Atopia Na Infância

ANAIS NESTL
VOLUME 60 2000
A Atopia na Infncia
NESTL NUTRITION SERVICES
Revista editada por uma comisso internacional de pediatras e publicada por Nestl Brasil Ltda. Endereo para correspondncia: Av. das Naes Unidas, 12.495 CEP 04578-902, So Paulo, Brasil e-mail: nut_infantil@nestle.com.br
ANAIS NESTL
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A Atopia na Infncia
1999. Nestec Ltd., avenue Nestl 55, CH-1800, Vevey, Sua
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ndice
EDITORIAL ................................................................................................................................................ iv
ARTIGOS ORIGINAIS Asma e bronquite sibilante, Erika von Mutius ......................................................................................... 1 Dermatite atpica, Brunello Wthrich ....................................................................................................... 12 Alergias alimentares, Philippe A. Eigenmann, Samuel A. Zamora e Dominique C. Belli ..................................................................................................................................... 20 Estratgias na preveno da intolerncia s protenas do leite de vaca e das doenas alrgicas, Yvan Vandenplas, Hugo Heymans .................................................................... 32
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Editorial
A incidncia da atopia na infncia aumentou consideravelmente no curso das ltimas dcadas. Este aumento inquieta os pediatras e epidemiologistas. No h dvida sobre sua associao com o modo de vida das afluentes sociedades ocidentais. Os mecanismos imunolgicos, as bases genticas e os fatores ambientais que favorecem a atopia na infncia ainda constituem um campo de intensas investigaes. O aumento da sensibilizao aos alrgenos areos acompanha o de outras manifestaes alrgicas, notadamente a dermatite atpica. A melhoria da higiene e a reduo das doenas infecciosas nas sociedades ricas esto associadas a freqncias mais elevadas de atopia. Assim, a melhora no estado de sade geral das populaes acompanhado, paradoxalmente, por um agravamento de certas condies patolgicas. A incidncia das doenas atpicas na infncia alcana a 20% das crianas nas sociedades afluentes enquanto nos pases em desenvolvimento de 2,6 a 6% [1]. A atopia da infncia, portanto, atraiu ateno mundial entre mdicos, pesquisadores e agentes da sade. Considerveis recursos financeiros foram alocados com o objetivo de elucidar os mecanismos responsveis por causa das implicaes desta situao na sade pblica e graas aos crescentes oramentos para a sade nas sociedades afluentes. Sempre mais estas sociedades, como as de pases da Europa ocidental, esto tambm experimentando taxas crescentes de atopia entre suas crianas [2,3]. Assim, o acmulo constante de dados epidemiolgicos e imunolgicos sobre a atopia na infncia levounos a dedicar este nmero dos Anais Nestl a esta condio sempre mais freqente. Erika von Mutius de Munique (Alemanha) faz reviso dos dados atuais sobre a asma e a bronquite sibilante. Ela descreve elegantemente as diferenas do prognstico da asma e da bronquite sibilante, fornece informaes detalhadas sobre os fatores de risco mais importantes e o desenvolvimento da asma infantil e define os fatores genticos responsveis pela atopia em geral e pela asma em particular. Chama nossa ateno para a multiplicidade dos genes em causa nos indivduos afetados e sobre os grupos tnicos geneticamente predispostos. Alm disso, aborda em detalhes os fatores ambientais potencialmente responsveis, tais como os modos de vida modernos e a poluio associada ao trfego de automveis e ao aumento da concentrao de ozona no ar. Tal como a asma e a bronquite sibilante, a dermatite atpica tambm tornou-se mais freqente no curso destas ltimas dezenas de anos. Brunello Wthrich de Zurique (Sua) descreve essas leses cutneas dos pontos de vista clnico, epidemiolgico e imunopatolgico. Depois de ter recordado os critrios diagnsticos, faz reviso das medidas teraputicas e da preveno contra a dermatite atpica e discute o papel da alergia aos alimentos no seu desencadeamento. A alergia aos alimentos determina um amplo espectro de condies clnicas. Pode afetar os pulmes, a pele e outros rgos como o trato gastrintestinal e o sistema nervoso central. Philippe A. Eigenmann e seus colegas de Genebra (Sua) explicam as diferentes formas de hipersensibilidade aos alimentos. Os diferentes modos de expresso digestiva da alergia ao leite de vaca so aqui descritos, bem como a colite alrgica do pequeno lactente. As investigaes clnicas so freqentemente mais importantes, neste campo, do que as exploraes bioqumicas ou testes cutneos. Os testes biannimos (duplo-cego) de provocao alimentar controlados por placebo so, s vezes, a nica
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Editorial
abordagem disponvel para estabelecer o diagnstico de hipersensibilidade. Geralmente, as dietas de excluso so mais teis do que os agentes farmacolgicos. Portanto, so indicadas as investigaes de carter progressivo para estabelecer com base slida as excluses alimentares apropriadas para cada caso. A introduo, h uma dezena de anos, de preparaes para lactentes base de protenas hidrolisadas de leite de vaca, destinadas aos recm-nascidos de risco, suscitou polmica entre os gastrenterologistas e alergistas. A composio dos hidrolisados, o grau de hidrlise e sua capacidade de prevenir uma alergia foram os termos de um debate que dividiu os clnicos em dois campos com opinies opostas. A vantagem desta discusso, para o benefcio de todos, foi de estimular um nmero crescente de bem conduzidos estudos prospectivos, em modo biannimo (duplo-cego), com estas frmulas. Yvan Vandenplas de Bruxelas (Blgica) e Hugo Heymans de Amsterdam (Holanda) sumariam os dados atuais sobre medidas nutricionais no perodo neonatal para prevenir alergias na infncia tardia. Atravs de rigorosa reviso dos dados correntes conduzem-nos por controvrsias atuais e slidas reflexes para a melhor maneira de cuidar de recm-nascidos sujeitos ao risco de alergias. Este nmero dos Anais Nestl focaliza os problemas clnicos comuns de diversas atopias na infncia e fornece-nos slidas e convincentes respostas para questes difceis surgidas nos estudos clnicos, compreendendo princpios cientficas bsicos em evoluo. Estas respostas facilitam, nesta virada do sculo, o diagnstico e as estratgias para o tratamento deste transtorno freqente. Anais Nestl Comit Editorial Bibliografia
1. 2. 3. Bjorksten B, Dumitrascu D, Foucard T, et al. Prevalence of childhood asthma, rhinitis and eczema in Scandinavia and Eastern Europe. Eur Respir J 1998; 12:432-7. von Mutius E, Weiland SK, Fritzsch C, et al. Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig, East Germany, Lancet 1998;351:862-6. Heinrich J, Popescu MA, Wjst M, et al. Atopy in children and parental social class. Am J Public Health 1998;88:1319-24.
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Asma e bronquite sibilante

Erika von Mutius Dr. von Haunersches Kinderspital, Lindwurmstrasse 4, 80337 Munich, Germany
Introduo A incidncia da asma aumentou de modo significativo durante as ltimas dcadas nos pases ocidentais desenvolvidos. Os estudos realizados com metodologias semelhantes para medir a evoluo da incidncia dos sibilos brnquicos e da asma na criana demonstram este fato claramente [1]. Em sua maioria, estas estimativas baseiam-se na anlise das respostas a questionrios. Alguns incluem medidas objetivas de fatores por ns conhecidos como estreitamente associados asma como a hiperreatividade brnquica ou a sensibilizao aos alrgenos. A maioria dos autores reconhece, todavia, que a maior conscincia da importncia das doenas alrgicas pelos mdicos e pais e a modificao das estratgias diagnsticas poderiam explicar esta tendncia, pelo menos parcialmente [2]. A utilizao de medidas objetivas da hiperreatividade brnquica sugere que o aumento da incidncia da asma no pode ser explicada somente pelas alteraes no reconhecimento da doena e sua classificao. Assim, em crianas inglesas em idade escolar os resultados dos testes de esforo mostram que dobrou a incidncia da hiper-reatividade brnquica entre 1973 e 1988 [3]. De modo semelhante, os estudos longitudinais com testes de provocao brnquica pela histamina mostraram que a incidncia dos sibilos duplicara em 12 meses e que a hiper-reatividade brnquica tivera um aumento de 1,4 a 2 em crianas australianas de 8 a 10 anos entre 1982 e 1992 [4]. Um aumento paralelo da incidncia da febre do feno e do eczema atpico, que acompanha o auAnais Nestl 2000;60:1-11
mento da incidncia da sensibilizao aos alrgenos, tambm foi relatado em numerosos pases ocidentais. Infelizmente, os testes cutneos por monopunctura (Prick testes em ingls) foram pouco utilizados nos estudos longitudinais da incidncia [1]. Um aumento na freqncia das hospitalizaes e das consultas aos servios de urgncia para a asma infantil tambm foi assinalado nos pases ocidentais [5,6]. Sibilos brnquicos transitrios no lactente muito jovem O sibilo brnquico observado com muita freqncia no lactente jovem. O Tucson Childrens Respiratory Study, um estudo prospectivo e longitudinal realizado nos Estados Unidos, mostrou que um sibilo assinalado pelo menos uma vez entre o nascimento e os seis anos de idade em quase metade de um grupo de lactentes selecionados ao acaso desde o nascimento. Cifras um pouco mais baixas situadas entre 15 e 32% antes dos cinco anos de idade foram encontradas entre os lactentes europeus [8,9]. Estes estudos permitiram que se distinguissem diferentes tipos de sibilos brnquicos. Alguns os manifestam muito cedo, embora a situao no se agrave depois, como mostram os testes feitos aos seis anos e mesmo depois. Esta forma de sibilo, portanto, de bom prognstico e alis, no est associada a antecedentes parentais de asma ou de atopia, nem produo de IgE pelo lactente. Todavia, significativas alteraes da funo respiratria foram relatados em lactentes pouco depois do
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nascimento, antes mesmo do aparecimento de qualquer sibilo. Estes resultados depem a favor de uma predisposio de certos lactentes ao surgimento de doena sibilante precoce, que se explicaria pela existncia de brnquios com calibre muito pequeno ou de outras anomalias no dimetro das vias areas do tecido pulmonar [7]. O tabagismo materno tem um papel determinante na alterao da funo respiratria ao nascimento [10]. Foi constatada reduo metade da funo respiratria de lactentes de mes fumantes relativamente s crianas de mes que no fumavam [11]. Alm disso, diversos estudos estabeleceram uma correlao entre o tabagismo materno e maior incidncia de doenas brnquicas sibilantes no lactente [12,13]. Este efeito poderia tanto resultar da exposio pr-natal quanto ps-natal ao fumo, pois as mes que fumaram durante a gravidez geralmente continuam a fumar depois do parto. Trabalhos posteriores mostraram que os efeitos nocivos do tabagismo materno durante a gravidez se fazem sentir durante os primeiros 18 meses de vida e talvez, ainda alm [14]. Poucos estudos mediram a reatividade brnquica nos lactentes muito jovens. Observa-se hiperreatividade histamina inalada imediatamente depois do nascimento em muitos lactentes normais [15,16]. Esta hiper-reatividade no tem relao com o surgimento de sibilos brnquicos. Um estudo australiano no qual eram comparados 19 lactentes acometidos por sibilos brnquicos recidivantes no demonstrou diferenas em relao a um grupo de lactentes equiparados quanto a diversos fatores potenciais de confuso [17]. Assim, pode ser identificado um subgrupo especfico de lactentes portadores de doena respiratria sibilante transitria, associada a uma alterao da funo respiratria na fase neonatal e a tabagismo materno durante a gravidez. Os antecedentes de hiper-reatividade brnquica e de atopia no parecem fatores de risco e esses lactentes no parecem mais expostos do que outros a uma posterior manifestao de asma ou de outras manifestaes alrgicas. Ainda ter de ser comprovada a validade de um tratamento anti-asmtico para essas crianas.
