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INTRODUCCIN

Los bronquios Los bronquios son la continuacin de la parte conductora del aire que van desde la trquea hasta los alveolos. Se ramifica en dos bronquios principales, uno derecho y otro izquierdo. Aparecen los bronquios lobares primarios (3 en el pulmn derecho y 2 en el izquierdo). A continuacin vienen los bronquios secundarios y el terciario y finalmente los respiratorios los cuales acaban en los sacos alveolares, lugar donde se realiza la respiracin o intercambio gaseoso entre la sangre y el aire inspirado. Los bronquios son inervados por el parasimptico, estimulado provoca broncoconstriccin (cierra las vas). que cuando es

Los bronquios cumplen tambin una funcin motora. Cuando se inspira, el rbol bronquial se ensancha y alarga, lo que facilita la circulacin del aire hacia los alvolos. Se preocupan de colaborar con la accin de los cilios que se encuentran en la mucosa para evitar que entren partculas extraas a tus pulmones, todo esto mediante un movimiento de las paredes bronquiales. Se ramifican en conductos ms pequeos denominados "bronquiolos", se conocen con el nombre de vas areas. Los bronquios son demasiado sensibles, o reaccionan en forma exagerada, a determinados factores, como el ejercicio, el polvo o el humo del cigarrillo. Esto hace que los msculos que rodean los bronquios se contraigan. La combinacin de la inflamacin y la contraccin de los msculos estrechan las vas areas y dificulta la respiracin. Msculo liso bronquial La protena quinasa C (PKC) est involucrada en la contraccin mantenida del msculo liso bronquial in vitro, y puede por tanto ser de particular importancia en pacientes con asma crnica. El incremento del engrosamiento del msculo liso de las vas areas es otra caracterstica llamativa en algunos pacientes con asma, y puede tener lugar tanto en las partes proximales como distales de las vas areas. Mecanismos de contraccin El mecanismo de contraccin del musculo liso bronquial se da por un aumento de produccin de mediadores inflamatorias como histamina, leucotrienos D4 [LTD4], bradiquinina, taquiquinina, prostaglandina y tromboxano activa la protena quinasa C (PKC) est involucrada en la contraccin mantenida del msculo liso bronquial in vitro,2. Estos cuales producen un edema en la membrana alveolar que resulta de una EFECTTOS SIMPATICOMIMETICOS BRONCODILATADORES 1

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hiperactividad bronquial estando implicado el mecanismo de la inflamacin en donde da un aumento de produccin y secrecin bronquial causando broncoconstriccin. Bronco constriccin La parte "bronco" se refiere a los tubos bronquiales que se ramifican desde la trquea hacia los pulmones. "Constriccin" se refiere a la contraccin de los msculos que envuelven las vas respiratorias. La broncoconstriccin afecta las vas areas de los pulmones. Durante una broncoconstriccin, los msculos que rodean las vas areas se contraen y se tensan lo cual bloquea el flujo de aire y dificulta la respiracin. Las personas con asma presentan broncoconstriccin, pero los medicamentos para el asma ayudan a relajar los msculos de las vas areas y facilitan la respiracin. Junto con la inflamacin de las vas areas, es responsable de la aparicin de sntomas, tales como tos, sibilancias y falta de aire. Frmacos de Accin Fundamentalmente Broncodilatadora: Los frmacos broncodilatadores, son capaces de relajar el msculo liso de las vas areas. Su uso clnico se basa en los supuestos de que en la patologa a tratar el componente motor o broncoconstriccin tiene un papel significativo y de que este fenmeno es de naturaleza reversible e influenciable por frmacos relajantes. Se cuenta con tres grupos de frmacos de accin fundamentalmente broncodilatadora: los agonistas del receptor Beta2 adrenrgico, los antagonistas del receptor colinrgico muscarinicos y los antagonistas del receptor de adenosina. Agonistas Beta-2 Adrenrgicos Los agonistas selectivos de los adrenoreceptores beta-2 son los simpaticomimticos (Las drogas actan por mecanismos precursores de la sntesis de catecolaminas, bloqueando el transportador de la norepinefrina, siendo agonistas de receptores adrenrgicos, por la inhibicin del metabolismo tanto de la epinefrina como de la norepinefrina y/o por inhibicin colinrgica. ) de eleccin para el tratamiento del asma en la actualidad. La activacin de estos receptores produce: y Broncodilatacin. y Vasodilatacin. y Aumento del aclara miento mucociliar. y Inhibicin de la liberacin de neurotransmisores constrictores (acetilcolina). En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstriccin en el asmtico, lo que indica que en estos individuos existe una activacin tnica de los EFECTTOS SIMPATICOMIMETICOS BRONCODILATADORES 2

