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Medicamentos e Gravidez
Drugs and Pregnancy
RESUMO A utilizao de medicamentos por gestantes deve ser considerado como um problema de sade pblica. Revisando a literatura, percebe-se que se trata de um comportamento de alto risco teraputico, pois existem inmeras lacunas sobre o uso de medicamentos e suas conseqncias ao feto e gestante. Entretanto, o quadro relatado em diferentes trabalhos o de medicalizao da gestao com uso indiscriminado de medicamentos, muitas vezes de forma emprica e sem respaldo tcnico. Nesse sentido, esta reviso pretende trazer subsdios para reflexo, contribuindo para o estabelecimento de medidas de interveno visando o uso racional de medicamentos. Palavras-chave: GRAVIDEZ USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS TERATOGENICIDADE. ABSTRACT The use of drugs during pregnancy should be understood as a public health problem. Scientific literature shows that this is a highly risky behavior, since there are several gaps on the use of drugs and its consequence to the embryo and the pregnant woman. However, different articles refer to the pregnancy medication with indiscriminate drug use, often in an empirical way and without technical endorsement. Thus, the present paper intends to bring subsidies for reflection, contributing to the establishment of intervention measures aiming at the drugs rational use. Keywords: PREGNANCY RATIONAL DRUG USE TERATOGENICITY.
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THAIS ADRIANA DO CARMO*

Curso de Farmcia Faculdade de Cincias da Sade (UNIMEP/SP) *Correspondncias: Rod. do Acar, Km156 FACIS, 13400-911, Piracicaba/SP E-mail: thacarmo@unimep.br Sade em Revista MEDICAMENTOS E GRAVIDEZ

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utilizao de medicamentos por gestantes e as conseqncias sobre as futuras crianas passou a ser objeto de grande preocupao aps fatos ocorridos entre o final da dcada de 50 e o incio dos anos 60. Segundo a literatura consultada (Mellin e Katzenstein,15 Prescrire International19) cerca de dez mil crianas recmnascidas naquele perodo apresentaram focomelia (at ento, m-formao rara), bem como outras alteraes, tais como surdez, paralisia oculomotora e facial, dano ocular e estenose anal, ms-formaes cardacas fatais, alm de neuropatia e ms-formaes vaginais e uterinas (identificadas posteriormente). O primeiro caso descrito dessa natureza ocorreu em 1959 na Alemanha: uma menina nascida sem os membros superiores e inferiores, de uma me primigesta e sem antecedentes familiares de ms-formaes congnitas.15Aps vrias observaes semelhantes, considerou-se a hiptese de que fatores externos, talvez um medicamento novo, recm lanado, estivesse envolvido com a epidemia. Em 1961, pesquisadores sugeriram a associao do uso da talidomida durante a gestao aos casos de focomelia e demais alteraes. Tratava-se de um medicamento sedativo, utilizado no tratamento de nuseas e vmitos na gravidez, colocado no mercado mundial em 1956 e considerado pela indstria responsvel por sua produo um medicamento pouco txico.* Na verdade, foi propagandeado como sendo um medicamento ideal, com eficcia e segurana respaldadas por estudos em animais e testes clnicos.15 Considerado uma catstrofe social, esse evento teve importante repercusso internacional, constituindo um alerta sobre a questo da segurana na utilizao de novos frmacos, a importncia de normas mais rigorosas em estudos clnicos antes da liberao de medicamentos para o consumo e a necessidade de criao de sistemas de farmacovigilncia. Especificamente em relao gravidez, provocou decisivas mudanas nas atitudes e prticas relativas prescrio, ao levantar a hiptese de que outros medicamentos comercializados, assim como a talidomida, pudessem ser teratognicos sem serem reconhecidos como tal.5, 8

