DISTRIBUIO DOS FRMACOS NO ORGANISMO O frmaco penetra na circulao sistmica por administrao direta ou aps absoro a partir do stio

de aplicao. Depois de administrada e absorvida, a droga distribuda, isto , transportada pelo sangue e outros uidos para os tecidos do corpo.O termo distribuio se refere a transferncia reversvel do frmaco de um local a outro dentro do organismo. Informaes precisas da distribuio de um frmaco requer seu doseamento em nvel dos diferentes tecidos. Depois de absorvido ou injetado na corrente sangunea o frmaco pode distribuir-se para os lquidos intersticial e celular. Os padres de distribuio de um frmaco, refletem alguns fatores fisiolgicos, como fluxo sanguneo tecidual e caractersticas da membrana de transporte, bem corno de suas propriedades fisico-qumicas. Quando as caractersticas do frmaco propiciam sua fcil passagem atravs da membrana endotelial, a velocidade de distribuio depende da taxa de perfuso. Assim os frmacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos, como o pulmo; o contrario ocorre nos de baixa perfuso, como o msculo em repouso. Se caractersticas do frmaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam seu transporte atravs da membrana celular, a velocidade de distribuio e limitada pela taxa de difuso. A distribuio tambm pode ser limitada pela ligao do frmaco s protenas do plasma, em especial a albumina para frmacos cidos e alfa 1-glicoproteina cida no caso de frmacos de caracterstica bsica. Uma substncia ativa extensa e fortemente ligada a estas protenas tem pouco acesso a locais de ao intracelulares e pode ser lentamente biotransformada e eliminada. Os frmacos podem acumular-se nos tecidos em concentraes maiores que as esperadas. O acmulo de um frmaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatrio que prolonga sua ao nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulao.Como a velocidade de distribuio de um frmaco no organismo costuma ser menor que a de metabolizao e excreo, um pseudo-equilibrio entre plasma e tecido atingido ao se completar a distribuio, mas a concentrao plasmtica continua a diminuir graas eliminao. Um verdadeiro equilbrio pode ser estabelecido durante a infuso continua de frmacos. Fatores que influenciam a distribuio dos frmacos para os compartimentos corporais Frmacos ao alcanarem a circulao sangunea podem se ligar, em diferentes propores s protenas plasmticas. Essa ligao uma medida da afinidade do frmaco pelas protenas do plasma, especialmente, como j foi citado, pela albumina e alfa-l-glicoproteina cida. Os stios receptores de frmacos em todas estas protenas so chamados "receptores silenciosos", pois sua interao com aqueles no gera efeitos biolgicos. Uma vez que as protenas no passam atravs das paredes capilares, a ligao do frmaco a protenas pode ret-lo no espao vascular por um determinado tempo. A frao do frmaco no ligado e que atravessar as membranas tornando-se disponvel para interaes com receptores, ou seja, ela que exercer o efeito farmacolgico sendo, assim, chamada de frao, farmacologicamente ativa. J a frao ligada considerada farmacologicamente inerte. Porm, a interao do frmaco com a protena plasmtica um processo rapidamente reversvel e a medida que o frmaco no ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais frmaco ligado dissocia-se da protena at que seja alcanado um equilbrio, onde h concentraes