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adrenorecepores beta, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo areo. Todas estas consideraciones ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores Beta-2 en el tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma bronquial. Representantes: Ejemplo el Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad beta2. Los Antagonistas Muscarnicos Tambin llamados Anticolinrgicos, son frmacos que bloquean competitivamente la accin de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Representantes: Aparte del bromuro de ipratropio, en la actualidad se dispone de un representante alternativo que es el bromuro de oxitropio. Antagonistas de los Receptores de Adenosina Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y estimula la liberacin de histamina a partir de las clulas presentes en el pulmn. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos frmacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular. Desde el punto de vista teraputico, solo la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores. Representantes: Metilxantinas: Teofilina y derivados (Aminofilina, Oxitrifilina); Delfina; Pentoxifilina. Frmacos Antitusivos o Antitusgenos La tos se produce de forma automtica, mediante un mecanismo reflejo ms o menos complejo originado por la irritacin de los receptores de la tos, que estn distribuidos ampliamente por el rbol respiratorio. Las terminales nerviosas irritadas envan la informacin, va mdula espinal, a travs del vago y nervio larngeo superior hasta el llamado centro de la tos o centro regulador, situado en el bulbo raqudeo, que desencadena las instrucciones necesarias para que se inicie la maniobra de la tos. Van por va eferente por el vago a la laringe, trquea y bronquios y, a travs del frnico, al diafragma. Pueden distinguirse tres fases en el acceso de tos: Fase de inspiracin o carga. Se efecta una inspiracin profunda y se cierra la glotis. Fase compresiva. Se contraen los msculos respiratorios (diafragma y msculos intercostales y abdominales), encargados de la expulsin del aire durante la respiracin, por lo que se mantiene la glotis cerrada. De este modo aumenta la presin de aire contenido en los pulmones.

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Fase de expulsin. La glotis se abre bruscamente, lo que permite la salida de aire a gran velocidad (12 l/s a 100-160 km/h) desde las vas respiratorias perifricas, lo que produce el sonido caracterstico de vibracin de las cuerdas vocales que acompaa a la tos. El golpe de tos causa un flujo de aire que interacciona con las secreciones, lo que crea un flujo bifsico (aire-lquido) que consigue desprenderlas y moverlas, por lo que finalmente se produce la expectoracin del esputo. Las caractersticas de la secrecin (viscosidad, grado de adherencia, elasticidad...) y el grosor de la capa mucosa que recubre la va respiratoria sern determinantes para conseguir la expectoracin. En estos casos se habla de tos productiva, que se considera un mecanismo fisiolgico. Representantes: Opiceos antitusivos: La codena, dihidrocodena, dimemorfano y dextrometorfano.

dionina,

folcodina,

SISTEMA ADRENRGICO BRONCODILATADOR

Receptor alfa 1 Contraccin del msculo liso Inotropismo positivo Gluconeognesis heptica Receptor alfa 2 Presinptico B regula respuestas adrenrgicas
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FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DANIEL ALCIDES CARRIN Agregacin plaquetaria Contraccin msculo liso

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Receptor beta 1 Relajacin de msculo ciliar del ojo Estimula las cuatro propiedades cardacas Dilatacin arteriolar B disminucin de perifrica Relajacin de msculo liso Relajacin de musculatura esplcnica

la

resistencia

Receptor beta 2 Broncodilatacin Relajacin de msculo liso vascular B hipotensin  Adrenalina Efectos fugaces Agonista alfa 1-2 y beta 1-2 B el efecto resultante es un balanceo entre ambos y depende del tono previo y la dosis Dosis adultos B 0,05 mg/k subcutnea. En broncoespasmo severo, no sin antes haber hecho corticoides y agonistas beta 2. Absorcin B buena por todas las vas Su asociacin con halotano facilita la aparicin de arritmias (por sinergismo de potenciacin) Pobre efecto de 1 paso (0,05%) La resistencia perifrica se mantiene normal (por balance entre alfa y beta) Aumento del flujo en msculo esqueltico Disminucin en la piel y mucosas B mala oximetra de pulso en el paro.  Noradrenalina Agonista alfa 1-2 y beta 1 No se usa Sus efectos son muy fugaces (rpido metabolismo por la MAO) Tampoco en infusin continua porque es inestable en solucin y muy cara. No sirve en el broncoespasmo (no tiene accin sobre beta2) Absorcin errtica (solo endovenosa) Aumenta la TAM Aumenta el consumo de oxgeno
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 Isoproterenol Agonista beta 1-2 til para revertir beta bloqueantes Broncodilatador (puede darse inhalatorio) Generalmente se usa en infusin intravenosa como inotrpico puro y para aumentar la frecuencia cardaca Disminuye levemente la resistencia perifrica (tiene poco efecto beta 2) Aumenta la TAM  Efedrina Accin directa e indirecta (es igual a la adrenalina pero dura ms) Agonista alfa 1-2 y beta 1-2 Se administra endovenosa Dosis B 0,0010 mcg/k  Salbutamol Agonista beta 2 Broncodilatador Su suspensin brusca provoca efecto rebote Se usa muy bien por tubo endotraqueal Se diluye 1 cm3 en 10 y se administra titulando En aerosol

