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Liu, CC et al.

N Engl J Med 1996; 335:1651-1659

complejo mayor de histocompatibilidad


inmunologa bsica
Sociedad de Lupus, Reumatologa y Autoinmunidad en Repblica Dominicana, Inc.
!

Friday, 3,June 2011

1. respecto al HLA, elige la opcin correcta:



Genes que codican protenas del complemento conjunto de protenas necesarias para la presentacin de antgenos conjunto de genes que al expresarse (en ciertas circunstancias) se asocian a enfermedades devastadoras genes asociados al tabaquismo conjunto de genes encargados de rechazar transplantes genes que determinan la pareja con la que te casars conjunto de genes que regulan la formacin de espermatozoides conjunto de genes que inhiben el rechazo del feto durante el embarazo conjunto de genes que eliminan clonas autorreactivas en timo y mdula sea todas las anteriores ninguna de las anteriores

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centrmero

cromosoma 6

Toda especie de mamferos estudiada a la fecha


posee un cluster de genes muy relacionados entre s: genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC).

Sus productos moleculares son vitales en


Friday, 3,June 2011

reconocimiento intercelular y discriminacin de lo propio y lo no propio.

Para entender, necesitamos Historia


(y un diccionario)

singnico: ratones idnticos genticamente, homocigotos en cada locus gentico (inbred) alognico: cepas diferentes expresan alelos diferentes congnico: homocigotos en todo excepto un solo loci

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Al transplantar de un animal a otro, por ejemplo injertos de piel, el intercambio de animales inbred es aceptado, mientras que el injerto en animales outbred o de inbred diferente es rechazado. Por lo tanto, el reconocimiento de un injerto como propio o como ajeno es un asunto de herencia.

cepas congnicas de diferente inbred sern idnticas en todos sus loci, excepto en aqul seleccionado como diferente el anlisis de dos cepas congnicas injertadas entre s indic que una sola regin gentica era la responsable primaria del rechazo agudo, la regin conocida como el locus de histocompatibilidad (H-2)

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alelos MHC murinos de cepas inbred se designan con letras minsculas

el rechazo de un transplante es un fenmeno mediado por la respuesta inmune dirigida contra los antgenos celulares del injerto

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HLA = MHC

Human Leukocyte Antigen Major Histocompatibility Complex

regin gentica que codica para molculas indispensables de la inmunidad innata y adquirida 7.6 millones de pares de bases
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antes de continuar...

POLIMORFISMO

Ejemplo: ABO = 2 molculas Acs = 9 molculas

genes polimrcos: un individuo puede tener el mismo alelo en cada locus gentico de ambos cromosomas del par [homocigoto], o puede tener dos alelos diferentes, uno en cada cromosoma del par, [heterocigoto].
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sujos; nomenclatura HLA


Nomenclatura HLA HLA-A*24:09N HLA-A*30:14L signica... alelo null alelo que codica una protena de expresin reducida o baja en supercie celular alelo que codica una protena de expresin reducida o baja en supercie celular, donde la mutacin se halla fuera de la regin codicante alelo que codica una protena de expresin expresada solo como soluble o molcula secretada alelo con una mutacin que previamente se ha demostrado tiene efecto signicativo en expresin celular de supercie, pero que no ha sido conrmado, la expresin permanece cuestionable

HLA-A*24:02:01:02L

HLA-B*44:02:01:02S HLA-A*32:11Q

http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/nomenclature/sufxes.html
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nomenclatura de loci HLA y alelos


nomenclatura HLA HLA-DRB1 HLA-DRB1*13 HLA-DRB1*1301 HLA-DRB1*1301N HLA-DRB1*130102 HLADRB1*13010102 HLA-A*2409N
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denicin regin y prejo de un gene HLA (human leukocyte antigen) locus HLA particular, por ej., DRB1 grupo de alelos que codican al Ag DR13, denido por tcnicas serolgicas de microlinfocitotoxicidad o por reaccin mixta linfocitaria (MLR) alelo HLA especco alelo null (no expresado) alelo que diere por una mutacin sinnima (AA idnticos codicados por codones diferentes) alelo que contiene una mutacin fuera de la regin codicante alelo null (no expresado)

nomenclatura de loci HLA y alelos


nomenclatura HLA-A*3014L HLA-A*24020102L HLA-B*44020102S denicin alelo que codica una protena con expresin reducida o ms baja en la supercie celular alelo que codica una protena con expresin reducida o ms baja en la supercie celular, donde la mutacin se halla fuera de la regin que codica alelo que codica una protena expresada solo como molcula secretada alelo con una mutacin que se ha demostrado tiene efecto signicativo en la expresin molecular de supercie, pero que no ha sido conrmado y su expresin permanece cuestionable