relativamente constantes de forma ligada e no ligada. uma interao dinmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. O complexo frmaco-protena age como um reservatrio temporrio na corrente sangunea retardando a chegada de frmacos aos rgos alvo e stios de eliminao. Quando a ligao protena ocorre fortemente ela pode diminuir a intensidade mxima de ao de uma dose nica de um frmaco, por diminuir a concentrao mxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clinica; reciprocamente, a diminuio da ligao pode aumentar a intensidade de ao do frmaco.Os stios proteicos de ligao de frmacos no plasma so passiveis de saturao. medida que a concentrao do frmaco, aumenta, tambm pode aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligao pode estar saturada. No entanto, numa ampla margem de concentraes, a frao livre no se altera porque h abundncia de stios de ligao; a saturao na verdade s ocorre em concentraes muito altas, clinicamente irrelevantes. A relao entre frao livre e frao ligada pode ser influenciada por situaes onde ocorrem variaes nas concentraes das protenas plasmticas, podemos citar as situaes de hipoalbuminemia por cirrose, sndrome nefrtica, desnutrio grave e uremia; na gestao, em que h hemodiluio e em idosos, onde muitas vezes por menor capacidade de produo de protenas, o teor de ligao a frmacos torna-se menor. Frmacos podem competir entre si pelos stios de ligao proteica, sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando consequentemente, com a frao livre aumentada no plasma. O cido acetilsalicilico (AAS), por exemplo, altera a ligao de frmacos albumina, isso resulta num aumento da frao livre do frmaco deslocado, podendo ocorrer um aumento da atividade farmacolgica do frmaco deslocado. A competio por locais de ligao no ocorre apenas entre frmacos, mas tambm entre frmacos e ligantes endgenos. Hormnios, por exemplo, podem ser deslocados de suas protenas carreadoras por frmacos, porm, normalmente, sem importncia clinica j o deslocamento de bilirrubina da ligao proteica no neonato, consequente administrao de sulfonamidas, de importncia clinica porque altos nveis de bilirrubina leva a ictercia podendo provocar leso cerebral. Diferenas individuais na ligao a protenas podem ocorrer, o que pode contribuir signicativamente para a variabilidade na resposta clinica a frmacos. As diferenas interindividuais esto parcialmente sob o controle gentico, podendo porm ser afetadas por patologias e idade. Distribuio de Frmacos a stios especiais Sistema Nervoso Central - Barreira hematoenceflica Muitos frmacos tem acesso limitado ao crebro devido s restries impostas pela barreira hematoenceflica. Somente frmacos altamente lipossolveis, ou outros, atravs de sistemas especializados de transporte ultrapassam esta barreira. Devido s dificuldades de acesso, varias estratgias tem sido usadas, como canulao intraventricular (til no tratamento de doenas na meninge) e administrao nasal de substncias lipossolveis

Globo ocular: Os humores aquoso e vitreo parecem limitar a penetrao da maioria dos frmacos. Dai, Testculo: As clulas de Sertoli apresentam junes intimas prximas lmina basal, sendo

usa-se aplicao tpica ou injeo subconjuntival para o tratamento de afeces oculares. consideradas como barreira hematotesticular. Frmacos administrados sistemicamente tm, pois, pouco acesso luz de tbulos seminferos.

Barreira Placentria: Na placenta, o sangue arterial materno esta em contato com vilosidades que

contem capilares fetais. Uma droga, para passar da circulao materna para a rede capilar fetal, deve penetrar pelas vilosidades. A barreira placentria representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulao materna e a fetal. As drogas que atravessam essa barreira biolgica so as lipoflicas e no polares e de peso molecular baixo. O tiopental, outros anestsicos, lcool, antibiticos, morfina e herona, podem atravessar esta barreira e alcanar os tecidos do feto. Meia-vida biolgica: Em farmacocintica ela representa o tempo gasto para que a concentrao plasmtica ou a quantidade original de um frmaco no organismo se reduza metade. A concentrao decresce em 50% do valor que tinha no inicio do perodo.A meia-vida de uma droga no s valiosa para permitir uma comparao entre as taxas de eliminao de diversas drogas como tambm pode ter utilidade na definio de esquemas posolgicos dentro da faixa teraputica. METABOLISMO DE DROGAS: O metabolismo um dos principais mecanismos atravs dos quais interrompido a ao de uma droga. Em muitos casos a velocidade de metabolismo da droga o determinante bsico da durao quanto da intensidade da ao da droga. Praticamente todas as drogas que sofrem transformao metablica so convertidas em produtos (metablitos). Acreditava-se antigamente que todos os metablitos de drogas fossem farmacologicamente inativos em relao droga original. Muito embora isto seja, de modo geral, verdadeiro, trabalhos recentes revelaram excees. O termo pr-droga descreve um composto que, em si mesmo, apresenta pouca ou nenhuma atividade biolgica, mas metabolizado em uma modalidade farmacologicamente ativa. A droga anticncer ciclofosfamida, por exemplo, biologicamente inerte, mas convertida, predominantemente no fgado, em uma droga citotxica ativa. O acetaminofeno, um analgsico de uso comum, e muitos carcinognicos qumicos, como o benzopireno, encontrado na fumaa do cigarro, correspondem a exemplos deste grupo. Podemos resumir dizendo que o metabolismo das drogas geralmente resulta na formao de produtos com acentuada reduo da atividade farmacolgica. A velocidade de desaparecimento de uma droga do corpo funo tanto de sua velocidade de biotransformao quanto de sua velocidade de excreo (renal, biliar, pulmonar). Enzimas Metabolizadoras de Drogas: As enzimas envolvidas na biotransformao de compostos exgenos (xenobiticos) so distintas daquelas que participam do metabolismo de carboidratos, protenas e lipdios. As drogas e outros xenobiticos sofrem quatro tipos gerais de reao de biotransformao: (1) oxidao, (2) reduo, (3) hidrlise e (4) conjugao.Tendo em vista sua relativa abundncia em enzimas (atividade enzimtica por grama do rgo) e sua grande massa o fgado nitidamente rgo dominante no metabolismo das drogas. Entretanto muitos outros tecidos incluindo o pulmo, o rim, a mucosa intestinal, a supra-renal, a pele e a placenta tambm possuem nveis significativos de atividade metabolizadora de drogas. Atividades mais baixas, porm ainda mensurveis, esto presentes nos leuccitos, na flora intestinal, nas gnadas, no bao, no olho e no crebro. Independentemente do local onde ocorra o metabolismo, uma nica droga sofre vrias etapas de biotransformao.