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Asma infantil Em muitos lactentes, os episdios precoces de sibilos relacionam-se com uma predisposio para a asma numa fase posterior da infncia. No grupo de Tucson, um subgrupo de crianas apresentou sibilos recidivantes do nascimento at os seis anos de idade. Suas funes respiratrias e as taxas de IgE no sangue do cordo eram normais mas estas ltimas apresentaram-se significativamente aumentadas idade de nove meses e idade de seis anos estas crianas haviam desenvolvido acentuada sensibilizao a um painel de alrgenos respiratrios. Alm disso, esta condio associava-se a uma histria parental de asma e a ocorrncia freqente de eczema na criana. Suas funes respiratrias que se encontravam no limite da normalidade no curso do primeiro ano de vida, estavam alteradas idade de seis anos. Estas caractersticas permitem isolar uma forma mais intensa da doena, acometendo principalmente os meninos que podem evoluir para uma sndrome de obstruo crnica das vias respiratrias com todas as suas conseqncias [7]. Muitos estudos demonstraram repetidamente que a produo de anticorpos IgE especficos dos alrgenos do ambiente est associada significativamente com a asma infantil. Estudos clnicos transversais estabeleceram este vnculo entre a sensibilizao aos alrgenos e maior incidncia de asma e de hiper-reatividade brnquica; alm disso, a doena asmtica mais grave nas crianas sensibilizadas a alrgenos respiratrios do que nas que no so sensibilizadas[18-20]. Uma sensibilizao precoce, antes dos 6 a 8 anos, vaticnio mais sensvel de asma do que a sensibilizao detectada em idades mais tardias [21,22]. Assim, fatores que estimulam a produo de anticorpos IgE especficos ou que diminuem mecanismos que favorecem a induo de tolerncia aos alrgenos ambientais em idades precoces podem aumentar o risco de asma. A sensibilizao aos caros foi freqentemente considerada como um fator maior de risco de desencadeamento de asma infantil [23-25]. A sensibilizao a outros alrgenos, como plos de gato ou cachorro, as baratas e os mofos poderiam, todavia, representar um fator de risco de igual importncia
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para a asma e a hiper-reatividade brnquica [2527]. A relao entre atopia, asma e hiper-reatividade foi estudada em trs grupos de crianas australianas que viviam em climas diferentes, caracterizados por diferentes nveis de exposio nas habitaes aos caros e mofos. A relao entre a sensibilizao a um ou outro desses alrgenos, a hiper-reatividade brnquica e/ou a asma que diferia de uma regio para outra, era mais estreita para o alrgeno com maior prevalncia local [25]. Estes resultados estimularam os autores a buscar o nvel de exposio aos alrgenos domsticos que pode determinar o surgimento de asma. Assim, um nmero crescente de argumentos sugere que, na criana, o nvel de exposio um fator de risco de sensibilizao a certos alrgenos especficos. A prevalncia da sensibilizao aos caros e ao plen de gramneas cresce com a concentrao de caros nas casas e plens de gramneas no ambiente [23,28,29]. Todavia, ainda no se sabe se a exposio aos alrgenos do ambiente tambm modifica a incidncia da asma. Caso o nvel de exposio aos caros pudesse desempenhar um papel no surgimento da asma na primeira infncia, as crianas que vivem nas grandes altitudes num meio isento de caros deveriam apresentar incidncia de asma e de sibilos brnquicos menores do que os que vivem em zonas midas, infestadas de caros. No entanto, dois estudos, um realizado nos Alpes e outro no Novo Mxico no mostraram diferena significativa nesse aspecto em crianas criadas em ambientes diferentes [29,30]. A doena asmtica, portanto, poderia no ser to sensvel ao nvel de exposio aos alrgenos, contrariamente s reaes imunolgicas responsveis pela sntese das IgE especficas. Diferentemente do que foi observado no lactente ou na criana em idade pr-escolar, a hiperreatividade brnquica encontra-se estreitamente associada, nas crianas em idade escolar, asma e aos sibilos brnquicos. A hiper-reatividade definida como uma resposta exagerada das vias respiratrias obstruo provocada por diversos agentes no especficos como as infeces virais, os agentes farmacolgicos ou diversos estmulos fsicos, por exemplo. Os mecanismos subjacentes no foram completamente esclarecidos. Na maioria dos asmtiAnais Nestl 2000;60:1-11
cos atpicos uma obstruo aguda das vias respiratrias surge 15 minutos aps exposio a um alrgeno [9]. Numa significativa proporo desses indivduos, ou seja, 70 a 90% das crianas sensibilizadas que reagem precocemente [31,32], a inalao do alrgeno desencadeia uma reao imediata e parece induzir, trs a oito horas mais tarde uma obstruo das vias respiratrias ou seja, a reao asmtica tardia. Esta dupla resposta tem caractersticas que so tpicas da asma crnica tal como menor resposta terapia com broncodilatador, aumento da hiper-reatividade e desenvolvimento de inflamao brnquica [33, 34]. Fatores de risco para o desenvolvimento da asma infantil Fatores genticos Embora os antecedentes familiais de atopia representem um importante fator de risco dose-dependente de desencadeamento de asma, o mecanismo gentico desta associao no foi esclarecido. Os resultados de estudos de segregao familial da doena asmtica fazem pensar que um s gene no pode responder sozinho por uma proporo significativa da predisposio gentica para a asma. Trata-se, mais provavelmente, de um mecanismo polignico ou oligognico como sugere, alis, a grande heterogeneidade fenotpica da asma infantil. No surpreende, pois, que o Estudo Cooperativo sobre a Gentica da Asma (Collaborative Study on the Genetics of Asthma) tenha encontrado evidncia de vnculo em onze regies cromossmicas diferentes [35]. Para resolver o problema da heterogeneidade das sndromes asmticas foram definidos fentipos intermedirios que reconhecidamente esto associados com a asma e que podem se mostrar propcios aos estudos genticos. Os mais importantes dentre eles so os nveis sricos totais de IgE, sensibilizao a alrgenos relacionados com asma, hiper-reatividade brnquica e funo pulmonar. A anlise desses critrios fenotpicos intermedirios passvel, na verdade, de simplificar os estudos genticos. Estudos recentes confirmaram que os nveis
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sricos totais de IgE podem ser controlados por um gene principal [36] ou, no mximo, por dois loci independentes [37]. A existncia de uma ligao entre o logaritmo da taxa srica de IgE e os marcadores situados sobre o cromossomo 5q no cluster das citocinas ou nas proximidades foi relatada por duas equipes [38,39]. Outros estudos, todavia, no confirmaram esses resultados [40,41], ressaltando a heterogeneidade gentica de fentipos a priori mais simples do que o da asma. Uma ligao tambm foi relatada entre os marcadores situados sobre o cromossomo 11q e um fentipo composto que inclua elevados nveis sricos totais de IgE [42]. Este achado foi recentemente confirmado pelo mesmo grupo em diferentes grupos familiares [41] mas no foi confirmado por outros [43]. Em compensao, a associao entre certos alelos ligados aos grupos HLA e a sensibilizao a outros alrgenos mais estreitamente ligados asma ainda est por esclarecer. Moffat e cols. [45] descreveram uma ligao entre os marcadores prximos do gene receptor das clulas T no cromossomo 14q e a sensibilizao aos caros da poeira domstica. Mais recentemente, a mesma equipe evidenciou uma ligao entre certos fentipos cutneos e os marcadores do cromossomo 13. A contribuio dos fatores genticos para a expresso da hiper-reatividade brnquica ainda incerta [46-48]. Daniels e cols. [41] forneceram a prova de uma ligao gentica entre esta hiperreatividade e marcadores situados sobre diversos cromossomos: o 4, o 7 e o 16; a presena de marcadores situados sobre o 7 e o 16 tambm est correlacionada com o aumento das taxas de IgE [41]. Esta ligao poderia no ser mais do que o testemunho da estreita correlao existente entre a hiperreatividade brnquica e as IgE sricas [49]. A prova de uma ligao entre os marcadores do cromossomo 5q, a hiper-reatividade brnquica e as taxas totais de IgE no soro foi conseguida por Postma e cols. [50]. Em pacientes asmticos, outras equipes evidenciaram uma associao entre hiper-reatividade brnquica e um polimorfismo do receptor dos agonistas das 2 [51,52]. O estudo de certos modelos animais sugere que a reatividade aos 2 controla a hiper-reatividade brnquica [53]. Seria tambm
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possvel que a ligao entre a hiper-reatividade brnquica e de marcadores do cromossomo 5q [50] dependa, na verdade, de um dos polimorfismos do receptor dos 2 localizado sobre o cromossomo 5q no cluster das citocinas. Em resumo, a gentica da asma extremamente complexa com a provvel implicao de diversos genes. A expresso de fentipos especficos pode depender da interao com fatores ambientais em fase pr-natal ou ps-natal. Alm disso, genes diferentes podem ser importantes em indivduos diferentes e em diferentes grupos tnicos. Sexo A asma infantil e os sibilos brnquicos so mais freqentes nos meninos do que nas meninas. O risco talvez seja maior nos meninos em razo do menor calibre das vias respiratrias em relao ao tamanho de seus pulmes [10]. Outras caractersticas mecnicas do pulmo esto associadas ao sexo da criana [53]. Todavia, a desvantagem masculina desaparece no curso da adolescncia e nos adultos jovens quando a incidncia da asma mais elevada na mulher do que no homem [54]. Depois dos 40 anos, a morbidade at mesmo maior na mulher do que no homem [55]. Estas diferenas em funo do sexo no foram explicadas. Exposio s infeces virais Perto de 70% dos episdios de sibilos brnquicos no primeiro ano de vida esto associados s infeces respiratrias por vrus [56,57]. Nos primeiros estudos, a freqncia de isolamento desses vrus era relativamente baixa, variando de 9,8% a 48,6% em funo do modo de coleta e das tcnicas de anlise [58-67]. As freqncias de isolamento, todavia, mantinham-se mais elevadas nos doentes do que nos testemunhos. Os vrus isolados com mais freqncia nos casos de sibilos respiratrios foram o vrus respiratrio sincicial (VRS), o rinovrus e o vrus para-influenzae [58,60-63,65]. O coronavrus e os vrus influenzae tambm foram encontrados em crianas acompanhadas h diversos meses em razo de episdios de sibilos [68]. Num estudo recente no
qual foi usada a tcnica PCR, alm de mtodos convencionais, a freqncia da identificao de vrus foi muito maior. Johnston e cols. [69] detectaram vrus em 80% dos episdios asmticos. Foram isolados vrus de aspirados nasais de 108 crianas em idade escolar num perodo de 13 meses. Foram encontrados rinovrus na maioria dos aspirados. Durante perodos de controle assintomticos a freqncia de identificao dos rinovrus no foi superior a 12%. Duas teorias foram propostas para explicar a associao entre as infeces virais e os sibilos [7]. Uma supe que as infeces virais precoces acarretam leses no pulmo em crescimento ou modificam a regulao imunitria do hospedeiro. A segunda alega que as infeces respiratrias so mais severas em lactentes e crianas portadoras de alguma predisposio subjacente. Nesta segunda hiptese, as infeces virais no seriam mais do que o elemento revelador de uma condio latente. Em compensao, caso a primeira hiptese fosse correta, a infeco viral seria o fator causal. Estas duas hipteses no so mutuamente exclusivas. possvel que as infeces virais das vias respiratrias baixas sejam mais severas nos lactentes ou crianas predispostas e que a infeco e a predisposio contribuam para o desenvolvimento de uma doena sibilante ou de outras anomalias respiratrias crnicas. A responsabilidade potencial do VRS sobre o desenvolvimento da asma infantil ou de uma atopia so objeto de controvrsia. As infeces pelo VRS so muito freqentes no lactente. Segundo Long e cols. [71], pelo menos 80% dos lactentes so infectados pelo VRS no curso do primeiro ano de vida, mas a expresso clnica s ocorre em 40% das crianas infectadas. Haveria, portanto, uma proporo significativa de lactentes infectados de modo assintomtico pelo VRS o que sugere que fatores no identificados prprios do hospedeiro determinam a manifestao da bronquiolite depois da infeco pelo VRS. Diversos pesquisadores acompanharam crianas comprovadamente portadoras de bronquiolite pelo VRS at uma fase posterior da infncia. A maioria dos autores relatou reduo da funo pulmonar e
maior freqncia de hiper-reatividade brnquica [72,73] relativamente aos controles. Estes resultados so mais indicativos de uma anomalia pr-existente e menos de danos subseqentes s vias respiratrias atravs de infeco pelo VRS como explicao para a fisiopatologia responsvel pela asma. Pullan e cols., por exemplo [73], acompanharam 130 crianas, comparando-as com controles equiparados. Do grupo do VSR, 6,2% apresentavam sibilos aos 10 anos de idade em comparao com somente 4,5% do grupo controle. Maior incidncia de leves episdios repetidos de sibilos foi constatada durante os primeiros 4 anos de idade (38% vs 15%), mas nenhum aumento na taxa de sensibilizao atpica. Ao ser considerada a segunda hiptese, podem ser relevantes diversos fatores de risco associados a uma predisposio subjacente aos sibilos. Admitindo-se que os sibilos so um sintoma no especfico de broncoconstrio, assumem toda sua importncia as anomalias subjacentes da estrutura do pulmo ou dos brnquios que determinam a reduo do calibre das vias respiratrias ou a suscetibilidade obstruo respiratria por mecanismos do tipo hiperreatividade brnquica. A maior suscetibilidade das crianas asmticas s infeces virais tambm deve ser considerada [74,75]. Minor e cols. [74] observaram, por exemplo, que as crianas asmticas tinham mais infeces virais respiratrias do que suas irms ou irmos no asmticos. Os rinovrus utilizam receptores na superfcie celular dos quais o mais comum o ICAM-1 para a fixao celular [76]. O ICAM-1 mais freqentemente expresso nas clulas epiteliais de asmticos do que de indivduos normais [77]. Em contraste com os estudos que acabamos de apresentar, outros evidenciaram uma relao inversa entre a incidncia da asma e a carga infecciosa global. Anderson observou, na Papua Nova Guin que as infeces respiratrias eram muito mais freqentes nas jovens crianas dos Highlands, isto , das regies montanhosas, enquanto a incidncia da asma era muito menor do que nas regies costeiras onde as infeces respiratrias so menos freqentes [78]. Flynn e cols. [79], nas Ilhas Fiji, mostraram que nas crianas autctones, vtimas freqentes
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de infeces respiratrias que resultam em numerosas hospitalizaes, menor a incidncia de asma e de hiper-reatividade brnquica do que nas crianas infectadas com menor freqncia e menos hospitalizadas por infeco respiratria. De modo semelhante, comprovou-se que nos pases do Leste Europeu a incidncia de bronquites e das infeces respiratrias era mais elevada enquanto sensibilizao atpica, febre do feno, asma e hiper-reatividade brnquica era significativamente menor do que na Sucia ou na Alemanha Ocidental [80,81]. Estudos mais recentes trazem argumentos suplementares em favor do efeito protetor das infeces precoces contra o desenvolvimento posterior de uma atopia na infncia. No Sul da Itlia, jovens militares soro-positivos para o vrus da hepatite A, um suposto indicador de m higiene, apresentavam taxas menores de IgE orientadas contra os alrgenos respiratrios banais e incidncia menor de doenas atpicas do que seus companheiros soro-negativos [82]. No estudo prospectivo de Tucson, as crianas que tiveram doenas respiratrias baixas no sibilantes idade de trs anos (trqueo-bronquite, infeco pulmonar, por exemplo), apresentavam, idade de 6 anos um risco menor de testes cutneos positivos ou de elevadas taxas de IgE no soro [106]. Dados imunolgicos recentes concordam com as hipteses sugeridas pelos estudos epidemiolgicos. De modo simplificado, digamos que dois fentipos de clulas T auxiliares (helper, em ingls) que derivam de uma clula ancestral comum, correspondem a dois perfis diferentes de liberao de citocinas. Entre outros mediadores, as clulas T do tipo Th2 produzem a interleucina 4 (IL-4) e a interleucina 5 (IL-5) e por esta razo estimulam a produo das IgE e atraem os eosinfilos para o pulmo. As clulas T do tipo Th1 produzem, por ocasio de uma doena infecciosa, a interleucina 2 (IL-2) e o interferon gama [83] que tm um efeito inibidor sobre a produo de IgE [84]. Por esta razo, uma ativao preponderante de clulas T auxiliares do tipo Th1 em decorrncia de uma infeco viral ou bacteriana recidivante poderia impedir a proliferao de clones de clulas Th2 e de fentipos que favoream o surgimento de doenas alrgicas.
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Portanto, a carga global de infeces respiratrias ou digestivas de um indivduo desde o incio de sua vida e ao longo de sua infncia poderia orientar o sistema imune no sentido de uma resposta preponderantemente Th1, inibindo a via de Th2. A inibio da resposta Th2 poderia assim diminuir o risco do surgimento de atopia e asma. Em compensao, certos vrus respiratrios como o VRS ou os rinovrus poderiam, em certas fases da maturao pulmonar, desmascarar uma asma num hospedeiro predisposto. Fatores scio-econmicos A incidncia da asma infantil e das doenas atpicas encontra-se em aumento nos pases desenvolvidos. Por outro lado, foi observado um gradiente de freqncia entre as zonas ricas e pobres de um mesmo pas. No Zimbabwe, por exemplo, a incidncia da hiper-reatividade brnquica mais elevada na zona rica de Harare, a capital, do que nas zonas pobres. Uma relao inversa surpreendente entre a condio scio-econmica dos pais e as taxas de IgE no soro, especficas de um painel de alrgenos respiratrios tambm foi recentemente evidenciada por Matricardi e cols., em jovens militares italianos (Fig. 1) [86]. Uma das explicaes possveis do risco varivel de atopia em funo da condio scio-econmica poderia referir-se ao tamanho das famlias que varia em funo do padro de vida. sempre mais evidente que o tamanho do grupo de irmos tem influncia sobre a expresso da atopia entre seus membros.
1 0,8 Risco relativo 0,6 0,4 0,2 0 Figura 1: Nvel de estudos dos pais e risco de sensibilizao aos alrgenos (segundo ref. [86], com autorizao.
Curso superior Colegial (2 grau) 1 Grau (antigo ginasial) 1 Grau (antigo primrio) Nenhum
Com efeito, diversos autores mostraram que existe uma significativa relao inversa entre o nmero de membros de um grupo de irmos e a incidncia da febre do feno [87,90], do eczema atpico [91,93] e da sensibilizao aos alrgenos avaliada por testes cutneos [88, 94-97] ou pela medida da taxa de IgE especficas [82,86,90] tanto nas crianas, nos adolescentes quanto nos adultos (Fig.2). Esta relao surpreendentemente forte e constante, seja qual for a idade dos grupos populacionais estudados o que sugere que os fatores ambientais desempenham um papel essencial no determinismo dessas doenas.
1,00 0,82 Risco relativo 0,67 0,55 0,45 0,37
2 3 4 Nmero de irmos
Figura 2: Tamanho do grupo de irmos e risco relativo de desenvolvimento de doena alrgica.
