GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Prezentele protocoale au fost ntocmite de: Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie. Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti; Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure; Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai; Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

Upgrade final: 7 iulie 2010 Variant final valabil pentru publicare n Monitorul Oficial, reconfirmat 27 ianuarie 2011

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome ntlnite n schizofrenie pot fi grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agitaiei psihomotorii sau inhibiiei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic explic parial eecurile terapeutice nregistrate, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice defectuale. Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluiei de proast calitate este direct proporional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluia cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu scderea aderenei i complianei la tratament. Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii structurilor cerebrale i pstrarea neuroproteciei. Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004). n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor. Tratamentului n faza acut conform " Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de meninere i urmrire a

pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul comunitii n care are loc tratamentul. DATE EPIDEMIOLOGICE Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %. Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani. Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse:

sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie uniform, cu un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete sub spectrul schizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat.

sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic i biochimic) schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar.

Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatri: Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic intra-, peri- i postnatal; Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG de tip iritativ); Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente anterior instituirii medicaiei antipsihotice. Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-demenial) ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE 1. Factori de neurodezvoltare. Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecioi sau hipoxici. Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative. 2. Factori neurobiologici. Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:

Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1.

Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul. Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale. Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din cele dou emisfere. Cutting 1994, sugereaz c disfuncionalitatea emisferului stng n schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului drept de a funciona la ntreaga capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural a balanei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie:

Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng; Ventriculomegalie predominent stng; Reducerea densitii emisferului stng; Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng; Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng, mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial; Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi. Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.

Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice, responsabile de rezistena terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate;

Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor D 2 prin substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca i consecin direct a activitii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoz are

drept int nivelul hipocampal i parahipocampal precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice. 3. Factorii neurobiochimici Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii biologico-genetice n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia principalelor clase de medicamente cu aciune antipsihotic. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice n relaie direct cu criteriul adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice n schizofrenie sunt: a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumente: substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme; neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei; hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i eliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor). b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor substane psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT 2 au o distribuie crescut n regiunile cerebrale implicate n medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT2 clozapin, olanzapin i risperidon. c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente ntre sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii receptorilor alpha 2NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-mortem, o cretere important a numrului acestor receptori. d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la pacienii cu schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const n reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinnd o cretere a activitii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal. Perspective psihofarmacologice actuale Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane antipsihotice convenionale sau atipice este diferit.

Tabel I Simptome Pozitive Negative Disfuncionaliti cognitive Depresive Agitaie psihomotorie Inhibiie psihomotorie AP convenional +++ +++++ + AP atipic +++ +++ ++ ++ +++ ++

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre antipsihotivele convenionale i cele atipice. Tabel II Efecte adverse Simptome extrapiramidale Prolactinemie Diskinezie tardiv Hipotensiune ortostatic Prelungirea intervalului QT Sindrom metabolic Crize comiiale Diabet zaharat Moarte subit Sindrom neuroleptic malign Sindrom serotoninergic* Deteriorare cognitiv AP convenional +++ ++ +++ ++ +++ + + + ++ +++ +++ AP atipic + + +++++ + + + ++ +-

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice. Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a unui episod similar.

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice

Antipsihotic Clozapin Olanzapin Risperidon Quetiapin Aripiprazol* Ziprasidon* Cretere n greutate +++ +++ ++ ++ +/ +/ Risc pentru diabet + + D D Modificarea profilului lipidic + + D D

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a doua generaie*
Baseline 4 spt. 8 spt. Istoricul personal / familial X Greutate (BMI) X X X Circumferina abdominal X Tensiunea arterial X Profilul glucidic rapid X Profilul lipidic rapid X Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic 12 spt. X X X X Trimestrial X X X X X Anual X Cincinal

(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea antipsihoticelor din a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i lung, reducnd perioada i numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic. O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i suicid n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):

Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv; Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali.

Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei i limitele efeicienei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V Sindroame Distorsiunea realitii Simptom e Pozitive Substrat neurobiologic disfuncional / lezional DOLPC stng (suprastimulare) Lob temporo-median stng Talamus Lob temporal stng Cortex cigular anterior drept Leziuni bilaterale ale nucleului caudat Suport biochimic Hiperactivare DA Hipoactivare DA Dezechilibru DA/5-HT Dezechilibru DA/5-HT

Dezorganizare

Negative

Srcire psihomotorie

Negative

Hiperactivarea NA, DA i 5Excitaie psihomotorie Mixte Cortex frontal ? HT Hipoactivitate GABA Hipoactivitate 5-HT i DA Dezechilibru multiplu

Depresie

Negative

Zona mezolimbic

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie:

Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate relaional social. n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta).

Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor cognitive i pierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului). Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional.

Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii:

o scor PANSS <3 la urmtorii itemi pe o perioad de cel puin 6 luni:

P1 ideaie delirant; P2 dezorganizare conceptual; P3 comportament halucinator; G9 coninut neobinuit i aberant al gndurilor; G5 manierism n procesele ideative i postural; N1 afect aplatizat; N4 retragere social; N6 lips de spontaneitate i cursivitate a conversaiei.

Reacutizarea reprezentat de reapariia simptomelor pozitive cu depirea scorurilor PANSS la itemii sugerai de remisiune n mai puin de 6 luni; Recderea, reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel puin 6 luni de la remisiune. Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recdere se grupeaz n: Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);

Factori predispozani genetici (prezena tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere i episoade convulsive febrile sau

toxicoze n primele 12 luni de via, consum de substane psihodisleptice n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguin;

Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoional mama schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de substane psihodisleptice.

Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scderea volumului hipocampic, creterea volumului i a activitii la nivelul striatumului i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel talamic. Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noiunii de factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii standardizate intervenia terapeutic precoce cu substane antipsihotice. DIAGNOSTIC I FORME CLINICE n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu ali oameni i adesea se retrag din lumea exterioar. Aspectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare: Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit, cum ar fi slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului vorbirii i utilizarea unor expresii idiosincratice. Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n contradicie cu fondul social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin, control sau persecuie. Halucinatiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile auditive (n special vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente. Afectul anormal: reducere a intensitii sau variabilitii emoionale rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicrii.

Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor poziii bizare; scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i dezorganizat sau reducerea micrilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.

Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o distorsionare a funciilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea funciilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive.

Dei nu exist simptome patognomonice, se menioneaz anumite grupuri de importan special pentru diagnostic, cum ar fi: ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii; idei delirante de control i influen; halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului; idei delirante bizare; comportament catatonic; simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoliie, lips de interes). Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus. Tabel VI Corelaii ntre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 i clasificrile psihofarmacologice
Clasificare psihofarmacologic DSM IV Tipul paranoid Tip dezorganizat Tip catatonic Tip rezidual Tip nedifereniat Tulburare schizoafectiv ICD 10 Schizofrenie paranoid Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual Depresie post-schizofrenic Schizofrenie nedifereniat Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare Tip III Schizofrenie cu simptome mixte Tip II Schizofrenia cu simptome negative Crow / Andreasen Tip I Schizofrenia cu simptome pozitive

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat, cu aplicarea a dou principii de bun practic medical: I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele circumstane:

1. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2 ani de la
debutul clinic;

2. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important i cu

elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic; II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special:

10

3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i

simptome afective sau elemente lezionale;

4. Formei cronice, reziduale.

EVOLUIE I PROGNOSTIC Evoluia n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. Cei mai muli pacieni au perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al simptomelor i al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au cel puin unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic. Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i de sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. O mic parte (n jur de 10%) din pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Muli pacieni nu revin la starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet. Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP - "duration of untreated psychosis" / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996). Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli, mintale i somatice, evoluia bolii i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori biologici, psihologiei i socio-culturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai i c n prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exist anse considerabile ca pacienii s duc o via independent, s i poarte singuri de grij i s i reia activitatea n familie i la locul de munc. STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE Obiective terapeutice generale: Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective; Obinerea remisiunii; Prevenirea recderilor; Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice; Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale cerebrale. A. Tratamentul primului episod psihotic Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie datorit eficienei pe simptome pozitive, negative i cognitive, n condiii de toleran i siguran semnificativ superioare antipsihoticelor convenionale. Principalele

