Avaliao fsico-qumica de cpsulas de diazepam manipuladas em farmcias magistrais de Passo Fundo/RS

Phisicochemical evaluation of diazepan capsules prepared in compounding pharmacies from Passo Fundo/RS
Leonardo Zanchetti Meneghini 1 & Andra Ins Horn Adams2

Farmacotecnia/Controle de Qualidade

Artigo de pesquisa

RESUMO O controle de qualidade etapa imprescindvel no processo de manufatura de medicamentos,

independentemente da escala de produo. Para formas far macuticas slidas contendo baixas quantidades de substncia ativa, como o diazepam, esta etapa ainda mais importante, tendo em vista as dificuldades inerentes sua produo. O presente trabalho teve por objetivo verificar alguns parmetros de qualidade, como identificao de substncia ativa, peso mdio, teor de substncia ativa e uniformidade de contedo de cpsulas de diazepam de 5 mg. Foram avaliados 4 lotes adquiridos em 4 farmcias do municpio de Passo Fundo (um lote por estabelecimento). As amostras foram analisadas confor me mtodos descritos na monografia da Far macopia Brasileira IV (1996). Todas as amostras foram aprovadas no teste de peso mdio e no teste de identificao. No entanto, apenas duas amostras cumpriram os requisitos de todos os testes. As reprovaes foram associadas a erros nas etapas de pesagem, mistura e enchimento das cpsulas. Estes resultados evidenciam problemas que podem ocorrer na preparao de formas farmacuticas de baixa dosagem e a necessidade de avaliaes mais freqentes dos produtos manipulados, a fim de corrigir eventuais falhas no preparo dos mesmos e evitar a dispensao de medicamentos inadequados para o consumo.

PALAVRAS-CHAVE Cpsulas de diazepam, controle de qualidade, farmcias magistrais. SUMMARY The quality control is an indispensable stage in the production of pharmaceutical products,

independently of the production scale. For solid phar maceutical forms containing low quantities of dr ug substance, as diazepam capsules, the quality control is still more important, to warrant its safety and efficacy. This research aimed to verif y some quality parameters of diazepam capsules, as identification and content of active substance, weight and uniformity of dosage units. The capsules were acquired in four compounding pharmacies. They were analyzed according the Brazilian Pharmacopoeia IV (1996). All the samples were approved in identification and weight tests. However, only two samples met all the tests specifications. The reproving was related to mistakes in the weighting, mixing and filling processes. These results indicate usual problems found in the preparation of pharmaceutical forms of low dosage and the need of more frequently evaluations of manipulated products. So, occasional lacks of quality will be detected and the release of improper products will be avoided. KEYWORDS Diazepam capsules, quality control, compounding pharmacies.

INTRODUO

controle de qualidade sempre esteve presente na indstria farmacutica, visto o alto padro de qualidade que os produtos farmacuticos devem possuir (Watson, 2003). De acordo com o conceito atual de Controle Total de Qualidade, a qualidade algo que se constri durante todo o processo de fabricao de um medicamento, e no apenas alcanada por inspeo do produto final (Pinto et al., 2000). Neste contexto, as farmcias magistrais tm por obrigao garantir que os produtos manipulados possuam qualidade adequada sua utilizao. A atividade das farmcias magistrais atualmente regulamentada pela Resoluo RDC 214, de 12 dezembro de 2006 (Brasil, 2006). Os benzodiazepnicos, classe de frmacos a qual pertence o diazepam, so os frmacos de escolha na farmacoterapia da ansiedade, desordens emocionais e

distrbios do sono. So empregados tambm como anticonvulsivantes e como pr-anestsicos em cirurgias (Neumeyer & Booth, 1995; Isaacson, 1998). Em estudos realizados em regies do Brasil nas ltimas dcadas, os benzodiazepnicos so a classe de psicofrmacos mais consumidos em relao s demais classes, sendo o diazepam um dos benzodiazepnicos com alta taxa de prescries (Almeida, 1994;. Notoa, 2002; Rodrigues, 2006). Farmacodinamicamente, o diazepam um ansioltico que exerce sua ao ao se ligar a um stio perifrico das clulas fazendo com que estas apresentem maior afinidade pelo cido gama-aminobutrico (GABA), um neurotransmissor de natureza inibitria (Chaney et al., 2001; Rang et al., 2003; Fucks et al., 2004). O diazepam considerado um frmaco apolar, lipoflico e fracamente bsico (Isaacson, 1998). Aps a administrao oral, rpida e completamente absorvi-

