FISIOLOGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL

II. Secrees Excrinas 1. Secreo Salivar Funes da Saliva a- A diluio, pelo volume secretado, e o efeito lubrificante da mucina (uma glicoprotena) so convenientes para a deglutio. A ritmos mximos de secreo, as glndulas salivares podem secretar at 1 ml/min.g de tecido, isto o prprio peso por minuto. A dissoluo de alimentos slidos importante para a percepo gustativa. b- Mantendo mida a mucosa bucal e faringeana, importante para a higiene, preveno de infeces e crie. Importante para a fala. A Xerostomia sndrome caracterizada pela secreo salivar deficiente. c- Funo digestiva pela secreo da 1,4 amilase (ptialina). Outras enzimas,, como a RNAase, DNAase, lipase, lisozima, peroxidase e calicrena, tambm so secretadas. - 1,4 amilase: semelhante amilase pancretica, hidrolisa ligaes (1,4) internas na cadeia do polissacardio. No hidrolisa as ligaes da extremidade nem as (1,6). De sua ao resultam, portanto, maltose, maltotriose e isomaltose (dextrinas de limite ). - A imunoglobulina A (IgA) secretada na saliva. Estrutura das glndulas salivares a- Classificao quanto natureza da secreo: Serosas: as partidas Mistas: as sublinguais, as submaxilares e as pequenas glndulas espalhadas pela mucosa. A mucina, na secreo destas glndulas torns a soluo mais viscosa. b- Estrutura das glndulas: cinos e dutos intercalares, que produzem a saliva primria, duto estriado e dutos excretores que modificam a composio eletrlitica da soluo salivar. As clulas zimognicas (secretoras de ptialina) e as clulas produtoras de mucina esto localizadas nos cinos das glndulas mistas. c- A circulao do sangue pelas glndulas se d por um sistema porta-venoso: das arterolas orginam-se capilares que irrigam os dutos e coalescem em vnulas; estas formam a rede capilar que perfunde os cinos. d- O controle da secreo est sob estrito controle do sistema neurovegetativo. Ambos, simptico e parassimptico, so estimulantes da secreo, havendo, porm, diferenas nos efeitos. As fibras ps-ganglionares do simptico vem do gnglio cervical superior. As fibras prganglionares parassimpticas correm nos nervos glossofarngeo e facial. Composio eletroltica e mecanismos celulares de secreo da saliva a- A saliva uma soluo sempre hipotnica ao plasma. Os principais eletrlitos so o Na+, o K+, o Cl- e o bicarbonato. Outros ons, como o iodeto, so secretados. b- As concentraes dos eletrlitos so dependentes do ritmo de secreo salivar. Para taxas muito baixas de secreo, a soluo cida, com concentraes de K+ acima de 20 mM, muito maiores que as concentraes plasmticas. Aumentando-se as taxas de secreo, elevam-se as concentraes de Na+ , K+ e bicarbonato. A concentrao de bicarbonato excede a concentrao plasmtica, o que torna alcalino o pH da saliva. c- As evidncias experimentais levaram ao seguinte modelo para a secreo salivar: os cinos produzem uma soluo primria, de composio eletroltica e osmolaridade muito semelhantes do plasma. Ao passar pelos dutos a composio e modificada, com reabsoro de Na+ e Cl- e secreo de K+ e do bicarbonato. H reabsoro resultante de osmis, com diluio da saliva, pois os dutos, impermeveis gua, no a reabsorvem. d- Nas membranas basolaterais das clulas acinares h a bomba de Na+-K+, canais para K+, por onde estes recirculam, o trocador Na+-H+, e o cotransporte Na+-2Cl--K+. Este cotransporte eleva o potencial eletroqumico do Cl- acima dos valores de equilibrio e prov a fora para a transferncia deste para a luz, atravs de um canal na membrana apical. O trocador Na+ -H+ desloca a reao de hidratao do CO2 no sentido da formao de HCO3- e H+, elevando a concentrao intracelular de bicarbonato a valores acima do equilbrio. O bicarbonato passa tambm pelo canal para nions da membrana apical. A secreo de nions torna a luz do cino eletricamente negativa e o campo eltrico move ctions, Na+ principalmente, por via

