PRISCILA PREVIATO DE ALMEIDA

AVALIAO DAS FUNES EXECUTIVAS EM USURIOS CRNICOS DE MACONHA

Tese apresentada Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina para obteno do ttulo de Mestre em Cincias

So Paulo 2007

PRISCILA PREVIATO DE ALMEIDA

AVALIAO DAS FUNES EXECUTIVAS EM USURIOS CRNICOS DE MACONHA

Tese apresentada Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina para obteno do ttulo de Mestre em Cincias Orientador: Prof. Dr. Acioly Luiz Tavares de Lacerda

So Paulo 2007

Almeida, Priscila Previato Avaliao das Funes Executivas em Usurios Crnicos de Maconha. / Priscila Previato de Almeida. -- So Paulo, 2007.

Tese (Mestrado) Universidade Federal de So Paulo.Escola Paulista de Medicina. Programa de Ps graduao em Psiquiatria. viii, 73f. Ttulo em Ingls: Executive functioning evaluation in cannabis chronic users. 1. Maconha. 2. Neuropsicologia. 3.Funes Executivas.

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRIA

Chefe do departamento: Prof. Dr. Jos Cssio do Nascimento Pitta Coordenador do Curso da Ps-graduao: Prof. Dr. Jair de Jesus Mari

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PRISCILA PREVIATO DE ALMEIDA

AVALIAO DAS FUNES EXECUTIVAS EM USURIOS DE MACONHA

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Ronaldo Laranjeira Prof. Dr. Jos Alexandre Crippa Prof. Dra. Sonia Maria Dozzi Brucki

Suplente: Prof. Dra. Neliana Buzi Figlie

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 minha av Edile, que embora no esteja mais aqui, deixou entre ns todo seu amor e sua f.

Aos meus pais, meus maiores incentivadores, lutadores incansveis.

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Agradecimentos

Capes, pela concesso da bolsa de mestrado, suporte financeiro para a realizao desse trabalho.

Ao meu orientador, Prof. Dr. Acioly Lacerda, por todo aprendizado que obtive nesse percurso.

Ao Prof. Dr. Rodrigo Bressan, por despertar em mim o desejo de ser pesquisadora.

querida Maria Alice Novaes, por me abrir as portas e me apoiar, pessoa fundamental para a execuo desta pesquisa.

querida Stella Malta, pelo carinho e acolhimento imediato minha chegada ao grupo.

A todos os integrantes do Linc (Laboratrio Interdisciplinar de Neurocincias Clnicas), pelo companheirismo e apoio de sempre.

A todos da Uniad (Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas) que participaram e apoiaram a realizao desse trabalho.

A todos os pacientes do estudo, os quais contriburam de maneira fundamental para o meu aprendizado a respeito da drogadio.

A toda minha famlia, em especial minha av Edile e tia Marisa, as quais me acolheram de braos abertos quando decidi morar nessa cidade imensa.

Aos meus maravilhosos pais, Maria Tereza e Maurcio, pelo carinho e pelo apoio constante ao longo de todo esse caminho.

Lista de tabelas
Tabela 1. Tabela 2. Tabela 3. Tabela 4. Tabela 5. Tabela 6. Tabela 7. Tabela 8. Caractersticas demogrficas.........................................................32 Aspectos sociais.............................................................................34 Padro de consumo e freqncia de uso.......................................36 Valores de QI estimado..................................................................37 Resultados dos testes neuropsicolgicos......................................38 Dados sobre o consumo de maconha............................................42 Comparao em relao idade de incio de uso.........................43 Comparao em relao freqncia de uso................................45

Tabela 9. Correlao entre idade de incio de uso de maconha e desempenho no WCST...........................................................................................................46 Tabela 10. Correlao entre idade de incio de uso dirio de maconha e desempenho no teste de Stroop........................................................................47

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Resumo
Objetivo: Avaliar o funcionamento executivo em usurios crnicos de maconha em comparao com controles saudveis, pareados por sexo, idade e anos de escolaridade. Mtodo: Foi realizado um estudo de corte transversal sediado na Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas (UNIAD), ligada ao Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de So Paulo. Foram avaliados 128 sujeitos com dependncia ou abuso de maconha, diagnosticados segundo critrios do DSM-IV/CID-10 e 32 controles. O grupo de usurios foi dividido em trs grupos de acordo com o perodo de abstinncia: grupo (0), usurios no abstinentes; grupo (1), usurios abstinentes entre um e sete dias; grupo (2), usurios abstinentes h mais de sete dias. Os testes utilizados para a avaliao do funcionamento executivo foram: teste de Stroop, Wisconsin Card Sorting Test (WCST) e Frontal Assessment Battery (FAB). O escore de QI estimado foi avaliado por meio dos subtestes Vocabulrio e Cubos do WAIS-R. Resultados: Os grupos no apresentaram diferenas de idade, anos de escolaridade e proporo de homens e mulheres. Os usurios no abstinentes apresentaram pior desempenho no WCST e lentificao na execuo da prancha 2 do teste de Stroop em comparao com o grupo controle. Os usurios em abstinncia precoce, alm de apresentarem estes prejuzos, tambm apresentaram pior desempenho na FAB. J aqueles que estavam h mais de sete dias abstinentes, quando comparados com o grupo de controles, apresentaram prejuzos no WCST e no subteste de Programao Motora da FAB. Concluses: Os resultados sugerem que usurios crnicos de maconha parecem apresentar prejuzos no funcionamento executivo em relao capacidade de raciocnio abstrato, organizao e flexibilidade mental e que estes prejuzos esto presentes mesmo aps um perodo mdio de 14 dias de abstinncia, ou seja, parecem representar efeitos residuais da maconha no crebro. Entretanto, no se pode afirmar que esses dficits so irreversveis, j que o desenho do estudo no permite afirmar que esses prejuzos permanecem aps um perodo mais prolongado de abstinncia.