A relao entre a asma ou a hiper-reatividade brnquica e o tamanho do grupo de irmos menos clara. Enquanto certas publicaes relatam as mesmas associaes negativas entre o nmero de irmos e a prevalncia da asma [90,98-100], outras no confirmaram tais resultados, tomando como base as respostas a questionrios ou os resultados da medida da hiper-reatividade brnquica. Diversos estudos mostraram que a relao inversa entre o tamanho do grupo de irmos e atopia
menor para os mais velhos do que para os mais jovens. Isto est de acordo com a idia de que as infeces na primeira infncia, favorecidas pelo contato com irmos e irms mais velhos ou adquiridas antes do nascimento pela contaminao da me por seus filhos mais velhos diminui o risco de desenvolvimento de uma doena alrgica [87]. O tamanho do grupo de irmos, todavia, poderia no ser mais do que um indicador substituto da multiparidade, pois a resposta imune materno-fetal pode variar a cada gravidez. O aumento da incidncia da asma tambm foi atribuda s modificaes dos hbitos alimentares. Estudos prospectivos mostraram que a amamentao materna exerce um efeito protetor nos primeiros trs anos de vida contra o eczema, as alergias alimentares e as doenas sibilantes precoces [101] mas no foi relatado um consistente efeito subseqente contra o desenvolvimento de asma infantil. Outros fatores dietticos podem ter sofrido mudanas no curso dos anos. Dentre eles, o equilbrio entre gorduras saturadas e insaturadas. Um estudo australiano recente mostrou que a incidncia da asma e da hiperreatividade brnquica era menor nas crianas que consumiam grandes quantidades de peixes frescos com elevado teor de gordura [102]. Igualmente no adulto, um grande estudo populacional realizado nos Estados Unidos evidenciou associao entre um elevado consumo de peixe e melhora no volume expiratrio mximo por segundo (VEMS) inicial [103]. Estes dados merecem confirmao por outros estudos de consumo e por ensaios de carter aleatrio. Os mecanismos biolgicos em causa deveriam ser identificados antes que sejam difundidas recomendaes de modificar os hbitos alimentares entre o pblico. Poluio do ar Diversos estudos mostraram os efeitos nocivos da fumaa do tabaco no ar ambiente. Esta exposio provoca, de modo constante e proporcional dose, o surgimento precoce de doenas com sibilos no lactente, de asma na criana e de hiper-reatividade brnquica (Fig. 3).
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Erika von Mutius

25 20 15 10 5 0 Meninos RR= 1,63 Meninas RR= 1,78
Mes que fumam > 1/2 mao/dia No fumantes
Figura 3: Tabagismo materno e freqncia de asma infantil (segundo ref. [106] com autorizao)
Em compensao, poucas so as evidncias que apontam outros poluentes areos, particularmente elevados nveis de dixido de enxofre e matria particulada como os fatores causais de asma e alergias na infncia. Em certas reas da Alemanha Oriental e Bltico com elevadas concentraes de dixido de enxofre e de matria particulada, a incidncia de asma, de hiper-reatividade brnquica e de sensibilizao alrgica significativamente menor do que nas zonas menos poludas da Alemanha Ocidental e Sucia [80,81,96]. Em compensao, a prevalncia do crescimento das bronquites e dos sintomas de mau funcionamento das vias respiratrias superiores poderiam ser explicados pelo aumento das concentraes areas desses poluentes. As conseqncias sanitrias dos efeitos da exposio ao gs do escapamento so muito mal conhecidas. Na Alemanha, em Munique, um aumento na incidncia dos sintomas respiratrios no especficos e das alteraes da funo respiratria foram constatadas em crianas que viviam em reas de intenso trfego de automveis [103]. Um estudo holands recente concluiu pela mesma associao entre o grau de exposio das crianas circulao e intensidade dos sintomas respiratrios, mas somente nas meninas. No entanto, nenhuma medida objetiva da funo pulmonar ou de sensibilizao atpica foi realizada.
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Os efeitos da ozona sobre a funo pulmonar e sintomas respiratrios foram estudados sobretudo em voluntrios sadios e em asmticos colocados em cmaras de exposio. Os valores da espirometria bem como a intensidade e a freqncia dos sintomas respiratrios (tosse, dispnia ou dor inspirao profunda, por exemplo), atribuveis a um determinado nvel de exposio eram extremamente variveis segundo os indivduos [104]. As modificaes da funo respiratria e das respostas sintomticas mostraram-se reprodutveis em alto grau, traduzindo assim a suscetibilidade individual ozona. A maioria dos autores, no entanto, assinalou uma rpida adaptao exposio contnua. Manifestaes de hiper-reatividade brnquica em resposta administrao de histamina ou de metacolina foram relatadas em indivduos sadios aps exposio ozona, mas no se sabe se tais modificaes persistem depois de interrompida a exposio. Poucos estudos epidemiolgicos abrangeram os efeitos de longas exposies ozona sobre a incidncia da asma e das doenas atpicas, e os resultados so contraditrios. Portanto, s existem atualmente poucas evidncias que apontem para a ozona como responsvel pelo desencadeamento de doena respiratria ou de atopia persistente e reacional. Concluses Existem provas concludentes sobre o aumento da incidncia das doenas sibilantes nas sociedades ocidentais desenvolvidas. A maioria dos estudos, todavia, no possibilitou uma distino entre os diferentes fentipos de sibilos. Os estudos longitudinais demonstraram que os sibilos so sintomas freqentes e que surgem em cerca de metade das crianas antes de seu ingresso na escola. No entanto, a histria natural dos sibilos mostra que existem fatores de risco e evolues diferentes para os diferentes fentipos. Os sibilos brnquicos transitrios, em seu conjunto, esto associados a uma reduo do tamanho das vias respiratrias, enquanto a asma infantil encontra-se mais freqentemente associada atopia e predisposio familial. O aumento da
Porcentagem
exposio s infeces virais seria, segundo os autores, tanto um fator de risco quanto um fator de proteo contra o desenvolvimento de asma e de atopia na infncia. Bibliografia
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Dermatite atpica
Brunello Wthrich Allergy Unit, Department of Dermatology, University Hospital Zurich, CH-8091 Zurich, Switzerland
Introduo A dermatite atpica (sinnimo: eczema atpico) uma doena inflamatria, crnica ou cronicamente recidivante da pele que se exprime por um conjunto de manifestaes clnicas e que acompanhada de modificaes das respostas imunes e farmacolgicas. Wise e Sulzberger, que propuseram esta denominao em lugar das anteriores como neurodermatose, ditese pruriginosa ou prurigo de Besnier, reconheceram a freqncia de sua associao com a asma e a rinite alrgica [1].
Quadro I; Manifestaes cutneas da dermatite atpica (modificada, segundo [2]). Estigmas constitucionais Pele seca Aumento das linhas da palma das mos e da sola dos ps Prega suborbitria de Morgan Pigmentao periorbital Sinal de Hertoghe Manifestaes mnimas e seqelas Eczema liquenide pitiriasiforme em placas Pytiriasis alba Pulpite seca Dermatose plantar Crostas de leite Pescoo sujo Doenas associadas Ictiose vulgar Ceratose pilosa Lngua geogrfica Dermatose plantar juvenil Ceratose pontilhada Lquen estriado
A doena habitualmente comea durante o primeiro ano de vida ou na infncia. caracterizada por: 1) prurido intenso; 2) sinais clnicos caractersticos (acometimento do rosto ou das pregas de flexo), que variam em funo da idade de incio; 3) sinais gerais modestos e 4) associao com caractersticas constitucionais e presena de marcadores da doena cutnea atpica (Quadro I) [2]. Os critrios diagnsticos no lactente foram propostos por Sampson em 1990 (Quadro II) [3].
Quadro II: Critrios diagnsticos da dermatite atpica do lactente [3]. Critrios principais Histria familial de dermatite atpica Leses pruriginosas Leses eczematosas ou liquenificadas do rosto ou das faces Critrios menores Xerose/ictiose/acentuao das linhas palmares Fissuras periauriculares Descamao crnica do couro cabeludo Acentuao perifolicular
Os estudos familiais, os estudos populacionais e os estudos de pares de gmeos evidenciaram sua base gentica. A taxa de concordncia entre os gmeos monozigotos de 86% em comparao com 21% nos gmeos dizigotos [4]. Sua expresso clnica, todavia, depende de fatores ambientais [5].
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Dermatite atpica
Epidemiologia Os estudos epidemiolgicos nesses dez ltimos anos [6-9], realizados com populaes representativas, mostraram um aumento significativo na freqncia das doenas atpicas na infncia, principalmente da asma, das polinoses e da dermatite atpica. A incidncia acumulada da dermatite atpica nas crianas europias em idade escolar de 10 a 15%. Observou-se maior incidncia nas regies industrializadas com elevado nvel de poluio; alm disso, mais freqente entre as mulheres do que entre os homens (Quadro III) [8,10,13]. Sobretudo os estudos realizados na Gr-Bretanha e na Sua sugerem que a dermatite atpica na criana uma doena das classes privilegiadas [8,12,14] com freqncia significativamente maior nas mais elevadas categorias scio-econmicas (Quadro IV).
Quadro III: Incidncia acumulada da dermatite atpica na criana (%). Pases Dinamarca [10] Alemanha [11] Sua [8] Reino Unido [12] Holanda [13] Total 7,0 13,0 12,6 20,0 23,6 Meninos 5,7 21,0 19,6 Meninas 10,7 19,0 27,6
25]. Todavia, a maioria dos estudos em que houve acompanhamento de longo prazo provavelmente tem algum vcio em razo de se basearem em observaes realizadas com pacientes examinados em consulta num hospital ou hospitalizados. Nesses estudos a doena persiste na idade adulta em 40 a 70% dos pacientes (Quadro V). Somente o estudo de Vickers em Liverpool, Gr-Bretanha, forneceu dados mais otimistas [17] mas no certo que se tenha feito uma clara distino entre dermatite atpica e dermatite seborrica. Alm disso, 40 a 60% das crianas acometidas por dermatite atpica desenvolvem, posteriormente, uma alergia respiratria que se manifesta como asma ou febre do feno [26,27]. Segundo nossos dados e os de outros estudos [19,2428], os elementos prognsticos de dermatite persistente na infncia so: 1) incio precoce; 2) acometimento cutneo severo e generalizado; 3) associao precoce com asma; 4) taxas sricas de IgE muito elevadas; e 5) uma famlia de estatura reduzida.
Quadro V: Estudos nos quais houve acompanhamento de longo prazo da dermatite atpica
Autores Ano n AcompaTaxa de nhamento persistncia em anos (%) 20 15-17 5-20 20 12 24 5 11-24 77-91 10 22 8 35 82,5 63 68 60-71 58 8-13 62 59 40-62 43
Quadro IV: Incidncia da dermatite atpica (%) em funo da classe social (a classe I a mais alta) [14]. Classe social I II III (no manuais) III (manuais) IV V 7 anos 4,8 3,6 3,6 2,4 2,2 2,4 11 anos 3,0 3,5 2,6 2,5 2,2 1,7 16 anos 3,9 3,3 2,6 2,5 2,1 2,2 0,01
P para as classes sociais de I a V (tendncia linear) <0,001 0,02
Evoluo natural e prognstico A dermatite atpica hoje em dia persiste por mais tempo depois da infncia e puberdade do que o mencionado nos livros didticos mais antigos [15Anais Nestl 2000;60:12-19
Roth & Kierland [15] Musgrove & Morgan [16] Vickers [17] Van Hecker & Leys [18] Wthrich & Schudel [19] Rysted [20] Businco et al. [21] Lammintauista et al. [22] casos severos ou moderados casos leves Linna et al. [23] Kissling & Wthrich [24] Kalinke & Wthrich [25]
1964 221 1976 99 1980 1897 1981 50
1983 121 1985 955 1989 56 1991 640 161 1992 40 1993 106 1997 40
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Patogenia e etiologia A patogenia da dermatite atpica ainda no foi esclarecida. Sua associao com as alergias respiratrias sugere papel etiopatognico dos alrgenos. No entanto, diferentemente da asma e da rinite alrgica, o papel das IgE no foi completamente estabelecido, tanto mais se considerarmos que os alrgenos em causa geralmente no foram identificados. Portanto, no certeza que os alrgenos sejam responsveis pelas leses cutneas do eczema e seu modo de ao tambm no conhecido. Alm da predisposio gentica, outros fatores clnicos, imunolgicos e bioqumicos foram sugeridos. Os pacientes atpicos no representam, na realidade, um grupo homogneo e no contexto da dermatite atpica tambm se verifica heterogeneidade gentica [28-31]. Anomalias morfolgicas e funcionais da pele atpica A sequido da pele, ou xerose, uma caracterstica que pode associar-se em 2 a 40% dos pacientes a uma ictiose vulgar, transmitida segundo modo autossmico dominante. Uma diminuio dos lpides da superfcie da pele causada por anomalia dos componentes das secrees das glndulas sebceas (esqualenos) e um aumento das perdas de gua transepidrmicas tambm so freqentemente encontradas. Estas anomalias morfolgicas tm como conseqncia uma diminuio da resistncia da pele s substncias alcalinas, tendncia a hiper-reatividade cutnea no especfica, desencadeada por produtos irritantes e incompetncia da barreira cutnea, principalmente diante dos alrgenos, bactrias e vrus. Deficincia do metabolismo dos cidos graxos essenciais Os cidos graxos essenciais so componentes da barreira lipdica epidrmica. Contribuem para manter a hidratao da pele sejam quais forem as condies climticas ambientais. Estes cidos graxos poliinsaturados (PUFA, segundo a denominao inglesa de polyunsaturated fatty acids) no so sintetizados pela epiderme e seus precursores, o cido
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linolico (18:2 n-6) e o cido -linolnico (18:3 n3) devem ser fornecidos pela alimentao. A biossntese in vivo dos PUFA de cadeia mais longa compreende processos de dessaturao e alongamento. As dessaturaes so catalisadas por duas diferentes enzimas: 1) a 6-dessaturase que catalisa a transformao do cido linolico em cido linolnico (18:3 n-6) e a 5-dessaturase que catalisa a transformao do cido dihomo--linolnico (20:3 n-6) em cido araquidnico (C20:4 n-6). Sabe-se que a prostaglandina E1 derivada do cido dihomo -linolnico diminui a descamao cutnea e suprime a reao inflamatria. Diversos estudos mostraram que os pacientes portadores de dermatite atpica tm taxas plasmticas de metablitos de cidos graxos essencialmente diminudas enquanto que as de seu precursor, o cido linolico, encontram-se aumentadas. Isto sugere defeito da 6-dessaturase. Alm disso, foi mostrado que a suplementao alimentar com leo de onagra e leo de borragem, ricos em cidos linolico e -linolnico, melhora sensivelmente o estado cutneo dos pacientes eczematosos. Colonizao pelo Staphylococcus aureus e suscetibilidade s infeces cutneas Os pacientes com dermatite atpica correm maior risco de serem portadores de Staphylococcus aureus inclusive quando tm pele de aparncia normal. Isso freqentemente leva a infeces secundrias como piodermia, foliculite ou leses do tipo impetigo. A protena A, produzida pelo Staphylococcus aureus pode ter efeitos inflamatrios diretos sobre a pele. Os nveis de IgE dirigidos contra os antgenos de parede do Staphylococcus aureus encontram-se aumentados, alm de tambm ocorrer depresso da imunidade celular. J foi suficientemente comprovado que a melhora das leses da dermatite atpica est associada diminuio da colonizao bacteriana. Modificaes do sistema nervoso autnomo So bem conhecidos toda uma srie de fenmenos vasculares da dermatite atpica ligados s anomalias dos vasos de pequeno calibre. Pode-se citar, por
Dermatite atpica
exemplo, o dermografismo branco (branqueamento paradoxal da pele aps irritao), a reao de branqueamento cutneo com o cido nicotnico, o retardamento do branqueamento cutneo aps injeo de acetilcolina, a ausncia de eritema e a sudao excessiva em resposta a injeo intradrmica de histamina ou de outras substncias. Estas anomalias so devidas a respostas farmacolgicas. Uma das hipteses recentes prope que se trate de um controle defeituoso exercido por nucleotdeos cclicos sobre diversas clulas de origem medular, conduzindo a hiperatividade inflamatria e a respostas imunes anormais [32]. Fatores psicolgicos e psicossomticos Esta reviso no teria o espao suficiente para que se detalhasse esta questo muito complexa. No alrgenos
certo que componentes psicolgicos e/ou psicossomticos desempenhem papel maior nestas doenas. Todavia, certo que a inter-relao entre um ou ambos esses fatores e a resposta sintomtica a essa condio devem ser levados em conta no tratamento dos pacientes. Imunopatologia Os pacientes acometidos por dermatite atpica apresentam indubitavelmente diversas anormalidades do sistema imune [29-31]. H mais de 20 anos sabe-se que elevados nveis de IgE total e de IgE especficas para alrgenos ambientais e do alimento podem ser demonstradas na maioria dos pacientes portadores de dermatite atpica [33]. Todavia, tanto no adulto quanto na criana, a presena de IgE no soro alrgenos
Fase inicial
IgE queratincito Lc IL-12 Eo IL-5 Th2 IL-4/IL-13 ECP, MBP eczema Th1
Fase crnica
alrgenos
MC
Clulas de Langerhans (Lc) Anticorpos IgE MC = mastcito
IgE
Histamina, Leucotrienos eritema, prurido, urticria asma, rino-conjuntivite
Figura 1: Mecanismo patognico da dermatite atpica extrnseca mediada pela IgE. Na superfcie da clula de Langerhans (Lc) situa-se o receptor de alta afinidade (Fc R1) que permite a ligao da IgE Lc, provavelmente induzindo assim funes ativadoras (liberao de citocinas) e a apresentao do alrgeno ao linfcito Th2 que libera IL-4 e IL-13, indispensveis para a produo de IgE especficas pelas clulas B. essa ativao dos mastcitos e dos eosinfilos que produz a inflamao cutnea.