paracelular. Como o epitlio permevel gua h secreo desta, movida pelo gradiente osmtico, criado pelo transporte de ons. e- As clulas dos dutos so de um fentipo diferente. Na membrana basolateral h as bombas de Na+ -K+, o trocador Na+ -H+ e canais para Cl- e K+. Na membrana apical h trs tipos de trocadores: Na+-H+, K+-H+ e Cl--HCO3-. A operao destes mecanismos resulta na secreo de K+ e de bicarbonato e na reabsoro de Na+ e Cl-. A magnitude da reabsoro, em moles, excede a da secreo, com diluio do fludo luminal. O epitlio impermeabel gua. f- A modificao das concentraes pelos dutos depender do tempo de contato. Para fluxos altos, com menor tempo de contato, as concentraes tendero para as produzidas pelos cinos. g- As protenas secretadas so encapsuladas em vesculas do Aparelho de Golgi. A secreo se d por exocitose das vesculas.

O controle da secreo salivar a- As glndulas salivares esto sob controle exclusivamente do sistema neurovegetativo. Tanto o simptico como o parassimptico estimulam a secreo. Contudo, o efeito estimulatrio do simptico transitrio, enquanto o do parassimptico persistente. O simptico agindo sobre os vasos causa vasoconstrio e contrao da clulas mioepiteliais. Vasodilatao causa o parassimptico. Este possue ao trfica sobre as glndulas: a desnervao parassimptica causa atrofia delas. b- O mediador simptica a epinefrina (adrenalina). As terminaes ps-ganglionares parassimpticas usam acetilcolina e VIP (peptdio intestinal vasoativo). c- As clulas acinares tem receptores adrenrgicos, a e b , receptores para VIP, ACh e substncia P. Os receptores b -adrenrgico e para VIP, acionam a cascata do cAMP, ativando protena G, que ativa a adenilato ciclase. J os receptores a -adrenrgicos e os receptores para ACh e substncia P acionam a cascata do IP3 e do diacilglicerol (DAG). d- As clulas epiteliais ativadas produzem uma protease, a calicrena, que hidrolisa a a2globulina, produzindo a bradicinina, um nonapeptdio (-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) com potente ao vasodilatora. Fisiopatologia a- Reduo na produo de saliva: - Xerostomia congnita - Sndrome de Sjrgen: atrofia adquirida das glndulas b- Modificao da composio - Fibrose cstica: Elevao da concentrao de Na+ , Ca2+ e protena - Doena de Addison: Elevao na concentrao de Na - Sndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primrio: reduo na concentrao de Na+ . - Digitlicos: causam aumento da concentrao de Ca2+ e K+ da saliva. - Diurticos de ala (Lasix): reduo da produo de saliva.

Questes orientadoras do estudo 1. Reveja a estrutura molecular do amido e indique os pontos de clivagem pela amilase salivar. A digesto completa resulta em que espcies qumicas? Explique. Discuta a relevncia fisiolgica da hidrlise do amido por esta enzima. 2. Reproduza os grficos de concentrao de Na+ , K+, Cl- e bicarbonato da saliva em funo dos ritmos de secreo, comparando com as concentraes plasmtica destes eletrlitos. Por que acido o pH da saliva secretada em ritmos baixos e alcalino o pH nas secrees abundantes? 3. Em um esquema com cinos e dutos, represente os processos de secreo e reabsoro de eletrlitos de que resulta a formao da saliva. 4. Faa um esquema das clulas acinares, indicando os mecanismos de transporte nas membranas, essenciais para a produo da saliva primria. Faa um segundo esquema, para as clulas tubulares, com os mecanismos de transporte que promovem a modificao da

concentrao da saliva. Com base no modelo e nos mecanismos celulares, explique porque as concentraes so dependentes do fluxo. 5. Esquematize a seqncias de eventos deste a estimulao do parassimptico colinrgico at o resultante aumento da secreo de eletrlitos e proteinas na saliva (receptores, sinalizao intracelular, possveis efetores). Repita a discusso para a estimulao simptica -adrenrgica. 6. Discuta o controle, neural e humoral, do fluxo sangneo para as glndulas salivares. 7. Investigue as principais patologias da secreo salivar.

2. Secreo gstrica excrina

Componentes orgnicos.