Aminas simpaticomimticas de accin mixta (directa + indirecta)

5 5 5 5

Efedrina Fenilefrina Metaraminol Dopamina B es mixta a predominio indirecto sobre los receptores alfa y beta 1, y directa sobre los dopaminrgicos

Efecto reserpnico Inhibe la bomba de protones B los H no pueden entrar a la vescula sinptica B la noradrenalina no es protonizada (la protonizacin

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de aminas impide que stas escapen al axoplasma) B noradrenalina escapa al axoplasma y queda expuesta a la MAO.

la

Disminuyen los depsitos de noradrenalina (sin la MAO no se completa el efecto reserpnico) Un paciente crnicamente tratado con IMAO, que recibe reserpina tendr un cuadro hipertensivo.

Efecto tiramnico Aminas de accin indirecta Produce liberacin de noradrenalina sin estmulo nervioso (las anfetaminas producen el mismo efecto)

Inactivacin de la noradrenalina La noradrenalina es inactivada luego de ser captada por la MAO (captacin 1) o por la COMT (captacin 2) Inhibidores de la captacin 1
5 Cocana 5 Antidepresivos tricclicos 5 Neurolpticos

Compiten por la captacin 1

5 Aminas

(noradrenalina-adrenalina-tiraminaanfetaminasefedrina-etc) 5 Las MAO tienen un crucial rol defensivo inactivando aminas circulantes o generadas en el intestino (tiramina)