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ou nos tecidos no indispensvel para o desenvolvimento de dermatite atpica. Com efeito, 20 a 40% dos pacientes portadores de dermatite atpica pura, ou seja, sem antecedentes pessoais ou familiais de atopia respiratria no apresentam aumento de IgE sricas totais ou sensibilizao a um determinado alrgeno. por essa razo que o termo intrnseco foi proposto para caracterizar o subgrupo, semelhana do que foi utilizado para a asma intrnseca ou extrnseca [34,35]. Do ponto de vista histolgico, a dermatite atpica caracteriza-se por uma infiltrao de clulas linfocitrias T ativadas, de eosinfilos e de clulas de Langerhans apresentadoras do antgeno que expressam FcR1, um receptor de alta afinidade das IgE capaz de fix-las superfcie das clulas [36,37]. Certos pacientes tm testes cutneos atpicos positivos em resposta a alrgenos areos ou alimentares [38]. Essas observaes sugerem que a fisiopatologia da dermatite atpica tambm envolve mecanismos do tipo IV (mediados pelos linfcitos T) e do tipo I (mediados pelas IgE). As clulas de Langerhans podem desencadear os dois tipos de reao: uma resposta aos linfcitos B com sntese de IgE e ativao dos linfcitos auxiliares do tipo 2 (Th2), com liberao de citocinas, principalmente de interleucina 5 (IL-5) e secundariamente ativao de eosinfilos necessrios ao desenvolvimento de leses cutneas de eczema [29-32, 38, 39] (Fig.1). No grupo das dermatites intrnsecas, a atividade do tipo Th2 leva secreo de IL-5 e conseqentemente, migrao e ativao dos eosinfilos [40,41]. Papel dos alrgenos alimentares No h dvida que os alrgenos alimentares podem provocar dermatite atpica ou, no mnimo, a exacerbao das leses pr-existentes, particularmente na criana pequena [42-45]. O significado clnico dos anticorpos IgE contra o alimento em pacientes portadores de dermatite atpica precisa ser esclarecido por meio de um cuidadoso levantamento anamnsico, dietas de eliminao e testes orais de provocao [46]. Para que seja significativa, a reao alrgica desencadeada por alimentos em condies experimentais de provocao conduzida como teste annimo ou biannimo (teste cego ou duplo16
cego) controlada por placebo (DBPCFC, para double blind placebo-controlled food challenge, em ingls) deve produzir prurido, urticria de contato ou generalizada, exantemas morbiliformes, angioedema, diarria, vmitos, crise de rinite ou de asma e mais raramente, choque anafiltico (reao imediata do tipo I). Outros autores afirmam, inversamente, que a responsabilidade dos alimentos no desencadeamento da dermatite atpica s pode ser confirmada por meio de repetidos testes de provocao e mantendo o paciente em observao durante diversos dias. Quando surgem prurido, eritema e/ ou urticria, o fato de se coar pode agravar as leses da pele e exacerbar uma leso pr-existente. Raramente observa-se agravamento do eczema nas 6 a 48 horas que se seguem aos testes de provocao alimentar (reao retardada) sem que antes tenha havido uma reao imediata. A patogenia dessas reaes no clara. Os diversos mecanismos possveis compreendem: uma resposta em fase tardia dependente da IgE com a formao de leucotrienos e outras substncias da cadeia metablica do cido araquidnico, migrao e ativao dos eosinfilos com liberao de enzimas da inflamao, uma reao do tipo III com IgE ou imunocomplexos IgG circulantes que ativam o sistema do complemento ou hipersensibilidade do tipo retardado mediada pelas clulas T e eosinfilos ativados. Em numerosos casos no se observa nenhuma reao clnica aps um teste de provocao alimentar. Tratamento da dermatite atpica O tratamento ideal deve levar em conta as caractersticas essenciais da pele, as possveis etiologias, a severidade e o carter agudo ou no dos sinais clnicos. O crculo vicioso que agrava o prurido deve ser interrompido [47]. Tratamento sistmico Sendo geralmente o sintoma predominante, ser preciso prescrever medicamentos suscetveis de aliviar o prurido. Os anti-histamnicos sedativos como o dimentindene, a hidroxizina ou o cetotifen so usados freqentemente. Mais recentemente, a
Dermatite atpica
cetirizina que tem certo efeito sobre a infiltrao dos eosinfilos e sobre sua ativao, alm de seu efeito anti-histamnico H1, foi utilizado em um grande ensaio internacional realizado com crianas de 1 a 2 anos [48]. Estes lactentes receberam cetirizina (0,25mg/kg, duas vezes por dia) ou um placebo durante 18 meses. Comparada ao placebo a cetirizina diminuiu significativamente a incidncia das crises de asma nas crianas sensibilizadas aos caros (RR: 0,6) ou aos plens das gramneas (RR: 0,5). Os antibiticos de largo espectro como a eritromicina so indicados quando as leses so impetiginosas. Tratamento local So recomendados cuidados regulares com a pele por meio de cremes suaves e hidratantes, por exemplo, base de uria e leos hidratantes para o banho. Os sabes alcalinos e os detergentes devem ser evitados e substitudos por sabes neutros ou cidos. Os corticides de fraca ou mdia intensidade (classe 1 ou 2) sob a forma de loes, espumas ou cremes so parte essencial do tratamento moderno das leses cutneas agudas ou subagudas; no devem ser utilizados durante mais de 2 ou 3 semanas ininterruptamente. Quando as leses se encontram fortemente inflamadas com impetiginao preciso antes utilizar compressas midas desinfetantes. O alcatro e seus derivados, aplicados noite sob a forma de compressas de gaze impregnadas desses produtos so eficazes sobre as leses crnicas localizadas e liquenificadas. Preveno O objetivo final da maioria das pesquisas etiolgicas est em chegar mais perto da preveno da doena [50]. Arshad e cols. [51], dentre outros, mostraram que a preveno da dermatite atpica em parte possvel pela amamentao exclusivamente ao seio e por manipulaes precoces da dieta, bem como atravs de medidas destinadas a reduzir o p das casas (caros) e os alrgenos provenientes de animais domsticos. Uma meta-anlise feita por Exl e cols. [52] combinou os resultados de 15 ensaios prospectivos controlados sobre os efeitos de uma alimentao exclusiva com uma frmula base de
soro de leite parcialmente hidrolisado (frmula HA) durante os primeiros 4-6 meses de vida. O critrio principal de julgamento estava no surgimento de manifestaes de atopia em crianas com elevado risco de alergia. Os resultados dessa meta-anlise mostraram que aos 4 a 6 meses, o risco de desenvolver tais sintomas era significativamente menor em crianas que haviam recebido a frmula HA (ndice de probabilidades [odds ratio=OR] = 0,25; IC: 0,18-0,36). idade de 1 ano, a porcentagem de crianas portadoras de atopia alimentadas com a frmula HA era trs vezes menor do que entre as que haviam recebido leite de vaca (OR=0,29; IC: 0,19-0,44). Este benefcio persistia aos 60 meses com um risco significativamente menor entre as que havia m recebido a frmula HA. No houve diferena significativa entre as crianas nutridas ao seio e as que receberam a frmula HA. Assim, o aleitamento materno exclusivo ou uma alimentao exclusiva com uma frmula HA base de soro de leite parcialmente hidrolisado por, no mnimo, 4 a 6 meses, diminuem significativamente a incidncia das manifestaes precoces de atopia nas crianas em risco de atopia, e podem ser recomendadas como medida preventiva apropriada e eficaz quanto ao custo. Concluses A dermatite atpica uma doena de pele que se origina de mltiplos fatores, assume aspectos diversos e acompanhada de toda uma srie de modificaes imunolgicas e no imunolgicas. A etiologia desta condio patolgica preocupante no foi completamente esclarecida. Esto implicados na patogenia fatores genticos, ambientais e psicolgicos, juntamente com transtornos farmacolgicos, metablicos e imunolgicos, abrangendo tanto a resposta imune humoral quanto celular. A evoluo da doena pode ser influenciada em certos pacientes apenas, pelos regimes de excluso, por medidas profilticas relativas ao ambiente e hipossensibilizao por meio de inalantes. O tratamento dessas doenas deveria ser confiado a mdicos bem formados, pediatras, dermatologistas e mdicos generalistas com bons conhecimentos sobre os aspectos clnicos, biolgicos e imunolgicos da doena.
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Alergias alimentares
Philippe A. Eigenmann, Samuel A. Zamora e Dominique C. Belli Department of Paediatrics and Division of Immunology and Allergy, Department of Internal Medicine, Geneva University Hospital, 1211 Geneva 14, Switzerland
Introduo Embora freqentemente sob suspeita, as alergias alimentares na verdade s ocorrem em 2 a 5% da populao. Resultam de falha dos mecanismos reguladores da imunidade que normalmente evitam o desenvolvimento de tais fenmenos quando da passagem dos alimentos no intestino. Esta falha acarreta uma alergia cujo mecanismo est ou no associado s IgE. Enquanto o ponto de partida das reaes de hipersensibilidade intestinal, podem, todavia, abranger diversos rgos (a exemplo das reaes anafilticas) ou mais especificamente, um nico, quer se trate da pele (tipo urticria, angioedema ou dermatite atpica) ou do aparelho respiratrio (afeces das vias areas superiores ou inferiores). A maioria das reaes no associadas s IgE afetam o trato digestivo. Os lactentes geralmente sofrem de enterocolite, colites devidas ao leite ou enteropatias alimentares, enquanto as crianas com mais idade apresentam, mais freqentemente, gastrenterites alrgicas por eosinfilos. Definio Denominamos de reao adversa a um alimento qualquer resposta clnica anormal, que se segue ingesto de um alimento ou aditivo alimentar [1]. As reaes adversas a alimentos dividem-se em reaes de intolerncia e de hipersensibilidade. As reaes de intolerncia representam a maioria das reaes ao alimento. So causadas por alimento que contenha substncias txicas ou farmacolgicas (p.ex., cafena), contaminantes qumicos ou
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microbianos ou que causam reaes idiossincrticas e/ou doenas metablicas (fenilcetonria, por exemplo) ou ainda, devidas a particularidades do hospedeiro (como uma intolerncia lactose). Exceto por certos mecanismos fisiopatolgicos bem caracterizados (deficincia de lactase) ou da maior parte das reaes txicas, os fenmenos de intolerncia alimentar ainda so mal compreendidos e as etapas diagnsticas ainda esto mal codificadas. Alm disso, a maioria das reaes no se reproduzem por ocasio de um teste oral de provocao padronizado. A hipersensibilidade ao alimento , por definio, a conseqncia de uma resposta imune anormal aps ingesto de um componente alimentar ou de um aditivo alimentar. Numerosas reaes foram bem caracterizadas clinicamente e seus mecanismos fisiopatolgicos cuidadosamente estudados. Esta reviso focaliza tais reaes alrgicas que foram precisamente descritas. Epidemiologia A suposta freqncia das alergias aos alimentos bem superior do que sua freqncia real. Estudos realizados nos Estados Unidos, com crianas e adultos, revelaram que quase um tero da populao preocupa-se com alergias aos alimentos [2,3]. Os alimentos mais freqentemente incriminados pelos adultos so o chocolate, os ovos, o tomate, a laranja, o milho, o queijo, o trigo, o pepino e o caf. No entanto, a alergia alimentar s documentada objetivamente em 2% dos adultos [4,5]. Na criana, os estudos epidemiolgicos relatam incidncia em torno de 5 a 8% durante os trs primeiros anos de vida
[3]. A alergia ao leite de vaca manifesta-se em quase 2,5% das crianas com menos de 2 anos de idade [6-8]. Fisiopatologia A patognese da alergia ao alimento envolve trs componentes: 1) o alrgeno; 2) a barreira gastrintestinal e seus componentes digestivos e 3) o sistema imune. Alm disso, preciso considerar as predisposies genticas s alergias. O intestino como barreira aos alrgenos alimentares A mucosa e o epitlio intestinais normalmente so eficazes barreiras fsicas. Entretanto, a mucosa intestinal pode ser mais permevel no lactente jovem no qual a passagem de antgenos estranhos facilitada pela imaturidade das membranas das microvilosidades [9]. Isso os torna particularmente vulnerveis ao desenvolvimento de reaes de hipersensibilidade. O muco que recobre as superfcies celulares tambm um componente importante da barreira gastrintestinal, cuja eficcia nas primeiras semanas de vida pode ser reduzida. Assim, a mucina, principal elemento da barreira mucosa s se encontra presente em pequena quantidade no recm-nascido [10] e s vezes observa-se a ausncia de glicoclice nas crianas acometidas por enteropatia [11] (Quadro I).
Quadro I: Componentes da barreira intestinal que oferecem proteo contra os antgenos estranhos No imunolgicos Enzimas digestivas Motilidade Barreira mucosa Membrana das clulas da borda em escova Imunolgicas Tecido linfide intestinal (GALT)* Imunoglobulinas secretoras (IgA S) Clulas efetoras (macrfagos, mastcitos, linfcitos) * Gut-associated lymphoid tissue Anais Nestl 2000;60:20-31
Depois desta primeira defesa, o reconhecimento do antgeno pelo sistema imune depende do tamanho do alrgeno e do grau de desnaturao pela digesto dos principais eptopos antignicos. A desnaturao se produz por proteases que so secretadas no lmen gastrintestinal. A secreo das enzimas proteolticas s alcana o nvel do adulto depois da idade de 1 ano [12] e a secreo cida aps 1 ms de vida [13]. A digesto incompleta dos alimentos no pequeno lactente, cujo intestino imaturo, o expe particularmente s alergias alimentares (Quadro II).
