabéticos do, el rechazo de la médula ósea y, por otro, un
no urémicos, en situación de especial labilidad metabó- cuadro denominado enfermedad del injerto contra el
lica, que se juzguen más serias que los efectos secunda- huésped (EICH), en el que los linfocitos del donan-
rios de la inmunosupresión y que puedan ser revertidas te reaccionan contra los antígenos de histocompa-
por el trasplante. tibilidad del receptor.
Al páncreas se le atribuye una mayor inmuno- El TMO representa un procedimiento duro y
genicidad que a otros órganos. Por lo que el recha- complejo, que tiene numerosas complicaciones. Ac-
zo es junto a la trombosis venosa, la causa más fre- tualmente, se usa en el tratamiento de pacientes con
cuente de perdida de injerto pancreático, que se enfermedades de médula ósea congénitas o adqui-
definiría como la recurrencia de la hiperglucemia ridas, anemias y para rescatar a pacientes con leuce-
requiriendo de nuevo insulina tras un periodo de mias u otro tipo de cáncer de los efectos adversos
insulino-independencia. El seguimiento de la fun- de altas dosis de quimioterapia o radioterapia(50).
TRASPLANTES 1573
Ph = 7,3 Ph = 7,16
Osmolaridad = 360mOsM Osmolaridad = 360 mOsM
Pentafracción 50g/l
Ac lactobiónico (lactona) 35,83 g/l
Fosfato monopotásico 3,4 g/l
Sulfato magnésico heptahidrato 1,23 g/l
Rafinosa pentahidrato 17,83 g/l
Adenosina 0,136 g/l
Alopurinol 0,136 g/l
Glutation total 0,922 g/l
Hidróxido potásico 5,61 g/l
Hidroxido sódico/CLH hasta ph=7,4
Penicilina G 200.000 UI
Insulina estandar 40 UI
Dexametasona 16 mg
Agua para inyección csp 1.000 ml
Ph = 7,4
Osmolaridad = 320 mOsM
desarrolla el papel principal de inicio y coordinación de todos los linfocitos maduros, llamadas el complejo
la respuesta inmunitaria responsable del rechazo, por lo CD3, produciéndose la secreción de IL-1 por los
que todos los fármacos inmunosupresores disponibles macrófagos. El linfocito pasa así, de un estado de re-
interfieren en un momento u otro con la activación de poso (G0) a uno de activación (G1), y como resulta-
estas células y la producción de citocinas, la expansión do se desatan una serie de reacciones de fosforila-
clonal, o ambas a la vez. ción que produce la liberación de calcio del retículo
Así tenemos en primer lugar, una célula (APC) endoplasmático, y la activación de la calcineurina. La
que reconoce al injerto como extraño y lo presenta co- calcineurina es una enzima con actividad fosfatasa
mo antígeno a un linfocito T. Se produce la primera que se encarga de fosforilar el factor nuclear de las
señal que se transmite a través de la membrana celu- células T activadas (NFAT), esencial para la trans-
lar gracias a tres cadenas polipeptídicas presentes en cripción del gen que codifica la sintesis de IL-2. La
1576 FARMACIA HOSPITALARIA
IL-2 se secreta y el IL-2R se expresa en la superficie 4.2.1. Anticuerpos antilinfocitarios
celular. Posteriormente la IL-2 secretada se une al
IL-2R, y provoca una señal que causa la transición 4.2.1.1. Anticuerpos policlonales
del estado (G1) a la fase (S), se produce la síntesis de Las globulinas antilinfocíticas (ALG) y antitimocí-
ADN y la división celular. El resultado final es proli- ticas (ATG) equinas (Atgam® y linfoglobulina®) y de
feración del clon activado de linfocitos T (Figura conejo (Timoglobulina®) son anticuerpos policloclo-
3)(15,66). nales obtenidos tras un proceso de purificación del
La aparición en el mercado de nuevos medicamen- suero de animales hiperinmunizados con timocitos o lin-
tos inmunosupresores ha modificado el tratamiento in- focitos humanos. No se conoce todos los tipos de an-
munosupresor clásico. Conocer el mecanismo de ac- ticuerpos presentes en estos sueros, y esta variabilidad,
ción de cada uno de ellos es fundamental para elegir la aunque siempre dentro de unos límites testados y
estrategia de tratamiento más adecuada en cada mo- aceptados, puede explicar la heterogeneidad de la res-
mento (Tabla 2), dado que el grado de inmunosupre- puesta terapéutica. Un inconveniente, es la diferencia
sión requerido en cada paciente varía considerable- existente en la potencia y toxicidad de un lote a otro.
mente en función del órgano trasplantado y el tiempo No actúan selectivamente, ya que durante el trata-
desde el trasplante. Pero además, la combinación de in- miento se ofertan una gran cantidad y variedad de an-
munosupresores que actúan en fases secuenciales del ticuerpos que se fijan a diversos determinantes antigé-
ciclo celular, puede permitir con dosis más bajas obtener nicos de los linfocitos T del paciente provocando la
una eficacia comparable y reducir el riesgo de toxici- lisis linfocitaria. La mayoría de los efectos adversos se de-
dad(15,67). ben a las proteínas heterólogas que se infunden, des-
IL-1 Esteroides
Receptor de la Célula T
Ca2+ Tacrolimus
CsA G2 M
Síntesis de novo
de purinas Ciclo
Calcineurina celular
Célula T P G1
MMF S
P Aza
NFAT NFAT
–
+ Sirolimus
Gen promotor de la IL-2 IL-2
Receptor de IL-2
Esteroides Daclizumab
– Basiliximab
TRASPLANTES 1577
tacando la fiebre, los escalosfríos, artralgias y en oca- 4.2.1.2. Anticuerpos monoclonales murinos
siones reacciones anafilácticas. Un 5-10% de los pa- (Muromonab-CD3 (OKT3)
cientes desarrollan leucopenia y trombocitopenia(68).
Cuando se comparan los diferentes sueros entre si Fue el primer anticuerpo CD3 aprobado para
los resultados son dispares, en parte debido a la hete- uso en trasplantes. Se indicó inicialmente para la
prevención del RA en la terapia de inducción, el
rogeneidad de los productos existentes, pero también
tratamiento de primera línea del RA y para el tra-
por las diferentes pautas concomitantes de inmunosu-
tamiento de rescate del RA corticorresistente. Se
presión utilizadas. En un reciente estudio prospectivo,
trata de una Ig2α dirigida contra la cadena ε del
aleatorizado y doble ciego, asociados a
CD3 del TCR, que bloquea el reconocimiento an-
CsA+AZA+prednisona, la Timoglobulina‚ resultó
tigénico conduciendo a una rápida desaparición de
más eficaz y segura que el Atgam®, presentando me-
los linfocitos T CD3+ de la circulación. Se sinteti-
nor incidencia y severidad de RA (4% vs 25%), sin in-
za mediante técnicas de hibridación y clonación,
crementar la tasa de procesos linfoproliferativos ni in- obteniendo al final del proceso una solución pu-
fecciones(69), hecho también probado por otros rificada de inmunoglobulinas homogéneas, con
estudios(70-72). una reactividad contra linfocitos T medible, total-
Los sueros antilinfocitarios tienen una indicación mente constante y reproducible entre lotes.