Recebido em 11/12/2006 Farmacutico Industrial, formado pela Universidade de Passo Fundo/RS Professora do Curso de Farmcia da Universidade de Passo Fundo/RS

Rev. Bras. Farm., 88(2): 67-70, 2007

67

do, atingindo concentrao plasmtica mxima em duas horas. A taxa de ligao s protenas plasmticas elevada e o frmaco bem distribudo ao SNC (Neumeyer et al., 1995). Considerando que a ansiedade uma patologia muito freqente entre a populao, que o diazepam amplamente prescrito para o tratamento deste distrbio e que sua baixa dosagem pode estar relacionada a dificuldades durante a preparao de formulaes slidas, o objetivo deste trabalho foi avaliar a qualidade de cpsulas de diazepam de 5mg, manipuladas em farmcias de Passo Fundo, RS. As formulaes foram submetidas aos seguintes testes: peso mdio, identificao de substncia ativa, doseamento e uniformidade de contedo. MATERIAIS E MTODOS
Amostras

Uniformidade de contedo

Para este teste, separaram-se 30 unidades de cada lote. O procedimento foi realizado conforme descrito no item Doseamento; porm, cada unidade foi testada individualmente. Inicialmente, foram analisadas 10 unidades. Para o lote ser aprovado, devem ser obedecidos os seguintes requisitos: o teor em 9 das 10 unidades deve situar-se entre 85,0 e 115,0% do valor declarado; nenhuma unidade deve estar fora de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o desvio-padro relativo (DPR) entre as unidades testadas deve ser igual ou inferior a 6%. Se 2 ou 3 unidades testadas estiverem fora da faixa de 85,0% a 115,0%, mas no fora da faixa de 75,0% a 125,0% ou o DPR for maior que 6,0%, testam-se mais 20 unidades. O lote aprovado se no mais que 3 das 30 unidades testadas estiverem fora da faixa de 85,0% a 115,0% e nenhuma unidade fora da faixa de 75,0% a 125,0% da quantidade declarada e o DPR das 30 unidades testadas no for maior que 7,8% (Farmacopia, 1996). RESULTADOS E DISCUSSO
Peso mdio

De um total de 6 estabelecimentos com autorizao especial no municpio, foram escolhidas aleatoriamente (sorteio) 4 farmcias, tendo sido adquirido um lote de 70 cpsulas de cada farmcia para a aplicao dos testes, na dose de 5mg.
Substncia qumica de referncia (SQR)

Empregou-se diazepam com teor de 99,1% (Henrifarma). O mesmo foi usado apenas no teste de identificao, visto que nos ensaios quantitativos empregou-se o valor de A1%, 1cm , como referncia (Farmacopia, 1996).
Peso mdio

Foram pesadas 20 cpsulas de cada lote. A partir dos pesos individuais, calcularam-se o peso mdio e os limites de variao superior e inferior permitidos, considerando-se um desvio de 10% em relao ao peso mdio (Farmacopia, 1988).
Identificao

Segundo a Farmacopia Brasileira (1988), a variao individual de peso permitida para cpsulas duras com peso inferior a 300mg de 10%, em relao ao peso mdio. Os resultados relativos determinao do peso mdio so apresentados na Tabela I. Verificou-se que todas as amostras cumpriram as especificaes farmacopicas em relao a este teste. No entanto, observou-se que as cpsulas da amostra B apresentaram peso mais heterogneo, sendo que trs unidades (peso de 151,0; 150,8 e 152,2mg) apresentaram peso prximo ao limite inferior (150,8mg). interessante observar a grande diferena entre o peso do contedo das cpsulas (cerca de 120 a 150mg, descontando-se o peso da cpsula) em relao dose de substncia ativa (5mg).
Identificao

As amostras foram preparadas conforme descrito no item Doseamento. Realizou-se varredura do espectro de ultravioleta e as amostras foram identificadas pela observao de dois picos de absoro mxima, em 242 e 284nm, e pela comparao dos espectros das amostras com espectro da SQR (Farmacopia, 1996).
Doseamento