Quadro II: Alrgenos alimentares mais freqentes Protenas do leite de vaca Casenas Protenas solveis: -lactoglobulina, -lactalbumina, albumina do soro bovino, imunoglobulinas bovinas. Protenas do ovo Ovomucide, ovoalbumina Protena do amendoim Ara h1, Ara h2. Ara h3 Protenas da soja Fraes globulnicas da soja 2S, 7S, 11S; inibidor da tripsina da soja Protenas do peixe e frutos do mar Gad c1 (bacalhau), Met e! e Pen a1 (camares), Pan s1, Hom a1 (Lagosta), Cha f1 (caranguejo). Outras
Sistema imune do trato gastrintestinal Outra importante barreira contra os antgenos consiste do tecido linfide do intestino (GALT, gut associated lymphoid tissue, em ingls). constitudo de tecido linfide organizado no leo (Placas de Peyer) e por uma grande variedade de clulas imunes infiltradas de modo difuso na mucosa intestinal (linfcitos B e T, plasmcitos, macrfagos, mastcitos, eosinfilos e basfilos) [14]. Os plasmcitos sintetizam grandes quantidades de anticorpos especficos do antgeno, 80 a 90% dos quais so imunoglobulinas A (IgA). Estas IgA so transportadas atravs da mucosa intestinal sob
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Philippe A. Eigenmann, Samuel A. Zamora e Dominique C. Belli
forma de IgA secretoras dimricas (IgA S) e a desempenham localmente um papel protetor [15]. Diferentes tipos de linfcitos coexistem no intestino. Setenta a oitenta porcento dos linfcitos T tm fentipo que exprime o receptor das clulas-memria CD40RO [16], a maioria dos linfcitos de epitlio intestinal exprime o CD8+ (linfcitos supressores) [17]. O papel desses linfcitos intra-epiteliais no bem compreendido. A maioria das clulas exprime o receptor T / e pode conferir proteo sem especificidade antignica contra organismos estranhos. Na submucosa e nas placas de Peyer, os linfcitos T circulantes com afinidade pelos rgos da mucosa do intestino podem fornecer resposta imune antgeno-especfica. Assim, os antgenos estranhos podem ser eliminados por trs mecanismos: primeiro, anticorpos S IgA impedem a aderncia de microorganismos superfcie da mucosa; segundo, anticorpos especficos produzidos na submucosa ativam a eliminao dos antgenos e, finalmente, a tolerncia adquirida a um determinado antgeno impede o desencadeamento da resposta imune [14]. Mecanismos da alergia alimentar Acredita-se que a alergia a um alimento origina-se de falha na tolerncia imunolgica oral. O exame macroscpico mostra edema, permeabilidade aumentada e sangramento da mucosa intestinal comprometida [18, 19]. A alergia aos alimentos determinada por fenmenos mediados ou no pelas IgE, mas as IgE desempenham um papel essencial na orquestrao das respostas no mbito celular. As reaes no ligadas s IgE, acredita-se, so principalmente celulares. A mucosa intestinal normal encontra-se infiltrada por numerosas clulas mononucleadas implicadas na aquisio da tolerncia oral a um antgeno e portanto, na proteo contra antgenos estranhos que atravessam o intestino. As reaes mediao celular so responsveis pelas manifestaes retardadas, principalmente digestivas. As conseqncias de uma exposio in utero aos antgenos alimentares foram estudadas no rato. Ratas prenhes receberam injeo intraperitoneal de lactoglobulina; os ratos recm-nascidos foram alimentados com leite de vaca e estimulados, com 4 semanas de vida, pela -lactoglobulina. Em com22
parao com um grupo controle no sensibilizado in utero, animais experimentais tiveram reaes atenuadas de hipersensibilidade retardada, sugerindo um efeito de tolerncia exposio a um antgeno alimentar durante a vida fetal [20]. Diversos outros pesquisadores tambm exploraram a mecanismos mediados por clulas que utilizam testes de proliferao linfocitria. Ns demonstramos, por exemplo, proliferao linfocitria antgeno-especfica em pacientes alrgicos ao leite de vaca e uma rpida queda da resposta a esse alimento ou -lactoglobulina depois de evitado o leite de vaca durante dois meses [21]. Van Sickle e cols. estimularam in vitro clulas mononucleadas do sangue perifrico de crianas que sofriam de enterocolite induzida pelas protenas do leite ou da soja. Uma correlao direta foi observada entre os sintomas e a resposta linfocitria, sugerindo a possibilidade das clulas T estarem envolvidas na patogenia desta forma de alergia alimentar [22]. Outros estudos recentes confirmaram essas observaes [23-25]. As reaes mediadas por IgE so responsveis pelas manifestaes imediatas, como anafilaxia, urticria, eczema, sintomas respiratrios e/ou vmitos. A sensibilizao tem lugar quando da primeira exposio ao antgeno [14]. Depois de ter migrado atravs da mucosa, as protenas estranhas so captadas pelas clulas apresentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas) e apresentadas s clulas T que produzem citocinas e induzem memria celular. Aps uma re-exposio, o antgeno desencadeia a liberao de mediadores, ligando-se especificamente aos anticorpos IgE com forte afinidade aos receptores Fce1 situados na superfcie de mastcitos, basfilos e macrfagos dos rgos alvo [26]. Os sintomas clnicos mediados pelas IgE resultam, seguindo a liberao de histamina, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas pelos mastcitos e basfilos ativados [27]. Repetidas ingestes de antgenos podem levar as clulas mononucleadas a secretar citocinas e o fator liberador de histamina (histamine-releasing factor = HRF). O HRF interage com a membrana do basfilo, liga-se IgE e aumenta a susceptibilidade das clulas na liberao de histamina. Isso pode levar a um aumento da hiperreatividade brnquica nos pacientes
asmticos ou irritabilidade da pele em pacientes com dermatite atpica [28]. As correlaes clnicas com a ativao dos mastcitos foram estabelecidas medindo-se a histamina plasmtica aumentada nos pacientes com alergia alimentar, depois de testes de provocao s cegas [29]. Manifestaes clnicas As manifestaes clnicas de alergia so o resultado dos mecanismos discutidos acima, ligados ou no s IgE. Os principais sintomas incluem vmitos, diarria e fezes sanguinolentas. Diarria e vmitos imediatamente aps a ingesto de um alimento freqentemente so parte de uma reao anafiltica generalizada (Quadro III).
Quadro III - Manifestaes clnicas da alergia alimentar rgo alvo Aparelho digestivo Mediados pelas IgE Prurido oral Gastrenterite alrgica por eosinfilos* Anafilaxia Rinite aguda Sndrome de Asma Heiner [95] Hiperreatividade brnquica Broncoespasmo Urticria/ angioedema Dermatite atpica Hemicrnia no mediados pelas Ige Enteropatia Colite Doena celaca
Sistema cardiovascular Aparelho respiratrio
Pele
Outros
* Testes cutneos positivos ou presena de IgE especfica pode ser encontrada em alguns pacientes.
exclusivamente ao seio podem ser sensibilizados por pequenas quantidades de antgenos presentes no leite humano. Essa condio, que afeta sobretudo lactentes entre 1 semana a 3 meses de idade, mas ocasionalmente crianas de primeira infncia [30], manifesta-se com vmitos ou diarria aps um intervalo de 4 a 6 horas sem apresentar sintomas. Mais raramente, abrange m absoro e atraso do crescimento [31,32]. Vmitos ou diarria crnica em alguns casos levam desidratao grave [33]. As fezes podem conter sangue oculto, eosinfilos e neutrfilos polimorfonucleares. Bipsias do intestino delgado demostram danos intestinais que variam de pequenas alteraes a atrofia total das vilosidades. O uso mais freqente de frmulas infantis em substituio ao leite de vaca pode ter contribudo para a diminuio na severidade da enteropatia alrgica nesses ltimos anos [32]. Observam-se freqentemente leses intestinais em placa que favorecem as bipsias por via endoscpica em vez de uma simples bipsia s cegas. A eliminao do alimento agressor geralmente leva a uma rpida resoluo dos sintomas mas em pacientes com m absoro e leses intestinais graves, uma alimentao parenteral total prolongada pode ser necessria. Uma dieta especfica base de casena e/ou de soro hidrolisados (peptdeos residuais de peso molecular < 1500 daltons), recomendada durante 9 a 12 meses depois do aparecimento dos sintomas, permitindo que a maioria dos pacientes superem a alergia. prudente o cuidado no uso de hidrolisados, pois poucos pacientes podem apresentar reao a essas frmulas [34]. Frmula base de soja no uma alternativa apropriada, pois 60% delas tambm desenvolvero uma sensibilidade semelhante s protenas da soja [35]. Tambm tm sido observadas alergias associadas a antgenos menos comuns: trigo, aveia, peru, frango, arroz [36]. Colites alrgicas de origem alimentar As colites alrgicas revelam-se com uma diarria sanguinolenta nos primeiros meses de vida [37-41]. O leite de vaca o principal alrgeno responsvel por esta afeco no mediada por IgE e que s acomete o intestino grosso. Esses lactentes parecem saudveis e com crescimento satisfatrio mas podem
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Enteropatia de origem alrgica ou enterocolite induzida por alimentos A enteropatia de origem alrgica uma afeco intestinal de origem imunolgica, no mediada por IgE mais freqentemente causada pelas protenas do leite de vaca ou da soja. Os lactentes aleitados
sofrer de anemia e de hipoalbuminemia no caso de sangramentos digestivos crnicos nas fezes. A sensibilizao s protenas do leite pode ocorrer no curso da amamentao, em razo da presena de protenas do leite de vaca no leite materno. Constata-se freqentemente um antecedente familial de atopia. O diagnstico pode ser sugerido por hipoalbuminemia e hipereosinofilia sangunea. Eritema em placa, excessiva friabilidade, perda de padres vasculares, s vezes pequenas ulceraes do tipo afta so s vezes observadas quando de uma rectosigmoidoscopia. As bipsias mostram edema de mucosa, infiltrao eosinoflica macia do epitlio de superfcie, das criptas e da lmina prpria. A descoberta de mais de 20 eosinfilos por campo de alta resoluo (x400) firma o diagnsticona maioria de lactentes com colite alrgica [42]. Os sangramentos geralmente desaparecem depois de 3 dias de eliminao do antgeno. As mes que amamentam um beb suspeito de colite alrgica devem seguir um regime sem leite e aguardar alguns dias antes de reiniciar a amamentao, tempo suficiente para que as protenas do leite estejam ausentes de seu leite. Quando os lactentes so alimentados com frmula indicada uma frmula extensivamente hidrolisada. Outras manifestaes digestivas A sndrome de alergia oral o equivalente a urticria de mucosa. A ingesto de certos alimentos (em geral frutas frescas e legumes) acompanhada de prurido e de edema dos lbios, orofaringe e/ou da laringe farngea [43,44]. A rinite alrgica est associada com esta sndrome. As associaes clssicas so observadas entre alimentos e plens: btula e avel ou ma; artemsia e salso; ambrsia e melo. Observa-se homologias nesses alrgenos que explicam a alergia cruzada [45]. O diagnstico de alergia oral fundamenta-se em um histrico tpico e na demonstrao de anticorpos IgE especficos ou testes cutneos positivos. A gastroenteropatia eosinoflica uma desordem crnica. Caracteriza-se por eosinofilia sangnea e por infiltrados inflamatrios predominantemente eosinoflicos no trato gastrintestinal. Na maioria dos casos a etiologia desconhecida e no se sabe se
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determinados alimentos, especificamente, so responsveis. Os lactentes portadores de enteropatia por alergia ao leite de vaca geralmente apresentam leso de mucosa (atrofia parcial ou subtotal das vilosidades); no entanto, em alguns casos de enteropatia por leite um infiltrado eosinfilo do trato gastrintestinal pode ser visto [46]. Infiltrado eosinfilo do esfago com ou sem hiperplasia da zona basal e alongamento da papila vascular geralmente interpretado como um sinal de refluxo cido gastroesofagiano [47]. No entanto, em algumas crianas que sofrem de refluxo gastroesofgico persistente e que apresentam infiltrado eosinfilo no tero inferior do esfago, certos alimentos foram claramente identificados como desencadeadores [48]. Essas crianas que sofrem de gastrenterite alrgica por eosinfilos tm refluxo, anorexia, dores abdominais ps-prandiais, nuseas, vmitos, diarria [49] e, nos casos mais severos, atraso do crescimento e enteropatia com perda protica. Persiste uma controvrsia sobre o papel da hipersensibilidade aos alimentos no desencadeamento do refluxo gastroesofgico. Efetivamente, uma alergia s protenas do leite de vaca foi diagnosticada em 42% (85/204) dos lactentes portadores de refluxo [50]. O diagnstico, na grande maioria deles, baseou-se em testes de laboratrio mas a alergia s era clinicamente manifesta em 19 dentre eles. A gravidade da esofagite ao diagnstico no era diferente nos lactentes que sofriam somente de refluxo gastroesofgico dos suspeitos de sensibilizao ao leite de vaca. Os autores no estudaram a influncia de uma dieta elementar sobre a inflamao esofagiana ou sobre os valores do pH em crianas com alergia ao leite de vaca. Uma progressiva e lenta mas constante diminuio do pH esofagiano, entre as refeies, foi relatado por outros como caracterstica de crianas com refluxo gastroesofgico e alergia ao leite [51]. Anafilaxia sistmica A anafilaxia sistmica o prottipo das reaes ao alimento ligadas s IgE. Edema de laringe, broncoespasmo ou choque podem ameaar o prognstico vital. A anlise desses acidentes em crianAnais Nestl 2000;60:20-31
as e adultos identificou como fatores de risco principal os antecedentes de asma, a ingesto de certos alimentos particularmente alergizantes como os amendoins e as nozes e o atraso na administrao intravenosa de epinefrina (adrenalina) [52,53]. Manifestaes cutneas Urticria aguda ou angioedema podem ser sinais precoces de anafilaxia. Estabelecer relao com um alimento fcil quando as reaes surgem em seguida ingesto. Tais manifestaes so sem dvida as complicaes mais freqentemente atribudas alergia alimentar mediada por IgE. A alergia alimentar freqentemente citada como a possvel causa da urticria crnica. Um estudo representativo de 226 crianas portadoras de urticria crnica, testes cutneos positivos para alimentos foram observados em 31% dos pacientes. No entanto, somente 6% tinham histria sugestiva de sensibilidade alimentar e esse diagnstico s foi confirmado por testes de provocao oral em 4% das crianas [54]. A alergia alimentar encontra-se freqentemente associada dermatite atpica. Num estudo recente, 37% das crianas que eram portadoras de dermatite atpica de moderada a grave tinham alergia a alimentos [55]. Esses nmeros foram confirmadas por outros autores [56]. Muitos pacientes com esta condio reagiram a sete antgenos alimentares comuns: ovo, leite, amendoim, trigo, soja, peixe e nozes [57,58]. A elevao da taxa de histamina do soro, aps o teste de alimentos que provocam manifestaes cutneas [59], o aumento da liberao de histamina pelos basfilos [28,60] e a melhora dos sintomas cutneos depois de uma dieta de excluso [61] demonstram o papel patognico dos antgenos alimentares num certo nmero de doentes com dermatite atpica. Manifestaes respiratrias As complicaes pulmonares de uma alergia alimentar so as que mais oferecem ameaas sobrevida. Segundo um estudo realizado com 200 pacientes que responderam de maneira positiva
ingesto de certos alimentos, 60% dentre eles apresentavam sintomas respiratrios: nasais em 66%, larngeos em 43% e que afetam as vias areas inferiores, em 24% [62]. Os espasmos larngeos podem acarretar complicaes que vo desde a rouquido ou sensao de garganta irritada at o edema larngeo agudo responsvel por obstruo das vias areas superiores e que pe a vida em risco. A rpida injeo de adrenalina por via subcutnea se impe, portanto, em todos os casos. Os sibilos respiratrios relacionados com broncoconstrio raramente so observados isoladamente. Nos pacientes asmticos sua presena testemunha a gravidade da reao. Testes de provocao brnquica pela metacolina, em duplo-cego, controlados por placebo, evidenciaram hiperreatividade brnquica que no havia sido revelada pela espirometria rotineira [63]. Este estudo confirma que pacientes asmticos portadores de alergia aos alimentos podem apresentar hiperreatividade brnquica quando submetidos a testes de provocao alimentar, sem apresentar sibilos, todavia. Na verdade, possvel que a freqncia do acometimento das vias areas inferiores ultrapasse a taxa previamente relatada de 2-8% [64-66]. Procedimentos de diagnstico O diagnstico da alergia a um alimento suspeito deve sempre comear pela histria mdica e um exame fsico. O interrogatrio deve precisar o intervalo entre a ingesto do alimento e os primeiros sintomas, sua recorrncia, a quantidade de alimento ingerido quando de sua ocorrncia, suas caractersticas precisas, a avaliao objetiva e a presena de outros fatores concomitantes (o exerccio, por exemplo). Fazer anotaes dirias sobre tudo que consumido pode ajudar a esclarecer uma histria pouco clara [67]. O histrico mdico orienta sobre a escolha dos testes in vitro. Os testes cutneos so de fcil realizao, baixo custo, e seus resultados esto disponveis em 15 minutos. Sua sensibilidade varia segundo o antgeno alimentar testado [68]. Em linhas gerais, os testes cutneos so mais confiveis e teis para excluir alergias alimentares mediadas por IgE [69,70]. Todavia, resultados falso-negativos podem