Pepsinognio: protena que hidrolisada na luz, pelo pH cido, dar a pepsina, uma endopeptidase. H pepsinas da classe I que so produzidas pelas clulas da mucosa oxntica e as da classe II, produzidas pela mucosa gstrica e pelas glndulas de Brunner, no duodeno. O pH timo para a ao desta peptidase est abaixo de 3 e a enzima se desnatura a pH alcalino. Em humanos o pepsinognio produzida pelas clulas principais e estocado em vesculas que, sob estmulo, so liberadas por exocitose. Lipase: esta hidrolisa triglicerdios com cidos graxos de cadeia curta. Mucina: glicoprotena que, polimerizada, forma o gel da barreira mucosa. Fator intrnseco: o nico componente da secreo gstrica indispensvel. um protena de 55 kDa que forma com a vitamina B12 um complexo resistente hidrlise e que, reconhecido por receptores nas clulas da mucosa do intestino delgado, absorvido. Sem esta protena no h absoro da protena, com a conseqente anemia. Componentes eletrolticos. Os principais sais so o NaCl e o KCl. A secreo de HCl tal que o pH pode estar abaixo de 2,0. As concentraes dos vrios ons variaM com o ritmo de secreo: com secreo a ritmo alto, o HCl o principal soluto, e a soluo tende isotonicidade com o plasma. Para ritmos basais de secreo predomina o NaCl como soluto e o fluido hipotnico ao plasma. A concentrao de K+, sempre maior que a plasmtica, elevase com o ritmo de secreo. Mucosa e glndulas gstricas. A mucosa gstrica formada por clulas secretoras de mucina e de bicarbonato. As glndulas so invaginaes no assoalho do estmago. A citologia das glndulas varia segundo a regio do estmago: no fundo predominam as clulas secretoras de muco, no corpo as clulas secretoras de pepsinognio e de HCl e no antro as clulas secretoras de muco e as endcrinas, secretoras de gastrina. O pescoo da glndula formado por clulas secretoras de muco. Nesta regio esto, ainda, clulas indiferenciadas, com capacidade de mitose, e que repem as clulas perdidas. Mais profundamente nas glndulas da regio do corpo h clulas oxnticas ou parietais e clulas principais. As primeiras secretam HCl, as segundas produzem o pepsinognio. A clulas oxnticas. Estas clulas sofrem enormes mudanas estruturais quando passam do estado de repouso para o de secreo de HCl. No repouso o citoplasma atravessado por canalculos que se abrem no espao luminal e o citoplasma est repleto de estruturas tubulovesiculares. A estimulao promove a fuso das vesculas com a membrana dos canalculos, amplificando enormemente a rea de membrana que contm os sistemas de transporte para o HCl. Fundamental para a secreo do HCl a bomba de H+-K+ na membrana apical. H ainda na mebrana apical canais para K+ e para Cl-. O H+ secretado pela bomba fornecido pela reao de hidrato do CO2. O bicarbonato formado trocado, na membrana basolateral, por Cl-. Na membrana basolateral h ainda bomba de Na+-K+ e canais para K+. Tanto a bomba de Na+-K+ como os canais para Cl- apicais so modulados pela kinase dependente de cAMP e por Ca2+. Na membrana basolateral h receptores para acetilcolina e para a gastrina, associados sinalizao intracelular por Ca2+ e por IP3. Os receptores para histamina, de tipo H2, tem o cAMP como sinalizador intracelular.