SEGURANA VERSUS RISCO

Segundo Mathias e Nobile,13 acreditava-se que a placenta funcionava como uma barreira, protegendo o feto de qualquer agresso farmacolgica. A tragdia da talidomida abalou essa crena, provocando uma maior cautela na prescrio e na utilizao de medicamentos na gestao. De fato, encontra-se em Rozenfeld e Pepe20 a afirmao de que, como se dispe de poucas informaes sobre o risco de ms-formaes congnitas produzidas pelos medicamentos e sobre a excreo dos frmacos pelo leite materno, essencial evitar, na medida do possvel, a administrao de frmacos durante a gravidez e a lactao. Atualmente, sabe-se que a maioria dos frmacos contidos nos medicamentos utilizados por gestantes atravessa a placenta e atinge a corrente sangnea do feto. No se trabalha mais com o conceito de barreira placentria.3 Deve-se considerar ento, que quando uma grvida ingere ou recebe qualquer medicamento, dois organismos sero afetados, sendo que um deles (o feto) ainda no tem a mesma capacidade de metabolizar as substncias que a me, pois no possui os sistemas corporais plenamente desenvolvidos, estando, portanto, mais sujeito a efeitos negativos no esperados.24 Meadows14 observa que, enquanto h certeza do uso, sucesso no tratamento e segurana ao feto de alguns medicamentos na gravidez, na maioria dos casos, o conhecimento limitado, transformando a prescrio de medicamentos nesse perodo num grande dilema que deve ser bem avaliado entre o mdico e a paciente. Alm das seqelas da talidomida, o aparecimento de efeitos adversos** envolvendo medicamentos considerados seguros (como o cido acetil saliclico e o cloranfenicol) tambm contribuiu para que o medicamento, de agente teraputico por excelncia, passasse a ser visto como elemento problemtico que solicitava estudo.4 Corroborando essa afirmao, pode-se citar Zenker et al.25 e Satge et al.21 Zenker et al.25 descrevem um caso de hipertenso pulmonar severa com danos irreversveis

* Estudos em ratos realizados antes da liberao do medicamento mostraram toxicidade aguda muito dbil. O Estados Unidos,

baseado em percias realizadas pela Food and Drug Administration (FDA) que demonstraram alteraes neurolgicas em coelhos adultos, proibiu sua comercializao. A Frana tambm no autorizou seu uso. (PRESCRIRE INTERNATIONAL, 1998). **De acordo com STROM (1994), efeitos ou reaes adversos so os efeitos incomuns decorrentes da utilizao de medicamentos, no relacionados dose, imprevisveis, potencialmente srios e que geralmente exigem a cessao da medicao.
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em um recm-nascido decorrente de tratamento da me, durante cinco dias, com diclofenaco (antiinflamatrio no esteroidal), duas semanas antes do parto. Satge et al.25 relatam que, ao realizarem uma reviso sistemtica da literatura no que diz respeito a tumores fetais e neonatais, identificaram 89 casos (36 malignos e 54 benignos) em crianas cujas mes utilizaram vrios medicamentos no perodo pr-natal. Segundo os autores, seis associaes so dignas de nota, entre elas: fenitona e a ocorrncia de neuroblastoma; antibiticos e leucemias; e paracetamol e sarcoma fusocelular.

TERATOGENICIDADE
Castro ressalta que no h como privar gestantes e crianas dos riscos inerentes terapia medicamentosa, j que nenhum medicamento isento totalmente de riscos, a no ser pela suspenso total do uso de frmacos, o que seria inadequado. At porque, assim como no restante da populao, durante a gravidez, a mulher est sujeita a intercorrncias que podem gerar a necessidade de interveno medicamentosa.10 Em Seto et al.,22 encontra-se um exemplo de uma situao extremada. No ano de 1983, o medicamento Bendectin (antihistamnico composto de doxilamina e piridoxina) foi retirado do mercado devido a um movimento generalizado contra medicamentos usados durante a gestao. Logo aps tal medida, a taxa de hospitalizao de mulheres por hiperemese gravdica dobrou. Os autores lembram que, numa atitude precipitada, um medicamento seguro foi negado a mulheres que realmente necessitavam dele. Deve-se considerar, entretanto, que crianas e gestantes so grupos de alto risco teraputico porque os ensaios clnicos exigidos para a comercializao de medicamentos novos geralmente so feitos em grupos selecionados de pacientes,4, 23, 11, 10 e, por razes morais e ticas, no envolvem gestantes, crianas e idosos. Dessa forma, considera-se que, para a maioria dos frmacos, no existem dados cientficos sobre o verdadeiro risco associado ao seu uso durante a gravidez. Ou seja, para a maioria dos medicamentos, o potencial teratognico desconhecido. importante lembrar que, com exceo dos andrognicos, de al4