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Sumrio
Dedicatria..........................................................................................................iv Agradecimentos...................................................................................................v Lista de Tabelas e Figuras..................................................................................vi Resumo..............................................................................................................vii 1 INTRODUO..................................................................................................1 1.1 Objetivos....................................................................................................... 2 2 REVISO DA LITERATURA..........................................................................3 2.1 A maconha.....................................................................................................3 2.2 Tcnicas de avaliao..................................................................................5 2.3 Funes executivas.....................................................................................10 2.4 Funcionamento executivo e o uso de substncias......................................12 2.5 Funcionamento executivo e o uso de maconha..........................................14 3 MTODOS...................................................................................................22 3.1 Desenho do estudo......................................................................................22 3.2 Clculo da amostra......................................................................................22 3.3 Aspectos ticos............................................................................................22 3.4 Sujeitos........................................................................................................23 3.5 Procedimentos.............................................................................................24 3.6 Instrumentos de avaliao neuropsicolgica...............................................25 3.7 Anlise estatstica........................................................................................29 4 RESULTADOS.............................................................................................30 4.1 Caractersticas da amostra..........................................................................30 4.2 Resultados dos testes neuropsicolgicos....................................................37 4.3 Anlises secundrias...................................................................................41 4.4 Correlaes..................................................................................................46 5 DISCUSSO................................................................................................48 6 CONCLUSES............................................................................................56 7 ANEXOS......................................................................................................57 8 REFERNCIAS............................................................................................65 Abstract..............................................................................................................73

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1 INTRODUO

Segundo a Organizao Mundial da Sade, a maconha a droga ilcita mais amplamente cultivada, comercializada e utilizada no mundo, tendo, recentemente, apresentado uma preocupante tendncia de aumento na prevalncia de uso regular, especialmente entre os adolescentes (WHO, 2004). Apesar desse aumento crescente do uso regular da maconha, existem poucos estudos a respeito dos dficits cognitivos causados pelo uso crnico desta substncia. Trs importantes fatores podem ter contribudo para tal negligncia: (1) acreditava-se que o uso primrio de maconha era bastante incomum, estando, na grande maioria dos casos, associado ao uso de outras substncias como lcool ou outra droga ilcita; (2) relativamente recente o reconhecimento de uma verdadeira sndrome de dependncia associada ao uso da maconha; (3) tambm recente a descoberta e isolamento de receptores canabinides no crebro (Matsuda et al, 1990). bem estabelecido que uso crnico e pesado da maconha pode estar associado ao desenvolvimento de uma sndrome de dependncia semelhante descrita para outras substncias (Hall et al, 1999). A avaliao neuropsicolgica vem se mostrando como tcnica eficiente para a avaliao de dficits no funcionamento executivo em usurios de maconha. As manifestaes clnicas desses dficits incluem sndrome amotivacional, falta de flexibilidade cognitiva, desateno, dificuldade de raciocnio abstrato e formao de conceitos (Maruhin,1999). A despeito de tal relevncia, poucos estudos examinaram as funes executivas de usurios de maconha. Segundo Garcia et al (2004), as funes executivas (FE) teriam um papel central no processo de dependncia, tanto no controle do impulso em usar a substncia como na dificuldade em interromper o uso. Neste caso, prejuzos em tais funes apresentariam uma potencial importncia etiolgica ou, pelo menos, influenciariam a perpetuao do problema. O presente trabalho investigou a hiptese de que os usurios crnicos de maconha apresentam prejuzos no funcionamento executivo e que estes prejuzos esto presentes aps um perodo de sete dias de abstinncia.

2 1.1 OBJETIVOS

1.1.1 Objetivo principal

Investigar a presena de prejuzos no funcionamento executivo em usurios crnicos de maconha, comparando-os a controles saudveis, pareados por sexo, idade e anos de escolaridade.

1.1.2 Objetivos secundrios

1. Avaliar o funcionamento executivo em usurios crnicos de maconha no abstinentes, durante abstinncia precoce (at sete dias aps o ltimo episdio de intoxicao aguda) e aps sete dias de abstinncia em comparao com o desempenho de controles saudveis pareados por sexo, idade e anos de escolaridade. 2. Examinar possveis efeitos de variveis clnicas (e.g., tempo de uso, idade de incio do uso, quantidade e freqncia de uso) no funcionamento executivo de usurios crnicos de maconha. 3. Analisar se eventuais prejuzos no funcionamento executivo de usurios crnicos de maconha esto presentes nesses sujeitos aps um perodo de pelo menos sete dias de abstinncia.

3 2 REVISO DA LITERATURA

2.1 A maconha

A maconha a droga ilcita mais consumida mundialmente (Hall e Solowij, 1995). Ela experimentada por muitos jovens europeus e pela maioria dos jovens nos Estados Unidos e na Austrlia (Hall e Pakula, 2003). No Brasil, em apenas uma dcada, a prevalncia de uso de maconha entre estudantes triplicou (Galduroz et al 2004). Em um levantamento domiciliar feito na cidade de So Paulo com uma populao de indivduos maiores de 12 anos de idade, a maconha foi a droga ilcita que teve maior freqncia de uso na vida, seguida de longe pelos solventes e a cocana (Carlini et al, 2002). H sculos, a maconha vem sendo utilizada para fins recreacionais, porm, recentemente, vem ocorrendo um aumento no interesse acerca do uso teraputico desta substncia em diferentes condies (e.g., glaucoma e perda de apetite em pacientes com doenas consumptivas como AIDS e cncer). O potencial uso teraputico da maconha, no entanto, deve estar condicionado no apenas comprovao de sua eficcia nas indicaes clnicas em questo, sendo necessrio assegurar que o seu uso regular no esteja associado a danos sade, incluindo prejuzos no funcionamento cerebral. Deste modo, o estabelecimento de uma relao risco-benefcio favorvel fundamental para a conduo da calorosa discusso envolvendo a liberao do uso teraputico da maconha. A maconha consumida na forma de cigarros ou em cachimbos. Alguns usurios tambm a utilizam na forma de comida ou chs, alm de misturarem com outras drogas, tais como a cocana e o crack. Quando fumada, os efeitos euforizantes da maconha aparecem em minutos, atingem um pico na primeira meia hora e duram, aproximadamente, de duas a quatro horas. Os efeitos somticos mais comuns envolvem dilatao dos vasos sanguneos das conjuntivas (olhos vermelhos), leve taquicardia, aumento de apetite e xerostomia (boca seca). Em altas doses, a intoxicao aguda pode levar o usurio a experimentar sensaes de despersonalizao e desrealizao (Kaplan, Sadock e Grebb,1997).

4 A cannabis sativa, planta de onde a maconha extrada, contm em suas folhas e flores uma resina com cerca de 60 componentes chamados canabinides. O principal componente psicoativo presente nos seus extratos o 9tetrahidrocanabinol (THC). O THC bastante lipossolvel, atravessando facilmente a barreira hemato-enceflica e exercendo seus efeitos centrais em neuro-receptores especficos, os receptores canabinides CB1
e

CB2, os quais compem o chamado

sistema canabinide endgeno. As reas do sistema nervoso central com maior densidade de receptores CB1 encontram-se destacadas na figura 1.

Figura 1. LOCALIZAO DOS RECEPTORES CANABINIDES CB1.