HLA-A*3211Q

Otros sujos importantes -adems del nmero allico nico- que ayudan a comprender el estatus de expresin de un alelo comprenden C para un producto allico presente en el citoplasma pero no en la supercie; A para indicar expresin aberrante, con dudas de si hay o no hay expresin proteica

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C57BL/6 x CBA = F1 H-2b/k, ser histocompatible con ambas cepas progenitoras y aceptar injertos. Sin embargo, ningn padre podr recibir injertos de su F1

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los antgenos del rechazo son molculas polimorfas ubicadas en la supercie celular [antgenos de histocompatibilidad]

mayores: todos en el mismo sitio (MHC) = clsicos * murino = cromosoma 17 = H-2 * humano = cromosoma 6 = MHC o HLA menores: dispersos = no clsicos
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Location and Organization of the HLA Complex on Chromosome 6


Klein, J. et al. N Engl J Med 2000; 343:702-709 Friday, 3,June 2011

haplotipo

loci altamente

cada set de alelos


se conoce como haplotipo; un individuo recibe un set paterno y otro materno

polimrcos: muchos alelos del mismo gen en cada locus

por tanto, la descendencia es heterocigota (outbred) en muchos loci y expresar tanto alelos MHC maternos como paternos en clulas somticas, (2 hps), pero en gametos solo uno uno de cada 4 hermanos hereda el mismo haplotipo materno y paterno: ser histocompatible con cada uno, pero ningn hijo ser histocompatible 100% con alguno de los padres
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genes Clase I




molculas Clase I

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mapa genmico
CLASE IA clsicas HLA-A HLA-B HLA-C H-2K H-2D H-2L CLASE IB no clsicas HLA-E, F, G, H HLA-J, HLA-X MIC (MICA-MICE) H-2Q H-2T H-2M

presentacin de pptidos antignicos a linfocitos T CD8+


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genes Clase II



molculas Clase II

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mapa genmico
CLASE 11clsicas HLA-DR HLA-DP HLA-DQ H-2IA H-2IE CLASE II no clsicas HLA-DM HLA-DN HLA-DO H-2Oa H-2Ob H-2Ma H-2Mb

presentacin de pptidos antignicos a linfocitos T CD4+


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genes Clase III

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distribucin celular
CLASE IA A-B-C
altamente polimrcas participan la histocompatibilidad

CLASE 11
* clulas presentadoras de antgenos (M, dendrticas, linfocitos B) * APCs tambin presentan Clase I

CLASE IB E-F-G
distribucin celular restringida, polimorsmo muy limitado, no participan la histocompatibilidad

DR-DP-DQ
expresadas constitutivamente en APCs profesionales inducibles (INFg TNFa) en otras clulas (endotelio, linfos T activados)

DM-DO
expresadas en compartimentos intracelulares de APCs

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comparando....

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c.2008

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codominancia de productos HLA codicados por MHC

Loci -A, -B, -C y los HLA-11relacionados -DR, -DQ y -DP se localizan en brazo corto del cromosoma 6 (6p21), mientras que el locus de cadena ligera HLA-1 B2M se halla en el cromosoma 15.

Expresin codominante en la supercie de APCs resulta en expresin de hasta 6 distintas clases de alotipos Clase 1. El nmero de productos Clase 11 es mayor porque algunos haplotipos tienen loci DRB extras que producen cadenas b adicionales capaces de ensamble con DRa. Adems, el pareo de ciertas molculas DQa del locus DQA se codica en un cromosoma, mientras que las cadenas DQb derivan de otro cromosoma, que ocasiona expresin de nuevos isotipos DQ cis-trans.
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molculas MHC
en general, Clase I presenta a TCD8+

HLA-B27

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en general, Clase II presenta a TCD4+

HLA-DR1

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No hay especicidad na Una molcula MHC puede unir numerosos pptidos diferentes Algunos pptidos pueden unirse a diferentes molculas MHC
CADA PERSONA EXPRESA UN PEQUEO # DE MOLECULAS: HASTA 6 DE CLASE I HASTA 12 DE CLASE II (haplotipo)

Friday, 3,June 2011

TCD4+ va endoctica

dos tipos de molculas dos orgenes de antgenos dos vas de proceso pptidos dos clulas diferentes presentadas 2 .2 .2 .2
en general....