11

antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de urgen (agitaie psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin, aripiprazol, ziprasidon. Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol i zuclopentixol este limitat, datorit apariiei efectelor extrapiramidale severe i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic. B. Farmacoterapia n episodul acut de schizofrenie Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice. Timpul dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proporional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia i cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor asociate care se ntlnesc n psihoza acut, cum ar fi anxietatea. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate. Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (10), cu alte cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice. Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul comunitar poate s ajute pacientul s stea n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru cei din jur i cel mai puin restrictiv cu putin. n managementul pacienilor agitai sau violeni, securitatea pacientului i a personalului trebuie s fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntr-un cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cnd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare

12

intramusculara. Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cte ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat. n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediului, sau evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente. Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a tace fa i de a rezolva probleme, mbuntirea comunicarii, reducerea stresului i suportul familial. Programele de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu simptomele prodromale i a-i ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii iminente. Pacienilor i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informaii cu privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie ncurajai s colaboreze la planificarea i implementarea tratamentului. Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice sunt creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional, intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum i tratamentul integrat al dublelor diagnostice. Alegerea antipsihoticului Odat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selecionarea medicaiei potrivite este o sarcin de importan esenial. n prezent este disponibil o gam larga de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante:

pacient nou diagnosticat cu schizofrenie; rspuns inadecvat / absent fa de antipsihoticele tipice; raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

Medicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum i nevoia de tranchilizare rapid. Sigurana in administrare i posibilele efecte secundare trebuie luate n consideraie, pentru c afecteaz calitatea vieii pacienilor, cooperarea i atitudinea acestora fa de terapie. n prezena complianei pariale pot fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, evideniate printr-o analiz atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s rezulte ntr-o acceptare mai bun a medicaiei. Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale

13

asistenei de sntate. n opiunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pai: Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996): Tip I cu simptome predominent pozitive; Tip II cu simptome predominent negative; Tip III cu simptome mixte.

Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizndu-se dac provine din spectrul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat sau al schizofreniei cu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate primar. Pasul III: Opiunea terapeutic corelnd paii I i II. n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt: amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. Cnd situaia clinic impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei i aripiprazolului. Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rndul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. Chiar n aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon. n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome. n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune schimbarea terapeutic, sugerndu-se urmtoarele variante: EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol; Prolactinemie trecere la quetiapin (aripiprazol +); Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon, paliperidon; Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid; Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon; Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin sau la pacienii noncompliani pe risperidon cu aciune prelungit 50 mg/ 2 sptmni (Pecenak, 2008; Peuskens, 2008); Comportament autolitic recurent trecere la clozapin. Efecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.

14

C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / NTREINERE Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de meninere (ntreinere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de funcionare i calitatea vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de meninere. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice. Aderena i compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (quetiapin). Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apariiei efectelor adverse. Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic. D. RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENA LA TRATAMENT Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezistena la tratament). Recomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Un rspuns ntrziat se poate astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut. Antipsihoticele de generaia a doua trebuie luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacienii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament. Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul. Neurolepticele n formele rezistente cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite. Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale, fiind insituite n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri de monitorizare special:

asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom serotoninergic); asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate); asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i sumare a efectelor adverse);

15

asocieri ntre antipsihotice convenionale i atipice ce nu i-au dovedit eficacitatea, crescnd exponenial riscul de diskinezie tardiv i moarte subit. E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAIA ANTIPSIHOTIC Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scdere a neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariia akatisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin, dar indicaia major este cea de schimbare. n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti dopaminergici. La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002). Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare ntr-o secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999). n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice i a diabetului zaharat). Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin. Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, meninerii i riscului determinat de efectul advers.

