CENTRO UNIVERSITRIO DE RIO PRETO UNIRP CURSO DE ENFERMAGEM

Vagner Marcio Martines Junior

Influenza

So Jos do Rio Preto 2009

Influenza

Docente: Prof. Gabriel Queiroz Pereira

So Jos do Rio Preto 2009

SUMRIO

01 INTRODUO ........................................................................................ 03 02 ETIOLOGIA ............................................................................................. 03 03 EPIDEMIOLOGIA .................................................................................. 04 04 CICLO DE VIDA .................................................................................... 06 05 PATOGENIA E PATOLOGIA................................................................. 09 06 ASPECTOS CLNICOS .......................................................................... 10 07 DIAGNSTICO ....................................................................................... 11 08 TRATAMENTO ....................................................................................... 12 09 PREVENO .......................................................................................... 12 10 REFERNCIAS ....................................................................................... 14

01 INTRODUO A influenza consiste numa doena viral aguda das vias respiratrias superiores e inferiores, que ocorre geralmente em surtos, especialmente no inverno. A maioria dos pacientes apresenta sintomas sistmicos associados gravidade varivel. A transmisso ocorre por via respiratria. A influenza muitas vezes similar a outras infeces por outros vrus respiratrios, como os rinovrus, vrus sincicial respiratrio e adenovrus, causando manifestaes clnicas comuns. A doena implica em importante morbidade, alm de uma significativa mortalidade especialmente nas epidemias, devido, em grande parte, s complicaes pulmonares. As doenas respiratrias so responsveis por mais de metade de todas as doenas agudas que ocorrem anualmente nos EUA. Os Orthomyxoviridae (vrus da influenza) constituem um importante determinante de morbidade e mortalidade causadas por doenas respiratrias, e, algumas vezes, ocorrem surtos de infeco na forma de epidemia mundial. A influenza j foi responsvel por milhes de mortes no mundo inteiro. A mutabilidade e a elevada freqncia de rearranjo gentico e as conseqentes alteraes antignicas nas glicoprotenas de superfcie viral tornam os vrus da influenza um verdadeiro desafio em termos de controle. O vrus da influenza tipo A , do ponto de vista antignico, altamente varivel, sendo responsvel pela maioria dos casos de influenza epidmica. Os vrus da influenza tipo B pode exibir alteraes antignicas e, por vezes, provoca epidemias. O vrus da influenza tipo C antigenicamente estvel e s provoca doena leve em indivduos imunocompetentes. 02 ETIOLOGIA Os vrus influenza so membros da famlia Orthomixoviridae. So vrus esfricos, encapsulados, de formato irregular, com 80 a 120 nm de dimetro e revestidos por projees glicoproticas na sua superfcie: hemaglutinina (H) e neuraminidase (N). A hemaglutinina a estrutura na qual o vrus liga-se superfcie celular, enquanto a neuraminidase degrada o receptor e libera vrions na clula infectada.