Removeu-se e misturou-se o contedo de 10 cpsulas de cada lote. Pesou-se exatamente a quantidade equivalente a 10mg de substncia ativa, em balo volumtrico de 100ml. Adicionaram-se 10ml de gua purificada e manteve-se em repouso por 15min. A seguir, foram adicionados 50ml do diluente (soluo metanlica de cido sulfrico 0,5%, p/v) e submeteu-se agitao mecnica por 15 min. Completou-se o volume com o diluente, filtrou-se e transferiu-se alquota de 10,0ml do filtrado para balo volumtrico de 100ml, completando-se o volume com o diluente. Obteve-se soluo com concentrao final de 10g/ml. Estas solues foram quantificadas em espectrofotmetro Perkin Elmer, modelo Lambda 20, em 284nm. Os valores de absorvncia foram comparados ao valor de A1%, 1cm = 450. Como limites, consideraram-se os teores de 92,5% e 107,5% de substncia ativa, conforme monografia do frmaco (Farmacopia, 1996). O ensaio foi realizado em triplicata.
68

As amostras foram identificadas pela comparao dos espectros de absoro na regio do ultravioleta (Figura 1). Foram observados dois mximos de absoro, em 242 e 284nm, conforme preconizado pela Farmacopia (1996), bem como, semelhana entre os perfis dos espectros no UV da SQR e das amostras. Este teste evidenciou a presena do diazepam em todas as amostras avaliadas.
Doseamento

Os resultados relativos ao doseamento so apresentados na Tabela II. A amostra A foi reprovada nesse teste, devido ao teor elevado, o que pode ser atribudo a erro de pesagem no incio do processo de preparao das cpsulas.
TABELA I Peso mdio das formulaes avaliadas
Amostra A Amostra B Amostra C Amostra D

Peso mdio (mg) Variao permitida (%) Peso mximo permitido (mg) Peso mnimo permitido (mg) Resultado

195,6 10 215,2 176,0 Aprovada

167,5 10 184,3 150,8 Aprovada

179,4 10 197,3 161,4 Aprovada

176,5 10 194,1 158,8 Aprovada

Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

TABELA III Teor percentual e peso do contedo das unidades avaliadas no teste de uniformidade de contedo das amostras A, B, C e D
Amostra A Cpsula teor (%) contedo (mg) Amostra B teor (%) contedo (mg) Amostra C teor (%) contedo (mg) Amostra D teor (%) contedo (mg)

1 2 3 4 5 6
FIG. 1 - Espectro na regio do ultravioleta da SQR (P) e as amostras (A, B, C e D), na concentrao de 10 g/ml.

124,8 120,9 122,9 130,1 115,3 117,3 116,5 121,0 114,4 108,3 7,0

147,5 158,7 160,2 137,8 151,2 142,1 158,9 151,9 150,2 141,7 5,21

78,5 107,1 102,7 106,6 101,7 86,5 83,6 109,1 88,0 115,2 12,9

97,3 133,6 119,6 117,2 125,1 117,0 110,6 138,0 112,4 133,9 10,4

99,0 105,0 102,6 101,6 103,6 108,3 102,4 113,7 112,9 103,3 4,6

129,2 137,8 136,2 133,7 134,9 134,1 126,2 145,0 151,6 134,7 5,4
Aprovada

113,0 108,3 104,9 116,5 108,9 104,0 105,5 108,0 107,1 104,3 3,7

132,3 132,9 134,0 146,1 141,2 131,8 131,9 138,9 136,2 131,2 3,7

7 8 9 10 DPR (%)
Resultado

TABELA II Resultados do doseamento das amostras A, B, C e D

Amostra Concentrao tericaa Concentrao experimentala Teor percentualb DPR c Resultado d

A B C D
a d

5 5 5 5

5,53 4,88 5,29 5,23

110,6 97,5 105,7 104,6

0,42 1,88 0,90 1,77

Reprovada Aprovada Aprovada Aprovada

Reprovada

Testar mais 20 unid.

Aprovada

mg/cpsula; b cada valor a mdia de 3 determinaes; cdesvio-padro relativo; especificao: 92,5 a 107,5% (Farmacopia, 1996).