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ocorrer em crianas pequenas, em razo de sua fraca reao cutnea ou em pacientes tratados por imunossupressores ou corticoterapia prolongada por via sistmica e em doses elevadas. Os extratos comerciais de certas frutas ou legumes so lbeis. Assim, quando os testes cutneos so negativos mas o histrico muito sugestivo deveriam ser repetidos com produtos frescos [71]. Os testes cutneos so geralmente negativos em caso de alergia alimentar no mediada por IgE [69,72,73]. Existem diversos testes in vitro (RAST, CAPRAST ou ELISA) para detectar as IgE sricas especficas circulantes. Esses testes so freqentemente utilizados em pacientes com suspeita de alergia alimentar. A confiabilidade dos testes da mesma ordem ou ligeiramente inferior dos testes cutneos [68, 73]. Alm disso, no h vantagem em combinar os testes cutneos e a pesquisa de anticorpos especficos [68]. Tais testes devem ser realizados nos casos em que os testes cutneos no podem ser realizados. Poderiam, talvez, permitir a predio da sensibilidade clnica aos alrgenos alimentares principais como sugere Sampson e cols. [74]. A confiabilidade dos testes de transformao linfoblstica foram objeto de diversos estudos. Alguns concluem pela ausncia de valor diagnstico [22,75]. Outros chegam a concluses positivas [21, 22, 69, 76]. A grande variedade de respostas individuais no tocante proliferao celular, a no padronizao dos mtodos e a variao nas concentraes utilizadas diminuem a utilidade deste teste para o diagnstico da alergia alimentare [77]. No est estabelecido o valor diagnstico exato na determinao de antgenos alimentares especficos de IgG, IgA ou de IgM. Eles so encontrados freqentemente no soro de indivduos tolerantes ao alimento [78,79]. Considera-se hoje que a melhor medida para diagnstico de alergia alimentar ainda a realizao de um teste padronizado de provocao oral duplo-cego, controlado por placebo (DBPCFC, para double-blind placebo-controlled food challenge em ingls). Numerosos autores utilizaram-no amplamente com sucesso na criana e no adulto (65,70,80). A convico de que um certo alimento pode ser responsvel pela sintomatologia observada pode efetivamente prejudicar a interpreta26
o de certos sintomas, quando realizado um teste aberto. A realizao de um teste cego, tal como realizado segundo o mtodo DBPCFC evita este vis. [81]. Na prtica, dois testes de provocao, um com placebo e outro com o alimento implicado, so aplicados por dia. Todavia, a freqncia das provocaes precisa ser adaptada com sintomas tardios. O alimento pode estar escondido em um lquido (suco de fruta, frmula...) ou num alimento de baixa alergenicidade (pur de ma, mingau de aveia). Uma dose baixa (2,5 a 5% da dose que desencadeia as reaes conforme histrico das reaes) administrada a princpio, que depois repetida a cada 10-15 minutos. Esta dose aumentada at um total de 8 a 10g de alimento seco. Durante a provocao deve ser preenchido um relatrio de sintomas, por um observador que faz parte do processo duplocego. Os pacientes devem ser monitorados durante 1-2 horas que se seguem ao final do teste, pois a maioria das reaes ocorre durante esse perodo. Qualquer reao determina a interrupo do teste. Medicamentos (anti-histamnicos orais ou intra-venosos, adrenalina e/ou 2-agonistas em nebulizao) devem estar disponveis e devem ser administrados se necessrio [82]. No necessria a bipsia gastrintestinal em crianas com reaes alrgicas imediatas. Em compensao, as bipsias intestinais so teis nos casos de enteropatia alrgica em lactentes com diarria crnica e atraso do crescimento. Nestes lactentes, as bipsias intestinais so obrigatrias para excluir doenas como infeco crnica, linfangiectasia, doena celaca ou atrofia congnita das microvilosidades. Uma sigmoidoscopia tambm til nos lactentes alimentados ao seio que sofrem de diarria sanguinolenta isolada para documentar diagnstico de colite alrgica e afastar as possibilidades de hiperplasia linfide nodular ou de colite ulcerativa. As bipsias gstricas e esofagianas so necessrias quando h suspeita de gastroenteropatia eosinoflica. Testes de absoro de acar para permeabilidade intestinal podem ter um papel como ferramenta no invasiva na identificao das enteropatias alrgicas [83].
Terapia Dietas de excluso Uma vez comprovado o diagnstico de alergia alimentar, a excluso do alimento responsvel a nica terapia apropriada. Os lactentes alimentados com frmula portadores de alergia ao leite de vaca mediada por IgE, ou que apresentam sintomas gastrintestinais de alergia ao leite de vaca, devem receber frmulas de protena extensamente hidrolisada. Na ausncia de uma rpida melhora na condio clnica deve ser instituda a terapia nutricional parenteral exclusiva por pelo menos 2 semanas antes de utilizar um novo hidrolisado. O aleitamento materno ser mantido para o lactente nutrido ao seio. As mes devem ser advertidas para que evitem as protenas do leite de vaca, soja e ovos para prevenir nova sensibilizao; suplementao de clcio para a me ento necessria. Nos casos de colite alrgica ativa com anemia e hipoalbuminemia que no respondam dieta de excluso, o hidrolisado protico ser necessrio. Frmulas parcialmente hidrolisadas no so adaptadas aos casos de alergia s protenas do leite de vaca. Frmulas base de soja so seguras para as crianas portadoras de alergia s protenas do leite de vaca mediada por IgE mas no devem ser administrados nos casos de enterocolite provocada pelo leite de vaca. Crianas com mais idade que j recebem dieta mais diversificada devem ser instrudas para evitar totalmente o alimento responsvel, o que requer uma leitura cuidadosa dos rtulos dos alimentos preparados industrialmente. Os conselhos de um especialista familiarizado com questes de alergia alimentar podem ajud-las enormemente a seguir corretamente um regime seguro e nutricionalmente adequado. Tratamento mdico No existe, hoje em dia, um tratamento proativo da alergia alimentar. O amendoim seria um candidato ideal para a imunoterapia, pois esse tipo de alergia, assim como a alergia aos frutos do mar, raramente superado. Todavia, graves efeitos colaterais, inclusive uma reao anafiltica fatal, foram observados nos ensaios clnicos que representam uma diAnais Nestl 2000;60:20-31
ficuldade maior para a imunoterapia [84]. Alm disso, a imunoterapia s transitoriamente eficaz nos indivduos extremamente alrgicos [85]. O cromoglicato de sdio foi investigado em diversos ensaios clnicos quanto sua eficcia em prevenir reaes adversas a alimentos. Burks e cols. administraram a 10 crianas portadoras de hipersensibilidade ao ovo e dermatite atpica, conforme planificao em cross-over e em duplo-cego, ora placebo, ora cromoglicato (40 mg/kg/dia) sem observar a menor modificao da sintomatologia ou das reaes s provocaes alimentares [86]. Certos estudos relataram resultados favorveis aps o cromoglicato mas foram utilizadas doses muito variveis e a maioria dos autores no realizou testes de provocao alimentar com o objetivo de observar eventuais modificaes das respostas aos antgenos suspeitos [87]. Portanto, impossvel extrair qualquer concluso definitiva sobre os efeitos dos tratamentos medicamentosos da alergia alimentar. Profilaxia A primeira etapa na preveno da alergia alimentar um histrico familiar para identificar os indivduos em risco (por exemplo, irmos portadores de alergia alimentar, antecedente familiar de doena atpica grave). Foi demonstrado nessa populao alvo que, efetivamente, o aleitamento ao seio exclusivo durante 6 meses e a excluso de leite de vaca, ovos, amendoim e peixe da dieta da me durante a fase de aleitamento ao seio, retardaram o desenvolvimento de doena atpica nos dois primeiros anos de vida [88,89]. Um hidrolisado de protena de leite deve ser usado para suplementar a dieta depois dos primeiros 4 a 6 meses e a introduo de slidos deve ser retardada at uma idade posterior. As dietas de excluso durante a gravidez provavelmente no proporcionam nenhum benefcio [89]. As frmulas parcialmente hidrolisadas podem ser administradas em populaes de risco selecionadas para a preveno de doena alrgica [Comit para Nutrio, ESPGAN. Comentrio sobre frmulas infantis hipoalergnicas. Acta Paediatr 1993;82:314-9], embora persista a controvrsia sobre o benefcio de
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uma frmula parcialmente hidrolisada em comparao com uma frmula extensamente hidrolisada [87]. O desenvolvimento da tolerncia com a idade A hipersensibilidade a muitos alimentos eventualmente poder ser superada. Crianas com alergia ao leite de vaca tm uma taxa de 87% de recuperao num prazo de trs anos [8]. Diversos fatores influem neste fenmeno. A idade no momento do diagnstico um fator importante. Crianas que desenvolvem sensibilidade aos alimento antes de 3 anos de idade parecem superar as alergias alimentares mais freqentemente do que as crianas mais velhas [90]. No entanto, a sensibilidade a certos alimentos pode persistir por toda a vida [90-92]. Tal como relatado acima, o amendoim um alrgeno muito potente. Provoca reaes que podem ser mortais. Esta hipersensibilidade aos amendoins s raramente transitria. Bock e cols. estudaram 32 pacientes alrgicos ao amendoim de 2 a 14 anos aps um teste duplo-cego de provocao oral. Nenhum deles tinha superado a sensibilidade aos amendoins ou perdido o teste cutneo positivo [93]. Estes, todavia, no tm valor prognstico [90,92]. As crianas que se tornam tolerantes a um alrgeno freqentemente continuam a apresentar testes cutneos positivos durante anos. Todavia, segundo dois estudos, as dosagens das IgE e IgG especficas mostraram um certo valor prognstico. Dannaeus e cols. observaram, particularmente, em 82 crianas alrgicas a ovo, leite e peixe que uma taxa elevada de IgE/IgG no incio do desenvolvimento de certas alergias associava-se a uma diminuio mais rpida na sensibilidade [29]. James e cols. observaram um aumento das IgG4 especficas associado a diminuio das IgE especficas em crianas com alergia ao leite de vaca e que se tornaram tolerantes [94]. Alm disso, como vimos anteriormente, a determinao das concentraes de IgE especficas pode permitir a previso de tolerncia a certos alimentos [74]. Concluses No existe ainda tratamento pr-ativo da alergia alimentar. Uma vez estabelecido o diagnstico, uma
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dieta de excluso bem acompanhada o nico tratamento eficaz. preciso cuidado especial para evitar dietas desequilibradas. Tambm preciso que os pacientes disponham de medicao de emergncia para o tratamento de anafilaxia e outras reaes srias. Acompanhamento dos testes de provocao so apropriados para identificar pacientes que superaram a sensibilidade alimentar. Agradecimentos P. A. Eingenman foi patrocinado por Fundo Nacional Suo de Pesquisa Cientfica, Fundao De Reuter, Sociedade Acadmica de Genebra e Fundao Ciba-Geigy. Bibliografia
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Estratgias na preveno da intolerncia s protenas do leite de vaca e das doenas alrgicas

Yvan Vandenplas1, Hugo Heymans2 AZ-Kinderen, UniversitLibre de Bruxelles, 1090 Bruxelles, Blgica 1 e Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Medical Center 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands2
Introduo As doenas alrgicas afetam quase 33% da populao e constituem um grande problema de sade pblica. A prevalncia de dermatite atpica, asma e outras manifestaes alrgicas respiratrias tm aumentado dramaticamente na ltima dcada [1]. O significado da crescente incidncia desses transtornos atpicos assume uma importncia maior em razo do aumento dramtico dos custos com a sade induzidos pelas doenas alrgicas e o menor custo-benefcio da preveno relativamente ao tratamento para a sociedade, a famlia e o paciente [2,3]. Trs fatores principais so necessrios para que se desenvolva a alergia: 1) exposio ao alrgeno (protenas da dieta, p domstico, animais de estimao, etc.); 2) predisposio gentica e 3) fatores colaborativos como as mudanas climticas, o tabagismo (passivo ou no), a industrializao, a poluio, etc. Outras variveis interferem com as precedentes, principalmente o momento, a importncia e a freqncia da exposio ao alrgeno incriminado bem como, no caso dos alrgenos alimentares, sua absoro e seu metabolismo [4-7]. Como indicam os estudos com gmeos, a herana e os fatores ambientais tm um peso aproximadamente igual na
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expresso das doenas alrgicas. Por outro lado, as crianas nascidas durante os perodos de polinizao sofrem mais freqentemente a alergia aos plens [8]. A alergia s protenas do leite de vaca (APLV) a causa mais freqente de doena atpica na primeira infncia. Afeta cerca de 0,5% dos lactentes amamentados ao seio [6] e 2 a 5% das crianas alimentadas com frmulas base de leite de vaca [9]. No entanto, foram relatadas alergia ao leite de vaca em altas taxas de at 1,6% em lactentes amamentados exclusivamente ao seio [7] e baixas quanto 1,5% em lactentes que s receberam frmulas [10]. Preveno da alergia s protenas do leite de vaca As opinies divergem na literatura sobre o carter permanente ou transitrio da APLV. Cerca de 80 a 90% dos casos regridem antes da idade de 3 anos [11] mas 10 a 33% dessas crianas ainda sero alrgicas ao leite aos 3 anos de idade e 26% ainda tero sintomas entre 9 e 14 anos [12,13]. Esta discrepncia na evoluo natural dessa condio pode estar relacionada com a seleo dos pacientes uma vez
que a APLV difcil de diagnosticar. Na verdade, os sintomas da APLV variam de leves (rinite, leve eczema, ...) a severos (enteropatia, anafilaxia). Nenhum patognomnico e o diagnstico requer um teste duplo-cego de provocao do alimento, controlado por placebo. Admite-se, em linhas gerais, que as crianas acometidas por APLV so mais sensveis outras doenas, como infeco e outras doenas atpicas, mas isso no foi comprovado. Embora aceite-se, h muitos anos, que a infeco favorece o desenvolvimento de alergia, estudos recentes sugerem o contrrio. A infeco poderia at mesmo contribuir para prevenir mais do que favorecer a atopia [14]. A preveno da alergia (em parte) alrgenoespecfica: a eliminao do contato com as protenas do leite diminui a incidncia da APLV. Duas estratgias so possveis no tocante preveno secundria. Caso um indivduo no tolere uma protena alimentar esta pode ser substituda por uma protena de origem diferente ou por uma protena cuja estrutura tenha sido modificada. A eliminao de uma protena alimentar leva obrigatoriamente ao contato com outras protenas (alergnicas) e pode exigir uma suplementao com outros nutrientes. Alm disso, na preveno primria pode no ser necessria ou desejvel a eliminao total de um alrgeno potencial. Caso o sistema imune do hospedeiro no tenha contato com um eptopo, o fenmeno de tolerncia a este alrgeno no pode se desenvolver. o caso de se especular, por exemplo, sobre a contribuio de traos de protena de leite de vaca presentes no leite materno para a induo da tolerncia a essas protenas [16,17]. O ideal seria de permitir o contato do indivduo com certas quantidades de protenas suficientes para induzir tolerncia mas no provocar reaes alrgicas. A induo da tolerncia s protenas do leite de vaca depende da idade [18-20]. O processo natural de maturao da mucosa intestinal induzido pelo leite humano e pode ser reproduzido com hidrolisados em animais de experincia, mas retardado pela ingesto precoce de leite de vaca [21].