O genoma do vrus constitudo por oito segmentos de RNA, sendo cada um responsvel pela codificao de uma ou duas protenas virais. At o presente tem-se encontrado trs tipos de vrus influenza: A, B e C, baseado em diferentes caractersticas antignicas das protenas estruturais internas. Portanto, esta diferenciao tipo-especfica do vrus influenza depende das reaes sorolgicas mediadas por esses antgenos internos (M, NP e P), que variam nos vrus B e C, mas no no vrus influenza A. O tipo A inclui trs subtipos: H1N1, H2N2 e H3N2, classificados pelas propriedades das glicoprotenas de superfcie. A mutao dos genes que codificam essas glicoprotenas de superfcie (H e N) dos vrus influenza A responsvel pelo diverso nmero de variantes. Esta variao menos freqente no vrus da influenza B e parece no ocorrer na influenza C. Os variantes so descritos seguindo as regras da nomenclatura para influenza (tipo do vrus/lugar geogrfico do isolamento/nmero de cultura/ano da identificao): A/Beijing/262/95 (H1N1). Essas alteraes da antigenicidade explicam o carter epidmico da doena, sendo que a variao antignica da protena H mais importante que a da protena N, uma vez que o anticorpo para essa neutraliza a infeco. Essa variabilidade pode ser pequena ou grande, denominando-se de mudana antignica e desvio antignico. A mudana antignica ocorre exclusivamente com vrus tipo A, estando relacionada com as pandemias. Esse tipo de variabilidade secundrio a uma recombinao imprevisvel dos antgenos virais. O desvio antignico se deve s mudanas antignicas menores (mutao antignica) e ocorre nos tipos A e B, podendo causar epidemias e freqentes surtos localizados. O vrus tipo C parece no apresentar variabilidade e guarda relao com casos espordicos ou surtos localizados. 03 EPIDEMIOLOGIA A influenza se apresenta com uma ampla distribuio mundial, ocorrendo com diversos perfis epidemiolgicos: epidemias, pequenos surtos localizados, casos espordicos ou, na sua forma mais transcendente, as pandemias. Nas epidemias e pandemias, observa-se uma rpida propagao do vrus com morbidade extensa e maior gravidade da doena, especialmente nos idosos e pessoas com enfermidades crnicas debilitantes. De forma geral, nas epidemias, 80% a 90% dos bitos correspondentes a pessoas maiores de 65 anos. Durante as epidemias estima-se que as taxas de ataque clnico alcancem aproximadamente 10% a 20% na comunidade em geral; entretanto, em alguns grupos especiais, como idosos que moram em asilos ou outros tipos de internatos e grupos de alunos em escolas internas, este ndice pode ser maior. As epidemias ocorrem especialmente no inverno, que incluem os meses de maio a

setembro no Hemisfrio Sul. importante considerar que podem circular ao mesmo tempo duas cepas diferentes de um mesmo ou diferente subtipo de vrus. Alguns dados indicam que a cepa no final de uma epidemia sazonal tem maior probabilidade de causar o surto na prxima estao. Este fenmeno conhecido como onda precursora. Assim, importante considerar que, ao surgir uma cepa nova de vrus, todos os indivduos so suscetveis (crianas e adultos), exceto aquelas pessoas que j estiveram expostas ao mesmo subtipo ou outro similar em epidemia ou surtos anteriores. As epidemias e pandemias tm ocorrido como resultado de inmeros fatores: nmero de variantes e recombinao gentica, virulncia intrnseca e propriedades de transmissibilidade do vrus, alteraes ambientais, nvel de imunidade da populao-alvo, transmisso interpessoal e reservatrios do vrus. Neste ltimo, sabemos que diversos subtipos antignicos tambm surgem naturalmente em diversas espcies de animais (aves, cavalos, porcos, alguns animais domsticos e diversas espcies silvestres), podendo existir transmisso entre espcies e recombinao, incluindo os seres humanos. As ltimas cinco pandemias ocorreram nos anos de 1889, 1918, 1957, 1968 e 1977, sendo a de 1918 a de maior gravidade, causando mais de 20 milhes de mortes. Na pandemia de 1918 as maiores taxas de mortalidade foram observadas nos adultos jovens. As pandemias, como foi comentado, resultam de uma recombinao imprevisvel dos antgenos virais (mudana antignica) com o surgimento de um vrus novo com caractersticas de virulncia e transmissibilidade particulares, ao qual a populao alvo no apresenta imunidade. Aps sucessivas ondas de infeco, o nvel de imunidade na populao aumenta. A partir deste novo vrus, podero produzir-se posteriormente desvios antignicos com epidemias ou surtos localizados, que levaro ao aumento da imunidade da populao para essas variantes. Aps um tempo varivel de anos (dez a trinta ou mais), existem condies para o surgimento de um novo vrus recombinado, ao qual a populao no apresenta imunidade e poder disseminar-se como o anterior. Outro fator importante aquele associado s condies de disseminao, assim como de manuteno do vrus entre as epidemias. Acredita-se que diversas espcies de animais tenham um fator importante neste parmetro.