guns medicamentos mitticos, do valproato de sdio e da vitamina A e seus derivados, todos os medicamentos identificados como teratognicos foram conhecidos depois de utilizados por seres humanos, e no em estudos pr-clnicos em animais*.16 Castro4 afirma que, em decorrncia da realidade encontrada, questes relacionadas seleo de frmacos, posologia, monitorizao teraputica e cuidados durante o consumo contam com um grande grau de empirismo. Piper et al.18 ressaltam que, na gestao, os medicamentos s devem ser utilizados quanto houver um benefcio muito claro para a me e o produto estiver sendo comercializado h um tempo suficiente para ser considerado seguro em relao ao aparecimento de efeitos adversos na populao exposta. De modo categrico, o Unicef24 recomenda que, na ausncia de dados sobre a utilizao de um medicamento especfico na gravidez, ele no deve ser receitado, de forma alguma, a gestantes. Existem algumas classificaes de medicamentos conforme o risco associado ao seu uso durante a gravidez. Desde 1975, a Food and Drug Administration (FDA), agncia do governo norte-americano responsvel pela avaliao, autorizao de comercializao e controle de medicamentos e alimentos no pas, adota uma classificao de acordo com o risco de um medicamento causar defeitos congnitos e outros efeitos na reproduo e na gestao.14 Tal classificao tem o objetivo de auxiliar e orientar a prescrio de medicamentos a gestantes. Segundo a classificao adotada pelo FDA, os medicamentos podem ser enquadrados em cinco categorias:14, 16, 9
CATEGORIA A: medicamentos para os quais no foram constatados riscos para o feto em ensaios clnicos cientificamente desenhados e controlados; CATEGORIA B:

medicamentos para os quais os estudos com animais de laboratrio no demonstraram risco fetal (mas no existem estudos adequados em humanos) e medicamentos cujos estudos com animais indicaram algum risco, mas que no foram comprovados em humanos em estudos devidamente controlados;

* Segundo Fuchs & Wannmacher (1998), os estudos pr-clnicos em animais tm papel fundamental no esclarecimento de prin-

cpios e mecanismos de teratognese, fornecendo uma base para triagem de medicamentos quanto ao potencial teratognico. Entretanto, so limitados na identificao de teratgenos em humanos devido s diferenas genticas entre as espcies.
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CATEGORIA C: medicamentos para os quais os estudos em animais de laboratrio revelaram efeitos adversos ao feto, mas no existem estudos adequados em humanos, e medicamentos para os quais no existem estudos disponveis; CATEGORIA D:

medicamentos para os quais a experincia de uso durante a gravidez mostrou associao com o aparecimento de ms formaes, mas que a relao risco-benefcio pode ser avaliada; medicamentos associados com anormalidades fetais em estudos com animais e em humanos e/ou cuja relao risco-benefcio contra-indica seu uso na gravidez.

