-oxidao dos cidos gordos

A maior parte da reserva energtica do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicridos. Estes podem ser hidrolizados por lipases a glicerol e cidos gordos:

O glicerol pode seguir para a gliclise depois de oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa da membrana interna da mitocndria. Os dois electres libertados nesta oxidao so recebidos pela ubiquinona (Q), que os transfere para a cadeia transportadora de electres.

Os cidos gordos tero um destino diferente: a -oxidao, que ocorre na mitocndria. Antes de entrarem na mitocndria, os cidos gordos so activados. A reaco de activao ocorre no citoplasma, e consiste na sua transformao em acil-CoA. Como sabemos do ciclo de Krebs, as ligaes tioster so muito energticas: para a fazer, um ATP hidrolizado a AMP (equivalente hidrlise de 2 ATP em 2 ADP).

A membrana da mitocndria impermevel aos acil-CoA. Para entrarem na mitocndria estes reagem com um aminocido "especial", a carnitina, libertando a coenzima A. A carnitina esterificada transportada para dentro da mitocndria por um

transportador especfico. Dentro da mitocndria, a carnitina transfere o grupo acilo para uma outra molcula de CoA. A carnitina livre volta ento para o citoplasma atravs do transportador. Note que neste processo no existe transporte de CoA para dentro da mitocndria: as reservas citoplasmtica e mitocondrial de CoA no se misturam. A -oxidao dos cidos gordos consiste num ciclo de 3 reaces sucessivas, idnticas parte final do ciclo de Krebs: desidrogenao, hidratao da ligao dupla formada e oxidao do lcool a uma cetona:

Por aco da enzima tiolase, liberta-se acetil-CoA, e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original.

A repetio do ciclo permite a degradao total de um cido gordo de cadeia par em acetil-CoA, que pode entrar no ciclo de Krebs, onde completamente oxidado a CO2. por isso impossvel utilizar acetil-CoA para produzir oxaloacetato para (a partir deste), realizar a gluconeognese. Os cidos gordos insaturados seguem um percurso semelhante, embora novas enzimas sejam necessrias para a oxidao na proximidade da ligao insaturada. No caso desta ligao se localizar num carbono mpar, intervm a 3, 2-enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligao dupla do carbono 3 para o carbono 2, permitindo a continuao da -oxidao. Neste ciclo de -oxidao no se forma FADH2.

No caso da ligao dupla se localizar num carbono par, necessria a interveno da 2,4-dienoil-CoA reductase: a presena das ligaes duplas conjugadas faz com que a reaco de hidratao tenha mais tendncia a ocorrer no carbono 4 do que no carbono correcto (2). A 2,4-dienoil-CoA reductase transforma as ligaes conjugadas 4, 2 numa nica ligao dupla 3. Os electres necessrios para esta converso provm do NADPH. O processo continua seguidamente de forma anloga oxidao de cidos gordos insaturados em carbono mpar.

Um cido gordo de cadeia mpar d origem, na ltima ronda do ciclo a acetil-CoA e propionil-CoA. Para que este possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, necessrio adicionar-lhe um tomo de carbono, o que feito por carboxilao. O metilmalonil assim formado ento rearranjado a succinil-CoA, numa reaco assistida pela cobalamina (a vitamina B12).

O succinil-CoA, alm de ser um intermedirio no ciclo de Krebs, um precursor do hemo. Uma deficincia em vitamina B12 resulta por isso na dificuldade de sintetizar hemo, i.e., no desenvolvimento deanemia perniciosa. Esta doena o resultado da dificuldade de sequestrar cobalamina a nvel do estmago, e surge em indivduos predispostos em idade avanada. Antes dos modernos meios de produo de cobalamina, o tratamento consistia na ingesto diria de quantidades razoveis de fgado cru, que bastante rico nesta vitamina. O aparecimento da doena quase s em indivduos idosos uma consequncia do facto de termos no fgado uma reserva de B12 suficiente para cerca de 3-5 anos, pelo que deficincias na sua absoro tm um efeito muito retardado. O succinil-CoA oxidado pelo ciclo de Krebs a malato, que depois de passar para o citoplasma pode ser utilizado na gluconeognese. No citoplasma pode tambm ser descarboxilado a piruvato pelaenzima mlica, com produo simultnea de NADPH:

O piruvato pode entrar na mitocndria, e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs.