04 CICLO DE VIDA O ciclo de replicao do vrus da influenza encontra-se resumido na fig. 1. O vrus da influenza notvel entre os vrus de RNA, visto que toda a transcrio e replicao do RNA ocorrem no ncleo das clulas infectadas. Alm disso, o nico vrus de RNA (sem intermedirio de DNA genmico) que utiliza alguns mRNA que sofreram juno. O ciclo de multiplicao procede rapidamente. Ocorre interrupo da sntese de protenas da clula hospedeira cerca de 3 horas aps a infeco (por um mecanismo desconhecido), permitindo a traduo seletiva dos mRNA virais. A nova prognie de vrus produzida em 810 horas. A. Fixao, penetrao e desnudamento do vrus: o vrus fixa-se ao cido silico da superfcie celular atravs do local receptor localizado no pice do grande glbulo de HA. A seguir, as partculas virais so internalizadas em endossomos por um processo denominado endocitose mediada por receptor. A etapa seguinte envolve a fuso entre o envoltrio viral e a membrana celular, desencadeando o processo de desnudamento. O pH baixo existente no interior do endossomo necessrio para a fuso da membrana mediada pelo vrus, que libera RNP virais no citosol. O pH cido provoca uma alterao estrutural de HA, colocando o peptdio de fuso HA2 em contato correto com a membrana. Acredita-se que a protena do canal inico M2 presente no vrion permite a entrada de ons do endossomo para a partcula viral, desencadeando a alterao estrutural da HA. A seguir, os nucleocapsdeos virais so liberados no citoplasma celular. B. Transcrio e traduo: os mecanismos de transcrio utilizados pelos ortomixovrus diferem acentuadamente daqueles observados em outros vrus de RNA, devido maior participao das funes celulares. A transcrio viral ocorre no ncleo. Os mRNA so produzidos a partir dos nucleocapsdeos virais. A polimerase codificada pelo vrus, constituda por um complexo das trs protenas P, primariamente responsvel pela transcrio. Sua ao deve ser orientada pelas terminaes 5 metiladas e revestidas provenientes de transcries celulares recm-sintetizadas pela RNA-polimerase II celular. Isso explica por que a replicao do vrus da influenza inibida pela dactinomicina e pela amanitina, que bloqueiam a transcrio celular, enquanto outros vrus de RNA no so afetados, uma vez que eles no utilizam transcries celulares na sntese do RNA viral. Seis dos segmentos do genoma produzem mRNA monocistrnicos, que so traduzidos no citoplasma em seis protenas virais. As duas outras transcries sofrem juno, produzindo cada uma dois mRNA que so traduzidos em diferentes estruturas de leitura.. Nas

fases iniciais, aps a infeco, ocorre sntese preferencial das protenas estruturais so sintetizadas em alta velocidade. As duas glicoprotenas, H e NA, so modificadas utilizando a via secretora. A protena no-estrutural NS1 do vrus da influenza desempenha um papel na regulao da expresso gnica viral e celular. A protena NS1 liga-se a seqncias poli(A) e inibe a exportao nuclear de mRNA que sofreram uno, assegurando um reservatrio de molculas celulares doadoras para fornecer os primers necessrios para a sntese do mRNA viral. C. Replicao do RNA viral: a replicao do genoma viral efetuada pelas mesmas protenas polimerases codificadas pelos vrus envolvidas na transcrio. Os mecanismos que regulam as funes alternativas de transcrilo e replicao das mesmas protenas esto relacionados com a abundncia de uma ou mais das protenas do nucleocapsdeo viral. A exemplo de todos os outros vrus de fita negativa os modelos para sntese de RNA viral permanecem recobertos com nucleopretenas. Os nicos RNA totalmente livres so os mRNA. A primeira etapa na replicao do genoma consiste na produo de cpias de fitas positivas de cada segmento. Essas cpias antigenmicas diferem dos mRNA em ambas as terminaes; as extremidades 5 no so revestidas, enquanto as extremidades 3no esto truncadas nem poliadeniladas. Essas cpias servem de modelo para a sntese de cpias fiis de RNA do genoma. Como existem seqncias comuns em ambas as extremidades de todos os segmentos de RNA virais, elas podem ser reconhecidas eficientemente pela maquinaria de sntese de RNA. O entrelaamento de segmentos do genoma provenientes de diferentes vrus parentais em clulas co-infectadas provavelmente responsvel pela alta freqncia de reagrupamento gentico tpico dos vrus da influenza. Foram observadas freqncias de reagrupamento de at 40%. D. Maturao: o vrus amadurece por brotamento a partir da superfcie da clula. Os componentes virais individuais chegam ao local de brotamento por diferentes vias. Os nucleocapsdios so organizados no ncleo e migram para fora da superfcie celular. As glicopretenas, HA e NA, so sintetizadas no retculo endoplasmtico, modificadas e organizadas em trmeros e tetrmeros, respectivamente, e so inseridas na membrana plasmtica. A protena M1 atua como ponte, ligando o nucleocapsdio s extremidades citoplasmticas das glicopretenas. A pregnie de virions brota para fora da clula. Durante essa seqncia de eventos, a H clivada em HA1 e HA2 quando a clula hospoedeira tem a