CATEGORIA X:

importante salientar que as categorias listadas pelo FDA no implicam, necessariamente, uma gradao de risco ou de toxicidade, mas devem ser entendidas com uma avaliao de riscobenefcio na gestao.14 Os medicamentos podem ser, ainda, classificados quanto teratogenicidade. Em Castro,4 encontram-se duas categorias: os que so claramente teratognicos: aqueles que afetam a maioria dos embries expostos e, portanto, so mais facilmente identificados; os que no tm situao teratognica bem definida: medicamentos que apresentam taxas de risco mais baixas e taxas de exposio variadas ou mesmo desconhecidas, representando perigo latente. Quanto sua teratogenicidade, um agente pode ser considerado teratognico quando produz uma alterao, maior ou menor, na morfologia e/ ou fisiologia normais do feto ao ser administrado durante o desenvolvimento embriolgico ou fetal. Segundo Niebyl,17 tem-se historicamente enfocado, principalmente, as anomalias morfolgicas evidentes e graves (maiores), mas a tendncia de ampliar o conceito para incluso das anomalias estruturais menores, das latentes (que podem aparecer anos depois do nascimento) e das alteraes funcionais. Essas alteraes, principalmente as ms-formaes congnitas, tm maior risco de acontecer quando o medicamento com potencial teratognico utilizado no primeiro trimestre de gravidez (perodo de diferenciao embriolgica). Rozenfeld e Pepe20 ressaltam que, durante a maior parte desse perodo, a mulher pode no saber que
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est grvida, o que gera um outro problema: a gravidez durante o uso de frmacos. Nos outros perodos da gravidez, podem ocorrer danos fetais decorrentes de alteraes na fisiologia materna provocadas por medicamentos, efeitos farmacolgicos sobre o feto e interferncia no desenvolvimento fetal. Segundo Fuchs e Wannmacher,9 tm-se como exemplos alguns antiinflamatrios no esteroidais (ibuprofeno, naproxeno e fenoprofeno) que no devem ser utilizados no terceiro trimestre da gravidez, pois o seu uso nessa fase est associado ao fechamento prematuro do canal arterial e a conseqente hipertenso pulmonar no feto ou neonato. Em Chetley,6 encontra-se o relato de que o uso do cido acetil saliclico no final da gestao pode deter a contrao uterina, levar a complicaes durante o parto e causar hemorragia no recmnascido. Embora sejam teis, os sistemas atuais de classificao de medicamentos e seus efeitos associados gestao devem ser utilizados com cautela, pois fornecem informaes limitadas sobre a maioria dos medicamentos. Diferentes autores consultados4, 20, 23, 11, 24, 10 ressaltam a inexistncia de ensaios clnicos controlados em gestantes e que a maioria dos dados disponveis referese a relato de caso em que um medicamento foi utilizado coincidentemente com a gravidez.

FARMACOCINTICA DOS MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ

Outro aspecto que deve ser observado quando se trata da utilizao de medicamentos por mulheres grvidas a provvel alterao de caractersticas farmacocinticas dos medicamentos no perodo da gestao.9 Boobis e Lewis2 conceituam farmacocintica como o aspecto da farmacologia clnica que engloba o processo de absoro, distribuio, metabolismo e excreo dos medicamentos e tambm a relao desse processo com a resposta teraputica obtida e o aparecimento de efeitos adversos. Segundo dados da literatura,2, 14 muito pouco se sabe sobre as mudanas farmacocinticas na gravidez e, de acordo com Meadows,14 ainda so necessrios muitos estudos para preencher as lacunas existentes sobre as mudanas fisiolgicas que ocorrem na gestao e suas conseqncias sobre a farmacocintica dos medicamentos.
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De uma forma geral, considera-se que, devido ao esvaziamento gstrico mais lento e diminuio da motilidade intestinal na gravidez, a absoro dos frmacos contidos nos medicamentos ingeridos por via oral pode ser retardada.2, 12, 14 Durante a gestao, ocorre tambm uma expanso do plasma (e o conseqente aumento do volume sangneo) e a diminuio da concentrao das protenas plasmticas, o que pode interferir na distribuio de algumas substncias medicamentosas, principalmente daquelas que se ligam fortemente s protenas plasmticas. O metabolismo e a excreo dos medicamentos tambm podem sofrer alteraes, devido acelerao de reaes metablicas (em funo do elevado nvel de progesterona encontrado) e ao aumento da filtrao glomerular (decorrente, principalmente, do aumento do volume sangneo). Acredita-se que essas alteraes possam interferir na resposta dose-dependente e na toxicidade, mas inexistem dados suficientes na literatura cientfica para determinar, para a maioria dos medicamentos, a dose segura e necessria na gravidez.