Essas reas so: o crtex frontal (rea relacionada s funes cognitivas superiores como raciocnio, abstrao, julgamento e planejamento), os ncleos da base (relacionados motricidade) e o cerebelo (relacionado coordenao e equilbrio). Outras regies, tais como o hipotlamo (desempenha papel importante na coordenao das manifestaes emocionais), hipocampo (relacionado memria emocional e inibio da agressividade) e giro do cngulo (relacionado ao controle dos impulsos) tambm apresentam uma densidade elevada de receptores CB1. Os receptores CB2, por sua vez, encontram-se localizados em tecidos perifricos, especialmente no sistema imunolgico (Iversen, 2003).

5 O sistema nervoso central possui neurotransmissores (canabinides endgenos), cujas molculas so semelhantes molcula de THC, todos derivados do cido aracdnico. At ento, trs canabinides endgenos foram identificados: a anandamida (N-aracdonil-etanolamina), o 2-aracdonilglicerol e o 2-aracdonilgliceril ter. A anandamida a mais conhecida e estudada, sendo quatro a vinte vezes menos potente que o THC, alm de apresentar uma meia vida farmacolgica menor (Iversen, 2000). As substncias psicoativas que podem causar dependncia agem direta ou indiretamente modulando as vias dopaminrgicas do sistema de recompensa cerebral . Estudos com animais tm demonstrado que o THC e a anandamida, aumentam a concentrao de dopamina no estriado e no sistema mesolmbico (Gessa et al 1998). O THC aumenta a concentrao de dopamina nas vias nigro-estriatais, atravs de inibio da recaptura de dopamina pelo transportador dopaminrgico e facilitao da liberao de dopamina (Sakurai-Yamashita et al 1989). Uma srie de evidncias sugere que a abstinncia de maconha encontra-se associada a uma reduo da transmisso dopaminrgica no sistema lmbico, semelhante observada com outras substncias de abuso (Volkow et al, 2004). Estes achados sugerem um importante papel do sistema dopaminrgico cerebral no mecanismo de reforo, na recada e na fissura em dependentes de maconha.

2.2 Tcnicas de Avaliao de Potenciais Danos Cerebrais Associados ao Uso de Substncias

Diferentes estratgias tm se mostrado promissoras na investigao de eventuais prejuzos no funcionamento cerebral decorrentes do uso regular de substncias, destacando-se as tcnicas de neuroimagem funcional e estrutural e a avaliao neuropsicolgica. Em geral, as tcnicas de neuroimagem tm uma indicao clnica restrita excluso de etiologias no psiquitricas, em casos de alteraes de comportamento do paciente. No campo da pesquisa, tcnicas de neuroimagem modernas, as quais permitem a investigao de aspectos funcionais e anatmicos in vivo, apresentam-se como instrumentos potencialmente teis no estudo de eventuais efeitos

6 neurotxicos da maconha. No primeiro estudo de neuroimagem estrutural, Campbell et al (1971), utilizando pneumoencefalografia, observaram um alargamento ventricular em usurios de maconha quando comparados a controles saudveis. Porm, trs estudos subseqentes utilizando tomografia computadorizada de crnio no confirmaram tal achado. As marcantes limitaes metodolgicas destes estudos (e.g., baixa resoluo espacial das imagens, mtodos de anlise de imagens imprecisos, falta de um controle adequado do efeito de possveis comorbidades) limitam sobremaneira a interpretao dos resultados. Wilson et al (2000) , utilizando imagens de ressonncia magntica, tcnica considerada o padro-ouro em avaliaes neuroanatmicas, observaram que indivduos que iniciaram o uso de maconha antes dos 17 anos de idade apresentavam uma reduo do volume cerebral total e do percentual de substncia cinzenta cortical, alm de um aumento no percentual de substncia branca cerebral. Por outro lado, Block et al (2002) , analisando imagens de ressonncia magntica, no observaram alteraes cerebrais em usurios crnicos de maconha. Porm, estes estudos pecam pelo pequeno tamanho de amostra (22 e 18 usurios, respectivamente), o que limita de maneira importante seu poder conclusivo. Em relao s tcnicas de neuroimagem funcional, Bolla et al (2005), avaliaram o processo de tomada de deciso e a atividade cerebral de usurios pesados de maconha comparados com controles saudveis, utilizando tomografia por emisso de psitrons (PET). Os resultados mostraram prejuzos no processo de tomada de deciso, assim como alteraes na atividade cerebral desses usurios. J em estudo conduzido por Eldreth et al (2004), tambm utilizando PET, no foram encontradas diferenas entre o grupo de usurios pesados, h 25 dias abstinentes, e controles no que se refere ao desempenho no teste de Stroop, porm os usurios ativaram reas cerebrais diferentes. O autor sugeriu que os usurios de maconha recrutam reas alternativas do crebro como um mecanismo compensatrio durante a execuo da tarefa. Entretanto, ainda no existem evidncias conclusivas a respeito da reversibilidade desse padro de ativao cerebral e se esse aspecto anterior ou no ao uso. A neuropsicologia avalia quantitativamente, por meio dos testes neuropsicolgicos, e qualitativamente, por meio de observaes e anamnese, a relao entre o funcionamento cerebral e o comportamento do paciente, envolvendo seus aspectos cognitivos, sensoriais, motores, emocionais e sociais (Howieson e Lezak,

7 1992). Os testes neuropsicolgicos so ferramentas padronizadas que permitem analisar o desempenho cognitivo dos sujeitos, comparando ao que esperado para a mdia populacional, considerando aspectos como sexo, idade, nvel cognitivo e sciocultural. A observao e a anamnese fornecem informaes importantes a respeito do funcionamento pr-mrbido do paciente e do impacto dos distrbios neuropsicolgicos em sua vida diria, contribuindo para elaborao de um processo de interveno (Spreen e Strauss, 1998). Pesquisas sobre os potenciais prejuzos neuropsicolgicos causados pela maconha registraram um crescimento entre as dcadas de 1960 e 1970 em decorrncia, principalmente, de discusses sobre a legalizao e o uso teraputico de substncias presentes na maconha. Estes primeiros estudos, porm, produziram resultados contraditrios (Garcia et al, 2004). A partir dos anos 80 houve um aumento no rigor metodolgico desses estudos (Pope et al, 1995). Passaram a ser includos perodos de abstinncia e um grupo controle, sendo que vrios desses estudos comearam a detectar efeitos deletrios da maconha no Sistema Nervoso Central. Varma et al, (1988) relataram dficits neuropsicolgicos significativos em usurios crnicos de maconha aps um perodo controlado de doze horas de abstinncia no desempenho em trs dos testes utilizados (Pencil Tapping, estimativa de tamanho e tempo). Page et al (1988), examinaram sujeitos que consumiram maconha por mais de 25 anos. Aps um perodo de abstinncia, no supervisionado, entre 12 e 24 horas os sujeitos apresentaram prejuzos em vrias funes cognitivas, incluindo processamento de informao, ateno e memria, alm de apresentarem prejuzo no funcionamento social quando comparados com um grupo controle com as mesmas caractersticas scio-demogrficas. Esta mesma amostra foi objeto de um estudo prospectivo conduzido por Fletcher (1996), o qual incluiu diferentes grupos de usurios jovens e adultos. Foram detectados dficits de memria em tarefa de recordao livre de listas de palavras, bem como em tarefas de ateno seletiva e dividida. Schwartz et al (1989), compararam dez usurios de maconha abstinentes com oito usurios de outras drogas e nove sujeitos no usurios, identificando prejuzos na memria visual e verbal nos dois grupos de usurios depois de dois dias e de seis semanas de abstinncia.