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
I.
ANTIPSIHOTICELE CONVENIONALE / NEUROLEPTICELE: ACIUNE TERAPEUTIC

16

Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul schizofreniei i tulburrilor psihotice. La muli pacieni boala manifest un rspuns n general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu poten ridicat i cu poten sczut nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte sisteme de receptori. Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, n special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate ncepute n anii '50 i din experiena clinic extensiv de pn acum. Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice; totui, eficacitatea lor poate fi mai mic n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt unanim considerate mai puin eficiente n tratamentul simptomelor negative i afective i al afectrilor cognitive. n fapt, ele pot chiar s induc sau s nruteasc simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacieni sufer de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalena ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s rezulte, n cele din urm, n noncomplian. Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30% din pacieni nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale. Tabel VII Antipsihotice convenionale
DCI Chlorpromazinum Levomepromazinum Haloperidolum Mod prezentare Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml Cpr. 25 mg Fiole 25 mg/ml Cpr. 5 mg Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Zuclopenthixolum Sol. Oral 0,2 %, fl. 10 ml Cpr. Film. 10, 25 mg Pic. Orale, sol. 20 mg/ml Thioridazinum Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml Draj. 5, 50 mg Doze uzuale 75-150 mg/zi, cretere gradat 25-100 mg/zi Pn la 30 mg/zi (cazuri severe) Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi 20-150 mg/zi ntreinere 20-50 mg/zi Doza iniiala 20-40 mg/zi, pn la 500-600 mg/zi Doza de ntreinere 100-200 mg/zi

Tabel VIII Potena antipsihoticelor convenionale i profilul reaciilor adverse Produs Clorpromazina Flufenazina Haloperidol Tioridazina Potenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect extrapiramidal joasa inalta inalta joasa crescut moderat scazut crescut crescut scazut scazut crescut moderat scazut scazut crescut scazut crescut crescut scazut

17

Trifluoperazina inalta

moderat

scazut

scazut

crescut

Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.

Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul disconectiv, neurostructural cu creterea important a costurilor prin internri repetate i rezisten terapeutic. Tabel IX Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale Autori Kane et all. (1982) Rabiner et al. (1986) Crow et al. (1986) Prudo and Blum (1987) McCreadie et al. (1988, 1992) Rajkumar and Thara (1989) Robinson et al. (1999) Efecte adverse Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la tratament, amplific riscul pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea ce sugereaz potenialul disconectiv al acestor substane. manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2: o precoce (reaciile distonice) Durata follow-up (ani) 3.5 1 2 5 5 3 5 Procentaj recderi 69 29 55 80 70 59 82

o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)

o tardive (diskinezia tardiv) Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o substan antipsihotic poate constitui unb important marker spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic.

manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic): o o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate) periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare pseudoglaucom)

hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2: o o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac; hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative i a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.

18

Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore. cardiotoxicitate: o creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit; (Abdelmawla & Mitchell, 2006) Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea n revist a antipsihoticelor atipice. Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006)
Substan Clorpromazin Pimozid Tioridazin Trifluoperazin Haloperidol Sulpirid Structur chimic Fenotiazin alifatic Difenibutilpiperidin Piperidin Piperazin Butiloferon Benzamid substituit Risc de aritmii cardiace nalt nalt nalt Sczut Sczut Sczut

hiperprolactinemie determinat de blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei tuberoinfundibulare poate avea urmtoarele consecine somatice: galactoree, risc pentru cancerul de sn, amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio-vascular. Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii.

Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002): o trifluoperazina risc nalt, clorpromazina risc mediu, haloperidol risc sczut. Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n antecedente a terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca comorbiditi somatice i agravarea simptomelor de tip negativ i cognitiv.

cretere n greutate sindrom metabolic diabet zaharat de tip II sindrom neuroleptic malign alte efecte adverse mai puin prezente: oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul i fotodermatoza).

Administrarea neurolepticelor va fi individualizat i difereniat n funcie de aciunea acestora, tolerana i reactivitatea bolnavului innd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.