Fatores que influenciam o Metabolismo das Drogas

Ldade: Logo no incio da vida fetal, a atividade enzimtica de metabolizao de drogas bastante

baixa, mas esta comea a aumentar durante o perodo ps-natal. As velocidades de biotransformao muitas vezes sofrem aumentos drsticos at nveis adultos durante ou por volta da puberdade nos idosos, as taxas de metabolismo de drogas tendem, de modo geral, a declinar. Assim, tais indivduos (tornam-se gradualmente cada vez mais sensveis a uma dose determinada da droga, na medida em que sua capacidade de metabolizao de compostos exgenos diminui. Alm disso, os indivduos idosos apresentam redues na funo renal que tambm contribuem para a diminuio da e eliminao das drogas. Os pacientes idosos tambm podem absorver as drogas de modo menos completo ou mais lento em virtude da reduo do fluxo sanguneo do fgado (decorrente, em grande parte, do dbito cardaco reduzido ou de alteraes da motilidade gastrointestinal. O dbito cardaco diminui em aproximadamente 30% j aos 65 anos e isto resulta em reduo de 45 a 50% no fluxo sanguneo gastrointestinal.A distribuio das drogas nos pacientes idosos pode sofrer alteraes decorrentes da hipoalbuminemia, de modicaes qualitativas nas regies de ligao das drogas, de redues na massa muscular relativa, de aumentos na proporo de gordura corporal e de diminuies na gua corporal total. O nvel plasmtico da droga ativa e livre costuma ser uma funo direta da extenso da ligao da droga a protenas plasmticas. Existe um declnio bem documentado e dependente da idade (em torno de 20%) na concentrao de albumina plasmtica em seres humanos, que se deve reduo da taxa de sntese heptica de albumina. Estas modificaes na albumina srica podem afetar em a concentrao de droga livre no caso de diversas drogas, como a fenitona, a varfarina e a meperidina.Alm das alteraes metablicas, nos idosos, que ocorrem como decorrncia da atividade enzimtica heptica, o metabolismo pode sofrer repercusses negativas de redues na massa heptica e no fluxo sanguneo (perfuso).A eliminao renal de compostos estranhos pode ser drasticamente alterada pela reduo do uxo sanguneo renal (novamente decorrente da reduo do dbito cardaco), da taxa de filtrao glomerular, da atividade secretora tubular e do nmero de nfrons funcionantes com o decorrer da idade. Foi estimado que, em seres humanos, a funo renal declina a partir dos 20 anos de idade em cerca de 10 % por dcada de vida. Este fato tem especial importncia no caso de drogas como a penicilina ou a digoxina, cuja eliminao basicamente renal. Os receptores podem apresentar reduo em sua quantidade ou em sua afinidade ou, at mesmo, em sua responsividade qualitativa.