Los frmacos broncodilatadores son capaces de causar relajacin del msculo liso de las vas areas. Su uso clnico se basa en la presuposicin de que en la patologa a ser tratada el componente motor (es decir, la broncoconstriccin) tiene un papel
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muy significativo y de que este fenmeno motor es de naturaleza reversible e influenciable por frmacos relajantes. En el manejo del asma, los agentes broncodilatadores constituyen importantes medicaciones auxiliares especialmente para lograr el control de los sntomas agudos o de las exacerbaciones. Se dispone de con tres grupos de frmacos cuya accin es fundamentalmente broncodilatadora que son: Los agonistas del receptor Beta2 adrenrgico, los antagonistas del receptor colinrgico muscarnico y los antagonistas del receptor de adenosina. AGONISTAS BETA2 ADRENRGICOS Los agonistas selectivos de los adrenoceptores 2 son los simpaticomimticos de eleccin para el tratamiento del asma en la actualidad. La activacin de estos receptores produce: - Broncodilatacin. - Vasodilatacin - Mayor aclaramiento mucociliar - Inhibicin de la liberacin de neurotransmisores constrictores (acetilcolina) - Inhibicin de la liberacin de mediadores por el mastocito. En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstriccin en el asmtico, lo que indica que en estos individuos existe una activacin tnica de los adrenorecepores beta, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo areo. Todas estas consideraciones ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores 2 en el tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma bronquial. Diversos estudios demuestran que su mayor utilidad clnica en el tratamiento crnico se encuentra al combinarlos con dosis bajas o moderadas de glucocorticoides, mientras que pueden ser de primera lnea para el control de las crisis agudas. Mecanismo de Accin: El mecanismo de accin de los agonistas se ha estudiado con gran detalle. La activacin de los receptores Beta (especialmente Beta2) promueve la activacin de la protena Gs (estimulante del acoplamiento), la cual va a estimular la activacin de la enzima adenilciclasa, conduciendo a la disociacin de la subunidad a cargado con GTP. Esta subunidad as activa de manera directa la adenilciclasa, dando como resultado un aumento en la velocidad de sntesis del AMPc a partir del ATP. Este incremento en el AMPc
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acelera la inactivacin de las cinasas tipo A de las cadenas ligeras de miosina (MLCK) y facilita la expulsin de calcio de la clula y/o su secuestro en el retculo sarcoplsmico lo que conlleva a la relajacin en el msculo liso. La accin mejor caracterizada de los agonistas de los adrenoreceptores de las vas respiratorias es la relajacin del msculo liso con la consiguiente broncodilatacin. En general, la estimulacin de los receptores 2 relaja la musculatura lisa de las vas respiratorias, inhibe la liberacin de los mediadores broncoconstrictores a partir de las clulas cebadas y tambin puede favorecer el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la composicin de las secreciones mucosas. Farmacocintica: Estos agentes son eficaces inhalados, por va oral y parenteral, con un tiempo de accin que depende de la va utilizada. Las vas ms comunes son las siguientes: - Inhalatoria: De eleccin para administrar estos agentes. Hay diversos dispositivos, incluyendo los inhaladores de dosis medida y los nebulizadores. En teora, este procedimiento debe generar una alta concentracin local en los pulmones, con poca difusin sistmica, una respuesta teraputica muy rpida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporcin teraputica, al llevar al mnimo los efectos adversos a nivel general. Es de destacar que al usar esta va, incluso en circunstancias ideales, se asienta en los pulmones slo una pequea fraccin de la droga en aerosol (2 10%), el resto se deglute. Por eso, para una produccin mnima de efectos sistmicos, un medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en las vas gastrointestinales o inactivarse rpidamente en su primer paso heptico. El tratamiento satisfactorio con aerosol requiere que cada paciente domine la tcnica de administracin de la droga. - Oral: La administracin oral de estas sustancias para obtener broncodilatacin tiene mayor riesgo de producir efectos adversos. Hay dos situaciones en que se usan a menudo los agonistas 2 orales: En primer lugar, en nios menores de 5 aos, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las
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vas respiratorias, toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe; en segundo trmino, en algunos individuos con exacerbaciones asmticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestin de agonistas adrenrgicos 2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos es mayor la frecuencia de efectos sistmicos adversos con los frmacos orales que en los nios. - Parenteral: Debe reservarse para emergencias. De los agonistas 2 selectivos, slo la terbutalina est disponible para inyeccin subcutnea, por lo que en ocasiones pueden utilizarse simpaticomimticos no selectivos como adrenalina, efedrina o isoproterenol. Por falta de recursos, ha sucedido a veces la administracin al paciente de lo que se conoce como un Berodual casero , que no es ms que la combinacin de atropina y adrenalina (el Berodual real contiene fenoterol y bromuro de ipratropio). Representantes: - Adrenalina: Fue utilizada por primera vez como broncodilatador a principios del siglo pasado. No es un agente selectivo 2, antes bien es un potente estimulador tanto de receptores como de receptores . Produce una broncodilatacin eficaz, de accin rpida cuando se inyecta por va subcutnea o inhalada como un microaerosol a partir de un dispositivo presurizado; estas formas de administracin le conceden cierta selectividad 2 desde el punto de vista farmacocintica, pues la va subcutnea permite la absorcin bastante lenta de la adrenalina y la inhalatoria genera efectos predominantemente locales. An as, la adrenalina se asocia a diversas reacciones adversas problemticas, como taquicardia, arritmias, hipertensin arterial, agravamiento de la angina de pecho, ansiedad y tremor. - Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad 2. Se administra por inhalacin o por va oral. Inhalado, produce alguna broncodilatacin en menos de 5 minutos y alcanza su mximo en alrededor de 15 minutos y sus efectos tienen una duracin de menos de 6 horas. Por va oral, su accin puede persistir hasta por 8 horas.