enzima proteoltica apropriada. A NA remove os cidos silicos terminais das glicopretenas de superfcie celular e viral, facilitando a liberao de partculas virais da clula e impedindo sua agregao. Muitas das partculas no so infecciosas. Algumas vezes, as partculas no formam capsdios em torno de todo o complemento dos segmentos genmicos; com freqncia, um dos grandes segmentos de RNA est ausente. Essas partculas no-infecciosas so capazes de provocar hemaglutinao e podem interferir na replicao do vrus intacto. Na atualidade, dispe-se de sistemas de gentica reversos que permitem a gerao de vrus da influenza infecciosos a partir de cDNA clonados de segmentos de RNA virais, facilitando os estudos funcionais e de mutagnese.

O ciclo de infeco do vrus influenza, causador da gripe, envolve um processo diferente: o vrus possui, na superfcie, molculas chamadas hemaglutininas, capazes de ligarem-se a molculas de cido silico na superfcie da clula. Esta ligao induz a clula a absorver o vrus que logo libera o seu material gentico, feito de RNA, e suas protenas, no citoplasma. Algumas destas protenas auxiliam na duplicao do RNA e na produo de mRNA, que orienta o ribossomo na fabricao de mais protenas virais. Os genes virais e as novas protenas formam ento novos vrus que so ejetados da clula infectada e partem para infectar outras.
Fig. 1

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05 PATOGENIA E PATOLOGIA O vrus da influenza propaga-se de uma pessoa para outra por meio de perdigotos ou por contato com mos ou superfcies contaminadas. Algumas clulas do epitlio respiratrio so infectadas se as partculas virais depositadas no forem removidas pelo reflexo da tosse e escaparem neutralizao por anticorpos IgA especficos presentes nas secrees mucosas. A prognie de virions rapidamente produzida e propaga-se para clulas adjacentes, onde se repete o ciclo de replicao. A NA viral reduz a viscosidade da pelcula de muco nas vias respiratrias, deixando os receptores de superfcie celular expostos e promovendo a disseminao de lquido contendo vrus para as pores inferiores do trato. Em pouco tempo, muitas clulas nas vias respiratrias so infectadas e, por fim, destrudas. O perodo de incubao desde o momento de exposio ao vrus at o aparecimento da doena varia de 1-4 dias, dependendo do tamanho da dose viral e do estado imunolgico do hospedeiro. A disseminao viral comea no dia anterior ao aparecimento dos sintomas, atinge um pico em 24 horas e permanece elevada por 1-2 dias para em seguida declinar rapidamente. O vrus infeccioso raramente isolado do sangue. O interferon pode ser detectado nas secrees respiratrias cerca de 1 dia aps o incio da disseminao viral. Os vrus da influenza so sensveis aos efeitos antivirais do interferon, e acredita-se que a resposta ao interferon contribua para a recuperao do hospedeiro. No podem ser detectados anticorpos especficos nem respostas mediadas por clulas durante um perodo de 1-2 semanas. As infeces pelo vrus da influenza provocam destruio celular e descamao da mucosa superficial das vias respiratria, mas no afetam a camada basal do epitlio.A regenerao completa da leso celular provavelmente leva 1 ms. A leso do epitlio das vias respiratrias pelo vrus reduz a resistncia aos invasores bacterianos secundrios, particularmente estafilococos, estreptococos e Haemophilus influenzae. O edema e a infiltrao mononuclear que surgem em resposta morte e descamao celulares devido replicao do vrus provavelmente so responsveis pelos sintomas locais. Os sintomas sistmicos proeminentes associados influenza provavelmente refletem a produo de citocinas.