8 Block e Ghoneim (1993) detectaram danos leves, embora

significativos, na memria de recuperao, fluncia verbal e raciocnio abstrato em usurios crnicos de maconha aps vinte e quatro horas de abstinncia. Ehrenreich et al (1999) avaliaram, por meio de uma bateria computadorizada, um amplo espectro de funes atencionais de 99 usurios de maconha, sendo 48 com idade de incio de uso anterior aos 16 anos e 51 com idade de incio aps os 16 anos, comparados com 49 controles. Foram encontradas associaes entre prejuzos de ateno visual e idade de incio de consumo anterior aos dezesseis anos, sugerindo que o incio de consumo de maconha ainda na adolescncia pode levar a dficits atencionais persistentes devido a alteraes num perodo ainda vulnervel de desenvolvimento do crebro. Estudos recentes sugerem que os prejuzos em decorrncia do uso de maconha esto relacionados mais a efeitos residuais da substncia do que a efeitos a longo prazo. Pope et al (2001), compararam o desempenho cognitivo de usurios de maconha que faziam uso freqente e pesado e usurios que faziam uso espordico, abstinentes por vinte e oito dias, com o desempenho cognitivo de controles saudveis. Foram encontrados prejuzos na memria verbal dos usurios freqentes aps uma semana de abstinncia, entretanto, aps o perodo de vinte oito dias no foram encontradas diferenas entre os grupos. Apesar do desenvolvimento de desenhos de estudo mais apropriados, a avaliao dos prejuzos neuropsicolgicos decorrentes do uso da maconha continua desafiando pesquisadores. Muitos estudos mostram alteraes significativas em um primeiro momento, mas falham em demonstrar dficits residuais. Estas alteraes so usualmente sutis, resultam do uso crnico e pesado da droga e referem-se, sobretudo, a funes de memria e ateno (Grant et al, 2003). A avaliao da existncia de prejuzos neuropsicolgicos em usurios crnicos de substncias complicada por diversas dificuldades metodolgicas. Entre as variveis que devem ser consideradas esto: o tipo de testes neuropsicolgicos utilizados, o intervalo entre a ltima vez que a droga foi consumida e o momento da avaliao, os efeitos do uso de outras substncias, a presena de comorbidades psiquitricas de eixo I, o tamanho da amostra e o tempo e intensidade do uso da substncia (Garcia et al, 2004). Alm desses aspectos, existem questes ticas devido ao fato da maconha ser classificada como uma substncia ilcita na maioria dos pases e, por ser um produto natural, haver uma grande variabilidade na

9 sua potncia e composio. A variabilidade da potncia e composio da maconha, juntamente com as variaes relacionadas via de administrao, pode resultar em uma avaliao pouco confivel da exposio recente e da quantidade de uso ao longo da vida. Estimar o nmero de baseados consumidos ao longo da vida ou detalhar a exposio ao THC so informaes importantes quando da avaliao do impacto da maconha no funcionamento neurocognitivo. Porm, estas medidas representam apenas aproximaes rudimentares em relao exposio real em decorrncia das limitaes supracitadas. H tambm problemas na confiabilidade da memria e honestidade dos sujeitos em relatar o padro de uso recente e crnico. Alm disso, os testes de urina so positivos de 3-5 dias depois de uma nica exposio, mas o THC pode permanecer detectvel at 12 dias e os nveis de metablitos na urina podem flutuar entre positivo e negativo por vrios dias, o que vai depender da quantidade prvia e da freqncia de uso (Ellis et al, 1985; Grotenhermen, 2003). Para minimizar as falhas metodolgicas nos estudos sobre os efeitos da maconha devem ser considerados os seguintes aspectos: Priorizar o uso de instrumentos e testes padronizados para a populao em anlise e que sejam sensveis para a avaliao de funes especficas; Precisar o incio de um verdadeiro estado de abstinncia, verificando a presena de THC na urina para determinar efeitos residuais; Incluir um grupo controle pareado com o grupo de sujeitos examinados por idade, sexo, anos de escolaridade e nvel scio-econmico; Definir claramente critrios de incluso e excluso; Estabelecer critrios cuidadosos para recrutamento de pacientes e controles, evitando, assim, um possvel vis de seleo; Utilizar dados neuropsicolgicos anteriores ao uso, quando disponveis, o que pode ser um recurso valioso para se caracterizar o estado pr-mrbido; Realizar estudos de seguimento, idealmente acompanhando o sujeito desde antes do primeiro episdio de uso. Outra questo pertinente diferenciar os termos freqentemente usados para descrever a toxicidade da droga como efeito agudo, subagudo e crnico. O efeito agudo refere-se aos efeitos produzidos por uma nica dose de maconha, os

10 quais incluem os efeitos buscados pelos usurios. A durao do efeito agudo depende da dose e da via de administrao, bem como do fato do usurio ser experiente ou no. Os efeitos subagudos so aqueles que resultam da administrao repetida da substncia por vrios dias, podendo resultar em respostas adversas devido ao efeito cumulativo. J os chamados efeitos crnicos referem-se s conseqncias de administraes repetidas da droga por um perodo prolongado. O efeito crnico persiste alm da fase de eliminao dos canabinides do organismo e, por esta razo, no so atribuveis ao direta destes (Solowij, 1998). O termo residual tambm vem sendo empregado na literatura para descrever os efeitos de longo prazo do uso da maconha. Deste modo, o termo residual pode se referir a prejuzos devido a resduos de canabinides agindo no sistema nervoso central (SNC) depois de cessado o perodo de intoxicao aguda ou pode se referir a danos no SNC que persistem mesmo depois de no haver mais resduos da substncia no organismo (Pope et al, 1996). No presente estudo, adotamos a primeira definio, ou seja, o termo residual refere-se ao de canabinides no SNC, aps o perodo de intoxicao aguda.