TABELA IV Valores individuais de teor e peso do contedo das unidades testadas na uniformidade de contedo da amostra B
Cpsula Teor (%) Contedo (mg) Cpsula Teor (%) Contedo (mg)

Uniformidade de contedo

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 DPR (%) Resultado

78,5 107,1 102,7 106,6 101,7 86,5 83,6 109,1 88,0 115,2 115,1 112,2 137,9 122,4 104,4

97,3 133,6 119,6 117,2 125,1 117,0 110,6 138,0 112,4 133,9 121,8 115,1 131,8 115,5 114,1 15,7 Reprovada

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

115,6 128,7 122,8 144,6 144,2 120,1 90,0 99,0 112,5 95,8 117,4 98,8 117,8 94,6 118,9

176,0 163,6 161,8 178,6 167,9 156,6 140,7 144,1 164,4 139,7 173,0 151,2 173,1 163,1 181,2

Apesar de no solicitado na monografia especfica, considerou-se a recomendao do captulo geral da Farmacopia (1996), o qual recomenda que o teste seja realizado para cpsulas que contenham dose inferior a 50mg de substncia ativa. Adicionalmente, o contedo de cada cpsula analisada foi pesado previamente ao ensaio, para que fosse possvel relacionar seu peso e teor. Os resultados relativos uniformidade de contedo das amostras A, B, C e D, so apresentados na Tabela III. A anlise dos resultados da amostra A permite inferir que houve erro de pesagem da substncia ativa j referido no doseamento, visto que 8 cpsulas apresentaram teor superior a 115,0%. Observou-se que no h relao proporcional entre o contedo das cpsulas e o teor de substncia ativa, visto que h cpsulas com baixo peso e teor alto ou vice-versa (como exemplo, cpsulas 4 e 7). Supe-se, ento, que alm de erro de pesagem, tenha ocorrido segregao entre o p dos excipientes e o p da substncia ativa durante o processo de mistura. Os resultados obtidos descartaram a possibilidade de reteste. Em relao amostra B, das 10 unidades testadas inicialmente, trs unidades apresentaram teor fora dos limites de 85,0% a 115,0% e o DPR foi de 12,9%, dados que indicaram grande disperso na distribuio da substncia ativa nas unidades que compem o lote. Seguindo especificaes vigentes (Farmacopia, 1996; USP, 2000), foram avaliadas mais 20 unidades. Refazendo-se os clculos para um universo de 30 unidades, obteve-se um DPR de 15,7%, com 15 unidades fora dos limites de 85,0% a 115,0%, sendo que destas, 13 unidades apresentavam teor superior a 115,0% (Tabela IV ).
Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

Este resultado parece ter a mesma causa do problema verificado na amostra A: erro de pesagem, j que das 30 unidades testadas, 13 unidades apresentaram teor superior a 115,0%, e problemas no processo de mistura, uma vez que tambm no h proporcionalidade entre contedo da cpsula e teor de substncia ativa.
69

As amostras C e D foram aprovadas no teste de uniformidade de contedo ( Tabela III). Pode-se observar boa homogeneidade entre os teores individuais, o que resulta em baixos valores de DPR. A aprovao neste teste indica que os processos envolvidos na manufatura das cpsulas foram conduzidos de forma adequada. Com relao homogeneizao, pode-se dizer que uma adequada operao de mistura proporciona uma uniformidade de material em qualquer ponto do p (Hickey & Ganderton, 2001). Estes autores afirmam que, quando se tem a mistura de dois materiais slidos, sendo um deles em pequena proporo, a etapa de mistura ainda mais crtica e a tendncia de ocorrer uma falta de uniformidade em certas partes da mistura do p grande. A situao descrita pelos autores parece bem prxima do que se observou nos resultados, j que o peso mdio do contedo das cpsulas de todos os lotes analisados muito superior dose de diazepam, fazendo com que o processo de homogeneizao dos ps seja uma etapa crtica. Vale ressaltar ainda, a importncia do teste de uniformidade de contedo, visto que a amostra B foi aprovada no doseamento, e foi reprovada neste teste. No primeiro, o resultado representa a mdia do teor das unidades do lote, visto que a anlise feita a partir da mistura do contedo de vrias cpsulas. No segundo, cada cpsula analisada individualmente, o que permite verificar a distribuio da substncia ativa nas unidades que compem o lote. Este teste exigido para formulaes com baixa dosagem, entre outras, e poderia ser adotado como prtica corrente no momento de estabelecer as condies ideais para o preparo de cpsulas, entre elas a escolha de excipientes e suas propores e principalmente na determinao do tipo e do tempo de mistura. CONCLUSO Todas as amostras foram aprovadas no teste de peso mdio e na identificao de substncia ativa. Porm, apenas as amostras C e D foram aprovadas em todos os testes. Esses resultados demonstram que possvel o preparo de produtos magistrais que atendam s especificaes farmacopicas; porm, evidencia que alguns estabelecimentos no alcanam um nvel de qualidade aceitvel.