Degradao peroxissomal de cidos gordos Os peroxissomas so pequenos organelos onde decorre a -oxidao de cidos gordos de cadeia longa, de forma a facilitar a sua degradao subsequente pela mitocndria. As principais diferenas entre os dois processos so:

os cidos gordos difundem-se livremente para dentro do peroxissoma, no precisando de ser transportados pela carnitina. Os produtos de oxidao seguem para a mitocndria, depois de esterificarem a carnitina. a oxidao do acil CoA no feita pelo FAD, mas pelo oxignio, produzindo perxido de hidrognio.

A tiolase peroxissomal praticamente inactiva com acil-CoA com menos de 8 carbonos. Por isso, a degradao de cidos gordos no peroxissoma incompleta.

Sntese de corpos cetnicos (Cetognese)

Uma grande quantidade do acetil-CoA produzido pela -oxidao dos cidos gordos nas mitocndrias do fgado convertida em acetoacetato e -hidroxibutirato (tambm denominados corpos cetnicos). Estes compostos podem ser usados pelo corao e pelos msculos esquelticos para produzir energia. O crebro, que normalmente depende da glucose como fonte de energia, pode tambm utilizar corpos cetnicos durante um jejum prolongado (maior do que 2-3-dias). A sntese de corpos cetnicos comea pela condensao de duas molculas de acetil-CoA, para formar acetoacetilCoA:

A condensao de outra molcula de acetil-CoA produz 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reaco idntica, no seu mecanismo, condensao do oxaloacetato com o acetil-CoA para formar citrato, que ocorre no ciclo de Krebs.

O HMG-CoA ento degradado a acetoacetato e acetil-CoA:

O acetoacetato assim produzido passa para a corrente sangunea e distribudo pelos tecidos. Uma vez absorvido, reage na mitocndria com o succinil-CoA, produzindo succinato e acetoacetil-CoA, que pode ser clivado em duas molculas de acetil-CoA.

Sntese de cidos gordos

Em situaes de abundncia de acetil-CoA, o fgado e o tecido adiposo sintetizam cidos gordos. O processo de sntese apresenta bastantes semelhanas com o inverso da -oxidao, mas tambm tem diferenas importantes:

ocorre no citoplasma, e no na mitocndria. usa NADPH como fonte de electres o transportador de grupos acilo a ACP (Acyl Carrier Protein), e no a coenzima A.

A sntese de cidos gordos feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo endergnico, pelo que o acetil-CoA deve ser previamente activado. Este portanto carboxilado pela acetil-CoA carboxilase, uma enzima que tal como as outras carboxilases (p.ex., do piruvato ou do propionil-CoA) possui biotina:

O malonil ento transferido para a protena transportadora de acilos (ACP), dando a origem a malonil-ACP. Este ser ento condensado com acetil-ACP (sintetizado de forma semelhante a partir de acetil-CoA).

Em animais, todos os passos da sntese do cido palmtico (o cido gordo saturado com 16 carbonos) so catalizados pela sintase dos cidos-gordos, uma enzima bastante grande que leva a cabo todas as reaces seguintes desta via. O butiril-ACP produzido na primeira reaco vai ser transformado em butil-ACP. A sequncia de reaces o inverso da que ocorre na -oxidao, i.e., reduo, desidratao e hidrogenao:

O butil-ACP pode ento condensar com outra molcula de malonil-ACP. O ciclo repetese sete vezes, at se formar palmitoil-ACP, que por hidrlise produz cido palmtico. A estequiometria da sntese do cido palmtico portanto: Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 7 H+ ---> palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O cidos gordos insaturados ou de cadeia mais longa so produzidos a partir do cido palmtico por aco de elongases e desaturases. Note que a sntese de cidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo a a sntese de acetilCoA ocorre na mitocndria. por isso necessrio transportar acetil-CoA para o citoplasma. Isto feito pelo sistema de transporte dos cidos tricarboxlicos, tambm chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocndria por condensao do acetilCoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma, onde clivado pela citrato-liase em acetil-CoA e oxaloacetato, que depois reduzido a malato, que se pode difundir de volta para a mitocndria. Por aco da enzima mlica, o malato tambm pode ser usado para produzir parte do NADPH necessrio para a sntese dos cidos gordos. O restante NADPH deve ser produzido pela via das pentoses-fosfato.