2.3 Funes Executivas

As funes executivas permitem ao homem desempenhar, de forma independente e autnoma, atividades dirigidas a um objetivo especfico, estritamente relacionado ao comportamento humano. Essas funes englobam aes complexas que dependem da integridade de vrios processos cognitivos, emocionais, motivacionais e volitivos, os quais esto intimamente associados ao funcionamento dos lobos frontais (Lezak, 1995). Deste modo, as funes executivas podem ser divididas em quatro componentes fundamentais: volio, planejamento, ao propositiva e desempenho efetivo. A volio a capacidade de gerar comportamentos intencionais, a qual necessita de motivao, iniciativa e autoconscincia. A perda da capacidade volitiva acarreta um importante comprometimento funcional, quando o indivduo pode se tornar aptico e sem iniciativa. O planejamento requer capacidade de abstrao, pensamento antecipatrio, capacidade de organizar uma seqncia de passos, controle de

11 impulsos, fazer escolhas, sustentar a ateno e ter a memria preservada, alm da motivao e autoconscincia. A ao propositiva demanda a capacidade de iniciar, manter, alterar e interromper seqncias de comportamentos complexos de maneira integrada e ordenada, alm de flexibilidade para mudana de set perceptivo, cognitivo e comportamental. J o desempenho efetivo compreende a auto-monitorizao e a autoregulao. Assim, o funcionamento executivo pode ser definido como a capacidade de se extrair informaes de diversos sistemas cerebrais, verbais ou no verbais, e agir sobre essas informaes de modo a produzir novas respostas, fornecendo aos sistemas funcionais orientaes para um processamento eficiente das informaes. Segundo Saboya (2002), os processos cognitivos que sustentam as funes executivas so: memria operacional, set preparatrio e controle inibitrio. A memria operacional a capacidade de manter e manipular a informao de curto prazo para gerar uma ao num futuro prximo. O set preparatrio se define como prontido de estruturas sensoriais e, principalmente, motoras para o desempenho de um ato contingente a um evento prvio, representado na memria operacional. O controle inibitrio um processo que objetiva suprimir influncias internas ou externas que possam interferir na seqncia comportamental em curso. Estas funes primrias, somadas aos processos de natureza emocional, motivacional ou volitiva podem ser consideradas a base das funes executivas. Dficits mais amplos na capacidade de abstrao, planejamento e memria, assim como alteraes de linguagem so, em parte, reflexo de perturbaes que acometem estas funes bsicas. As funes executivas esto intimamente ligadas ao funcionamento do crtex pr-frontal, o qual se situa no lobo frontal, anteriormente s reas motoras. O crtex pr-frontal estabelece conexes recprocas com praticamente todo o encfalo: com todas as reas corticais; com os gnglios da base e o cerebelo (envolvidos em vrios aspectos do controle motor e movimentos); com o ncleo talmico dorsomedial (principal estao de integrao neural com o tlamo); com o hipocampo (relacionado s funes de memria); com a amgdala (relacionada s emoes); com o hipotlamo (responsvel pelo controle das funes homeostticas vitais); e com o tronco enceflico (responsvel pela ativao e estimulao).

12 Constitudo por uma dezena de reas citoarquitetnicas diferentes, o crtex pr-frontal dividido em trs grandes regies funcionais: (1) a regio ventromedial, envolvida com o planejamento de aes e do raciocnio e com a tomada de deciso e o ajuste social do comportamento; (2) a regio dorsolateral, envolvida com a memria operacional, a ateno seletiva, a formao de conceitos e a flexibilidade cognitiva; e (3) a regio do cngulo anterior, envolvida com as emoes e a afetividade (Goldberg, 2002). Leses nas reas corticais pr-frontais podem ocasionar alteraes de comportamento e a desorganizao de processos cognitivos, conhecidos como sndromes disexecutivas (Saboya et al, 2002). Dficits no controle, regulao e integrao de atividades cognitivas predominam em pacientes com leses dorsolaterais. De acordo com Goldman-Rakic (1998), o crtex pr-frontal dorsolateral tem uma funo de processamento da informao on line, ou seja, tem a memria operacional a servio de vrias funes cognitivas. Estes processos ocorrem atravs de mltiplos circuitos neurais das reas sensoriais, motoras e lmbicas, as quais integram ateno, memria, motricidade e, possivelmente, dimenses afetivas do comportamento. Leses na regio do cngulo anterior ou leses subcorticais que envolvem vias conectando o crtex e os centros de integrao afetiva no diencfalo afetam o comportamento social e emocional por diminuir ou anular a capacidade motivacional para atividades sociais, interesse sexual, assim como necessidades bsicas como comer ou beber (Barrash et al, 2000). O crtex pr-frontal ventromedial desempenha um importante papel no controle de impulsos e na regulao e manuteno do comportamento em curso. Danos nessa regio ocasionam aumento da impulsividade e desinibio, aspectos associados a problemas de comportamento como agressividade e promiscuidade. Alm disso, ocorre uma interrupo na capacidade do paciente de antever as conseqncias futuras de seus atos, o que leva a um prejuzo na capacidade de tomada de deciso (Bechara, 1994).

2.4 Funcionamento executivo e o uso de substncias Estudos com usurios de drogas ilcitas tm detectado vrios dficits cognitivos semelhantes aos encontrados em pacientes com leses frontais, como por exemplo, incapacidade para utilizar conhecimentos especficos em uma ao

13 apropriada, dificuldade de mudar de um conceito para o outro e alterar um comportamento depois de iniciado, dificuldade em integrar detalhes isolados e de manipular informaes simultneas (Rogers, 1999). Essas alteraes variam de acordo com o tipo de substncia utilizada, freqncia de uso, intensidade e forma de administrao da substncia. A despeito de alguns achados controversos, os dficits neuropsicolgicos encontrados em usurios crnicos de cocana apontam prejuzos na memria de operacional, ateno, resposta inibitria, raciocnio abstrato e funes psicomotoras. Estes prejuzos so acentuados pelo uso concomitante de lcool e parcialmente recuperados aps um perodo de abstinncia prolongado (Bolla et al, 2000; Toomey et al, 2003). Diferente do que ocorre com o uso de outras drogas, que requer uso de longo prazo para que surjam efeitos deletrios, sujeitos que fazem uso espordico de ecstasy (MDMA) apresentam dficits cognitivos relacionados, principalmente, ao efeito txico da droga no sistema serotonrgico do crebro e parecem afetar, sobretudo, estruturas temporais e funes de memria, fluncia verbal e memria operacional (McCann et al, 1999). Os processos de fluncia verbal e de memria operacional esto associados ao funcionamento executivo, entretanto no foram encontrados prejuzos em outros aspectos do funcionamento executivo como tarefas que envolvem planejamento, controle de impulsos e tomada de deciso. J o uso crnico de opiides, como a herona, parecem afetar processos relacionados ao funcionamento executivo como raciocnio abstrato, flexibilidade cognitiva, controle inibitrio, tomada de deciso e memria operacional (Rogers e Robbins,2001; Pau et al,2002). Segundo Adams et al (1995), a gravidade do uso de lcool tem sido consistentemente associada a prejuzos no desempenho de testes que avaliam o funcionamento executivo e a danos em diferentes regies do crtex pr-frontal. Verdejo-Garcia et al, 2004, avaliaram o funcionamento executivo de 40 homens consumidores de diversas substncias, classificados de acordo com a principal droga de consumo, os quais estavam abstinentes no mnimo por trs semanas. Os resultados do estudo sugerem que as diferentes substncias afetam diferentemente a cognio. O consumo de herona e ecstasy est associado a prejuzos em tarefa de fluncia verbal; a gravidade do consumo de lcool, anfetaminas, cocana e herona relaciona-se inversamente com o desempenho na tarefa de memria