reconocida para la prevención del RA en la terapia de in- Una de las reacciones adversas más frecuentes,
ducción, asociados normalmente a esteroides y CsA, que suele ocurrir tras las primeras administracio-
así como AZA o MMF en algunos casos. Se utilizan nes, es el síndrome de liberación de citocinas, que
durante los primeros días postrasplante, no sobrepa- cursa con fiebre, náuseas, hipotensión y disnea.
sando generalmente los 14 días, con la finalidad de Más grave aunque menos frecuente, son el edema
proteger al injerto durante esta fase crítica, mientras se pulmonar y las reacciones de anafilaxia, también
consiguen niveles terapéuticos de CsA, sobre todo en produce un aumento de la incidencia de reaccio-
pacientes de alto riesgo. También se utilizan en el tra- nes oportunistas y procesos linfoproliferativos a
tamiento del RA. los 12 meses de tratamiento. La inmunogenicidad de
1578 FARMACIA HOSPITALARIA
la proteína de ratón genera un alto titulo de anti- Varios ensayos clínicos han probado la eficacia de
cuerpos antimurinos (HAMA) lo que pueden limi- los inhibidores de la IL-2R (o anticuerpos anti-CD25),
tar su utilización posterior en el mismo enfermo(72). añadidos a un régimen inmunosupresor estándar en la in-
No se han detectado diferencias significativas en los ducción. Basiliximab y Daclizumab han reducido la ta-
varios ensayos clínicos que comparan la eficacia de la sa de rechazo frente a placebo a los 6 y 12 meses, aunque
Timoglobulina frente a OKT3, tanto en la inducción sin modificar la supervivencia del injerto ni del paciente
como el tratamiento del RA, sin embargo el OKT3 ha al año. Ambos han sido bien tolerados, y tampoco se ha
dado mayor tasa de infecciones(73-75). Todo ello ha pro- detectado un incremento en la tasa de infecciones ni de
piciado que su uso en la actualidad sea muy escaso, sien- procesos linfoproliferativos(78-79). Debido a su baja in-
do reservado básicamente para el tratamiento del re- munogenicidad, rara vez producen anticuerpos antixe-
chazo agudo severo instaurado refractario a corticoides nogénicos. Pero, quizás lo más sorprendente es que se ha-
o cuando estos están contraindicados(76). ya conseguido una mejora de los resultados sin
incrementar los efectos adversos, lo cual ya es un hecho
4.2.1.3. Anticuerpos monoclonales imprecedente con los fármacos inmunosupresores. An-
humanizados y quiméricos te la falta de estudios comparativos entre Basiliximab y
Daclizumab actualmente se considera que tienen una
Mediante técnicas de ingeniería genética se han di- eficacia similar. Se han indicado para la prevención del RA
señado dos tipos de anticuerpos mixtos, murinos-hu- en trasplante renal de novo junto a un régimen inmu-
manos, que se caracterizan por su menor inmunogeni- nosupresor de CsA y esteroides. Actualmente hay va-
cidad gracias a su reducida porción xenogénica. rios ensayos en curso, que valoran la posibilidad de uti-
Basiliximab (Simulect®) es un anticuerpo quimérico cu- lizarlos para retrasar o eliminar los inhibidores de la
ya región constante es humana y la región variable mu- calcineurina en la inducción y también pueden ser un
rina, mientras que el Daclizumab (Zenapax®) es un an- arma excelente para evitar o retirar los corticoides.
ticuerpo humanizado, dado que únicamente las
regiones determinantes de complementariedad de la re- 4.2.1.4. Otros anticuerpos monoclonales
gión variable son de origen murino (Figura 4). Son más
específicos que OKT3 puesto que actúan sobre la su- Se han desarrollado un número considerable de an-
bunidad α (TaC/CD25) del receptor para la IL-2 (IL-2R), ticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores de
presente únicamente en los linfocitos T activados. Este membrana específicos de las células directamente im-
bloqueo evitará la proliferación y diferenciación de los lin- plicadas en la reacción inmunológica, con la finalidad
focitos T una vez expuestos al antígeno, paso crucial en de conseguir una inmunosupresión más selectiva. Los
el desarrollo del rechazo(77). más relevantes son:
De ratón Humano
Región Región
variable hipervariable
Región
Partes
constante
de
disulfuro
Quimérico Humanizado
TRASPLANTES 1579
Cardiovasculares:
Diltiazem1, 2, 3 Ticlopidina1
Nicardipino1, 2, 3
Verapamilo1, 2, 3
Amiodarona1
Losartan1
Antiinfecciosos:
Eitromicina1, 2, 3 Nafcilina1
Claritromicina1, 3 Clotrimoxazol IV1
Troleandomicina1, 3 Isoniacida1
Ticarcilina1 Rifampicina1, 2, 3
Doxiciclina1 Rifabutina3
Ketoconazol1, 2, 3
Itraconazol1, 2, 3
Fluconazol1, 2, 3
Miconazol1
Clotrimazol2, 3
Nelfinavir2
Cloranfenicol2
Ritonavir3
Indinavir3
Anticonvulsivantes:
Fenitoína1, 2, 3
Fenobarbital1, 2, 3
Carbamazepina1, 2, 3
Primidona1
Ác. valproico3
Otros:
Anticonceptivos orales1 Glucocorticoides1, 2
Cimetidina1, 2, 3 Probucol1
Metoclopramida1 Octeotrido1
Cisapride1, 3
Glipicida1
Bromocriptina1
Digoxina1
Colchicina1
Danazol1, 2, 3
Colchicina1
Tamoxifen1
Sertralina1
Bromocriptina3
gunda no, y se produce a largo plazo tras 6-12 meses de sia gingival lo que ha favorecido su utilización en ni-
tratamiento. La nefrotoxicidad es su principal limitación, ños.
se ha relacionado claramente con la nefropatía crónica del En cuanto a la eficacia comparada con CsA, en la
injerto en trasplante renal, pero también se produce en mayoría de los estudios no se han hallado diferencias
riñones nativos en el caso de otros trasplantes, en cora- significativas(90,91), aunque otros han hallado superio-
zón, pulmón, hígado etc.; Otros efectos adversos son la ridad del TAC(92-96). De todos modos, aunque los re-
hipertensión, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, sultados a largo plazo no muestran diferencias entre
hiperplasia gingival, hirsutismo y hepatotoxicidad. Mu- CsA y TAC, a corto plazo parece que el TAC pre-
chos de los efectos adversos de la CsA, son comunes a senta menos incidencia de RA y riesgo cardiovascu-
los de los corticoides y contribuyen al desarrollo y pro- lar, lo que ha motivado que muchas unidades de tras-
gresión de enfermedad cardiovascular en enfermos plantes se inclinen por su utilización. Falta plantearse
trasplantados. la posibilidad de que cada fármaco tenga indicaciones
La mayor parte de los protocolos de inmunosupre- específicas en subpoblaciones de pacientes. Por
sión hasta la segunda mitad de la década de los 90, in- ejemplo, que la CsA sea superior al TAC en pacientes
cluyen la CsA combinada con corticoides y AZA (tri- diabéticos, o que el TAC sea más aceptable en pa-
ple terapia). Sin embargo, con la introducción de nuevos cientes con hipertensión arterial importante. Ade-
fármacos tales como el MMF y el sirolimus, se ha in- más de cómo inmunosupresor primario, el TAC
crementado el interés por minimizar los efectos a largo también es útil en el tratamiento de RA en pacientes
plazo de los inhibidores de la calcineurina, sobre todo tratados con CsA y en el control del rechazo resis-
la nefropatía crónica del injerto y la hipertensión arte- tente a esteroides y OKT3, así como en las etapas
rial sistémica, proponiendo diferentes estrategias para iniciales del rechazo crónico.
reducir o conseguir la retirada total de los mismos(88).