As clulas principais. Estas secretam o pepsinognio por exocitose de vesculas que o contm, formadas no aparelho de Golgi. Na membrana basolateral h receptores para o VIP e secretina e receptores b -adrenrgico que utilizam o cAMP como mensageiro intracelular. Receptores para acetilcolina e para gastrina e CCK mobilizam a cascata do DAG e IP3. As clulas secretoras de muco da superfcie gstrica. Estas clulas secretam mucina e bicarbonato. A mucina uma glicoprotena, com o esqueleto peptdico rico em serina, treonina e tirosina. s hidroxilas destes resduos ligam-se, por ligaes ster, os acares galactose e a N-acetilglicosamina. A ligao dos acares protege a cadeia peptdica da hidrlise enzimtica. As terminaes da cadeia peptdica so ricas em cistenas, e pontes de dissulfeto podem reunir as molculas em um tetrmero, que, em concentraes adequadas, forma gel. O gel recobre a mucosa. Como esta secreta tambm bicarbonato, e o gel restringe o movimento de bicarbonato para a luz e de H+ da luz para a superfcie da clula, o pH na camada de gel vria da acidez luminal at um valor relativamente alcalino na superfce das clulas. Como a juno das 4 molculas sofre ataque da pepsina, a mucina tem de ser continuamente secretada para a preservao da camada de muco. Estimulantes da secreo de muco, como a ACh e o Ca2+ reforam a camada protetora. Os inibidores da secreo, como os agonistas a -adrenrgicos, a aspirina e os anti-inflamatrios no esteroides, colocam a mucosa em risco de agresso pelo pH cido e pela pepsina. Controle da secreo nas clulas parietais. H, na membrana basolateral destas clulas, receptores colinrgicos para a ACh liberada pelas terminaes dos neurnios dos gnglios entricos. Estes receptores acionam a cascata do DAG e IP3. H tambm receptores para a gastrina, um hormnio liberado pelas clulas G da mucosa do antro. Estes receptores tambm utilizam o DAG e o IP3 como mensageiros intracelulares. Os estimulos para a liberao da gastrina so a ao colinrgica das terminaes dos neurnios dos gnglios entricos, o pH mais alcalino da luz do estmago, peptdios e aminocidos do quimo. Tanto os neurnios colinrgicos como a gastrina estimulam a liberao de histamina pelas clulas enterocromoafins (ECL). A histamina estimula a secreo de HCl por meio de receptores H2, bloqueados por cimetidina, por exemplo, usam o cAMP como mensageiro intracelular. H inibidores endgenos da secreo de HCl, que ao se ligarem aos respectivos receptores ativam uma protena Gi, inibidora da adenilato ciclase e, portanto, da produo celular de cAMP. O somatostatina, as prostaglandinas E e I e o fator de crescimento epidrmico (EGF) agem assim. A secretina e o GIP inibem a secreo gstrica ao reduzirem a liberao de gastrina. Controle da secreo de pepsinogno pelas clulas principais. A secreo nestas clulas estimulada pelo VIP e secretina e pela ao b -adrenrgica. Os dois tipos de receptores elevam a produo celular de cAMP. A ACh , agindo sobre receptor M3, e a Gastrina e CCK, ligandose a receptor comum, estimulam a secreo ativando a cascata do DAG e IP3.

Fases do controle da secreo gstrica. a- Fase ceflica: Os estimulos gustativos, visuais e olfativos desencadeiam o reflexo, que utiliza o vago para a estimulao das vrias vias que a nvel da mucosa levam produo da secreo. H diversas reas no SNC operando no controle da secreo. Certamente no hipotlamo h destas reas. Esta fase foi estudada com a coleta da secreo gstrica em animais com fstula esofgica. b- Fase gstrica. Os estmulos para o reflexo so mecnicos (distenso) e qumicos (pH, aminocidos, peptdios, Ca2+). Os receptores so neurnios que integram arcos reflexos locais ou longos, abrangendo o SNC, ou as prprias clulas endrcrinas, no caso as G, produtoras de gastrina. O estmulo secreo d-se por neurnios colinrgicos, gastrina e histamina. c- Fase intestinal. A entrada do alimento no duodeno leva, por circuitos neurais e endcrinos, modificao da atividade motora e secretora do estmago. Peptdios e aminocidos no duodeno estimulam a liberao de gastrina e de oxintina, que aumentam a motilidade e a

secreo gstricas. Se o pH o quimo que penetra o duodeno menor que 5, h liberao de secretina e de GIP que ao inibir a liberao de gastrina, reduz a secreo gstrica. Gorduras estimulam o duodeno a secretar a CCK que sendo um agonista pouco potente para o receptor da gastrina, inibe a ao deste. Outro hormnio inibitrio, ainda desconhecido quimicamente, a bulbogastrona. Questes orientadores do estudo. . a- Discuta os principais componentes da secreo gstrica, concentraes em relao com o ritmo de se creo. Discuta os mecanismos celulares da secreo. Discuta a barreira mucosa na sua dinmica, funo e as conseqncias de sua dissoluo. b- Discuta a composio da secreo gstrica e os mecanismos de seu controle em um animal que alimentado aps fstula esofgica. Que efeito teria sobre a secreo a vagotomia? c- Discuta o controle na secreo gstrica com o alimento no estmago e aps a chegada do quimo tambm ao duodeno. Analise a importncia fisiolgica do controle intestinal da motilidade e da secreo gstricas. d- Discuta como cimetidina bloqueia a secreo gstrica. Que usos clnicos ter est substncia?