MEDICALIZAO DA GRAVIDEZ
Apesar de todos os riscos descritos, o quadro que se apresenta atualmente o da medicalizao* da gestante. Piper et al.,18 em estudo retrospectivo realizado em 18.886 mulheres entre 15 e 44 anos, de baixo poder aquisitivo e residentes em zonas urbanas, usurias do servio de sade Medicaid, de Michigan, no perodo de 1981 a 1983, observaram que, apesar de o consumo de medicamentos ter cado durante a gravidez, quando comparado com o perodo pr-gravidez (trs meses antes), cerca de 80% das mulheres receberam pelo menos um medicamento durante o pr-natal (excluindo-se desse percentual aquelas que s receberam vitaminas). Segundo os autores, os medicamentos mais utilizados foram vitaminas, antiinfecciosos, para pele e mucosas e analgsicos, em uma mdia de 3,9 medicamentos/mulher (sendo que, quanto maior a idade, maior o nmero de medicamentos utilizados). Entre os resultados encontrados, o que mais preocupou os
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autores foi a constatao de que houve consumo de medicamentos conhecidamente contra-indicados para gestantes, como tetraciclina e contraceptivos orais. Em estudo multicntrico iniciado em 1987 sob patrocnio da OMS Europia pelo Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy,5 envolvendo 22 pases dos quatro continentes e um total de 14.778 mulheres no ps-parto, encontrou-se tambm um ndice de medicalizao bastante alto. Apesar das inmeras diferenas entre as populaes estudadas, cerca de 86% das mulheres consumiram pelo menos um medicamento no decorrer da gestao, com uma mdia de 2,9 medicamentos/mulher. Dessas, 85% receberam prescrio mdia, 6% se automedicaram e 1% recebeu indicao de farmacutico. Medicamentos a base de ferro (50,5%) e suplementos vitamnicos (46,3%), sozinhos ou combinados, foram os mais prescritos, seguidos pelos antiinfecciosos (cerca de 17%) e pelos analgsicos e antiinflamatrios (aproximadamente 15%). Entre os medicamentos usados por automedicao, foram observados principalmente antiinflamatrios, analgsicos e antipirticos (41%), suplementos nutricionais/hematolgicos (33%) e gastrintestinais (12%). Forfar e Nelson,8 em estudo realizado retrospectivamente em 911 mulheres de Edimburgo, encontraram uma prevalncia de 65% de automedicao e 83,1% de consumo de medicamentos com prescrio mdica. As classes mais prescritas foram suplementos de ferro, vitaminas, sedativos, antidepressivos, tranqilizantes e estimulantes do sistema nervoso central. No Brasil, trabalhos consultados demonstram que a medicalizao da gestante tambm um fato. Fonseca7 observou na cidade de Campinas/SP uma taxa de 94,6% de gestantes que tomaram pelo menos um medicamento durante a gestao, com uma mediana de trs medicamentos por mulher, sendo que, do total de medicamentos, 21,5% foram usados no primeiro trimestre e 88,8%, prescritos por mdicos. Gomes et al.10 encontraram uma prevalncia de 94,9% de gestantes que utilizaram pelo menos