Desta forma, so necessrias avaliaes mais freqentes dos produtos manipulados a fim de corrigir eventuais falhas no seu preparo, evitando assim, a dispensao de medicamentos inadequados para o consumo. AGRADECIMENTOS Universidade de Passo Fundo, pela concesso dos materiais necessrios para a realizao deste trabalho. REFERNCIAS
1. Almeida, L. M.; Coutinho, E. S. F P epe, V L. E. Consumo de psicofrmacos em .; . uma regio administrativa do Rio de Janeiro: A Ilha do Governador. 1994;10 (1): 05-16 . Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/csp/v10n1/ v10n1a02.pdf>. Acesso em:10 de out. de 2006. 2. Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC 214, de 12 de dezembro de 2006. 3. Chaney, D. S.; Mihic, S. J.; Harris, R.A . Hypnotics and Sedatives. In: Hardman, J.G.E.; Limbird, L.E.E. Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th. ed. New York: McGraw Hill, 2001.p. 403-410 4. Farmacopia Brasileira 4. Ed., So Paulo: Atheneu, 1996. p. 23.1. 5. Farmacopia Brasileira, 4.Ed., So Paulo: Atheneu, 1988. p. V.1.1.1-V.1.1.2. 6. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L.; F erreira, M.B.C. (Coord.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2004. , p. 565- 569. 7. Hickey, A.J.; Ganderton, D. Pharmaceutical Process Engineering. New York: Marcel Decker, 2001, p.198-203. 8. Isaacson, E.I. Central Nervous System Depressants. In: Delgado, J.M.; Remers, W.A. (Ed.). Wilson and Gisvolds: Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 10th.ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998, p. 441-442. 9. Neumeyer, J.; Booth, R.G. Neuroleptics and Anxiolytics Agents. In: Foye, W.O.; Lemke, T.L.; Williams, D.A. Principles of medicinal chemistry. 4th. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1995, p.199-232. 10. Notoa, A. R.; Carlinia, E . A.; Mastroianni, P. C.; Alvesa, V C.; Galdurza, J. C. F.; . Kuroiwac, W.; Cszimar,J.; Costac A. ; Faria, M. A. ;Hidalgoc, S. R.; Assis, D.; Nappoa, S. A. Analysis of prescription and dispensation of psychotropic medications in two cities in the State ofSo Paulo, Brazil. 2002 24(2):68-73. Disponvel em:<http://www.scielo.br/pdf/rbp/v24n2/a06v24n2.pdf>. Acesso em: 10 de out. de 2006. 11. Pinto, T .J.A., Kaneko, T.M.; Ohara, M.T. Controle Biolgico de Qualidade de Produtos Farmacuticos, Correlatos e Cosmticos. So Paulo: Atheneu, 2000. 309 p. 12. Rang, H. P Ritter, J. M.; Dale, M. M. Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara.; Koogan, 2003, p. 536. 13. Rodrigues, M. A. P Facchini, L . A.; Lima, M. S. Modificaes nos padres de .; consumo de psicofrmacos em localidade do sul do Brasil. 2006; 40(1):107114. Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/rsp/v40n1/27123.pdf>. Acesso em: 02 de out. de 2006. 14. USP 24. The United States Pharmacopoeia. 24 ed. Rockville: United States Pharmacopoeial Convention, 2000. p. 2000-2002. 15. Watson, D.G. Pharmaceutical analysis . Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005.p. 1-2. Contatos Andra Ins Horn Adams E-mail: adams@saude.upf.br.

70

Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007