4.2.4. Agentes antiproliferativos
4.3.2.2. Tacrolimus (TAC)
4.2.4.1. Azatioprina (AZA)
Es un antibiótico macrólido introducido en clí-
nica como alternativa a la CsA. Su mecanismo de ac- Es un análogo de la 6-mercaptopurina. Se in-
ción es similar al de la CsA, inhiben la actividad cal- trodujo como inmunosupresor en 1963. Asociada
cineurina y, especialmente su actividad fosfatasa, solo a CsA y esteroides es eficaz en la prevención del re-
que se une a una inmunofilina diferente la FK-bin- chazo pero no tiene efecto sobre el rechazo esta-
ding protein (FK-PB)(15,66,84). Su farmacocinética es blecido. La AZA inhibe la producción y metabolis-
también muy variable, presentando una absorción mo de las purinas y altera la síntesis y función del
errática (F = 25%, rango 4-89%), elevada unión a ADN, en consecuencia inhibe la proliferación de
proteínas plasmáticas (98%) y gran volumen de dis- los linfocitos T y B, pero no es medicamento que
tribución (5-60l/kg). Se metaboliza en el hígado, vía actúe específicamente sobre los linfocitos, sino que
CYP3A, lo que como la CsA da lugar a multiples inhibe la síntesis de todas las células en crecimiento
interacciones (Tabla 3). Se han identificado 8 meta- rápido. La dosis se ajusta dependiendo del recuento
bolitos, pero a diferencia de la CsA, presentan una de leucocitos y plaquetas, y se disminuye en insufi-
escasa concentración en la circulación sistémica, ciencia renal. Los efectos adversos más relevantes
aunque en caso de colestasis o disfunción hepática son la mielosupresión y la hepatotoxicidad(15,66).
estos metabolitos pueden acumularse. Su vida media
es de 8,7 a 16,6 horas(89). 4.2.4.2. Micofenolato de mofetilo (MMF)
En cuanto a los efecto adversos, presenta una
elevada nefrotoxicidad similar a la CsA, y una mayor El MMF, es un éster del acido micofenólico (MPA),
incidencia de diabetes mellitus y de efectos neurotó- su forma activa. Se introdujo en clínica como alternati-
xicos. Pero la incidencia de hipertensión e hiperlipi- va a la AZA. El MPA actúa inhibiendo de forma selec-
demia es menor presentando mejor perfil sobre el tiva reversible y no competitiva la inosina monofosfato
riesgo cardiovascular. Una ventaja adicional es que deshidrogenasa (IMPDH), enzima que interviene en la
presenta menor incidencia de hirsutismo e hiperpla- síntesis de novo de la guanina, y concretamente en la
1582 FARMACIA HOSPITALARIA
conversión de IMP a GMP. Como consecuencia se te para cambiar a los pacientes estables a esta nueva for-
produce una depleción de los depósitos intracelulares mulación(106).
de GMP, inhibición de la síntesis de ADN y, por tanto in-
hibición de la proliferación de linfocitos T y B(15,66). 4.2.4.3. Sirolimus (Rapamicina) (SRL)
Después de su administración oral, se absorbe de
forma rápida y completa, hidrolizándose a MPA. Se une El sirolimus es el inmunosupresor de incorpora-
notablemente a proteínas plasmáticas (97-98%), princi- ción más reciente. Fue aprobado por la FDA en 1999 y
palmente a la albumina. En el hígado el MPA es glucu- en España en el 2001, con la única indicación de profi-
ronizado formando MPAG, metabolito mayoritario e laxis del rechazo en trasplante renal de adultos. Su me-
inactivo. La eliminación es un 93% por vía renal en for- canismo de acción es diferente al resto de los inmuno-
ma de MPAG y un 6% en heces. La presencia de un se- supresores. Actúa interfiriendo la transducción de la
gundo pico de absorción 6-12 horas del primero parece señal intracelular provocada por la unión de la IL-2 a su
indicar la existencia de recirculación enterohepática(97). receptor IL-2R. En el citoplasma, el sirolimus se une a
La insuficiencia renal, que disminuye la eliminación de una inmunofilina de la misma familia que el TAC (FK-
MPAG, la hipoalbuminemia y la hiperbilirrubinemia se PB), pero inhibe una vía de señalización independiente
asocian a incrementos de la fracción libre (forma acti- del calcio, la inhibición de dos enzimas específicas:
va) y más peligro de toxicidad(98-100). TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) que impiden la
Entre los efectos adversos destaca la diarrea dosisli- transición del ciclo celular de la fase G1 a S, inhibiendo
mitante y la mielosupresión (fundamentalmente anemia la proliferación de linfocitos T. El mayor interés de este
y leucopenia). Los episodios de dolor abdominal, náuseas, fármaco es que también inhibe la proliferación de cé-
vómitos y diarreas obligan a veces a suspender tempo- lulas no hematopoyéticas, incluyendo células musculares
ralmente el tratamiento. lisas vasculares (lo que podría ser una potencial ventaja
La sustitución de AZA por MMF ha demostrado para la prevención del rechazo crónico), y que también
ser muy eficaz en la reducción del RA (40,8% con AZA parece tener propiedades anticancerígenas(107).
vs 19,8% con MMF 2g/d y 16,5% con MMF 3g/d), El sirolimus es una sustancia muy liposoluble. Pre-
aunque no se encontraron diferencias en la superviven- senta una biodisponibilidad baja y variable (media
cia del injerto al año y a los 3 años de evolución(101-103). 14%), una elevada unión a hematíes (95%), y un alto
Posteriormente, un análisis multivariable(104), sobre los volumen de distribución. Se metaboliza en el hígado
datos registrados de 13.000 pacientes, observó que los pa- mediante el citocromo P450, por lo que probablemen-
cientes tratados con MMF presentaban no sólo menor te interaccione con los mismos medicamentos que la
incidencia de RA, sino también menor riesgo de pérdi- CsA y el TAC (Tabla 3). Pero lo más característico es
da del injerto (el 83% del riesgo con AZA). Ojo et al.(105), que presenta una vida media muy larga de 35-95 horas
también observaron que, la utilización de MMF tiene (media 62 horas), que permite su administración una
un efecto beneficioso en la prevención de la nefropatía vez al día(108).