19

Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici, farmacodinamici i de metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic). Tabel XI Neuroleptice cu aciune prelungit
DENUMIRE INTERNAIONAL Pipotiazina palmitat Flufenazina enantat sau decanoat DENUMIRE COMERCIAL Piportil L4 Piportil L2 Moditen Modecat Lyogen Flupentixol Zuclopentixol Haloperidol decanoat Fluspirilen Penfluridol Pimozid Clopentixol Prolixin Fluanxol Clopixol Haldol Imap Semap Orap Sordinol fiole 2 %, 40 mg fiole 10 %, 100 mg fiole 200 i 500 mg fiole 50 mg fiole 2 mg cp. 20 mg cp. 1 i 4 mg fiole 200 mg 20-40 mg / 2-3 spt. 100 mg / 3-4 spt. 200 mg / spt. 50 mg / 4 spt. 4-10 mg / spt. 20-40 mg / spt. 2-12 mg / spt. 200-400 mg / 2-4 spt. MOD PREZENTARE fiole 100 mg fiole 25 mg fiole 10 i 25 mg DE DOZA TERAPEUTIC 100-200 mg / 4 spt. 25-75 mg / 2 spt. 25-50 mg / lun

II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A DOUA (ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA) Antipsihoticele de a doua generaie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiie scurt, ajustat le descrie ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus n anii '60 i '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietile clinice unice, att n termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenionale, "tipice". Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 post-sinaptici, ele difer n capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile

20

multiple i simultane de legare de neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2. Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra diferitelor sisteme de receptori: antagoniti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid); agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol);

antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin); agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex., aripiprazol).

Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici i accentueaz sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative. afective i. parial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i, astfel, reduc simptomele negative, afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare i posibil cretere n greutate. Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i zotepinei, nu conduc la creteri susinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe electrocardiogram. Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul i risperidona pot produce hiperprolactinemie i, mai rar, semne extrapiramidale. Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon soluie oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) i formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare. Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate n literatur. Trecerea n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate.

21

AMISULPRID Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. n studiile controlate la pacieni cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor convenionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor negative i depresive, incluznd tendinele suicidare, dect haloperidolul i dect flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul i risperidona. n indicaiile din afara schizofreniei, s-a constatat c amisulpridul este eficient n studiile controlate ale distimiei i depresiei i ntr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, n autismul infantil. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n cazul antipsihoticelor convenionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncie sexual, insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

ARIPIPRAZOL Eficacitatea aripiprazolului n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combinaii de efect agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1a i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1a i 5HT2a i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. Interaciunea cu ali receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapriamidale i hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, n unele studii semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Nu crete nivelul glucozei libere, avnd un risc practice nul de inducie a diabetului zaharat. Datorit proprieteilor agonistice prodopaminergice (agonist parial), mbuntete semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune pe simptomatologia pozitiv i negativ. Aripiprazolul este disponibil i sub form de soluie injectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea n situaii de urgen (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.

22

CLOZAPIN Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental c, serotonina i dopamina particip la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicnd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu clozapin. De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante exercitat aspura receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5. Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina i-a manifestat superioritatea fa de medicamentele convenionale la pacienii rezisteni la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenii pariali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaie - risperidona i olanzapina. S-a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, i n general superioar sau egal fa de alte alte antipsihotice. Formularea injectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este nc disponibil n cteva ri. n indicaii n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington. Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale. Necesitatea de a lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguran post-marketing sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat.

OLANZAPIN Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica aciune antihistaminic determin sedarea excesiv,

23

creterea n greutate i riscul pentru sindromul metabolic, n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n studii controlate, att fa de placebo ct i cu un comparator activ. Pe lng superioritatea fa de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul n tratamentul exacerbrilor acute ale schizofreniei; a fost superioar haloperidolului i risperidonei. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonei. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul n ndeprtarea simptomelor negative i afective (anxietate/depresie) i cognitive la pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i mai bun dect haloperidolul. Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia akatisiei. Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Olanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapid; recent, a devenit disponibil o formulare injectabil a olanzapinei. n studiu dublu-orb controlat placebo n managementul agitaiei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de placebo precum i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al aciunii. Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine EPS i nu au distonie acut. La pacienii cu agitaie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid intramuscular), permind controlul semnificativ al urgenelor din tratamentul schizofreniei i forma injectabil cu aciune prelungit (zyp-adhera) administrat la 2 sau 4 sptmni. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin per-os la tratamentul cu forma injectabil cu aciunea prelungit (Tabel XII):

