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Vol XIV N 1-2 Enero - Agosto del 2007

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Revista Ecuatoriana de Ginecologa y Obstetricia

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CRTICA DE LA FORMA COMO LOS INSTITUTOS NACIONALES DE SALUD DE ESTADOS UNIDOS DE AMRICA MALENTENDIERON EL ESTUDIO SOBRE TERAPIA HORMONAL EN EL AO 2002

unca dejan de llegar a la redaccin notas de insospechado valor, van desde e-mails que contienen pensamientos muy profundos, notas curiosas y otras hilarantes, as como tambin artculos que han concitado inters por su novedad y controversia en el mundo de la ciencia. Uno de esos incorregibles lectores de la Revista Ecuatoriana de Ginecologa y Obstetricia es el profesor chileno Juan Enrique Blmel, muy amigo de todos los gineclogos ecuatorianos y articulista internacional de esta publicacin, quien a su vez recibi de parte de otro dilecto amigo suyo y nuestro un artculo desde la perspectiva de una revista econmica norteamericana a la cual es suscrito el Dr. Luis Dankers, distinguido colega de Lima Per. Ellos me han recomendado su lectura y he querido compartir en este editorial esta nueva visin despus de 5 aos de la publicacin en JAMA del 2002 del estudio WHI, que fuera suspendido por el Instituto Nacional de Salud por presentar riesgos para las pacientes ms all de lo ticamente aceptable. Mucho se ha hablado, discutido y hasta cuestionado la metodologa, el reclutamiento de las pacientes, el seguimiento y hasta la forma simplista de interpretar los resultados, ahora que las aguas se han aquietado les traigo este recomendado de los colegas latinoamericanos , escrito por un anglosajn en una revista de economa, pero que aporta con muchas luces sobre la oscura visin que se tena sobre la terapia hormonal hace exactamente un lustro. el ttulo del artculo que acontinuacin estracto es : Como los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos de Amrica leyeron mal el estudio sobre hormonas en el 2002 cuyo autor es Tara Parker-Pope articulista de la Revista Wall Street Journal de los Estados Unidos y publicado el 9 de Julio del presente ao: El 9 de Julio del 2002, las autoridades de salud del gobierno federal anunciaron que haban detenido un importante estudio sobre hormonas para la menopusica, diciendo que los medicamentos aumentaban en un 29% el riesgo de la mujer de tener un ataque cardaco. Pero en los 5 aos que han pasado, se ha aclarado que algunos aspectos de lo que inicialmente fue reportado en un estudio de $725 millones de dlares, el estudio de Iniciativa de Salud de las Mujeres (Women's Health Initiative study, WHI), fueron confusos o incluso errneos. Aunque el gobierno inicialmente dijo que los hallazgos aplicaban a todas las mujeres, independientemente de su edad o estado de salud, informacin adicional publicada en meses recientes muestran que la edad de la mujer y el momento en que se usan las hormonas cambian dramticamente el riesgo y los beneficios. La informacin del estudio WHI publicada en Abril de este ao, en la Revista de la Asociacin Mdica Americana (Journal of the American Medical Association, JAMA) mostr que las mujeres de 50 a 59 aos de edad que tomaron una combinacin de estrgeno y progestina o solo estrgenos tenan 30% menos riesgo de morir que las mujeres que no tomaron hormonas.