crónica del injerto, que en parte es independiente de la re- Los principales efectos adversos del sirolimus son
ducción de la tasa de RA. La utilización de AZA, como trombocitopenia, leucopenia, anemia, hiperlipidemia,
terapia de primera línea, es en la actualidad anecdótica. linfocele, artralgia e hipokalemia. La trombocitopenia y
Recientemente ha aparecido una formulación enté- leucopenia ocurren al inicio del tratamiento, mientras
rica de MMF (EC-MPS), diseñada para reducir los efec- que la elevación de los niveles de colesterol y trigliceridos
tos adversos sobre el intestino mientras se libera el MPA se produce a partir de los tres meses(94). Pero lo más in-
y permitir una absorción más controlada. Como resultado teresante es que no parece tener nefrotoxicidad por sí
los niveles terapéuticos de MPA se alcanzan más rápi- mismo, aunque se ha sugerido que el sirolimus puede
damente y se mantienen durante periodos más largos. potenciar la nefrotoxicidad de la CsA. La tendencia ac-
Dos importantes ensayos clínicos (ERL B301 y el ERL túal es a reducir la dosis de CsA si los pacientes son tra-
B302) comparan la eficacia y tolerabilidad del EC-MPS tados con sirolimus(110).
vs MMF. En ambos estudios el EC-MPS consigue una La experiencia clínica es escasa. Se cree que tiene
exposición sistémica al MPA más alta, aunque no por un efecto sinérgico con la CsA, y aditivo con el TAC
esto mayor eficacia. Como los efectos adversos también (aunque se ha postulado, que en ciertas condiciones pu-
son similares, por el momento no hay motivo suficien- dieran ser antagónicos por competir por el mismo re-
TRASPLANTES 1583
ceptor). La mayoría de los ensayos multicéntricos, lo rior demostró que los pacientes con mizoribina pre-
combinan con corticoides y CsA. Así, el Rapamune sentan más rechazos corticorresistente y más precoz-
U.S. Study Group(109), en 719 pacientes, demuestra que el mente(82). Con la comercialización de nuevos inhibidores
sirolimus reduce significativamente la incidencia y se- de la síntesis de purinas, como el MMF, es poco proba-
veridad del RA comparado con AZA (14,6% vs ble que el uso de este fármaco se generalize.
31,1%), con unos índices de supervivencia del injerto y
del paciente, y de incidencia de infección y neoplasias, si- 4.2.5.2. Brequinar sódico
milares a los 12 meses de seguimiento. Resultados pa-
recidos se extraen del Rapamune Global Study Este fármaco inhibe de forma no competitiva
Group(111) (incidencia de RA 19.2% con sirolimus vs una enzima mitocondrial que interviene en la sín-
41,5% con placebo). Posteriormente, se han estudiado tesis de novo de las pirimidinas. Sus efectos adversos
otras posibles combinaciones de inmunosupresores, más frecuentes son mielosupresión y toxicidad gas-
como sirolimus + MMF y sirolimus + AZA, en ausen- trointestinal. En estudios experimentales, muestra
cia de CsA. La retirada de CsA no modificó la supervi- sinérgismo con CsA y sirolimus, y efecto aditivo
vencia del injerto y del paciente, pero si se asoció a una con MMF. Sin embargo su futuro es incierto, ya
mejoría significativa de la función renal e hipertensión, que los ensayos clínicos fase II han revelado un ín-
lo que parece indicar que la CsA puede ser retirada con dice terapéutico muy estrecho(82).
seguridad cuando el sirolimus se usa como inmunosu-
presor primario(112-114). 4.2.5.3. Deoxispergualina (Gusperimus)
En resumen, el sirolimus es un nuevo inmunosu-
presor para el trasplante renal. Aunque originariamente Presenta un fuerte sinergismo con CsA y TAC, pe-
es un fármaco para ser usado en combinación con ro el mecanismo intracelular exacto por el cual inhibe
CsA, nuevos regímenes se están evaluando situando al la respuesta inmune se desconoce. Los efectos adver-
sirolimus como inmunosupresor primario en ausencia de sos más frecuentes son mielotoxicidad y trastornos gas-
CsA, o bien junto con un inhibidor de la calcineurina trointestinales. Parece ser efectiva en modelos de xeno-
(CsA o TAC) para retirar los corticoides. trasplante. Aunque la experiencia clínica es escasa,
Recientemente, ha aparecido un análogo de la ra- combinada con metilprednisolona, revierte el rechazo
pamicina, el Everolimus o SDZ-RAD (certican), con agudo renal en el 80-90% de los casos, y el rechazo re-
igual mecanismo de acción, pero con una vida media fractario en trasplante renal y hepático. Solo está dis-
más corta (16-19 horas vs 62 horas), que le permite al- ponible por vía IV, por lo que su futura aplicación
canzar antes el estado de equilibrio, y similar perfil de podría ser en terapias cortas de inducción y en el tra-
efectos adversos(107). Hasta el momento no existen es- tamiento del RA(82).
tudios que comparen su eficacia con el sirolimus, aunque
si con otros fármacos. Tiene una eficacia equivalente al Protocolos de inmunosupresion. Estado actual
MMF en la prevención del RA, pero aumenta el riesgo Actualmente todos los protocolos de inmunosu-
de nefrotoxicidad e hiperlipemia causada por CsA, presión en trasplante consisten en una terapia de inicial,
comparado con MMF(115). terapia de inducción y una terapia de mantenimiento
para prevenir el RA (Profilaxis del rechazo), y una tera-
4.2.5. Otros inmunosupresores pia más corta y agresiva para tratar los episodios de re-
chazo agudo establecidos (tratamiento del rechazo).
4.2.5.1. Mizoribina
Profilaxis del rechazo
Está comercializada únicamente en Japón. Su me- 1. Terapia de inducción: consiste en niveles altos de in-
canismo de acción es el bloqueo de la síntesis de novo de munosupresión, iniciados en el periodo inmediata-
las purinas, por inhibición de la Inosin-monofosfato mente posterior al trasplante, cuando el riesgo de re-
deshidrofenasa(IMPDH). En combinación con CsA y chazo es mayor. La mayoría se basan en los mismos
esteroides es más eficaz que la AZA en la prevención fármacos que usamos en la etapa de mantenimiento
del rechazo en trasplante renal y con menos efectos pero a dosis más altas (Tabla 4). Pero a veces, bien
mielo y hepatotóxicos. Sin embargo, un estudio poste- sea por retrasar la introducción de la CsA y TAC (ne-
Tabla 4. Inmunosupresores utilizados en la prevención y tratamiento del rechazo agudo (RA).
1584
(CsA) 50 mg/ml y 250/5 ml amp M = 5-10 mg/kg/d OR cada 12 h, ajuste posterior por conc en sangre. el tipo de trasplante y tiempo
25, 50,1 00 mg/cápsulas posttrasplante.