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06 ASPECTOS CLNICOS A influenza uma doena aguda, com incio abrupto de sinais e sintomas. Aps um perodo de incubao breve, geralmente de um a trs dias, os pacientes apresentam cefalia, febre associada a calafrios, mialgia, prostrao e mal estar, e sintomas respiratrios, como tosse, odinofagia, coriza so muito comuns. No raro o paciente perceber, horas antes, que est ficando doente. A febre geralmente varia de 38 a 41 C, ocorrendo uma rpida elevao nas primeiras 24 horas, seguido de uma melhora gradual em 48 a 72 horas. A cefalia frontal ou generalizada. A mialgia ocorre em especial nos membros inferiores e na coluna lombossacra. Artralgias podem estar associadas. medida que os sinais e sintomas desaparecem, as queixas respiratrias tornamse mais proeminentes, podendo durar por uma ou mais semanas. Na maioria dos casos, os achados fsicos so mnimos, porm os sinais so extremamente variveis, podendo ser evidenciados: Ruborizao/palidez/cianose. Diaforese. Congesto da mucosa faringiana/secreo ps-nasal. Linfadenopatia cervical. Estertores, roncos e sibilos. Tosse de expectorao mucide/hemopticos.

A resoluo dos sintomas ocorre geralmente em uma semana, podendo ser prolongada principalmente em idosos, que cursam com uma astenia ps-influenza. A influenza pode ser complicada por pneumonia pelo prprio vrus, primria, bem como por pneumonia bacteriana secundria; em muitos casos, no entanto a pneumonia mista. Essas complicaes pulmonares se apresentam com maior freqncia em idosos, indivduos com doena pulmonar, cardaca e outras enfermidades crnicas. A pneumonia primria tem sido observada especialmente em pessoas com doenas cardiovasculares, como cardiopatia reumtica com estenose mitral. Alteraes extrapulmonares podem complicar o curso da influenza. Dentre elas, se destacam a miosite, rabdomilise, mioglobinria, pericardite encefalite, mielite transversa, sndrome de Guillain-Barr e sndrome de Reye. Doenas de base podem ter seu curso agravado, levando o paciente ao bito.

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O perodo de transmissibilidade do vrus aproximadamente de trs a cinco dias desde o comeo das manifestaes clnicas, sendo que nas crianas pequenas pode chegar at a sete dias. 07 DIAGNSTICO De maneira geral, esta doena reconhecida por suas caractersticas epidemiolgicas; nos casos espordicos, a influenza habitualmente no pode ser diferenciada das infeces produzidas por outros vrus respiratrios (como os rinovrus, vrus sincicial respiratrio e adenovrus) que causam manifestaes clnicas comuns. Dentre os diversos agentes que podem produzir uma doena semelhante influenza tambm esto os enterovrus, vrus do dengue, assim como bactrias. O diagnstico epidemiolgico nas epidemias mostra uma elevada eficcia, podendo a influenza ser facilmente diferenciada de outros quadros. O diagnstico definitivo precisa do isolamento do vrus ou deteco de seu antgeno nas vias respiratrias ou resposta sorolgica (anticorpos sricos). O diagnstico de certeza tem pouca aplicabilidade na prtica clnica, possuindo, no entanto, grande utilidade epidemiolgica e de sade pblica. Os materiais clnicos adequados para o isolamento do vrus ou deteco de seu antgeno so variados: secreo traqueal, swabs de orofaringe, lavados nasofarngeos, escarro, entre outros, os quais devem ser coletados no segundo ou terceiro dia da doena. O isolamento geralmente observado dentro das 48 a 72 horas nas culturas de clulas. J o antgeno viral pode ser detectado mais rapidamente utilizando-se as tcnicas de imunofluorescncia (IF) e ELISA (enzyme-linked immuno-sorbet assay). Geralmente, os mtodos sorolgicos tm sido muito teis nos casos de surtos ou epidemias, mas no para os caso espordicos. O diagnstico por esse mtodos (fixao de complemento e hemaglutinao) se baseia na comparao entre os ttulos obtidos na fase aguda da doena e outros colhidos em 10 a 14 dias aps o seu incio; elevaes de quatro ou mais vezes confirmam o diagnstico de infeco aguda. O mtodo de fixao de complemento no depende das variaes entre a cepa ou o subtipo de vrus, sendo o mais recomendado. Na atualidade, novas tcnicas esto sendo implementadas para o diagnstico da influenza. Dentre estas, ocupam um lugar de destaque por sua sensibilidade e especificidade as tcnicas moleculares de amplificao para deteco do genoma viral (especialmente a RTPCR).