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- Fenoterol: Por inhalacin inicia su actividad pronto y su efecto broncodilatador dura unas 2 3 horas. Tambin se ha utilizado ampliamente para demorar o evitar el parto prematuro. - Salmeterol - Formoterol: Representantes de la ms reciente generacin de agonistas 2 altamente selectivos de accin prolongada, habiendo sido desarrollados para un aumento en el tiempo de accin (12 horas o ms). Ms que a resistencia al metabolismo, su mayor tiempo de accin se debe a su alta solubilidad en lpidos, que les permite disolverse en la membrana de la clula del msculo liso en altas concentraciones. Estos dos frmacos difieren con respecto a su actividad intrnseca y de all que pueden esperarse mayores respuestas con formoterol en pacientes graves, mientras que en pacientes con tendencia a la toxicidad, el salmeterol podra ser una mejor alternativa. El efecto broncodilatador es ms precoz con formoterol. Existen agentes novedosos que tienen una vida media mucho ms prolongada que los citados. Entre estos agentes se encuentran el carmoteroly el indacaterol. Reacciones Adversas: El efecto adverso ms frecuente de los agonistas 2 adrenrgicos es el temblor del msculo estriado, aunque a este efecto por lo general se desarrolla tolerancia, no se sabe si por desensibilizacin de los receptores 2 del msculo estriado o adaptacin dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a utilizar se incrementan progresivamente conforme se desarrolla la tolerancia o si se usan conjuntamente glucocorticoides con la terapia. La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al administrarse parenteralmente. Ocurre estimulacin de la frecuencia cardaca primordialmente a travs de los receptores 1 y quizs por una participacin menor de efectos reflejos secundarios a vasodilatacin mediada por activacin de los receptores 2 vasculares. Durante una crisis asmtica grave, la frecuencia cardaca puede disminuir durante el tratamiento con un agonista B - adrenrgico, al parecer por mejora de la funcin pulmonar, con reduccin consecutiva de la estimulacin simptica endgena. Otros posibles efectos cardiovasculares incluyen la elevacin de la presin arterial (posibilidad de hemorragia cerebral o edema pulmonar) y el aumento del trabajo cardaco (posibilidad de crisis anginosas o infarto del miocardio). Estos
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efectos adversos cardiovasculares se deben primordialmente a estimulacin de los receptores a1 y b1 adrenrgicos y pueden magnificarse en sujetos que reciben inhibidores de la MAO o antidepresivos tricclicos. La presin arterial de oxgeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbacin aguda de asma, por dilatacin vascular pulmonar inducida por los frmacos con desbalance ventilacin/perfusin. Este efecto suele ser pequeo y transitorio, se administra oxgeno si es necesario. Cuando estos frmacos se dan por va parenteral, pueden incrementar tambin las concentraciones de glucosa, lactato y cidos grasos libres en plasma, y disminuir las de potasio, lo que puede tener importancia especial en pacientes cardipatas, en particular los que toman digitlicos y diurticos. En algunos pacientes diabticos la hiperglicemia empeora al utilizar estas drogas, por lo que puede requerirse de dosis mayores de insulina. En relacin al SNC, puede presentarse sensacin de inquietud, aprensin, ansiedad, irritabilidad e insomnio. Los resultados de diversos estudios epidemiolgicos han sugerido una posible relacin adversa entre el empleo prolongado de agonistas beta adrenrgicos y la muerte o el peligro grave de sta, a causa del asma. Por esta razn, si se requiere el empleo regular de estos frmacos durante perodos prolongados, debe considerarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o alternativo, como coricosteroides por inhalacin, aunque de una maneta general puede considerarse que el beneficio del tratamiento con agonistas beta adrenrgicos usualmente supera ampliamente el riesgo relacionado con su uso. En general, los agonistas de los receptores 2 adrenrgicos son broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran adecuadamente, especialmente por va inhalatoria. Tolerancia: Se ha estudiado con amplitud la efectos de los agonistas b adrenrgicos, tanto vivo. La administracin prolongada de estos regulacin decreciente de los receptores beta en disminucin de las reacciones farmacolgicas. tolerancia a los in vitro como in frmacos, genera algunos tejidos y

Algunos estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la respuesta del msculo liso de las vas respiratorias a la
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estimulacin beta, despus de tratamientos prolongados con agonistas beta. Otros estudios, evidencian pruebas de que el empleo regular de agonistas beta2 selectivos, puede producir incremento en la hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. Aparentemente, la tolerancia no representa un problema clnico mayor, ya que su importancia es mnima en la mayora de los asmticos que no exceden la dosificacin recomendada de agonistas b adrenrgicos durante perodos prolongados.

ANTAGONISTAS MUSCARNICOS Los antagonistas muscarnicos ( anticolinrgicos ), son frmacos que pueden bloquear competitivamente la accin de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia teraputica depender de hasta que punto el reflejo colinrgico bronconstrictor sea contribuyente al broncoespasmo total del cuadro clnico presente y al parecer la participacin de las vas parasimpticas en las respuestas broncoespsticas vara entre las personas; por lo dems, se debe recordar que en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberacin de mediadores frente a los cuales los anticolinrgicos son ineficaces. Tiempo atrs, el tratamiento con anticolinrgicos (particularmente con la droga prototipo, la atropina), constituy la piedra angular del tratamiento del asma; no obstante, por su limitada eficacia clnica, en la actualidad slo se usan en combinaciones con los 2 agonistas, lo que resulta en un efecto incrementado. Actualmente, el tratamiento anticolinrgico de la patologa respiratoria se ha renovado, en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vas parasimpticas en el broncoespasmo de algunos pacientes asmticos y a la introduccin del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinrgico cuaternario, que posee mejores propiedades farmacolgicas que los frmacos previos y al cual se har referencia especial en los siguientes prrafos.