Klein, J. et al. N Engl J Med 2000;343:702-709 Friday, 3,June 2011

Comparacin de molculas MHC MHC - 1a, 1b y 1v


gentica polimorsmo expresin tejido-especca
mlples loci de cadena pesada, muchos relacionados a MHC cadena ligera, b2m no relacionados cadena pesada 1a altamente polimrca MHC -1a ubicua MHC -1b en varios subgrupos clulas MHC -1v codicado por virus

MHC - II
varios loci de cadenas pesadas y ligeras, genes de cadenas ab relacionados unos a otros cadena b ms polimrca cadena a alguna diversidad allica MHC - II en B, M En humanos: T y muchas tipos celulares activados ab forman heterodmeros de 4 dominios: a1/b1 forman sitio de unin Ag a2 y b2 son tipo Ig ambas cadenas porcin transmembrana asociacin con cadena invariante li en endosomas o lisosomas, donde encuentran productos de degradacin o protenas digeridas asistencia de DO y DM para intercambio y carga de pptidos

estructura molecular

heterodmero de cadena pesada/ligera molcula obligada de supercie HC tiene 3 dominios: a1, a2, a3

sitio de adquisin del pptido

ER durante biosntesis oxidoreductasa Erp57 al cargar pptido localizadas en supercie celular al exponerse a pptidos exgenos

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MHC - 1a, 1b y 1v
naturaleza de pptidos unidos
MHC -1a: preferencia para 8 a 10 AAs, pero puede unir ms largos; residuos motivo en MHC -1 particulares MHC -1b: CD1 y lpidos. MICA, RAE-1, HL-60, MULT1, FcRn no tienen hendidura de unin trminos denidos residuos ancla cruciales

MHC - II
pptidos de mayor longitud, aceptables

reglas de unin

motivo principal de 9 residuos puede extenderse (en terminal N o C) anclas ms sutiles interacciones del esqueleto molecular linfocitosT CD4+

reconocimiento de T

linfocitos T CD8+

reconocimiento de NK

interaccin con receptores de activacin y de inhibicin de NK b2 microglobulina TAP tapasina calnexina

no hay unin conocida a receptores

molculas asociadas

cadena li invariante HLA-DM, HLA-DO

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reconocimiento antignico del TCR

Friday, 3,June 2011

sinapsis inmunolgica
B
CLA+ T cell
Tcr CD2 CD4 a b CD3 CD28 CD28 LFA-1 LFA-1 LFA-3

Antigenpresenting cell
HLA-D CD80 CD86 ICAM-2 ICAM-1

Interleukin-12 Antigenagrupamiento de pares especcos presenting cell de ligandos y receptores en la Interleukin-23 interfase T: APC

CLA+ T cell

Friday, 3,June 2011

HLA y enfermedad

Friday, 3,June 2011

HLA y enfermedad

Friday, 3,June 2011

sobrevida de transplante renal, segn # de HLA incompatible (mistmaches, MM)

sobrevida del injerto a menor nmero de MM

www.ctstransplant.org

Friday, 3,June 2011

sobrevida de transplante renal, segn # de HLA incompatible (mistmaches, MM)

vida media del injerto a menor nmero de MM


Friday, 3,June 2011

www.ctstransplant.org

compatibilidad MHC vs xito en transplante de mdula sea

compatibilidad MHC 2 haplotipos compartidos (hermanos HLA idnticos) Un htp compartido ms: fenotipo idntico 1 HLA mismatch <2 HLA mismatch 0 htps compartidos (no relacionados) compartidos no compartidos

riesgo rechazo (%) 2

riesgo GvsHD (%) 40

sobrevida 3 aos (%) 50

7 9 21

40 70 80

50 50 15

3 5

80 95

35 35
Fundamental Immunology. pp 585 (tabla 19.6)

Friday, 3,June 2011

otras funciones de MHC: timo

Friday, 3,June 2011

otras funciones de MHC: NK

Friday, 3,June 2011

proxima

linfocitos T

M alveolar

Friday, 3,June 2011

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