Tabel XII Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin per-os la tratamentul cu forma injectabil cu aciunea prelungit
Doza int de olanzapin administrat oral 10 mg/zi 15 mg/zi 20 mg/zi Doza iniial recomandat de Zypadhera 210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni 300 mg / 2 sptmni 300 mg / 2 sptmni Doza de ntreinere dup 2 luni de tratament cu Zypadhera 150 mg / 2 sptmni sau 300 mg / 4 sptmni 210 mg / 2 sptmni sau 405 mg / 4 sptmni 300 mg / 2 sptmni

PALIPERIDON Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici 5HT2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 i adrenergici alfa2. Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i (-) de paliperidon este calitativ i cantitativ similar.

24

Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Chiar dac paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai puin catalepsie i scade ntr-o msur mai mic funciile motorii dect neurolepticele tradiionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendina paliperidonei de a determina reacii adverse extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i siguran superioare. Indicaia major a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie i tratamentul de ntreinere al acesteia. Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaii find n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particulariti are un debut de aciune mai rapid comparativ cu ali ageni antipsihotici, cretere limitat n greutate (aprox 6%), inciden sczut a EPS, efect benefic asupra arhitecturii i calitatii somnului. QUETIAPIN Antipsihotic din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 i D2 variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i spectrul noradrenergic (alpha1 i alpha2). Aciunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar i o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001) n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficient dect placebo i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul i clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioar haloperidolului i clorpromazinei n privina influenrii simptomelor negative dar a fost mai eficient dect haloperidolul i risperidonul n reducerea simptomatologiei depresive. n dou studii controlate quetiapina a fost apreciat ca mai eficient dect haloperidolul n tratamentul disfunciei cognitive. Pn acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacitii quetiapinei n alte. indicaii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare dect la placebo. Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n greutate cu risc potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportat n studiile la animale, dar nu a fost confirmat n utilizarea clinic. Date recente au subliniat faptul c administrarea quetiapinei sub forma oral orodispersabil cu aciune prelungit poate fi fcut ntr-o manier rapid cu trecerea progresiv de la 300 mg spre doza maxim de 900 mg. Indicaia major a preparatului este pentru schizofrenie i tulburarea bipolar depresia bipolar. Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca i soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de prolactin i a manifestrilor extrapiramidale.

25

Preparatul are i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu complian crescut. RISPERIDON Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1-histaminergici i alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidone este un potent antagonist D2, considerat a mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puin depresia activitii motorii i inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei. Risperidona a fost testat n studii multicentru, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie acut i cronic. La pacienii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei i amisulpridului. n dou studii, risperidona a fost mai puin eficient dect clozapina i ntr-un trial a fost inferioar amisulpridului n privina anumitor variabile. Mai mult, n ceea ce privete reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul i zuclopentixolul i n cele mai multe comparaii a fost egal cu alte antipsihotice de generaia a doua - clozapina, olanzapina i amisulpridul. Iniial, dintr-un total de 26 de studii, numai 4 studii au demonstrat risperidona mai puin eficient dect olanzapina, clozapina i haloperidolul n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive; meta-analiza Davis (2003) i studiul CATIE (Liebermann, 2005) au subliniat eficacitatea superioar pe cogniie i simptome negative a antipsihoticelor din a doua generaie comparativ cu cele din prima generaie. n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n tulburarea schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic n studii controlate n simptomele comportamentale i psihologice ale demenei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, n tulburarea Tourette, ns pe un lot foarte mic de subiecti, i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon n tulburarea Parkinson (nrutirea simptomelor motorii) i n tulburarea depresiv i dependena de cocain. Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidon induce, de asemenea, insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune. n prezent exist o formula cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu risperidon microsfere), pentru tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. De asemeni exist i forma de soluie cu