Segundo BARROS (1995), entende-se por medicalizao fenmeno percebido na sociedade contempornea que se constitui na elevada dependncia de servios ou bens de natureza mdica assistencial e conseqente consumo intensivo das prticas e instrumento considerados de sade. Esse fenmeno contribui para a transformao de processos fisiolgicos normais em estados patolgicos, como a gestao e o parto, processos que vm sofrendo, ao longo do tempo, cada vez mais intervenes mdicas (induo artificial e acelerao do trabalho de parto, utilizao de anestesia, alto ndice de cesreas e disseminao do uso de medicamentos, entre outras).
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um medicamento com indicao mdica e 33,5% de automedicao, sendo que, de forma geral, 97,6% das entrevistadas tomaram pelo menos um medicamento durante a gravidez, com uma mdia de 4,2 medicamentos/mulher. Os mais utilizados foram aqueles contendo vitaminas e sais minerais (incluindo aqui os antianmicos) (86,7%), seguidos de vacina antitetnica (39,7%), analgsicos (30,9%), anticidos (27,0%) e antiespasmdicos (25,1%). Ressaltam que o consumo de medicamentos, independente da fonte de indicao (mdica ou no mdica), foi maior entre as mulheres com grau de escolaridade mais alta, que, teoricamente, teriam mais acesso a informaes sobre os riscos da terapia medicamentosa ao feto. Mengue et al.,16 em estudo realizado em seis cidades brasileiras com 5.564 gestantes entre a 21.a e a 28.a semanas de gravidez, observaram que 83,8% das entrevistadas usaram pelo menos um medicamento na gestao. Os mais consumidos foram, em primeiro lugar, as vitaminas associadas a antianmicos (33,5%), seguidos pelos medicamentos que atuam sobre o aparelho digestivo (31,3%), os analgsicos/antiinflamatrios (22,2%), os antianmicos (19,8%) e os antimicrobianos (11,1%). Quanto classificao de risco para o feto, segundo as categorias propostas pelo FDA, 34% dos medicamentos foram enquadrados na CATEGORIA A, 22,6% na CATEGORIA B, 39,7% na CATEGORIA C, 3% na D e 0,6% na X. Do total, 12,9% no foram enquadrados em nenhuma categoria, pois no foram encontradas informaes suficientes na literatura para tal procedimento. Os dados relatados demonstram que cerca de 40% dos medicamentos foram consumidos sem bases definidas de segurana. Os medicamentos totalmente contra-indicados corresponderam a 3%. Os autores relatam, ainda, ter encontrado uma diversidade muito grande em relao ao uso de medicamentos entre as cidades

pesquisadas, o que pode ser explicado pelas particularidades dos vrios servios de ateno sade, dos problemas de sade pblica pertinentes a cada regio e da cultura local. Em relao ao uso indiscriminado de medicamentos descritos nesses e em outros trabalhos, Castro4 salienta que, especificamente no Brasil, a falta de controle na venda de medicamentos a gestantes ou a mulheres em idade frtil so fatores contribuintes e preponderantes, e que o panorama brasileiro o mesmo encontrado em outros pases latino-americanos.

CONSIDERAES FINAIS
Percebe-se pelos dados apresentados que a medicalizao da gestante um fato. E, apesar da insuficincia de informaes quanto ao risco da utilizao de medicamentos durante a gravidez, o uso indiscriminado decorrente de automedicao ou de prescries mdicas sem critrios tcnicocientficos relatado em diferentes pases. Recomenda-se, ento, que medidas de interveno sejam tomadas para minimizar os riscos inerentes terapia medicamentosa, promovendo uma utilizao racional dos medicamentos e a otimizao dos recursos disponveis, como: estabelecimento de programas de educao em sade visando conscientizao das gestantes sobre os riscos da automedicao; orientao sobre medidas no farmacolgicas que podem ser adotadas pelas mulheres para controlar sintomas comuns na gravidez (como nuseas, vmitos e constipao), diminuindo a necessidade da utilizao de medicamentos; estmulo educao continuada dos profissionais de sade envolvidos com o pr-natal, visando uma melhoria da qualidade das prescries e, conseqentemente, da ateno gestante.

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