El mes pasado, la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (New England Journal of Medicine, NEJM) report que las mujeres de 50 a 59 aos de edad del estudio WHI que usaron estrgenos solos en forma regular mostraron un riesgo 60% menor de calcificacin severa de las arterias coronarias, un importante factor de riesgo para ataque cardiaco. Cmo pudo cambiar el riesgo de enfermedad cardiaca de las hormonas para la menopausia, en este grupo crucial, cambiar tan dramticamente en solo cinco aos? Las autoridades de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en ingls), que dirigieron el estudio de ms de 27,000 mujeres, dicen que la interpretacin del estudio WHI sencillamente ha evolucionado en la medida que los investigadores han usado diferentes mtodos para analizar la voluminosa cantidad de informacin. La edad promedio de las mujeres en este estudio fue 63 aos. Mientras que las mujeres de mayor edad en el estudio mostraron riesgo cardiaco, los investigadores eventualmente se enfocaron en las mujeres de 50 a 59 aos, que estn ms cercanas a su menopausia y donde encontraron que las hormonas tenan mayores posibilidades de proteger el corazn de estas mujeres, ms que de daarlo. Entre los crticos se incluyen algunos de los propios investigadores del estudio WHI, quienes hablaron por primera vez, diciendo que los administradores de los NIH inicialmente generalizaron los resultados en gran parte debido a que ellos excluyeron a muchos de los investigadores y mdicos del propio estudio en su primera revisin. Como resultado, las cuestiones clave que pudieran haber clarificado la informacin nunca fueron preguntadas. Justo 11 das antes del pronunciamiento pblico en Julio del 2002, los 40 investigadores del estudio WHI se reunieron en Chicago, donde se les anunci que el estudio se haba detenido anticipadamente. Algunas de las personas que acudieron a esta reunin dicen que varios de los investigadores del estudio WHI estaban sorprendidos y molestos cuando ellos recibieron los borradores finales del reporte del estudio, para la revista JAMA. Aunque varios de los investigadores expresaron su preocupacin de que los resultados pudieran ser interpretados demasiado ampliamente, era demasiado tarde para realizar cambios sustanciales al artculo de JAMA. Muchos i n v e s t i g a d o res que haban invertido casi una dcada trabajando en el estudio WHI no tuvieron participacin en el documento final y ms importante. "Pienso que si el re p o rte inicial hubiese sido escrito por un grupo ms amplio, como casi todos nuestros ltimos artculos han sido hechos, hubiera sido estructurado de una manera diferente," dice Robert D. Langer, el entonces principal investigador para el estudio WHI en el centro clnico de la Universidad de California en San Diego, que estuvo entre los que protestaron en su momento. El ha trabajado desde

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entonces como consultor experto para Wyeth, farmacutica fabricante de hormonas. El Dr. Langer dice que l sigue preocupado de que la interpretacin del estudio WHI ha atemorizado innecesariamente sobre este tratamiento a una generacin de mujeres. Jacques Rossouw, un mdico del Instituto Nacional del Corazn, Pulmn y la Sangre (National Heart Lung and Blood Institute) quien ha supervisado el estudio WHI desde su origen, confirma que algunos investigadores se molestaron por no haber sido incluidos en la elaboracin del primer reporte del estudio WHI. "Esta fue una decisin de los Institutos Nacionales de Salud, apoyada por el comit ejecutivo del estudio, dejarlo en manos de un pequeo grupo por tratarse de un documento muy sensible," dice el Dr. Rossouw. An ahora, l defiende el manejo gubernamental de los resultados del estudio "basado en lo que sabamos en ese momento", y dice que los administradores del estudio deseaban hacer una dramtica declaracin. "Nuestra principal ocupacin en ese momento era darle un giro al concepto prevalente en ese momento, de que las hormonas podran ser tiles para la prevencin a largo plazo de la enfermedad cardiaca," afirma. "Ese era nuestro objetivo. Era un objetivo valioso, el cual logramos." Pero muchas personas en la comunidad mdica no estn de acuerdo y afirman que muchas preguntas claves acerca del uso de hormonas a largo plazo an no son contestadas. Aunque los datos del estudio WHI muestran claramente que el iniciar la terapia hormonal a una mayor edad es riesgoso, lo que no est claro es si la proteccin cardiaca que las mujeres logran iniciando la terapia a una edad ms temprana continuar con su uso a largo plazo. Esa era la pregunta que se supona que el estudio WHI contestara cuando fue iniciado en 1991, despus de que la informacin de un ensayo clnico que se estaba realizando en enfermeras mostr que las mujeres que usaban hormonas para la menopausia tenan hasta un 50% menos riesgo de un ataque cardiaco. Pero quienes disearon el estudio WHI no tomaron en cuenta que el momento de uso de las hormonas podra afectar los resultados y reclutaron sobre todo mujeres de mayor edad y sin sintomatologa propia del climaterio. Algunas de las participantes en el estudio haban pasado ya 20 aos desde su menopausia cuando inici el estudio WHI. Ya que fueron reclutadas principalmente mujeres de mayor edad, no hubieron suficientes mujeres menores de 60 aos, con menopausia reciente, que permitieran generar informacin concluyente acerca de algunos de los hallazgos. Pero las tendencias fueron estimulantes. Entre aquellas mujeres con menopausia reciente que usaron estrgeno y progestina, el riesgo de un ataque cardiaco disminuy 11%. De manera comparativa, las mujeres que iniciaron la ingesta de hormonas 10 o ms aos despus de su menopausia tuvieron un riesgo 22% al 71% mayor de problemas cardiacos. En un intento de lograr una conclusin definitiva, los investigadores del estudio WHI publicaron un artculo en Abril del 2007 en la revista JAMA combinando la informacin proveniente de ambos grupos de mujeres tratadas con hormonas. Ese artculo mostr que el momento de uso de la terapia hormonal es importante: las mujeres ms jvenes parecen recibir proteccin cardiaca, mientras que las mujeres de edad ms avanzada presentan riesgo.