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08 TRATAMENTO A amantadina e a rimantadina reduzem a durao das manifestaes clnicas em cerca de 50%. A dose recomendada de 100 a 200 mg por dia, via oral, durante trs a cinco dias. Outras medidas so utilizadas em conjunto, dentre elas: Repouso. Hidratao. Analgsicos, antipirticos. Oxigenoterapia (nos casos mais graves).

Alguns especialistas no recomendam a administrao de AAS em pacientes com menos de 16 anos, em virtude da associao com a sndrome de Reye. No existem evidncias de que a amantadina ou a rimantadina sejam eficazes no tratamento de complicaes pulmonares da influenza. Mais recentemente foi liberado para uso o fosfato de osetalmivir, frmaco que age inibindo a neuraminidase do vrus influenza. O medicamento feito na dese de 150 mg/dia (divididos em duas tomadas), devendo ser iniciado at 36 horas aps iniciados os sintomas. O osetalmivir, que tem como principais efeitos adversos as nuseas e os vmitos parece reduzir o tempo de evoluo da doena, minimizando a ocorrncia de complicaes. 09 PREVENO As vacinas com vrus inativados constituem a principal forma de preveno da influzenza nos EUA. Entretanto, certas caractersticas dos vrus da influenza dificultam sobremaneira a preveno e o controle da doena por meio de imunizao. As vacinas existentes tornam-se continuamente obsoletas, visto que os vrus sofrem impulso e mudana antignicos. Os programas de vigilncia por autoridades do governo e pela Organizao Mundial de Sade monitoram constantemente os subtipos de vrus da influenza que circulam pelo mundo, de modo a detectar imediatamente o aparecimento e a propagao de novas cepas. Convm mencionar vrios outros problemas. A proteo , quando muito, de cerca de 70% para um ano aps imunizao, podendo ser menor. Em geral, as vacinas com vrus inativados no induzem respostas imunes satisfatrias mediadas por clulas ou por IgA local. A resposta imune influenciada pelo fato de a pessoa ter sido preparada por

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exposio antignica anterior com vrus da influenza A do mesmo subtipo. A vacinao tambm complicada pelo fenmeno do pecado original antignico (i.e., as iminizaes anuais podem reforar preodominantemente os nveis de anticorpos dirigidos contra cepas irrelevantes s quais a pessoa j foi exposta). A imunizao adequada deve ser administrada anualmente no outono, antes da estao da influenza. De forma geral, a vacina polivalente, contendo um ou mais subtipos dos vrus influenza A e B. Os programas de imunizao devem estar orientados s pessoas com maior risco de apresentar complicaes graves ou evoluir morte como: (1) pessoas com mais de 65 anos; (2) pessoas com condies cardacas ou pulmonares que necessitam de monitorizao mdica contante e pacientes em centros de internao crnica; (3) mdicos, enfermeiras e outros membros da equipe de sade, incluindo as pessoas que prestam servios comunidade, que tiveram contato com pacientes sob alto risco. Esta vacina tambm pode ser administrada em pessoas menores de 65 anos que querem reduzir o risco de adquirir influenza. A vacinao contra a influenza pode ser acompanhada da vacina contra infeco pneumoccica. possvel observar o aparecimento de efeitos adversos da vacina em algumas pessoas, embora as novas vacinas apresentam um percentual muito pequeno dessas reaes. A vacina est contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade protena do ovo ou a outros componentes da vacina.

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10 REFERNCIAS 1. SIQUEIRA, B. Manual de Infectologia. 19 ed., Revinter: 2003. 2. JAWETZ, E.; MELNICK, J.L.; ADELBERG, E.A. Microbiologia mdica. 22. ed., Ed. Guanabara-Koogan, Rio de Janeiro, 2005.