14 operacional; a gravidade do consumo de anfetaminas e herona relaciona-se

inversamente com o desempenho em tarefa de formao de conceitos e flexibilidade cognitiva; a gravidade de consumo de maconha relaciona-se com pior desempenho em tarefas de ateno seletiva e controle inibitrio. No foram encontrados prejuzos em relao tarefa de tomada de deciso. Em outro estudo conduzido por Verdejo-Garcia et al (2005), tambm com usurios de diferentes substncias, abstinentes no mnimo por duas semanas, foi utilizada como medida uma escala de comportamento relacionada aos sistemas frontais (Frontal Systems Behavior Scale), a qual avalia apatia, disfuno executiva e controle de impulsos, aspectos ligados, respectivamente, ao cngulo anterior, crtex pr-frontal dorsolateral e crtex pr-frontal ventromedial. Os resultados mostraram que o uso pesado da maconha est fortemente associado apatia e disfuno executiva, situao semelhante observada para usurios de lcool e herona. Em contraste, o uso grave de cocana parece estar mais associado a problemas de controle de impulsos. De acordo com a Associao Americana de Psiquiatria (APA, 1994) um sintoma central na sndrome de dependncia de substncias a ingesto compulsiva e o desejo intenso de usar a substncia a despeito das conseqncias desse comportamento em curto ou em longo prazo. A existncia de prejuzos em diversos aspectos do funcionamento executivo em usurios de diferentes substncias (lcool, cocana, anfetaminas, opiides e maconha) envolve a maneira pela qual o indivduo lida com as propriedades de reforo da substncia, assim como a deficincia no controle dos mecanismos de respostas e a qualidade de tomada de decises. Desta maneira, as funes executivas desempenham um importante papel no processo de dependncia, no impulso em usar a droga e nas dificuldades para interromper o uso (Verdejo-Garcia et al, 2004). As alteraes executivas podem ainda ter um considervel impacto negativo na dinmica e nos resultados do tratamento da dependncia de substncias. Esta importncia aumenta conforme aumentam as demandas cognitivas destes tratamentos. Os sujeitos podem ter dificuldades para tomar conscincia de seus prprios dficits, para entender instrues complexas, inibir respostas impulsivas, planejar suas atividades dirias e tomar decises que fazem parte do seu cotidiano (Verdejo-Garcia et al, 2006). Portanto, importante relacionar os prejuzos nas funes cognitivas com suas possveis implicaes na vida diria do paciente, assim como suas

15 reaes emocionais e seu padro de raciocnio com o objetivo proposto pelo tratamento (Rogers e Robins, 2001).

2.5 Funcionamento executivo e o uso de maconha

Estudos examinando os efeitos da maconha e suas implicaes neuropsicolgicas envolvem tradicionalmente dois tipos de desenho: (a) aqueles nos quais so administradas doses de tetra-hidrocabinol (THC) em voluntrios com histria de uso leve e no regular; (b) estudos que analisam o desempenho neuropsicolgico de usurios crnicos de maconha. Os primeiros so mais apropriados para a avaliao dos efeitos agudos decorrentes da intoxicao, enquanto que estudos com usurios crnicos fornecem informaes a respeito dos efeitos do uso prolongado da substncia, assim como potenciais efeitos residuais que persistem aps a suspenso do uso (Verdejo-Garcia et al, 2004). Os estudos revisados nesta tese avaliam, em grande parte, outros aspectos neuropsicolgicos, porm sero descritos apenas aqueles que se referem s Funes Executivas. Os referidos estudos foram agrupados em estudos examinando os efeitos do uso agudo e estudos examinando os efeitos do uso crnico da maconha..

2.4.1 Estudos de efeito agudo

Hart et al (2001) examinaram os efeitos da intoxicao aguda por maconha avaliando aspectos cognitivos das funes executivas, tais como raciocnio, abstrao, flexibilidade mental e controle inibitrio, por meio de uma bateria computadorizada (MicroCog: Assesment of Cognitive Functioning - Powell et al, 1993). Foram avaliados 18 sujeitos que fumavam em mdia quatro baseados por dia, seis vezes por semana, por um perodo mdio de quatro anos. Os sujeitos passaram por trs sesses experimentais, nas quais consumiram diferentes concentraes de THC (0%, 1.8% e 3.9%) com um intervalo de pelo menos 72 horas entre as sesses. No foram observadas diferenas estatisticamente significativas no desempenho dos sujeitos em funo da concentrao de THC consumido. Segundo os autores, uma possvel explicao para tal achado seria a de que usurios experientes acabam

16 desenvolvendo estratgias compensatrias e tendem a ser mais cuidadosos na execuo de tarefas aps o consumo da substncia. McDonald et al (2003), investigaram os efeitos agudos do THC em comportamentos impulsivos definidos pelos autores como incapacidade de inibir aes inapropriadas, insensibilidade a conseqncias, percepo distorcida do tempo e perseverao de comportamentos, aspectos intimamente ligados ao funcionamento executivo. Foram avaliados 18 homens e 19 mulheres, os quais tinham feito uso de maconha ao menos 10 vezes na vida. Os participantes foram alocados aleatoriamente e receberam cpsulas contendo placebo, 7,5mg ou 15mg de THC. Foram utilizados os seguintes testes: Stop Task, Go/No Go e Delay Discounting Test. O THC aumentou as respostas impulsivas no Stop Task, porm no afetou significativamente o desempenho nos outros testes. Os autores concluram que o THC pode afetar certos comportamentos impulsivos e sugerem que a impulsividade resultado de diversos componentes. Ramaekers et al (2006) avaliaram os efeitos agudos da maconha atravs de uma curva dose-resposta (250 g/kg e 500 g/kg de THC) em um estudo cruzado, duplo cego e controlado por placebo, com 20 usurios recreacionais, os quais tinham entre 19 e 29 anos e fumavam em mdia 3 vezes por ms h aproximadamente 4 anos. As funes executivas foram avaliadas por meio dos seguintes testes: Torre de Londres, Stop Signal Task e o Iowa Gambling Task (IGT). Ao comparar o desempenho dos indivduos com o grupo placebo na Torre de Londres, observou-se uma diminuio no nmero de respostas corretas nos dois grupos que utilizaram THC. J na tarefa de controle inibitrio do Stop Signal Test, observou-se pior desempenho apenas no grupo que recebeu a maior dose de THC. No houve diferena significativa no que se refere s medidas do IGT. Os autores concluem que h uma relao dose-resposta no desempenho dos sujeitos no que se refere ao controle inibitrio, porm atentam para o fato de que os sujeitos do estudo so usurios leves e podem ser mais sensveis se comparados com usurios pesados. Existem algumas limitaes metodolgicas em relao a esses estudos que merecem ser comentadas. Em primeiro lugar, a diferena de idade dos sujeitos avaliados. Nos estudos conduzidos por Hart et al (2001) e Ramaekers et al (2006), a diferena de idade dos sujeitos variava em torno de dez anos, ou seja, estavam dentro de uma mesma faixa etria, enquanto que, no estudo de McDonald et al (2003), essa diferena de idade se estendia em 27 anos. Em relao ao padro de