100 mg/ml sol oral
Tacrolimus Prograf® I = 0,03-0,05 mg/kg/d IV o 0,15-0,3 mg/kg/d OR cada 12 h Cmin = 10-20 ng/ml (<1mes)
(TAC) 5 mg/ml amp M = 0,15-0,3 mg/kg/d OR, cada 12 h, ajuste posterior por conc en sangre. Cmin = 5-15 ng/ml (>1 mes)
1 y 5 mg/cápsulas
Micofenolato Cellcept® I = 1-3 g/d OR cada 12 h Cmin = 2,5-4,5 µg/ml (EMIT)
de mofetilo 500 mg/comp M = 1-3 g/d OR cada 12 h AUC = 30-60 µg.h/ml (HPLC)
(MMF) 250 mg/cápsulas
Sirolimus Rapamune® I = 6 mg/d OR, 1 dosis Cmin = 4-8 ng/ml con CsA
(SRL) 1 mg/ml sol. Oral M = 2 mg/d OR (cada 24 h, 4 h. después de la dosis de CsA) Cmin = 12-20 ng/ml sin CsA
Ac. Policlonales Atgam® I =15 mg/kg/d IV durante 14 días+14 días c/48 h (21 dosis) No
250 mg/amp T = 10-15 mg/kg/d IV durante 14 días, si precisa continuar 14 días c/48 h
Timoglobulina® I = 1,25-2,5 mg/kg/d IV durante 1-3 semanas No
25 mg/vial T = 2,5-5 mg/kg/d IV hasta mejoría de la sintomatología
Muromonab-CD3 Orthoclone® I = 5 mg/d, IV durante 5-14 días No
(OKT3) 5 mg/amp T = 5 mg/d IV durante 10-14 días
Baxiliximab Simulect® I = 2 dosis de 20 mg IV: la 1.º dosis en las dos horas previas al trasplante No
20 mg/5 ml vial y la 2ª dosis 4 días después.
Daclizumab Zenapax® I = 5 dosis de 1 mg/kg IV: la 1ª dosis en las 24 h previas al trasplante No
25 mg/5 ml amp y el resto cada 14 días.
frotóxicos) o por tratarse de pacientes de alto riesgo tas de metilprednisolona, entre 0,5-1g, durante 3 días.
(retrasplante, embarazos previos, múltiples transfu- En caso de rechazos resistentes a esteroides, se ajustan las
siones, donante añoso, tiempos de isquemia fría pro- dosis de CsA o TAC en el rango alto. Hace algunos
longados) la terapia de inducción incluye la adminis- años cuando sólo se disponía de CsA, se indicaba trata-
tración de anticuerpos monoclonales o policlonales. La miento con OKT3 o ATG/ALG. No obtante la ten-
situación actual es que la utilización de anticuerpos dencia actual es, evitar las inmunoglobulinas antilinfo-
antilinfocitarios (ATG o OKT3) está generalizada en citarias y pasar precozmente a TAC si el paciente estaba
trasplante cardiaco, se reserva para situaciones espe- recibiendo CsA, o adicionar MMF cuando estaba reci-
cíficas en trasplante renal y es excepcional en tras- biendo TAC, y únicamente en caso de rechazo incon-
plante hepático. Basiliximab y daclizumab se empie- trolado con estas mediadas se utiliza el OKT3. Se ha
zan a incluir en algunas terapias de inducción pues observado que la adición de MMF a los corticoides en el
mejoran los resultados y son muy bien tolerados(23). momento del rechazo reduce el número de pacientes
que se muestra resistente a esteroides(23).
2. Terapia de mantenimiento: una vez superadas las pri-
meras semanas disminuye la inmunorreactividad, pu- 4.3. Complicaciones del trasplante
diendose disminuir las dosis de inmunosupresión a a corto plazo
lo mínimo necesario. Estos regímenes se basan en la
combinación de varios fármacos para poder minimi- 4.3.1. Infecciones víricas. Profilaxis
zar los efectos adversos. El protocolo clásico es cor- y tratamiento
ticoides + inhibidor de la calcineurina (CsA o TAC) +
Las infecciones víricas son la causa más fre-
agente antiproliferativo (AZA o MMF o sirolimus,
cuente de infección en los pacientes trasplantados,
este último solo indicado en trasplante renal).
siendo la infección por citomegalovirus (CMV) la
Los regímenes de inmunosupresión varían de un más común. Un 60% de los enfermos trasplanta-
centro a otro y difieren también de acuerdo con el órgano dos sufren infección por CMV y entre 8 y 46%
trasplantado. Basándonos en los informes más recientes desarrollan la enfermedad. Además de su morbili-
del United Network for Organ Sharing (UNOS) que dad per se, la infección por CMV produce un es-
describen la inmunosupresión inicial en pacientes tras- tado de inmunosupresión transitoria que favorece la
plantados: el TAC es el fármaco preferido en trasplante predisposición a infecciones oportunistas y el de-
de hígado, páncreas y páncreas-riñón, mientras que CsA sarrollo de neoplasias, y se asocia con el rechazo
y TAC participan de forma equitativa como terapia ini- del injerto tanto agudo como crónico.
cial en trasplante renal (TAC 49% vs CsA 44%). En La alta incidencia de esta infección y sus reper-
trasplante cardiaco, la CsA es el fármaco predominante, cusiones hacen obligado el intentar evitarla. Según
mientras que el número de centros con trasplante de un reciente meta-análisis(116), la profilaxis del CMV
pulmón que utilizan una inmunosupresión inicial basa- se asocia a menor incidencia de enfermedad por
da en el TAC se ha incrementado recientemente a un CMV, en trasplantes de órganos sólidos; sin em-
44%. El MMF ha reemplazado a la AZA en la mayoría bargo, ningún régimen ha demostrado totalmente su
de los programas de trasplantes, lo cual permite disminuir eficacia, sobre todo en pacientes de alto riesgo (do-
más la dosis de CsA. La utilización de MMF está practi- nante seropositivo/receptor seronegativo). El
camente generalizada en trasplante renal y cardiaco, re- Ganciclovir IV administrado durante 4 semanas
servándose en trasplante hepático para situaciones de puede ser beneficioso en trasplante hepático y car-
nefrotóxicidad. Nuevas combinaciones (por ejemplo diaco en grupos de no alto riesgo, y probablemen-
TAC+MMF, TAC+sirolimus, y MMF+ sirolimus) es- te también en trasplante renal de alto riesgo (sero-
tán en investigación para buscar regímenes que sean negativos)(117-119). Una alternativa para mejorar la
mas efectivos que los de uso actual. utilidad profiláctica del fármaco es administrarlo
de forma prevemtiva, es decir, sólo en pacientes
Tratamiento del rechazo que den positivo en los test PCR (Polimerase
Una vez confirmado el rechazo por biopsia, la tera- Change reaction) para ADN o ARN, los test de
pia estándar se basa en la administración IV de dosis al- antigenemia y los cultivos virales. No está claro que
1586 FARMACIA HOSPITALARIA
los efectos a largo plazo de la terapia preemptiva 4.3.2. Infecciones no víricas.
