Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA-1)

Causapé Rodríguez, S.; Delso Vallejo, M.; González Tajuelo, R.; Lorón Sánchez, A.

¿Qué es la SCA1?
Desorden neurodegenerativo progresivo caracterizado por la pérdida de equilibrio y coordinación motora, debido a disfunción progresiva del cerebelo
y sus conexiones aferentes y eferentes. Descrita por Pierre Marie en 1893.

Síntomas Gen alterado

Aparecen entre la tercera y la cuarta
década de edad, apreciándose tres
etapas (fig, 1):
Inicial: dificultad en la marcha, problemas
de habla pausada y de equilibrio, reflejo
del tendón profundo y activo,,
sobreestimación de las distancias y
dficultad moderada para deglutir.
Intermedia: disminución progresiva de la
velocidad de los movimientos oculares
llegando a la parálisis de la mirada,
hiperreacción a los estímulos,
apreciación incorrecta de las distancias,,
movimientos incontrolados de manos y
ojos, hipotonía y atrofia del nervio óptico.
Terminal: atrofia facial de los músculos
masticadores, movimientos pequeños e
incontrolados de los músculos periorales
y paradas respiratorias. Muerte.
Fig.1 Afectado por SCA1. Fuente:
www.stemcellschina.com
El gen alterado es ATXN1 (6p22.3) que codifica para la proteína
ataxina-1. El tamaño total del gen es 11 Kbp, siendo la región
codificante 2’5 Kbp (fig.2).
La mutación causante de la enfermedad se debe a una expansión
del trinucleótido CAG (Glutamina). Los individuos no afectados
presentan de 6 a 36 repeticiones, y a partir de las 45 repeticiones se
desarrolla con seguridad la enfermedad. De esta forma, el tamaño
de la ataxina varia entre 792 y 829 aminoácidos.
El aumento de repeticiones del trinucleótido parece deberse a un
deslizamiento de la hebra molde durante la replicación del DNA, que
conduce a la repetición sucesiva del triplete.
Fig.2 Estructura del gen de la ataxina-1. Idiograma del cromosoma 6. Fuente: NCBI.

Ataxina – 1
Proteína de 90 KDa, de amplia distribución celular. Se localiza en el núcleo neuronal, en el citoplasma de las células de los tejidos periféricos y en ambas
localizaciones en las células de Purkinje.
La región amino terminal presenta la secuencia de glutaminas, y la carboxilo terminal un dominio AXH de interacción con proteínas, y próximo a este dominio
aparece un sitio de fosforilación por la proteína kinasa B (AKT) (fig. 3). Juega un papel importante en la regulación transcripcional de genes participantes en
programas de control motor cerebelar y en otras regiones del cerebro humano.
La proteína mutada parece asumir una conformación anormal que favorece su acúmulo en núcleo y citoplasma. A estos depósitos se agregan chaperonas,
ubiquitinas, subunidades proteasomales y factores de transcripción, lo que conduce a una incapacidad en la realización de sus respectivas funciones . Dicha
agregación conduce, principalmente, a disminuir la función correguladora de la ataxina-1 en la síntesis de genes diana de hormonas retinoideas, tiroideas y del
receptor D2 de la dopamina. Siendo esto la causa principal de la degeneración neuronal progresiva y de los síntomas extrapiramidales (fig. 4).

Proteína Normal Conformación anormal por expansión

del triplete de glutamina
Fig.3. Estructura de la ataxina-1. Modificado de www.brain.riken.go.jp/labs/cagrds/CAG2_e.html Agregación

MUERTE NEURONAL
Fig.4. Neurodegeneración por ataxina-1 mutada. Modificado de:
Tipo de Herencia www.brain.riken.go.jp/labs/cagrds/CAG2_e.html

Autosómica dominante (fig. 5). Presenta efecto de

anticipación de manera que conforme aumenta el
número de repeticiones del trinucleótido se favorece
el desarrollo prematuro y la gravedad de la
enfermedad.
El alelo responsable de la enfermedad suele
proceder de la rama paterna debido al elevado
potencial mutagénico asociado al mayor número de
mitosis que se producen antes de la diferenciación
de la línea germinal.
Métodos de diagnóstico
Mediante PCR, dando resultados concluyentes en alelos con repeticiones inferiores a 36 (sanos) o
superiores a 45 trinucleótidos CAG (afectados). En los casos no concluyentes (36 a 45 repeticiones) se
recurre a un análisis de restricción mediante enzima Sfa NI que reconoce la secuencia GCATC(N)5’,
distinguiendo los alelos portadores de la enfermedad (ininterrumpidos) de los no portadores
(interrumpidos).
Prevalencia
Las estimaciones de la prevalencia internacional de las SCAs varía desde 0.3 a 3.0 cada 100.000
individuos (van der Warrenburg et al., 2002). SCA1 representó el 6% de los casos de ataxia dominante en
un estudio norteamericano (Mosely et al., 1998).

Tratamiento
No hay actualmente tratamientos efectivos, tan solo aproximaciones terapéuticas de uso meramente
paliativo. Estos son:
• Tratamiento con Litio, uso de L-DOPA y agonistas dopaminérgicos para los síntomas extrapiramidales,
benzodiacepinas y bloqueantes β para los temblores incontrolados.
• Chaperonas químicas (DMSO, trehalosa,crisamina G) y moleculares inhiben la agregación, y con ello la
neurodegeneración.
• Agentes que aumentan la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis y favorecimiento de la
eliminación de proteínas mutadas.
Bibliografía
• Brandt, V. L.; Zoghbi, H. Y.. Ataxia espinocerebelar tipo 1 [SCA-1], Asociación Civil de Ataxias de
Fig.5 Genealogía de una familia afectada. Modificada Argentina.
de APA Psyc Net; www.apa.org • Hum Mol Genet. 2001 Oct 1;10(20):2307-11
• Brain (2006), 129, (6):1357-1370
• Am. J. Hum. Genet. 44:255-263, 1989
• van de Warrenburg BP, Sinke RJ, Verschuuren-Bemelmans CC, et al. Spinocerebellar ataxias in the
Netherlands: prevalence and age at onset variance analysis. Neurology 2002;58:702-8.
• Mosely ML et al. Indcidence of dominant spinocerebellar and Freidreich triplet repeats among 361
ataxia families. Neurology 1998:51:1666-1671