17 consumo, enquanto que no estudo conduzido por Hart, os sujeitos eram experientes e fumavam em mdia 6 (1,3) vezes por semana h quatro anos, os sujeitos avaliados por Mcdonald fumavam em mdia 1,55 (2,02) vez por semana e os sujeitos avaliados por Ramaekers fumavam em mdia 3,4 (3) vezes por ms h quatro anos. Deve-se levar em conta a quantidade, a freqncia e a durao do uso da substncia, j que esses aspectos esto relacionados com o desenvolvimento de tolerncia por parte dos usurios. Em estudos de efeito agudo, o ideal seria administrar a substncia a um indivduo que nunca a usou ou a um usurio abstinente. Como isso no possvel devido a questes ticas, os grupos de comparao so geralmente usurios ocasionais. Finalmente, os prejuzos encontrados relacionam-se a dois aspectos principais do funcionamento executivo: (1) o controle inibitrio, um processo que objetiva suprimir influncias internas ou externas que possam interferir na ao em curso. Memrias sensoriais ou motoras e estmulos distratores so impedidos de alterar a estrutura global da ao decorrida no tempo; (2) o planejamento, o qual requer capacidade conceitual e de abstrao, capacidade de organizar etapas em seqncia, gerar alternativas e fazer escolhas. Foram encontradas relaes entre dose ingerida e piora no controle inibitrio, nos estudos de McDonald e Ramaekers, sendo que neste ltimo no houve diferena em relao dose e desempenho em tarefa que exige planejamento, porm o grupo placebo obteve melhor desempenho. No estudo conduzido por Hart no foram encontradas diferenas relacionadas concentrao de THC consumida. Diferentes estudos examinando os efeitos agudos da maconha encontraram menores prejuzos cognitivos em usurios pesados quando comparados a usurios leves (Cohen e Rickles,1974). Como nestes casos os sujeitos so seus prprios controles e j possuem uma histria prvia de consumo, poucas administraes dificilmente levariam produo de decrscimo no seu desempenho (Solowij,1998), situao que explicaria este achado aparentemente contra-intuitivo.

2.4.2 Estudos de efeito do uso crnico

Solowij et al (2002) examinaram os efeitos do tempo de uso da maconha nas funes cognitivas, comparando 51 usurios de longo prazo (mdia de

18 23,9 anos de uso), 51 usurios de curto prazo (mdia de 10,2 anos de uso) e 33 no usurios. No momento da avaliao, os usurios estavam abstinentes por um perodo mdio de 17 horas. As funes executivas foram avaliadas pelo Wisconsin Card Sorting Test (WCST) e pelo teste de Stroop. No foram observadas diferenas entre os grupos no desempenho do teste de Stroop. J no WCST, os usurios de longo prazo apresentaram mais falhas na manuteno da srie do que os usurios de curto prazo e os controles. Porm, alguns autores (e.g., Lezak, 1995) sugerem que esta medida representa, na verdade, um comprometimento na ateno ao invs de um prejuzo executivo primrio. Pope et al (1996), avaliaram se o uso freqente de maconha est associado com prejuzos neuropsicolgicos residuais. Dois grupos de estudantes foram examinados: 65 usurios pesados, os quais tinham fumado em mdia 29 dias no ltimo ms (de 22 a 30 dias), com resultado de urina positivo para canabinides; 64 usurios leves, os quais tinham fumado em mdia um dia nos ltimos trinta dias (de 0 a 9 dias) com teste de deteco de canabinides na urina negativo. Foi administrada uma bateria de testes neuropsicolgicos aps 19 horas de abstinncia. As funes executivas foram avaliadas utilizando-se o WCST, onde os usurios pesados obtiveram resultados significativamente piores que os usurios leves, apresentando maior tendncia a perseverao. Esta medida est relacionada com flexibilidade mental, ou seja, a capacidade do indivduo em mudar ou manter um comportamento a partir de um feedback do ambiente. Esta diferena persistiu quando da anlise de cada sexo separadamente. Os autores sugeriram que o uso pesado de maconha encontra-se associado com um prejuzo no funcionamento executivo. Em um outro estudo realizado em 2001, Pope et al recrutaram indivduos de 30 a 55 anos divididos em trs grupos: 63 usurios pesados e freqentes que tinham fumado ao menos 5000 vezes na vida e que fumavam diariamente quando da entrada no estudo; 45 usurios pesados que tivessem fumado ao menos 5000 vezes na vida, mas no mais que 12 vezes nos ltimos trs meses; 72 sujeitos controles que tinham fumado ao menos uma vez, mas no mais que 50 vezes na vida e no mais que uma vez no ltimo ano. Foi solicitado que os sujeitos ficassem abstinentes por 28 dias, sendo realizadas avaliaes nos dias 0, 1, 7 e 28. No ltimo dia, foram aplicados o WCST e o Teste de Stroop. No foram encontradas diferenas significativas entre os grupos em nenhuma das medidas neuropsicolgicas analisadas.