sean equivalentes a los de la profilaxis generalizada, Profilaxis y tratamiento
ya que ésta se ha introducido más recientemen-
te(120,121). La formulación oral de Ganciclovir se está Dentro de las complicaciones infecciosas las pro-
evaluando en trasplantes, pero la experiencia en ducidas por hongos, aunque menos frecuentes que las
trasplante hepático es alentadora. El Aciclovir solo causadas por virus o bacterias, son las que presentan
puede usarse como primer agente en trasplante re- mayor mortalidad, siendo la causa principal de muerte por
nal en grupos de no alto riesgo, y el Valaciclovir, es infección en el enfermo trasplantado. Los hongos de
un profármaco del aciclovir, con mejor biodispo- los géneros Candida y Aspergillus sps. son responsables
nibilidad pero con similar espectro. El uso de In- del 80-94% de las infecciones fúngicas. Las infecciones
munoglobulinas IV, sobre todo la gammaglobuli- por Aspergillus sp. predominan en los receptores de
na hiperinmune respecto a la inespecífica, ha trasplante cardiaco. Esta proporción se invierte en el
mostrado su efecto beneficioso en la profilaxis del resto de los trasplantes, disminuyendo progresivamente
CMV en trasplante de órganos sólidos y TMO, se- en trasplante de pulmón, hígado hasta los trasplantes de
gún un reciente meta-análisis. Pero su coste eleva- páncreas y riñón donde las infecciones por Candida sp.
do y el hecho de no comparase con los antivirales son responsables del 90-95% de las infecciones fúngicas.
hace que su uso no se haya recomendado univer- En general, la frecuencia y mortalidad de las infec-
salmente. ciones fúngicas, hace que la mayor parte de los centros
El tratamiento de la infección por CMV se rea- utilicen alguna profilaxis, con la probable excepción del
liza con Ganciclovir IV. Pero usado como fárma- trasplante renal. Las excelentes propiedades farmacoci-
co único, no es eficaz en el tratamiento de la neu- néticas y la escasez de efectos secundarios ha populari-
monitis intesticial o de la infección del tracto zado el uso de Fluconazol en las primeras semanas pos-
digestivo en pacientes trasplantados de órganos trasplante, sobre todo en trasplante hepático y
sólidos y TMO. Por ello, se suele combinar con In- pancreático. Pero son poco los estudios que han eva-
munoglobulinas IV. El Foscarnet se reserva para luado la eficacia real de esta profilaxis. Algunos grupos,
los casos de intolerancia al ganciclovir o de resis- han comunicado su experiencia favorable con Itraco-
tencia, debido a su nefrotoxicidad, y el Cidofovir, en nazol en la prevención de la aspergilosis en trasplante
caso del resistencia al foscarnet, al ser aún más ne- pulmonar y cardiaco. La Nistatina, el Clotrimazol, y la
frotóxico(122). Anfotericina B oral, han demostrado ser útiles en la
Respecto a otras infecciones víricas, el Aciclovir erradicación de cándida del tubo digestivo y la anfoteri-
es el tratamiento de elección en infecciones por cina B en aerosol en la prevención de las aspergilosis en
herpes simple, y en caso de resistencia, el foscar- trasplantes de pulmón(125).
net es la alternativa. El uso de nuevos agentes como Es importante señalar que el factor que más influye
el Fanciclovir está en evaluación. No existe trata- en el pronóstico de esta infección es la precocidad en la
miento efectivo para la infección por VHB. La in- instauración del tratamiento. Durante mucho tiempo el
munización pasiva con Gammaglobulina hiperin- único fármaco disponible ha sido la Anfotericina B IV.
mune frente a VHB parece reducir la tasa de Su ventaja es, su amplio espectro que incluye, Candida,
recurrencia cuando se usa durante más de 6 meses Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, etc. Su mayor
postrasplante. Los resultados con Interferón son inconveniente, su elevada toxicidad renal y hematológi-
desalentadores. La vacuna frente al VHB debe ad- ca que limita su utilización en muchos pacientes tras-
ministrarse a pacientes sin exposición previa al vi- plantados. Para disminuir su toxicidad aparecieron las
rus. En cuanto al VHC, no hay tratamiento reco- formulaciones lipídicas. Dos son las comercializadas en
mendable. El uso de Interferón α normaliza el España: la anfotericina encapsulada en liposomas (Am-
patrón bioquímico pero no modifica la progresión bisome®) y la anfotericina disuelta en un complejo lipídico
histológica. La terapia combinada interferón α + en forma de cintas (Abelcet®). No existen hasta hoy es-
Ribavirina erradica el VHC en cerca de un 20% de tudios comparativos entre ellas, pero la experiencia en
los supervivientes a largo plazo de un trasplante enfermos trasplantados es mayor con Ambisome®(126).
hepático, sin embargo esta estrategia tiene riesgo El Fluconazol, es una alternativa razonable a la anfote-
de serias complicaciones(123,124). ricina B en el tratamiento de infecciones por Candida y
TRASPLANTES 1587
Cryptococcus Sps., en pacientes trasplantados siempre utilizar fármacos hipolipemiantes, donde los inhibidores
que la situación de estos no sea de extrema gravedad. de la HMG-CoA reductasa son los más indicados. Re-
Su mayor ventaja es, su tolerancia y la posible adminis- cientes publicaciones sugieren que el uso de estatinas
tración oral e IV, y su mayor problema, la posibilidad de en el postrasplante inmediato reduce la incidencia de
selección de levaduras resistentes, incluyendo cepas de rechazo agudo y crónico(40,128). El mayor incoveniente es
Candida albicans. El Itraconazol, tiene la ventaja sobre el desarrollo de miositis o rabdomiolisis, que parece ser
Fluconazol de su mayor espectro de actividad que in- mayor cuando se emplean las estatinas más lipofílicas
cluye Aspergillus, pero sólo existe vía oral y su expe- (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, y simvastatina),
riencia en trasplantes es escasa. Algunos grupos lo utili- frente a las más hidrofóbicas (pravastatina y fluvastatina)
zan de forma secuencial tras la administración de que son el tratamiento de elección. Además a diferencia
anfotericina B en pacientes estables con aspergilosis lo- de las estatinas lipofílicas, la pravastatina y fluvastatina no
calizada. El uso de 5-fluorocitosina está reservado al tra- se metabolizan por el citocromo P450 y tienen menos
tamiento combinado con anfotericina B de la meningi- interacciones con CsA y TAC(129).
tis criptocócica en pacientes inmunodeprimidos, dada La nefrotoxicidad crónica es un proceso patológico
la escasa penetración de la anfotericina B en el sistema grave, progresivo e irreversible que afecta a todos los ti-
nervioso central y que la 5-fluorocitosina en monotera- pos de trasplantes, y cuya causa fundamental es el uso de
pia genera rápidamente resistencia. No existen datos so- inhibidores de la calcineurina y otros fármacos nefro-
bre la eficacia de otros antifúngicos en pacientes tras- tóxicos. El manejo clínico se basa en la reducción de los
plantados pero nuevos antifungicos, como los triazoles niveles de inhibidores de la calcineurina, con pautas al-
parenterales con actividad frente a Aspergillus, Vorico- ternativas de inmunosupresión y en el control de la hi-
nazol, Ravuconazol, Posaconazol, y la nueva clase de pertensión arterial. En el tratamiento de esta última son
agentes antifúngicos echinocandins: Caspofungina y muy importantes los calcioantagonistas y los inhibido-
Anidalafungina, puedan ofrecer alternativas terapéuti- res de la angiotensina II por su acción protectora car-
cas(127). diorrenal.