3. Secrees pelo intestino 3.1- Estrutura da mucosa 3.2- Secrees intestinais: muco, soluo de composio eletroltica semelhante do plasma, enteropeptidase e clulas escamadas. 4. Secrees pancreticas 4.1- Pncreas excrino e endcrino. 4.2- Estrutura do pncreas excrino: lbulos, cinos e dutos. 4.3- gua e eletrlitos: os principais e relao entre concentrao e ritmo de secreo. Secreo nos cinos e nos dutos e, quanto a estes, diferenas entre os vrios segmentos. Mecanismos celulares da secreo e modulao desta por secretina e pela colecistocinina (CCK). 4.4- Enzimas. As enzimas so secretadas pelos cinos das glndulas pancreticas. A colecistocina intestinal o estmulo hormonal importante, que potencializado pela secretina. A gastrina ocupa o receptor da CCK, pois as molculas so semelhantes, mas o efeito estimulatrio pouco. A inervao parassimptica colinrgica estimula a secreo das protenas. 4.4.1- Proteases. As proteases, por razes bvias, so secretadas na forma de prenzimas, inativas. A enteroquinase secretada pelo intestino delgado hidrolisa o tripsinognio a tripsina que, uma vez produzida, cliva mais tripsinognio e o precursores da quimotripsina, carboxipeptidase A e B e elastase. Sob a catlise por estas enzimas as protenas so convertidas a aminocidos e pequenos peptdios. Os aminocidos e peptdos com at quatro aminocidos so transportados por carregadores da membrana apical. Os peptdios so hidrolisados por proteases em organelas intracelulares. Pequenos peptdios inibidores das proteases so tambm produzidos pelas clulas acinares. Estes se ligam com afinidade elevada as proteases respectivas e as mantm inativas. Previnem ao proteoltica por ativao precoce das proteases ainda nos dutos. 4.4.2- -1,4-amilase. Em tudo semelhante salivar. 4.4.3- Lipases. A triacilglicerol hidrolase hidrolisa as ligaes ster 1 e 1' de triglicerdios, produzindo monoglicerdios. So lipases que agem na interface lipdio-gua e devem ser protegidas dos cidos biliares pela colipase, de secreo tambm pancretica. A emulsificao das gorduras fundamental para ao eficiente da lipase. A hidrolase de steres do colesterol produz colesterol e cidos graxos. Finalmente, a fosfolipase A2 hidrolisa a ligao ster dos fosfolipdios, produzindo cido graxo e lisofosfatdio. 4.4.4- RNAase e DNAase 4.5- Controle da secreo. Fases ceflica, gstrica e intestinal. 4.5.1- cinos: Gastrina, CCK ACh e subst. P estimulam a secreo via InsP3 e DAG como mensageiros. A insulina tm sobre os cinos efeito trfico e estimulante da sntese e secreo

dos grnulos. A somatostina tem efeito inibitrio. 4.5.2- Dutos: Secretina e VIP estimulam a secreo. O estmulo amplificado pela ao simultnea da CCK. A ACh no tem efeitos enquanto a somatostatina, o glucagon e o peptdio pancretico tm efeito inibitrio. 4.5.3- Secretina e CCK so hormnios produzidos pela mucosa do intestino delgado, nas regies do duodeno e jejuno superior. O primeiro liberado quando o pH do quimo que entra no duodeno cido, inferior a 5. A colecistocinina liberada quando na luz do intestino delgado h gorduras ou peptdios ou aminocidos. 5. Fgado e secreo biliar. A bile uma soluo a excretar que, pelas propriedades fsico-quimicas dos sais biliares e de fosfolipidios, tem importncia na digesto de absoro de lipdios. As propriedades mencionadas so a capacidade de emulsificao das gorduras e a formao de micelas que agregam os produtos da digesto e lhes facilita a absoro. 5.2- A bile. 5.2.1- Os solutos orgnicos mais importantes so os sais biliares, o colesterol, a lecitina, e os pigmentos biliares. Os eletrlitos so o Na+ , o K+, Cl- e bicarbonato, que a faz alcalina. 5.2.1- Secreo pelos hepatcitos e pelos dutos. Os hepatcitos estimula-os a CCK e os dutos so estimulados pela secretina. Os sais biliares reabsorvidos no leo so secretados de novo. Uns 10 % so excretados nas fezes e substitudos por sntese heptica. Colerticos. 5.2.2- Concentrao na vescula biliar. Clculos biliares. Esvaziamento vesical: parassimptico e colecistocinina. Questes orientadoras do estudo. Discuta a secreo pancretica, orgnica e inorgnica: a. Componentes e ao no processo de digesto. b. Mecanismos celulares da secreo. c. Controle neural e endcrino dos processos de secreo.