"Ahora tenemos un entendimiento ms refinado acerca de los beneficios y riesgos de la terapia hormonal y en los aos recientes ha aparecido mucha evidencia alentadora para las mujeres ms jvenes," dice la profesora de Harvard e investigadora del estudio WHI, JoAnn Manson, quien no est ligada a ninguna compaa farmacutica. A pesar de esta informacin reciente, las dudas acerca del uso de hormonas a largo plazo estn lejos de ser resueltas. Mientras ms gente est actualmente de acuerdo en que las hormonas son una opcin razonable para el tratamiento de los sntomas menopusicos, tales como bochornos, el mayor cuestionamiento es si la terapia hormonal debe ser considerada en el arsenal de medicamentos tiles para la proteccin cardiaca, junto con medicamentos antihipertensivos y reductores de los niveles de colesterol (estatinas). El Instituto Nacional del Corazn, Pulmn y la Sangre, que supervis el estudio WHI, cree firmemente que la terapia hormonal para la menopausia no debe ser usada para prevenir enfermedad cardiaca debido a su riesgo potencial de provocar cogulos sanguneos, enfermedad vascular cerebral y cncer de mama. De hecho, el estudio WHI mostr que las hormonas tienen una gama de beneficios y riesgos. En el lado positivo, las hormonas pueden proteger el corazn de las mujeres ms jvenes, y definitivamente protegen contra las fracturas de cadera, disminuyen el riesgo de diabetes mellitas y pueden disminuir el riesgo de cncer de colon. Por otro lado, la terapia hormonal para la menopausia aumenta el riesgo de cogulos sanguneos y enfermedad vascular cerebral. Las mujeres en el estudio WHI que usaron terapia con estrgeno y progestina tuvieron un riesgo 24% mayor para cncer de mama. Pero aquellas mujeres que usaron en forma regular slo estrgenos, sin progestina, tuvieron un riesgo 33% menor de cncer de mama. "La terapia hormonal a largo plazo tiene estos eventos adversos a su alrededor. No resuelve el paradigma de lo que se busca para una estrategia de prevencin viable a largo plazo," dice el Dr. Rossouw. "Si vas a usar algo para prevenir la aterosclerosis, tu eleccin son las estatinas, no las hormonas." La informacin en mujeres que usan estatinas es mixta, pero sugiere que disminuyen el riesgo cardiaco de la mujer en 15% a 20%. La estatinas tienen sus propios riesgos, incluyendo efectos hepticos, dolor muscular, problemas de memoria y en raros casos una enfermedad muscular potencialmente mortal, llamada rabdomiolisis. No hay estudios que muestren los riesgos y beneficios del uso de estatinas a largo plazo. Muchos doctores no creen que, para mujeres jvenes sin tero, el estrgeno debe ser una opcin para la prevencin a largo plazo de la enfermedad cardiaca. (La progestina se agrega para proteger contra el cncer de endometrio) "Si sto previene la enfermedad cardiaca y salva vidas, pienso que es un error no considerarlo", dice el Dr. Hugh Taylor profesor asociado de Yale, uno de los investigadores principales del estudio Estrgeno Temprano y Prevencin (Kronos Early Estrogen and Prevention Study), un estudio acerca de estrgenos y enfermedad cardiaca apoyado por el multimillonario John Sperling, de Arizona, un empresario de la educacin que se mostr inconforme con la manera en que se interpret inicialmente el estudio WHI. "Algunos de los otros