Entre las infecciones protozoarias las más impor-
tantes son los procesos desencadenados por Toxoplas- 5 ATENCIÓN FARMACÉUTICA
ma gondii y Pneumocystis carinii (en la actualidad se Y COOPERACIÓN CLÍNICA
considera que es un hongo). La profilaxis de la toxo-
plasmosis se hace con Pirimetamina durante un míni- 5.1. Monitorización farmacocinética:
mo de 2 meses, y el tratamiento con Pirimetamina y Sul- nuevas estrategias
fadiacina. En el caso de la neumonía por Pneumocystis
carinii, tanto la profilaxis como el tratamiento se realiza 5.1.1. Ciclosporina (CsA)
con Cotrimoxazol, ya que es menos tóxico que la Pen-
tamidina, que se utilizó en un principio. La monitorización de la CsA para optimizar la do-
sis, ha sido un tema que ha despertado gran interés y
4.4. Complicaciones del trasplante controversia. En el último consenso internacional so-
a largo plazo: tratamiento bre monitorización de CsA, celebrado en Lake Louise en
1995(130) se tomaron los siguientes acuerdos: a) determi-
Las dos principales complicaciones que presenta nar la concentración mínima (Cmin), realizando la ex-
el enfermo trasplantado a medio y largo plazo, son tracción dentro de la hora anterior de la dosis matinal; b)
la hiperlipemia, que favorece tanto la enfermedad realizar la determinación en sangre total, utilizando
cardiovascular como el rechazo crónico, y la nefro- EDTA como anticoagulante; c) utilizar un método de
tóxicidad. cuantificación específico.
La hiperlipemia postrasplante afecta a la mayoría de Pero, la Cmin no es un buen indicador de la expo-
los pacientes trasplantados de riñón y corazón y gran sición total al fármaco, como lo demuestra su baja co-
proporción de los de hígado. La causa más importante rrelación con el AUC (rango de r2 = 0,1-0,4) y los últimos
es el tratamiento inmunosupresor. Las opciones tera- estudios multicentricos coinciden en señalar el AUC
péuticas son dos: reducir el uso de inmunosupresores como un factor determinante en la evolución del injer-
prolipemiantes (como CsA, corticoides y sirolimus) y to(131,132). En efecto, valores bajos de AUC se han identi-
1588 FARMACIA HOSPITALARIA
ficado como el predictor más sensible de la aparición pacientes con o sin RA. De modo que, el AUC0-4
de rechazo águdo y pérdida del injerto a un año(133). parecía ser incluso mejor predictor de los eventos
Además la variabilidad intrapaciente de AUC parece clínicos que el AUC0-12(141,145). Esto se confirmó en
contribuir en un 27% al riesgo total de rechazo cróni- un estudio prospectivo posterior en 98 pacientes,
co(134,135). Por todo ello, la adaptación de la pauta de mo- donde los que se monitorizaban por el AUC0-4
nitorización de la CsA a los conocimientos actuales es (rango:4.400-5.500 ng.h/ml) frente a Cmin, tenían
una necesidad que hay que plantearse(136,137). menor incidencia de RA (7% vs 37%) y mejor fun-
La monitorización por el AUC, plantea dos pro- ción renal (6% vs 33%)(146). Posteriormente, se ob-
blemas. El primero es su difícil aplicación en la práctica servó que la concentración a las 2 h (C2) era el me-
diaria, ya que requiere un elevado número de extraccio- jor predictor del AUC0-4 (r2 = 0,7-0,86),
nes y tiene un coste analítico elevado. Esto se ha inten- simplificando aún más la estrategia de monitoriza-
tado solucionar con el desarrollo de estrategias limitadas ción. Parece ser que los pacientes que alcanzan un
de muestreo, que con sólo 2 ó 3 datos de concentración C2>1500 ng/m el día 7 postrasplante tienen me-
estiman el AUC(131,132,137-139), muy aplicadas en pediatría(140- nos incidencia de RA (0% vs 58%; P<0,0001)(147,148).
143)
. Y el segundo problema es la falta de definición de En trasplante hepático, los primeros datos provienen
los márgenes terapéuticos de AUC por tipo de tras- del grupo canadiense(149), que observaron que los pa-
plante y etapa postrasplante. cientes que alcanzaban una C2 de aproximadamente
En trasplante renal(144), los primeros datos pro- 1.000 ng/ml en los primeros 5 meses postrasplante te-
vienen de un estudio retrospectivo realizado en nían menor incidencia de RA. Un estudio prospectivo
156 pacientes donde se observó que los pacientes posterior con 306 pacientes, demostró que monitorizar
que habian alcanzado un AUC0-12 en el rango: por el C2 en lugar de por la Cmin, reducía la incidencia
9.500-11.500 ng.h/ml o un AUC0-4 en el ran- de rechazo un 25%(150,151). Hay pocos datos sobre el
go:4.400-5.500 ng.h/ml la primera semana pos- AUC, ya que los estudios en trasplante hepático se rea-
trasplante, tenían menor incidencia de RA (13% y lizaron directamente con el C2.
7%, respectivamente), sin más riesgo de nefroto- Se proponen así nuevos rangos terapéuticos de C2
xicidad, mientras que la Cmin no era diferente en los en trasplante de riñón e hígado(141) (Tabla 5):
Estas concentraciones (con un rango ± 20%) deben alcanzarse a los 3-5 días postrasplante
No es necesario realizar conversión de los valores de C2 entre los siguientes métodos analíticos: mFPIA (TDx), mRIA, EMIT,
mFPIA (Axsym) y CEDIA.
Un tiempo de muestreo con una desviación de ±15 minutos es aceptable.
TRASPLANTES 1589
HPLC es una técnica compleja no al alcanze de todos los el TAC por otros fármacos nefrótoxicos, como eritro-
laboratorios clínicos. micina, AINE, aminoglucósidos, anfotericina B, aciclo-
Debido a su vida media larga (62 horas), no es ne- vir etc. Es importante que el farmacéutico clínico co-
cesario la monitorización diaria. Se aconseja realizar la pri- nozca todas estas interacciones y se anticipe a la
mera determinación después de 4 días de terapia, y pos- probable interacción.