26

administrare oral ce permite o mai bun flexibilitate a dozelor, fiind medicaia de elecie pentru acoperirea cu risperidon n primele trei sptmni, concomitent cu administrarea formei cu aciune prelungit. Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul farmacologic de aciune ncepnd din ziua 20-22 de la administrare (Chue 2003), motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os. SERTINDOL Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT2 ca i a receptorilor 1- adrenergici. n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat n reaciile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creterea concentraiei de prolactin seric prin blocarea dopaminei. Concentraiile de prolactin la pacienii n tratament cu sertindol rmn n limite normale, att n studiile pe termen scurt ct i n tratamentul de lung durat (un an). Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici i histaminici H1. Aceasta este confirmat de absena efectelor anticolinergice i sedative n relaie cu aceti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran cu risc sczut pentru efecte extrapiramidale i sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu produce sedare excesiv. De asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat i dislipdemie. Acioneaz complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliornd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecie n schizophrenia cu rezisten terapeutic. Principalul efect advers semnalat n majoritatea studiilor observaionale este riscul de prelungire a intervalului QT. ZIPRASIDON Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip 5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect procognitiv) i aciune minim pe receptorii histaminici, responsabil n unele cazuri de sedarea excesiv. Mecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate n schizofrenie i tulburarea bipolar. Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i riscul minim pentru diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menionate. n exacerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficient dect haloperidolul n reducerea

27

simptomelor negative, pozitive i afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibil, de asemenea, ntr-o formulare ca injecie intramuscular pentru controlul agitaiei acute; ntr-o comparaie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine tolerat. Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit incidenei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat cretere n greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal. Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor din schizofrenie. Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului. Tabel XIII Antipsihoticele atipice
DCI Amisulpridum Aripiprazolum Clozapinum Prezentare Cp. 200 mg Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) Tb. 25, 100 mg Cp. 5, 10 mg, Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) Paliperidonum Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg. Tb. 25, 100, 200 mg Quetiapinum Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.) Tb. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 300-800 D2/5-HT2 moderat 2 antagonist 3-12 10-20 Doz (mg) 300-800 20-30 200-600 Aciune D2/D3 5-HT2 antagonist i modulator al transmisiei dopaminergice D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4 Antagonist HT2C/M3/M4 Metabolit activ al risperidonum cu aceleai proprieti farmacologice D1/D2/D4/5-

Risperidonum

3-6

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial) Blocant al receptorilor D2, 5HT2

Sertindolum

4-20

mezencefalici, aciune pe receptorii 1, fr aciune anticolinergic

Ziprasidonum

80-160

5-HT2/D2 antagonist

Tabel XIV Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit DCI/Comercial Prezentare Doz (mg) Aciune

28

Olanzapinum (Zyp-Adhera) Risperidonum (Rispolept Consta)

210 mg pulbere 210mg/2 spt. i solvent 405 mg 4 spt. Fl. 25 mg, 37.5 25-50 mg/2 mg i 50 mg. spt.

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)

Antipsihoticele atipice constituie medicaia de elecie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe toat gama de simptome i sindroame cu risc minim de inducie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare). CONCLUZII Progresele realizate n tratamentul farmacologic i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala. Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaie n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau n unele cazuri superioar celei a medicamentelor convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaie n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenionale. Medicaia antipsihotic de a doua generaie poate s amelioreze simptomele negative i pe cele afective i cognitive. Superioritatea unora dintre aceti ageni fa de antipsihoticele convenionale a fost demonstrat. Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun decat neurolepticele tradiionale. Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonului va face posibil utilizarea lor eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaie ca o opiune ferma n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute. Dei costurile lor de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie ajut la reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacieni, care au raportat ameliorarea calitii vieii. n acest fel, antipsihoticele de generaia a doua au potenialul de a fi cost-eficiente n perspectiva pe termen mediu i lung. Aceast afirmaie este sprijinit de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. Datorit eficacitatii, profilului lor de siguran favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opiunea de prima linie preferabil n tratamentul pacienilor cu prim episod psihotic i n primii 5 ani de evoluie. n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna necesitatea managementului individual.

29