Hidrlise fisiolgica e industrial das protenas O trato gastrintestinal est quase continuamente em contato com substncias estranhas (alimentos, bebidas, etc.). Constitui, ainda, uma barreira mecnica e funcional (isto , imunolgica e no imunolgica) entre o mundo exterior e o meio interno. A hidrlise natural das protenas no trato gastrintestinal resulta na sua digesto e diminui sua alergenicidade. Todavia, no se conhece nem a estrutura exata nem o tamanho dos produtos da hidrlise intraluminal das protenas. A hidrlise in vitro, a ultrafiltragem e o tratamento trmico simulam esse processo pela diminuio do nmero de eptopos em termos de conformao e seqncias [22]. Um tratamento trmico a alta temperatura (1210C por 20 minutos) diminui a alergenicidade das protenas do soro mas somente reduz a da casena. O impacto do tratamento trmico mais importante sobre a conformao dos eptopos mas os eptopos seqenciais permanecem em certo nvel inalterado aps a hidrlise enzimtica industrial. Portanto, os eptopos seqenciais so mais fceis de identificar. Com relao APLV, peptdeos de 2.000 a 10.000 daltons so capazes de induzir tolerncia em animais previamente sensibilizados [23]. Os processos envolvidos no preparo de qualquer alimento podem gerar eptopos que no existiam no produto original. O grau de hidrlise pode ser abordado em diferentes formas: bioqumica, imunolgica e clnica. Os qumicos utilizam o grau de hidrlise para avaliar a proporo entre nitrognio -aminado em relao quantidade total de nitrognio. uma medida da alergenicidade relacionada com o comprimento dos peptdios residuais. difcil quantificar in vitro a atividade imunolgica dos hidrolisados [23,24]. Peptdeos de peso molecular idntico podem diferir na capacidade de induzir reaes imunolgicas, embora exista uma provvel relao inversa entre o comprimento e reatividade imunolgica. O peso molecular abaixo da qual a alergenicidade residual se torna improvvel depende da origem da protena e varia, por exemplo, <2500-3000 daltons para as protenas do leite de vaca para menos < 400 daltons para o
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Yvan Vandenplas, Hugo Heymans
bacalhau [25]. Na realidade, somente a prova clnica permite avaliar definitivamente a alergenicidade. Intervenes durante a gravidez A absteno de leite de vaca e ovos pela me durante a gravidez torna indetectvel a presena de anticorpos do tipo IgE contra essas protena no sangue do cordo [26,27]. A incidncia da sensibilizao na vida fetal desconhecida [28,29], embora quantidades mensurveis de protenas alimentares sejam encontradas no sangue materno [6]. a instituio de uma dieta hipoalergnica com a excluso do leite de vaca e dos ovos durante a gravidez (fase final) apresenta mais desvantagens no que diz respeito aos riscos de m nutrio materno-fetal do que vantagens em termos da profilaxia da alergia [4,5]. A ausncia de contato precoce entre o sistema imune do feto e as pequenas quantidades de protena pode comprometer a induo de tolerncia. Aleitamento materno O aleitamento materno o meio fisiolgico e ideal dos lactentes nascidos a termo. As protenas do leite humano muito improvveis de sensibilizar lactentes humanos. No existe leite mais hipoalergnico para humanos. O colostro e o leite humano favorecem o desenvolvimento da funo de barreira imunolgica e no imunolgica da mucosa intestinal [4-6, 30]. Um defeito nessa funo de barreira poderia constituir-se num dos mecanismos patognicos da dermatite atpica em seguida a uma manipulao anormal dos antgenos pelas clulas epiteliais. Assim, e por numerosas razes, os lactentes alimentados ao seio podem, apesar de tudo, desenvolver reaes alrgicas s protenas alimentares ou no alimentares [31]. parte de um sbio provrbio que o lcool, as drogas e os medicamentos atravessam a barreira intestinal materna e so secretados no leite. A -lactoglobulina detectada no leite humano cerca de 8 horas aps a ingesto de leite de vaca em 50 a 95% das lactantes [16]. Se considerarmos a re34
duzida incidncia de APLV em lactentes escolhidos ao acaso e aleitados exclusivamente ao seio, chegase concluso que os vestgios de -lactoglobulina presentes no leite materno induzem mais a uma tolerncia do que provocam sensibilizao. Admitese, de modo geral, que uma sensibilizao alimentar que surge durante ou no transcorrer do aleitamento exclusivo ao seio poderia ser o resultado de rupturas dessa exclusividade [6,7,16] mas a hiptese de um efeito sensibilizante em razo da ingesto de leite de vaca no incio da vida negada por outros que sugerem que esse contato precoce poderia promover a tolerncia [17,32]. O trato gastrintestinal o principal mas no o nico rgo no qual existem alrgenos. Uma sensibilizao pode tambm ser conseqncia da inalao de protenas alimentares, ou contato por via cutnea [33-35] ou estar associada presena de contaminantes, como, por exemplo, nos preparados vitamnicos [36]. Por exemplo, as protenas do leite de vaca podem existir em grande quantidade no p domstico [37], provavelmente contribuindo, para a sensibilizao de certos lactentes. Alimentao com frmula A alimentao exclusiva ao seio, sem restries dieta materna, considerada como o padro de referncia da alimentao infantil. O objetivo de qualquer outro modo de alimentao de lactentes deveria ser, conseqentemente, o de no provocar mais reaes do que as que podem surgir em lactentes aleitados ao seio. Muitos produtos comerciais apresentados como to hipoalergnicos quanto o leite materno diferem, na verdade, pela origem de suas protenas e no seu grau de hidrlise. Nos pargrafos seguintes tentaremos classificar esses produtos. Solues de aminocidos puros Esto disponveis alimentos ou dietas a serem prescritos pelo mdico, sem lactose, com uma mistura normal de gorduras, constituda de aminocidos puros. So indicados no tratamento dos casos de intolerncia gravssima s protenas, como no caso de intolerncia aos hidrolisados extensivos [38Anais Nestl 2000;60:32-42
40]. Os bons resultados obtidos ultimamente com tais alimentos suscitam a questo da convenincia de serem recomendados como a primeira escolha no tratamento de casos severos. Por razes econmicas (preo muito elevado) e cientficas (a eliminao total dos antgenos poderia inibir a induo da tolerncia), esses produtos base de aminocidos puros no so recomendados na preveno. Exemplos de misturas de aminocidos: Neocate, Nutri Junior. Alimentos de prescrio mdica e frmulas com alergenicidade acentuadamente reduzida Alimentos medicinais sem lactose, base de triglicrides de cadeia mdia: dietas semi-elementares Estes alimentos, de prescrio mdica, foram desenvolvidos para o tratamento de crianas acometidas por enteropatias graves, cuja mucosa intestinal, na maioria das vezes, encontra-se severamente alterada e/ou atrofiada. Esta atrofia afeta a absoro dos macro e micronutrientes. A alimentao desses doentes se faz graas a mecanismos de absoro facilitada. por essa razo que foram elaborados alimentos de prescrio mdica, praticamente desprovidos de lactose, com triglicrides de cadeia mdia (TCM) e oligopeptdeos, designados semielementar. Esses produtos, todavia, no so noalergnicos. Alergenicidade e anafilaxia foram relatadas tanto in vitro quanto in vivo [38,40-43]. Embora alguns dessas dietas semi-elementares tenham sido utilizados na preveno [42-44], nenhum deles pode ser recomendado para a preveno primria de APLV em razo de seu custo, de seu sabor e de seu contedo lipdico (presena de TCM) em desacordo com a regulamentao europia relativa s frmulas para lactentes. -Exemplos de produtos semi-elementares (com a fonte protica): Alfar (soro de leite), Alimentum (casena), Pepti-Junior (soro de leite), Pregestimil (casena). Frmulas extensamente hidrolisadas sem lactose e sem TCM A maioria dos pacientes com APLV tm dificuldaAnais Nestl 2000;60:32-42
des na manipulao (imunolgica) das protenas mas no apresenta enteropatia. Por isso, tm necessidade de uma frmula com protena extensamente hidrolisada, mas com teor e composio das gorduras e carboidratos normais pois, por definio, a alergia s protenas do leite de vaca limita-se frao protica. O hidrolisado protico dos produtos semi-elementares e das frmulas extensamente hidrolisadas pode ser idntica, portanto. Uma vez que, em linhas gerais, a composio das frmulas com alergenicidade acentuadamente reduzida a das frmulas convencionais para lactentes, exceto pelas protenas hidrolisadas (e a presena de lactose), essas frmulas devem ser consideradas como alimento e no como alimento-medicamentoso. Os argumentos cientficos que defendem a lactose como um nutriente essencial para lactentes so fracos. Sugeriu-se que a lactose facilitaria a absoro do clcio [45]. Tambm afirmou-se que seria uma fonte de galactose necessria para a sntese dos galacto-cerebrosdeos implicados no processo de mielinizao dos neurnios [46]. Todavia, improvvel que a lactose seja realmente essencial e nem mesmo se sabe se deve ser considerada como o carboidrato preferencial. Na verdade, nenhuma condio patolgica foi atribuda at agora a uma dieta sem lactose. Os resultados obtidos com as frmulas de alergenicidade acentuadamente reduzida mostram que so to eficazes quanto as dietas semi-elementares no tratamento da APLV [10]. No est claro se os hidrolisados de soro de leite devem ser preferidos aos hidrolisados de casena [10,47]. O crescimento e a concentrao mineral do esqueleto mostram-se equivalentes com hidrolisado de casena e com as frmulas convencionais [48]. As crianas ingerem quantidades menores de hidrolisados do que de frmulas convencionais [15, 19, 48, 49], mas chegam a um estado nutricional comparvel [50]. O valor nutricional dos hidrolisados de soro de leite e das frmulas predominantemente base de soro de leite, so semelhantes [51]. As retenes de clcio alcanadas com frmulas de hidrolisados de soro, hidrolisados de casena e frmulas predominantemente de soro ou de casena so comparveis mas menores do que se observa em lactentes aleitados ao seio [48,52]. O
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ganho de peso com o hidrolisado de soro tem sido maior do que o alcanado com o hidrolisado de casena (19,4 g/dia versus 9,8 g/dia) [47], embora uma recuperao adequada do crescimento tambm foi relatada com hidrolisados de casena [53]. O sabor amargo da maioria dos hidrolisados extensos pode temporariamente limitar a ingesto de energia. Concluindo, os hidrolisados extensos mostraram-se nutricionalmente adequados e seguros. -Exemplos de frmulas de hidrolisados amplos, isentos de lactose, sem TCM (e fonte de protena): Nutramigen (casena), Pregomin (soja, colgeno, aminocidos) Profylac ou Hypolac (soro). Frmulas amplamente hidrolisadas, sem TCM, com lactose Um comentrio especial precisa ser feito com relao lactose. Os pacientes em risco ou que sofrem de alergia aos TCM no tm dificuldade em absorver a lactose. Somente no caso de enteropatia e em raras condies como na intolerncia congnita lactose esta no tolerada. Por questes tcnicas e econmicas a indstria emprega o leite de vaca como origem da maior parte da lactose. Ainda debate-se se a indstria capaz de separar completamente a lactose dos elementos proticos do leite de vaca mesmo sabendo-se que o FDA aprovou o Nutramigen para o tratamento da galactosemia e que, portanto, pode ser considerado como sem lactose. Se fosse necessrio, a lactose poderia ser integrada no processo de hidrlise o que evitaria a contaminao da lactose com vestgios de protena do leite de vaca. -Exemplos de frmulas com lactose, sem TGCM, base de hidrolisados extensos (e fonte protica): Aptamil HA (casena e soro de leite), Nutrilon Pepti (soro de leite). Frmulas de reduzida ou moderada antigenicidade Os lactentes no sensibilizados podem tolerar quantidades maiores de alrgenos do que os que so sensibilizados. Sem dvida, a alergenicidade residual de um hidrolisado de antigenicidade parcialmente reduzida maior do que a de um hidrolisado
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de antigenicidade acentuadamente reduzida [4,24]. Os hidrolisados parciais so frmulas convencionais para lactentes exceto no que concerne as protenas cujo grau de hidrlise menos acentuado. As vantagens desses hidrolisados parciais esto no seu custo menos elevado, nas suas qualidades nutricionais, na sua maior aceitabilidade (sabor) e nos seus aspectos imunolgicos suscetveis de favorecer a induo da tolerncia. Embora seja uma hiptese ainda no totalmente validada, parece lgico supor que uma frmula parcialmente hidrolisada, com sabor menos amargo deve favorecer um melhor estado nutricional. Os dados da literatura, todavia, so contraditrios [51,54,55]. Em um certo nmero de casos esses estudos referem-se a frmulas que nunca foram comercializadas. Em outros, a composio da frmula foi modificada na medida dos resultados de avaliaes precoces. Em uma publicao foi relatado aumento na incidncia de regurgitaes com um hidrolisado parcial [56], mas isso no foi confirmado em outros estudos [2,57,58]. Exemplos de hidrolisados parciais: Enfalac HA (casena e soro), Frisupep (soro), frmula Nestl HA (soro) (Nan-HA, Beba-HA, Nidal-HA, Nidina-HA, Good Start) Humana-HA (soro), Milumil HA (soro). Produtos que no baseiam em protenas do leite de vaca Um indivduo no desenvolver reaes alrgicas contra protenas com as quais no tem ou no teve contato, pois nem tolerncia nem sensibilizao puderam se desenvolver. Portanto, parece lgico substituir as protenas do leite de vaca pelas protenas de outra origem. A soja, o leite de cabra ou de jumenta, amndoas, sementes de papoula, cereais, taro, carne de frango e vitela foram usados como fonte de protena para as frmulas infantis. A maioria dessas frmulas comercializada mas no so necessariamente desenvolvidas como alimentao completa para o lactente. Todavia, os lactentes podero tronar-se sensibilizados a essas protenas, pois nenhuma no-alergnica. A prevalncia da alergia s protenas da carne (frango, vitela) menor do que a que se observa com a maioria dos leites. As protenas do leite de cabra tm uma certa
identidade com as do leite de vaca, provocando uma reao cruzada [59]. As reaes adversas soja podem surgir em 17 a 47% dos lactentes alrgicos s protenas do leite de vaca, tornando as protenas da soja to alergnicas quanto as do leite de vaca [2,4,5]. Na Itlia, todavia, a alergia soja no comum nas crianas atpicas [60]. Seja como for, as frmulas base de soja so de origem vegetal e assim, no contm lactose. Efeito preventivo das diferentes fontes alimentares: anlise crtica Aleitamento ao seio A maioria dos estudos conclui que em comparao com a alimentao com frmula baseada no leite de vaca, reduzida a incidncia de APLV durante o aleitamento ao seio exclusivo em populaes de lactentes de alto risco [7,61]. Para a preveno secundria, (em crianas sensibilizadas) parecem recomendadas restries na dieta materna ou eventualmente, o aleitamento ao seio deve at mesmo ser interrompido [31]. O efeito de longo prazo do leite humano sobre o desenvolvimento posterior de doenas atpicas no foi demonstrado de modo definitivo nos ensaios de preveno primria e tampouco nos de preveno secundria. Por exemplo, observa-se atualmente, na Sucia, um aumento da incidncia das doenas alrgicas, paralelamente com aumento do aleitamento materno [62], o que sugere a origem multifatorial da doena atpica. A alimentao exclusiva ao seio at os 6 meses de idade diminuiria a incidncia das manifestaes alrgicas pelo menos at a idade de 4 anos ou mesmo at os 17 [7,61]. Outros autores sugerem que as dietas de excluso adotadas pelas mes e o controle dos fatores ambientais aumentam o efeito preventivo do aleitamento materno em relao asma e dermatite atpica nos lactentes de risco [63]. No entanto, numerosos estudos contradizem tais afirmaes [61, 64]. Algumas publicaes sugerem, finalmente, que os fatores ambientais e/ou a ausncia de predisposio gentica desempenham um papel mais importante, nesse aspecto, do que as intervenes dietticas [22,65].