teriormente una vez a la semana durante el primer mes, También es muy importante informar sobre la for-
y una vez mensual los siguientes meses. Ante cualquier ma de administrar la medicación, ya que esto repercute
cambio en la dosis de sirolimus o de CsA las determi- directamente en la eficacia del tratamiento. La mayoría de
naciones no se deben realizar hasta 5-7 días para esperar los inmunosupresores interaccionan con los alimentos
a alcanzar el estado de equilibrio estacionario. La Cmin (CsA, TAC, Sirolimus y MMF), recomendándose su ad-
apropiada para evitar los episodios de rechazo está en ministración una hora antes o dos horas después de la in-
función de la exposición concomitante a CsA. Se ha su- gesta de alimentos. Una manera de favorecer el cumpli-
gerido una Cmin = 4-8 ng/ml (HPLC) en combina- miento es ajustar la posología en función de su estilo de
ción con CsA, y tras la supresión de la misma Cmin = 12- vida. Cuanto más complejo sea el tratamiento más difí-
20 ng/ml el primer año postrasplante y de 8-12 ng/ml cil será que lo cumpla. Por esto, se debe hacer hincapié en
posteriormente. La monitorización se recomienda es- que se tomen estos medicamentos siempre de la mis-
pecialmente en pacientes con insuficiencia hepática, en ma manera, y acompañados del mismo aditivo (Se debe
pacientes en tratamiento con inductores o inhidores de evitar el zumo de pomelo). Pero además algunos de es-
la CYP3A4 o si la dosis de CsA se reduce o se suspen- tos fármacos presentan ritmo circadiano de metaboli-
de. zación. Por ejemplo, la metabolización de la CsA es, en
En conclusión, el sirolimus es un nuevo fármaco general, menor por la noche, por lo que si el paciente
que ha creado muchas expectativas. Aunque las dudas está tratado con diferente dosis cada 12 horas es acon-
acerca de la accesibilidad a su monitorización aún no se sejable administrar la dosis más elevada por la mañana.
han resuelto, es un fármaco que sin duda requiere con- Mientras que con el TAC ocurre al contrario, y se acon-
trol de su concentración en sangre. seja administrar la dosis más alta por la noche, porque el
valor obtenido de AUC es menor por la noche.
5.2. Información al paciente trasplantado: La toma de un gran número de fármacos influye en
interacciones y cumplimiento el grado de cumplimiento del paciente y el farmacéutico
La educación al paciente trasplantado sobre su me- puede tener un papel fundamental dentro del equipo
dicación es fundamental, ya que el fracaso del cumpli- médico, ayudando a la educación del paciente trasplan-
miento del tratamiento farmacológico causa inmediata- tado, informándole de la medicación que desde el mo-
mente el rechazo del órgano trasplantado. Pero además mento del trasplante es necesario que tome, los benefi-
del tratamiento inmunosupresor, en el paciente tras- cios que le aportará, los efectos adversos propios de la
plantado pueden darse otras patologías asociadas, co- medicación o derivados de su interrupción o de añadir
mo la hipertensión, la diabetes, o hiperlipemia, que tam- otros fármacos. Para favorecer el cumplimiento el pa-
bién requerirán medicación. También y como ciente ha de ser consciente del beneficio que obtiene. Se
consecuencia del tratamiento inmunosupresor, el ries- ha observado que el grado de cumplimiento también
go de infección es mayor, siendo habitual la administra- disminuye con los años, por lo que se debe hacer un se-
ción de antiinfecciosos de manera profiláctica o especí- guimiento y una labor informativa continua, mante-
fica. De este modo, el paciente trasplantado es un niendo una relación fluida entre el paciente y el equipo
enfermo polimedicado con un elevado riesgo de inter- médico.
acciones medicamentosas.
La mayoría de los inmunosupresores se metaboli- 6 PERSPECTIVAS FUTURAS
zan a nivel hepático por el CYP3A. Cualquier fármaco Y CONCLUSIÓN
que active, inhiba o sea sustrato de esta enzima es sus-
ceptible de causar interacción (Tabla 3). Existe además, Minimizar la inmunosupresión es uno de los ob-
la posibilidad de interacción farmacodinámica, por jetivos de los trasplantes en año 2001, lo que ha im-
ejemplo la potenciación de la nefrotoxicidad de la CsA o pulsado la investigación de los últimos años a buscar
1592 FARMACIA HOSPITALARIA
nuevas pautas de inmunosupresión para aumentar la Introducción al trasplante de órganos y tejidos. 2ª
eficacia y/o seguridad de los tratamientos. Las ten- ed. Arán ediciones, Madrid 1999; 135-144.
dencias futuras van hacia la eliminación o reducción 2. Martorell J. Inmunología del trasplante: Mecanis-
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mente potente para prevenir el rechazo(186) y que el siro- chanisms of T cell reconognition of alloanti-
limus podría facilitar esta eliminación. De modo que en gen.The role of peptides.Transplantation
algunos centros ya se ha comenzado a evaluar el sirolimus 1994;57(9):1295-302.
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vas pautas de inducción con los antagonistas IL-2R, 1994; 15(1):32-8.
Daclizumab y Basiliximab. 6. Renard V, Cambiaggi A, Vely F, et al. Transduction of
Otro reto importante, aún sin conseguir, es la in- cytotoxyc signals in natural Killer cells: a general
ducción de tolerancia, Si fuera posible inducir tolerancia model of fine tuning between activatory and anhi-
(no respuesta específica hacia el donante), la terapia in- bitory pathways in lymphocytes. Immunol Rev
munológica podría ser minimizada y con ella sus efectos 1997; 155:205-21.
adversos, principalmente infecciones y procesos malig- 7. Trpkov K, Campbell P, Pazderka F, et al. Patholo-
nos. Pero aunque se está ensayando mucho con mode- gic feature of acute renal allograft rejection associa-
los experimentales, aún estamos lejos de conseguirlo. A ted with donor-specific antibody. Analysis using the
este respecto pronto nos encontraremos con nuevos Banff grading schema. Transplantation 1996;
fármacos, como el FYT 720 (inmunomodulador) oli- 61(11):1586-92.
gonucleósidos antisentido y agentes capaces de inhibir la 8. Li Y, Li XC, Zheng XX, et al. Blocking both signal 1
vía de la coestimulación del aloreconocimiento. El co- and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis
nocimiento de los medicamentos obtenidos por bio- of alloreactive T cells and induction of peripheral
tecnología, sus especiales características y manipulación, allograft tolerance. Nature Medicine 1999; 5:1298-
es otra exigencia para el farmacéutico de hospital. 1302.
La integración del farmacéutico dentro de los equi- 9. Bluestone JA. Costimulation and its role in organ
pos de trasplantes es una necesidad creciente. Su parti- transplantation. Clin Transplant 1996; (1):104-9.
cipación es fundamental en los ensayos clínicos, en la 10. Bennett SR, Carbone FR, Karamalis F, et al. Help
valoración, control y seguimiento de los nuevos proto- for cytotoxyc-T-cell responses is mediated by CD40
colos; en el área de la monitorización de fármacos, don- signalling. Nature 1998; 393(6684):478-80.
de los nuevos fármacos, a veces con efecto sinérgico y 11. Wells AD, Li XC, Li Y, et al. Requeriment for T-cell
otras aditivo, obliga a una mayor individualización de apoptosis in the induction of peripheral transplan-
los rangos terapéuticos en función de la terapia asociada; tation tolerance. Nature Medicine 1999; 5:1303-
en la educación al paciente trasplantado; y en la selec- 1307.
ción de medicamentos, donde debe ser capaz de eva- 12. Roy-Chaudhury P, Manfro RC, Steiger J, et al.
luar la calidad de la evidencia científica de todas estas IL-2 and IL-4 Double Knock-out mice reject is-
novedades. Todo ello, nos exige una actualización con- let allografts: a role for novel T-cell growth
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