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FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DANIEL ALCIDES CARRIN Mecanismo de Accin:

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Los frmacos anticolinrgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la acetilcolina endgena en los receptores muscarnicos. En las vas respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarnicos pueden bloquear de manera eficaz la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y el aumento en la secrecin de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal. Farmacocintica: Por ser un derivado cuaternario de la atropina, la absorcin del bromuro de ipratropio est severamente limitada y errtica cuando es administrado por va oral. No puede penetrar con facilidad las membranas biolgicas, por ejemplo: conjuntiva, barrera hematoenceflica, etctera. Por lo anterior, slo se administra por va inhalatoria, donde ejerce un efecto broncoselectivo: Sus acciones se confinan casi por completo a la boca y las vas respiratorias. Menos del uno por ciento de la droga que es administrada atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguneos alcanzados son casi imperceptibles. La escasa proporcin absorbida desaparece del plasma con una vida media de unas tres horas. Se elimina por las heces. Despus de la inhalacin, suelen desarrollarse reacciones mximas en un plazo de unos 30 a 90 minutos, pudiendo persistir los efectos importantes durante ms de cuatro horas. Como se ha mencionado antes, su uso clnico est limitado a combinaciones con frmacos agonistas 2 selectivos. Reacciones Adversas: Estn dadas por su accin bloqueante muscarnica, por lo que causa efectos adversos atropino - similares: taquicardia, xerostoma, visin borrosa, constipacin, retencin urinaria, etc. Debe destacarse, sin embargo, que estos efectos adversos se presentan con muy poca frecuencia y/o intensidad, toda vez que la absorcin de este agente es muy limitada. Representantes: Aparte del bromuro de ipratropio, en la actualidad se dispone de representantes alternativos, como lo son el oxitropio y el
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tiotropio. Debe destacarse que estos frmacos, no obstante el haberse demostrado ya su efectividad en diversos ensayos clnicos, no parecen presentar diferencias farmacolgicas de importancia clnica respecto al bromuro de ipratropio, por lo que no puede decirse que tengan indicaciones clnicas especficas. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ADENOSINA Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y estimula la liberacin de histamina a partir de las clulas presentes en el pulmn. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos frmacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular. Desde el punto de vista teraputico, solo la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que siguen a continuacin se refieren particularmente a la teofilina. Mecanismo de Accin: Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera como el mecanismo fundamental de su accin, se han propuesto otros factores que pueden ayudar a explicar los efectos fisiolgicos y farmacolgicos de la teofilina, entre los cuales se tienen: - Inhibicin de la fosfodiesterasa. - Efectos directos en la concentracin de calcio intracelular, por modificacin de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusin de calcio, sin que existan resultados definitivos. - Desacoplamiento del calcio intracelular con los elementos contrctiles del msculo. Durante muchos aos se consider que el principal mecanismo de accin de la teofilina y compuestos relacionados era la inhibicin de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permitira la acumulacin del AMPc dentro de las clulas del msculo liso bronquial; el incremento del AMPc intracelular causara tericamente broncodilatacin, vasodilatacin e inhibicin de la liberacin de mediadores. Este efecto pudo ser demostrado in vitro solamente a muy altas concentraciones (mayores que las que se logran con el
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uso de dosis habituales); esto llev al convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones suficientemente altas in vivo para inhibir sustancialmente a la enzima fosfodiesterasa es sumamente baja. Por otra parte, varios derivados de la teofilina, que muestran una muy potente accin inhibidora de la fosfodiesterasa han resultado ser broncodilatadores de poca eficacia. A pesar del acuerdo actual en adjudicar los efectos broncodilatadores de la teofilina a su accin bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados xantnicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser ms potentes que la teofilina para inhibir la broncoconstriccin en personas asmticas. Farmacocintica: La teofilina es solo ligeramente soluble en agua, de manera que se ha administrado con una diversidad se sales que contienen como base cantidades variables de teofilina. Las dos sales que se utilizan con mayor frecuencia son, la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilina ms etilenodiamina y se puede administrar por va intravenosa y la oxtrifilina, que contiene 64% en peso de teofilina ms colina y se administra por va oral. Se han mejorado las preparaciones de teofilina, por ejemplo, se tiene la teofilina anhidra en forma microcristalizada en la cual el aumento en el rea superficial, facilita la solubilizacin para lograr una mayor y ms rpida absorcin oral. Adems, se dispone de preparados de liberacin sostenida que pueden producir concentraciones sanguneas teraputicas hasta por 12 horas. Estas preparaciones de liberacin sostenida permiten las ventajes de una administracin menos frecuente (dos veces al da), menor fluctuacin de las concentraciones sanguneas y en muchos casos, un tratamiento ms eficaz del broncoespasmo nocturno. Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorcin de teofilina, pero no limitan su magnitud. En el caso de los preparados de liberacin sostenida, el alimento puede disminuir la biodisponibilidad de la xantina presente en algunas preparaciones, pero puede aumentar la de otras.
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Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. Su volumen de distribucin promedio de 0,5 l/Kg y a concentraciones teraputicas se unen a protenas plasmticas en un 60%. Se eliminan por metabolismo heptico principalmente; en la orina se expulsan sin modificaciones menos del 15% y 5% de teofilina y cafena administradas respectivamente. Hay una enorme variacin interindividual en la velocidad de eliminacin de la teofilina, por factores genticos y ambientales. En casi todos los pacientes, el medicamento se elimina por una cintica de primer orden, dentro del margen teraputico. Sin embargo, a concentraciones ms altas, se manifiesta una cintica de orden cero, lo cual retarda la disminucin de las concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atxicos. Entre los valores que influyen en la velocidad de eliminacin de la teofilina, y por lo tanto en su vida media plasmtica se tienen:

- La edad: en prematuros, recin nacidos y ancianos es muy lenta la excrecin de este agente, (lo que requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en nios de 1 a 4 aos y adolescentes hasta los 21 aos, en donde la vida media de la teofilina es mucho menor debido al aumento de la depuracin de esta metilxantina. Segn la edad, la vida media de la teofilina vara de la siguiente manera:

- La dieta: Las personas que ingieren dietas relativamente pobres en hidratos de carbono y ricas en protenas, tienen acelerada la depuracin de la teofilina por induccin de enzimas hepticas, de manera que se debe aumentar la dosis del frmaco en estos pacientes. En el caso contrario, dietas pobres en protenas y ricas en carbohidratos al igual que en las personas que ingieren dietas ricas en metilxantinas la vida media de este agente se prolonga, lo que significa que a estas personas se les deben administrar dosis menores del frmaco.

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- Uso concomitante de otros frmacos: La eliminacin de la teofilina tambin es influida por la presencia de otros frmacos. Por ejemplo, aumenta casi el doble la excrecin de la teofilina durante la administracin de frmacos inductores del metabolismo heptico (fenobarbital, fenitona, etc.); fumar cigarrillos (ms de 10 al da) o consumir rifampicina, isoniacida o anticonceptivos orales, ocasiona incrementos menores pero apreciables en la eliminacin de dicho medicamento. A diferencia de lo mencionado, la excrecin de teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibiticos macrlidos como la eritromicina o troleandomicina, al igual que otros frmacos como el propanolol, el alopurinol, el diltiacem y la ciprofloxacina. Los glucocorticoides no ejercen un efecto significativo sobre la eliminacin heptica de la teofilina. - Patologas: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en pacientes con ciertas enfermedades, como cirrosis heptica, insuficiencia cardaca congestiva, congestin pulmonar aguda o alcoholismo. Se han llegado a observar valores de vida media que pueden llegar a rebasar las 60 horas y por lo tanto, una prolongacin extrema de la accin de esta xantina. Dada la gran variacin interindividual en el metabolismo de la teofilina y debido a que tanto su eficacia como su toxicidad dependen de la concentracin plasmtica, la determinacin de la teofilina presente en el plasma es una parte integral de la terapia. Usualmente se logra una broncodilatacin aceptable si los niveles plasmticos de la droga alcanzan entre 10 y 20 g/ml, correlacionndose con una eficacia clnica ptima. A continuacin se resume la relacin entre efectos teraputicos y txicos de la teofilina segn los niveles plasmticos alcanzados:

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En el grfico se han delimitado seis implican los siguientes aspectos clnicos: Zona Efecto Clnico

zonas

diferentes,

que

A Ineficacia B Eficacia en algunos casos moderados C Usualmente buena correlacin entre eficacia y tolerancia D Ligeramente mayor eficacia (logro de la eficacia mxima), a costa de un aumento importante del riesgo de reacciones adversas E Aumento de la toxicidad que no se acompaa de aumentos concomitantes de la eficacia clnica F Aparicin de reacciones adversas severas y frecuentes, que pueden incluso llevar a la muerte Debe destacarse adems, como se mostr en la figura, que puede haber considerable solapamiento entre las dosis teraputicas y aquellas que causan toxicidad, una situacin que se ve empeorada por el hecho de que hay una gran variacin individual a la administracin de teofilina.

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Dado el estrecho margen que existe entre los efectos teraputicos y txicos es imperativo individualizar la dosis de teofilina y resulta una prctica relativamente comn la determinacin de la concentracin plasmtica de este frmaco. El uso de preparados de accin prolongada y liberacin lenta ha mejorado este aspecto debido a las concentraciones ms uniformes de la liberacin de teofilina que aportan una concentracin plasmtica ms constante con una variacin de menor amplitud entre el pico y el valle. Al respecto es importante no cambiar de un preparado a otro porque pueden producirse significativas diferencias en las caractersticas de absorcin entre preparados de distintos fabricantes. El siguiente esquema resume los factores bsicos que modifican los niveles plasmticos de teofilina:

Reacciones Adversas:

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Como ya se ha indicado, las dosis teraputicas y txicas de la teofilina varan ampliamente en distintos individuos. Incluso a concentraciones teraputicas (15 g/ml) pueden ocurrir algunas molestias gastrointestinales como diarrea, nuseas, vmitos, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en algunas personas, efectos que resultan ms comunes a concentraciones mayores de 20 g /ml. El Sistema Nervioso Central y el Aparato Cardiovascular pueden sufrir severos efectos txicos que pueden presentarse con solo doblar las concentraciones teraputicas usuales. La estimulacin del sistema nervioso central se refleja por una creciente irritabilidad e hiperexcitabilidad que puede extenderse hasta convulsiones generalizadas. Los efectos txicos cardacos son arritmias y en casos extremos, colapso circulatorio. Tambin puede haber un marcado aumento de la temperatura corporal. En el caso de la administracin intravenosa de aminofilina, es importante inyectar el medicamento muy lentamente, en un lapso de 20 - 40 minutos para no llevar las concentraciones plasmticas a niveles txicos. A continuacin se esquematizan las manifestaciones de toxicidad de la teofilina segn los niveles plasmticos alcanzados

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Como se ha explicado con anterioridad, la eliminacin de las metilxantinas, y ms especficamente de la teofilina, puede ser influida por mltiples factores que pueden asociarse tanto al alcance de concentraciones txicas como al logro de niveles subteraputicos de teofilina. Los resultados de diversos estudios sugieren que el uso concomitante de agonistas 2 adrenrgicos por va inhalatoria no contribuye a mejorar la funcin pulmonar ni a reducir los sntomas de los enfermos, pero si parece haber un mayor riesgo de presentacin de efectos txicos. Representantes: Metilxantinas: Teofilina y derivados (Aminofilina, Oxitrifilina); Delfina; Pentoxifilina

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CONCLUSION Los bronquios cumplen tambin una funcin motora. Cuando se inspira, el rbol bronquial se ensancha y alarga, lo que facilita la circulacin del aire hacia los alvolos. Se preocupan de colaborar con la accin de los cilios que se encuentran en la mucosa para evitar que entren partculas extraas a nuestros pulmones, mediante un movimiento de las paredes bronquiales. Durante una broncoconstriccin, los msculos que rodean las vas areas se contraen y se tensan lo cual bloquea el flujo de aire y dificulta la respiracin. Los bronquios cumplen tambin una funcin motora. Cuando se inspira, el rbol bronquial se ensancha y alarga, lo que facilita la circulacin del aire hacia los alvolos. Se preocupan de colaborar con la accin de los cilios que se encuentran en la mucosa para evitar que entren partculas extraas a tus pulmones, todo esto mediante un movimiento de las paredes bronquiales. Los frmacos broncodilatadores, son capaces de relajar el msculo liso de las vas areas. Su uso clnico se basa en los supuestos de que en la patologa a tratar el componente motor o broncoconstriccin tiene un papel significativo y de que este fenmeno es de naturaleza reversible e influenciable por frmacos relajantes. Los agonistas de los receptores beta-2 adrenrgicos son broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran adecuadamente, especialmente por va inhaladora. Si usted usa su broncodilatador y los sntomas de su asma no se alivian, puede que el problema no sea el broncodilatador. Los broncodilatadores no pueden resolver la inflamacin de los tubos bronquiales. Los medicamentos antiinflamatorios son otros medicamentos que estn disponibles para tratar este otro aspecto del asma. Recuerde que si usted tiene dificultad con su asma, la cual no se alivia con el uso de su broncodilatador, otros tipos de tratamientos
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estn disponibles y probablemente los va a necesitar. Su mdico se los puede recetar e indicarle la manera correcta de usarlos Los frmacos anti colinrgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la acetilcolina endgena en los receptores muscarinicos. En las vas respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarinicos pueden bloquear de manera eficaz la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y el aumento en la secrecin de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal. Antagonistas de los Receptores de Adenosina aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, se han propuesto otros factores que pueden ayudar a explicar los efectos fisiolgicos y farmacolgicos de la teofilina, entre los cuales se tienen: Inhibicin de la fosfodiesterasa. Efectos directos en la concentracin de calcio intracelular, a travs de la modificacin de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusin de calcio, sin que existan resultados definitivos. Desacoplamiento del calcio intracelular con los elementos contrctiles del msculo.

BIBLIOGRAFIA

 Goodman E, teraputica

Gilman. La base undcima edicin.

farmacolgica

de

la

 J. M Mosquera. P. Galdos. 2001. Farmacologa Clnica para Enfermera. Cuarta edicin. Editorial MC Graw Hill. 2001  Katzung, Bertram G (2007). Farmacologa clnica: Manual moderno. D.F: Mxico. bsica y

 MedlinePlus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/ .htm 11 de junio, 2009. 10:40 am.

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