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medicamentos que usamos para las enfermedades cardiovasculares carecen de la evidencia que tenemos para la terapia hormonal". Dos importantes estudios que se llevan a cabo actualmente darn ms luz al rol que los estrgenos juegan en la enfermedad cardiaca. El estudio KEEPS est reclutando 720 mujeres de 42 a 58 aos, para estudiar los efectos de los estrgenos por va oral o transdrmica as como la progesterona en las arterias coronarias de mujeres sanas. Un ensayo clnico apoyado por los Institutos Nacionales de Salud -Estudio sobre Intervencin Temprana versus Interv e n c i n Tarda- (Early Versus Late Intervention Trial) estudiar a 500 mujeres acerca de los efectos de la terapia hormonal prescrita dentro de los 6 primeros aos de menopausia, comparado con el tratamiento proporcionado 10 o ms aos despus de la menopausia. Ambos estudios evaluarn tambin si el uso de progesterona natural, en vez de la progestina sinttica usada en el estudio WHI, disminuye o elimina el riesgo de cncer de mama asociado con la terapia combinada. An cuando el tema cardiaco a largo plazo no est resuelto, algunos crticos afirman que la manipulacin que los Institutos Nacionales de Salud hicieron de la informacin del estudio WHI, asust y alej a mujeres jvenes que podran haber querido usar terapia hormonal para los sntomas de la menopausia. "Hemos hecho considerables esfuerzos para restaurar la confianza de las mujeres y los gineclogos acerca de que es correcto [usar hormonas] en el corto plazo", para tratar los sntomas de la menopausia, dice el Dr. Rossouw. An, desde que los resultados del estudio WHI fueron anunciados en el 2002, las ventas de hormonas se han cado un

30% a $1.9 mil millones de dlares, de acuerdo a IMS Salud (IMS Health), una compaa de informacin en temas relacionados con la salud. "No creo que sea justo extrapolar la informacin con el fin de que las mujeres deban llevar esta terapia como un tratamiento preventivo de la enfermedad cardiaca", dice el Dr. Michael E. Mendelsohn, un profesor de la Universidad de Tufts que recientemente escribi un editorial en el NEJM acerca de los estrgenos y la enfermedad cardiaca. "Lo que la informacin apoya es el hecho de que las mujeres que usan hormonas para tratar los sntomas de la menopausia pueden sentirse tranquilas acerca de que no estn incrementando su riesgo cardiovascular y probablemente les est proporcionando algn beneficio a largo plazo". Es recomendable tener en cuenta la visin que se impone en base a las crticas que muchos cientficos han hecho al WHI, parece ser que el mundo ha empezado a perdonar a las hormonas, estas estn restaando sus heridas y ahora nos queda esperar nuevos y remosados estudios que pretenden superar las fallas metodolgicas del estudio de iniciativa para la salud de la mujer para ver si finalmente mantenemos a las hormonas en el banquillo de los acusados, las absolvemos o definitivamente las condenamos. Est a sus ordenes el artculo, est escrito para ser consumido por pblico con criterio formado, por eso las conclusiones slo sern elaboradas por cada uno de ustedes, amables lectores. Cordialmente, Dr. Guillermo Cisneros Jaramillo Agosto de 2007

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