Nutrio: A deficincia proteica prejudica o metabolismo das drogas. Dietas isentas de gordura ou

deficientes em aminocidos essenciais tambm prejudicam o metabolismo das drogas.A administrao crnica de etanol pode resultar em aumento do metabolismo das drogas, em aumento do teor heptico de enzimas.

Fatores Farmacogenticos: A depurao global da droga (meia-vida plasmtica) foi estudada em

gmeos idnticos. Em gmeos idnticos, praticamente no foram observadas diferenas nas meias-vidas plasmticas da fenilbutazona, da antipirina ou do dicumarol. O fato de que esses gmeos idnticos adu1tos residiam em domiclios separados, consumiam dietas diferentes e foram expostos a ambientes diferentes e mesmo assim, apresentavam semelhanas impressionantes nas meias-vidas plasmticas das drogas, tenderia a minimizar a

influncia de fatores ambientais e a implicar um controle predominantemente gentico sobre o metabolismo de drogas em indivduos humanos.O metabolismo heptico das drogas fica prejudicado em pacientes com malria e esquistossomose. A doena neoplsica, mesmo quando inexiste comprometimento heptico, inibe a metabolizao heptica de drogas, possivelmente por fatores humorais. A biotransformao tambm fica prejudicada pela presena de afeces patolgicas como a hepatite, a ictercia obstrutiva ou a cirrose avanada. Entretanto, nesta ltima doena, a depurao corporal total e a durao da ao da droga

Radiao:O metabolismo heptico das drogas fica prejudicado por doses subletais de irradiao Diferenas entre os sexos: Existem acentuadas diferenas nas taxas de biotransformao de muitos,

corporal total com raios X. embora no de todos, os substratos farmacolgicos entre animais masculinos e femininos. Nos ratos, as diferenas relacionadas aos sexos nas taxas de metabolismo das drogas so nitidamente decorrentes dos efeitos estimulantes dos andrognios. No h registros de diferenas sexuais no metabolismo das drogas em seres humanos.

Co-administrao de Drogas: Estudos cinticos revelam que uma droga capaz de ser metabolizada

pelo sistema de metabolizao de drogas capaz de inibir competitivamente o metabolismo de uma segunda droga administrada concomitantemente. O anticonvulsivante fenitona e o anticoagulante dicumarol, por exemplo. Os pacientes que esto recebendo uma dose de manuteno constante de fenitona e que, posteriormente, passam a receber tambm o dicumarol podem experimentar graves sintomas do sistema nervoso central relacionados toxicidade da fenitona, como decorrncia de uma inibio associada ao dicumarol do metabolismo da fenitona. Analogamente, os diabticos em uso do agente hipoglicemiante tolbutamida podem apresentar grave crise hipoglicmica ao terem a fenilbutazona ou o dicumarol acrescentados a seus esquemas medicamentosos. Os efeitos inibitrios do alcoolismo agudo sobre o metabolismo j foram discutidos anteriormente. A ingesto concomitante de um benzodiazepnico e de lcool tem um efeito dual, elas inibem o metabolismo uma da outra e, consequentemente, a durao de seus efeitos farmacolgicos. Os efeitos depressores do sistema nervoso central de dois agentes tambm so aditivos. Fatores Hormonais Corticosteroides:A atividade heptica de metabolizao de drogas parece apresentar uma correlao inversa com os nveis plasmticos de glicocorticides. Tiroxina:A tireoidectoma reduz o metabolismo de vrios substratos farmacolgicos. Na clnica, pacientes hipotireideos evidenciam taxas reduzidas de depurao plasmtica de drogas. Insulina: Animais com diabete induzido pela injeo de aloxana ou estreptozotocina apresentam metabolismo prejudicado.

Estrognio e Progesterona: Estudos em animais sugerem que existe uma metabolizao prejudicada de drogas na me durante a gestao. Microflora Intestinal: Os agentes teraputicos presentes na luz gastrointestinal entram em ntimo contato com a microflora intestinal. A microflora desempenha biotransformao.