Para Savilahti e cols. a incidncia de doenas atpicas em lactentes prematuros alimentados com leite humano mais elevada aos 11 anos de idade do que entre as que foram alimentados com frmula base de leite de vaca [66]. Em compensao, segundo Gustafsson e cols., no haveria nenhuma diferena entre as crianas com antecedentes familiais de atopia na incidncia de doenas atpicas aos 7, 11 e 14 anos de idade, quer tenham sido alimentadas com leite humano (sem dieta de excluso) ou com uma frmula base de leite de vaca [67]. O aleitamento materno, por outro lado, deveria proteger, aos 6 anos de idade, contra os sibilos (wheezing) devidos a infeces respiratrias mas, para alguns, somente nas famlias no atpicas; outros demonstraram esse efeito nos lactentes de risco e portanto, nas famlias atpicas [2,68]. Finalmente, foi recentemente sugerido que uma dieta de excluso, praticada pela me durante a lactao, no reduziria a atopia mas aumentaria a prevalncia do eczema e da alergia, o que sugere que a exposio a alrgenos em decorrncia da ingesto materna aumentaria a tolerncia em vez da sensibilizao [17]. Muitos estudos sobre os efeitos do aleitamento materno sobre o desenvolvimento posterior de atopia no levam em considerao suficiente os fatores perturbadores, principalmente os associados ao ambiente (tabagismo, poluio, animais domsticos, etc.), contexto gentico e idade da introduo do leite de vaca e outros alimentos. A maioria dos estudos tambm deixa de considerar outros efeitos favorveis do aleitamento ao seio como seus efeitos protetores em relao s infeces e seu teor de cidos graxos essenciais. O leite humano rico em cidos graxos n-3 e n-6 que no existem na maioria das frmulas para lactentes. Os recm-nascidos em risco de desenvolver doenas atpicas tm taxas dos cidos araquidnico (C20:4 n-6) e docosahexaenico (C22:6 n-3) no sangue do cordo significativamente inferiores s de outros lactentes [69]. O leite das mes de crianas que sofrem de dermatite atpica contm, por outro lado, reduzidas taxas de cidos graxos precursores da prostaglandina E [70]. Conseqentemente, formulou-se a hiptese de uma anomalia do metabolismo dos cidos graxos da srie n- 6 e da prostaglandina E que favoreceria o
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desenvolvimento da atopia [71]. Alm disso, a suplementao de cido -linolnico (C18:3 n-6) melhora as leses da dermatite atpica de doentes que, de outra forma, resistiam a tratamento [72]. Isso tudo sugere que os cidos graxos poliinsaturados de cadeia longa poderiam ser benficos nessas situaes o que justifica que certos hidrolisados tenham sido suplementados dessa forma. O aleitamento materno durante 4 a 6 meses, em associao com uma introduo retardada de uma alimentao diversificada, e de medidas ambientais que objetivam reduzir o p domstico, o fumo e a presena de animais domsticos, reduz a incidncia dos sintomas gastrintestinais atribudos s protenas do leite de vaca e diminui a incidncia e/ou a severidade das doenas atpicas, particularmente do eczema nos lactentes de famlias atpicas e no atpicas. Na preveno primria, uma dieta materna hipoalergnica no pode (ainda) ser recomendada para o perodo de aleitamento na populao em geral e tampouco aos lactentes de (alto) risco em razo dos resultados contraditrios da literatura. Contudo, recomendada a dieta de excluso, em combinao com outras intervenes para reduzir os riscos associados ao ambiente, nos lactentes sintomticos ou sensibilizados (preveno secundria). Os estudos, todavia, no esto todos de acordo com essas afirmaes; alguns sugerem at mesmo o contrrio. Recentes resultados de Arvola e Isolauri sugerem que a eliminao dos antgenos responsveis da dieta da me lactante no previne a sensibilizao da criana nem o desenvolvimento de doena atpica [31]. Frmulas extensamente hidrolisadas Hidrolisados de soro de leite ou de casena com antigenicidade acentuadamente reduzida diminui a incidncia da APLV em lactentes de risco, quer sejam empregados na preveno primria, quer na secundria [41, 42, 73-75]. Os efeitos a longo prazo desses hidrolisados sobre o posterior desenvolvimento de doenas atpicas ainda esto sendo discutidos o que no surpreende, tendo em vista as numerosas variveis que influenciam resultados de interesse. A incidncia de doena atpica tardia, particularmente do eczema, diminuiu nos lactentes
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de risco alimentados exclusivamente com um hidrolisado de casena ou do soro de leite [73]. As diferenas na composio dos hidrolisados e nos tipos de diversificao alimentar tornam arriscada qualquer concluso sobre o resultado final desses estudos [41,42,73]. Halken e cols. comprovaram uma diminuio significativa das APLV aos 18 meses mas no puderam encontrar outras diferenas no espectro das manifestaes atpicas [41]. Por outro lado, Zeiger e Heller relataram uma diminuio na sensibilizao ao leite e da alergia alimentar em geral antes dos 2 anos de idade mas nenhuma outra diferena foi observada aos 7 anos de idade [73]. Hidrolisados parciais Os hidrolisados parciais administrados de forma exclusiva a partir do nascimento a lactentes de alto risco (preveno primria), com ou sem outra interveno ambiental reduziram a incidncia de APLV [2, 57, 58]. Seu efeito preventivo e cumulativo persistia aos 5 anos de idade mesmo que apenas se trate da conseqncia de manuteno dos benefcios registrados durante o perodo no qual o hidrolisado foi administrado [2,58]. Em outras palavras, a APLV no s foi retardada mas prevenida na maioria dos lactentes alimentados desde o nascimento aos 6 meses de idade com um hidrolisado parcial. No entanto, em razo de seu poder alergnico residual, os hidrolisados parciais no deveriam ser prescritos aos lactentes portadores de APLV a ttulo de preveno secundria. Uma meta-anlise agrupando 15 estudos de alimentao de lactentes de risco exclusivamente com um hidrolisado parcial durante 3 meses, pelo menos, confirmou seu efeito benfico [76]. A alimentao durante 4 a 6 meses evidenciou uma reduo significativa da incidncia cumulativa das manifestaes atpicas [2,58]. Embora seja arriscado comparar os resultados de estudos diferentes e realizados em perodos diferentes com diferentes populaes de lactentes, os resultados obtidos por Chandra e cols. mostram um benefcio comparvel, ou talvez superior, de um hidrolisado parcial de soro de leite em relao a um hidrolisado extenso de casena [2, 77]. Assim, tambm Oldaeus e cols. obtiveram resultados semelhantes em lactentes
alimentados exclusivamente com hidrolisado parcial ou hidrolisado amplo durante 1 a 3 semanas, apesar de certos resultados serem a favor dos hidrolisados extensos. No entanto, o grau de hidrlise do hidrolisado parcial no conhecido o que torna impossvel chegar a uma concluso. Alm disso, a maioria dos lactentes foi nutrida exclusivamente ao seio durante 3 meses pelo menos e as tendncias que pareciam significativas aps a introduo tardia dos hidrolisados j estavam presentes quando a maioria dos lactentes ainda se alimentava (exclusivamente) ao seio [75]. Nos estudos prospectivos, os efeitos da preveno da alergia alimentar s foram demonstrados nos lactentes de risco, ou seja, aqueles que tm pelo menos um parente de primeiro grau (parente ou irmo) que sofre de doena atpica documentada. Outros estudos sero necessrios para determinar se este efeito dos hidrolisados parciais sobre o desenvolvimento posterior de atopia um resultado de carter primrio ou a conseqncia de uma interveno ambiental ou o efeito cumulativo do nodesenvolvimento de APLV [2,57,58]. Aspectos futuros: induo ativa da tolerncia oral? Os desenvolvimentos futuros relacionam-se especialmente com frmulas que no se baseiam no leite de vaca. Uma vez que as reaes alrgicas s se manifestam contra protenas que so estranhas ao sistema imune humano, frmulas com base em protenas (lcteas) humanas poderiam oferecer uma alternativa vlida aos produtos atuais. A alimentao artificial deve imitar o leite humano tanto quanto possvel e as protenas humanas obtidas pela engenharia gentica devem ser no-alergnicas. Todavia, surge a questo de serem ou no necessrias quantidades mnimas de protenas no humanas para o desenvolvimento da tolerncia. Talvez tenham de ser acrescentadas a essas novas frmulas para induzir a tolerncia tal como ocorre na natureza [6, 26]. Embora modelos animais para estudar a induo da tolerncia oral tenham sido desenvolvidos [78] pouco se sabe sobre a induo da tolerncia nos seres humanos. Por enquanto, os hidrolisados existentes podem ser melhorados pela
reduo ainda maior da alergenicidade residual e melhora do sabor. Ambiente O ambiente provvel ser uma das variveis mais importantes. No entanto, freqentemente negligenciado e difcil de quantificar e qualificar. As predisposies genticas e os fatores ambientais so difceis de separar na vida diria. Lactentes nascidos numa mesma famlia tm herana gentica semelhante mas tambm crescem em um ambiente semelhante. No entanto, o tabagismo (mesmo passivo) parece ter um impacto importante na doena (respiratria) atpica. A sensibilizao tambm pode ocorrer pela inalao de protenas alimentares ou pelo contato cutneo [31, 33-35]. Protenas do leite de vaca podem ser detectadas em quantidades apreciveis no p domstico o que provocaria a sensibilizao de um paciente pela mucosa nasal [37]. A razo de aumentarem as alergias nas sociedades modernas ainda desconhecida mas pode estar associada ao ambiente no qual as crianas no ficam suficientemente expostas aos antgenos microbianos [14]. Concluses O aleitamento ao seio o modo fisiolgico e ideal de alimentar os recm-nascidos a termo. As protenas do leite humano muito dificilmente sensibilizaro lactentes humanos. Assim, no h leite mais hipoalergnico para humanos. Os efeitos de um programa de preveno elaborado para reduzir a incidncia e a intensidade das manifestao atpicas so difceis de demonstrar conclusivamente, pois a origem da atopia multifatorial, compreendendo componentes genticos e ambientais. A alergia s protenas do leite de vaca uma das principais dentre as primeiras alergias que se desenvolvem. Para aumentar nossos conhecimento sobre esses fatores so necessrios maiores controles nos futuros estudos. Mas, quanto mais esses fatores so controlados experimentalmente, menos pode-se aplic-los na prtica por causa de sua decrescente aceitabilidade. Os desafios so diferentes quando se tem
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uma populao genrica em lugar de um grupo selecionado, homogneo e altamente motivado. Atualmente, as frmulas extensamente hidrolisadas so recomendadas para substituir as frmulas base de leite de vaca na alimentao de lactentes alrgicos a essas protenas. As dietas de excluso sempre comportam um risco de interferncia com o crescimento [15,79]. Para a preveno primria, nos casos em que a me no pode amamentar seu filho, os hidrolisados extensos e parciais so recomendados em razo de sua reduzida alergenicidade, da qual se sabe que diminui a prevalncia e a incidncia da APLV nos lactentes de risco. No se sabe se esta interveno tem os mesmos efeitos favorveis sobre o desenvolvimento de doenas atpicas tardias. Dietas e frmulas devem ser testadas in vitro e in vivo quanto sua eficcia e valor nutricional antes de serem recomendadas para preveno de atopia. Teste clnico-nutricional importante porque os nveis de nutrientes no plasma dependem de sua biodisponibilidade. Assim tambm, as potenciais discordncias entre a avaliao da alergenicidade in vitro e in vivo dos substitutos do leite de vaca necessitam ser testadas clinicamente quanto a eficcia de cada produto comercializado. Portanto, urgente que se possa dispor de um maior nmero de estudos clnicos que comparem a eficcia e propriedades nutricionais dos hidrolisados extensos e parciais. Bibliografia
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NOTA IMPORTANTE AS GESTANTES E NUTRIZES PRECISAM SER INFORMADAS QUE O LEITE MATERNO O IDEAL PARA O BEB, CONSTITUINDO-SE A MELHOR NUTRIO E PROTEO PARA O LACTENTE. A ME DEVE SER ORIENTADA QUANTO IMPORTNCIA DE UMA DIETA EQUILIBRADA NESTE PERODO E QUANTO MANEIRA DE SE PREPARAR PARA O ALEITAMENTO AO SEIO AT OS DOIS ANOS DE IDADE DA CRIANA OU MAIS. O USO DE MAMADEIRAS, BICOS E CHUPETAS DEVE SER DESENCORAJADO POIS PODE TRAZER EFEITOS NEGATIVOS SOBRE O ALEITAMENTO NATURAL. A ME DEVE SER PREVENIDA QUANTO DIFICULDADE DE VOLTAR A AMAMENTAR SEU FILHO UMA VEZ ABANDONADO O ALEITAMENTO AO SEIO. ANTES DE SER RECOMENDADO O USO DE UM SUBSTITUTO DO LEITE MATERNO, DEVEM SER CONSIDERADAS AS CIRCUNSTNCIAS FAMILIARES E O CUSTO ENVOLVIDO. A ME DEVE ESTAR CIENTE DAS IMPLICAES ECONMICAS E SOCIAIS DO NO ALEITAMENTO AO SEIO - PARA UM RECM-NASCIDO ALIMENTADO EXCLUSIVAMENTE COM MAMADEIRA SER NECESSRIA MAIS DE UMA LATA POR SEMANA. DEVE-SE LEMBRAR ME QUE O LEITE MATERNO NO SOMENTE O MELHOR, MAS TAMBM O MAIS ECONMICO ALIMENTO PARA O BEB. CASO VENHA A SER TOMADA A DECISO DE INTRODUZIR A ALIMENTAO POR MAMADEIRA IMPORTANTE QUE SEJAM FORNECIDAS INSTRUES SOBRE OS MTODOS CORRETOS DE PREPARO COM HIGIENE, RESSALTANDO-SE QUE O USO DE MAMADEIRA E GUA NO FERVIDAS E DILUIO INCORRETA PODEM CAUSAR DOENAS.
OMS - CDIGO INTERNACIONAL DE COMERCIALIZAO DE SUBSTITUTOS DO LEITE MATERNO. WHA 34:22, MAIO DE 1981. MS, INAN, CNS - NORMA BRASILEIRA PARA A COMERCIALIZAO DE ALIMENTOS PARA LACTENTES. RESOLUO CNS NO. 31/92 DE 12 DE OUTUBRO DE 1992.
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P para as classes sociais de I a V (tendncia linear) <0,001 0,02

1964 221 1976 99 1980 1897 1981 50

Clulas de Langerhans (Lc) Anticorpos IgE MC = mastcito

Histamina, Leucotrienos eritema, prurido, urticria asma, rino-conjuntivite

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