19 Os autores concluram que alguns dficits parecem reversveis e relacionados com a exposio recente substncia. Em 2003, Pope e colaboradores avaliaram a relao entre a idade de incio de consumo de maconha e o desempenho cognitivo de 122 usurios comparados com 87 controles, os quais j haviam feito uso de maconha ao menos uma vez, mas no mais que 50 vezes na vida e no mais que uma vez no ltimo ano. Os usurios entraram no estudo aps 28 dias de abstinncia monitorados diariamente por meio de testes de urina e foram divididos em dois grupos: (1) usurios pesados que fumaram ao menos 5000 vezes na vida e diariamente antes da entrada no estudo; (2) usurios que haviam fumado 5000 vezes na vida, mas menos que 12 vezes nos trs ltimos meses antes do estudo. Estes dois grupos foram, ento, subdivididos entre aqueles que haviam iniciado o consumo antes dos 17 anos (n=69) e depois dos 17 anos (n=53). No foram observadas diferenas significativas entre os grupos em relao aos testes de funes executivas aplicados, entre eles o FAS (Fluncia Verbalcategoria semntica), o WCST e o Teste de Stroop. Bolla et al (2002), avaliaram se dficits neurocognitivos associados ao uso crnico de maconha persistem aps 28 dias de abstinncia e se estes esto relacionados com o nmero de baseados fumados por semana. Os usurios do estudo fumavam h pelo menos dois anos e ao menos trs vezes por semana. Foram divididos em trs grupos: 7 usurios leves (mdia de 10 baseados/semana); 8 usurios medianos (mdia de 42,1 baseados/semana) e 7 usurios pesados (mdia de 93,9 baseados/ semana). Os testes usados para avaliar as funes executivas foram o Teste de Stroop, o WCST e o Trail Making Test (partes A e B). Houve uma correlao negativa entre o nmero de baseados fumados e o desempenho nos testes, sendo que os usurios pesados tiveram um desempenho significativamente pior do que os usurios leves, no que se refere ao desempenho no WCST. Os autores concluram que h um decrscimo no funcionamento executivo em funo da quantidade de maconha utilizada pelos usurios, sugerindo um efeito neurotxico cumulativo pelo menos em um subgrupo de usurios caracterizado por um padro pesado de uso. Lyons et al (2004), examinaram 54 pares de gmeos monozigticos discordantes para o uso de maconha. Um mnimo de um ano havia se passado desde o ltimo episdio de uso e os usurios tinham usado regularmente por um perodo

20 mdio de 20 anos. Os testes utilizados para avaliar o funcionamento executivo foram: WCST, Teste de Stroop, Trail Making Test (partes A e B) e Figura Complexa de Rey. Os resultados no demonstraram diferenas estatisticamente significante entre o desempenho dos dois grupos nos testes citados. Os estudos citados utilizaram diferentes critrios no que se refere ao grupo controle. Solowij et al (2002) utilizaram como grupo controle sujeitos que nunca tinham feito uso de maconha. Pope et al (2001 e 2002), na tentativa de minimizar variveis confundidoras, usaram como controles sujeitos que j haviam experimentado maconha, mas no mais que 50 vezes na vida e no mais que uma vez no ltimo ano. Lyon et al (2004), utilizaram como controle os irmos gmeos do grupo de usurios, os quais no poderiam ter fumado mais que cinco vezes na vida. No estudo de Pope et al (1996), os usurios pesados, tiveram pior desempenho no WCST em relao quantidade de erros perseverativos, quando comparados com os usurios leves, aps 19 horas de abstinncia. Porm, no se pode determinar se este prejuzo devido a efeitos residuais da droga no crebro ou se est relacionado sndrome de abstinncia. A maconha tem uma meia-vida de eliminao aproximadamente sete dias, devido ao seu acmulo no tecido adiposo e extensiva recirculao entero-heptica, sendo que a completa eliminao de uma simples dose pode levar at 30 dias (Maykut,1985). Alm disso, a suspenso abrupta do uso pode se seguir de sintomas de abstinncia tais como inquietao, ansiedade, insnia e alteraes motoras. Segundo Jones (1983), uma dose diria de 180 mg de THC entre 11 e 21 dias j o suficiente para produzir uma sndrome de abstinncia bem definida. Estes aspectos podem ser variveis confundidoras quando se analisam os resultados do estudo de Pope (1996), bem como o estudo realizado por Solowij et al (2002). Neste ltimo, a avaliao foi realizada com os sujeitos abstinentes por um perodo mdio de 17 horas. Deste modo, a diferena encontrada no WCST (falha em manter o set) pode ser decorrente de efeitos residuais ou da suspenso abrupta do uso da substncia. Alm disso, esta medida do teste est mais relacionada com aspectos atencionais (Lezak, 1995). Estudos comparando usurios pesados, usurios leves e controles (Pope et al, 2001) e usurios pesados com usurios leves, levando em considerao a idade de incio de uso (Pope et al, 2003), aps 28 dias de abstinncia, no encontraram diferenas significativas entre os grupos. Em contrapartida, Bolla et al (2002), ao avaliar trs grupos de usurios classificados de acordo com a intensidade de

21 uso em pesados, medianos e leves, aps 28 dias de abstinncia, encontraram diferenas significativas entre os grupos, com um maior prejuzo entre os usurios pesados. A freqncia e a durao do uso so aspectos extremamente relevantes para tais estudos, porm muitas vezes so dados pouco confiveis, j que dependem da integridade da memria e honestidade no relato dos sujeitos (Ponto, 2006). Nos estudos de Pope et al (2001 e 2003) foi utilizado um limiar de 5000 episdios para uso pesado, o que equivalente a fumar ao menos uma vez por dia durante 13 anos. Assim como o efeito agudo difere entre usurios experientes e inexperientes, efeitos de longo prazo variam de acordo com a durao e freqncia de uso. De acordo com Chang et al (2006), usurios de longo prazo parecem apresentar mecanismos neuroadaptativos que compensariam eventuais prejuzos cognitivos, o que consistente com resultados de estudos de neuroimagem funcional que demonstraram a ativao de reas compensatrias durante a realizao de tarefas cognitivas (Eldreth et al, 2004). No estudo de Bolla et al (2002), os sujeitos fumavam em mdia h 4,8 3,1 anos e foram classificados como usurios pesados aqueles que fumavam em mdia 93,9 baseados por semana ou 13,41 baseados por dia. Esse pode ser considerado um padro de consumo muito pesado, o qual no reflete o padro tpico do usurio de maconha. Isto pode explicar, pelo menos em parte, os resultados positivos do referido estudo. Aparentemente, os sujeitos avaliados por Lyons et al (2004) se aproximam mais do tpico usurio de maconha no que se refere ao padro de consumo. Porm, no foram encontradas diferenas intergrupos em relao s funes executivas no estudo conduzido com 54 pares de gmeos discordantes para o uso de maconha. Os usurios fumaram em mdia 20 anos e no fumavam h ao menos um ano. Como apenas metade dos pares de gmeos identificados participou do estudo, possvel que este tenha sido influenciado por um vis de seleo, j que os indivduos com funcionamento cognitivo comprometido poderiam encontrar maior dificuldade e estarem menos motivados para participar do estudo. Alternativamente, este resultado pode indicar a ausncia de efeitos residuais nas habilidades cognitivas destes usurios.

22 3 MTODOS

3.1 Desenho do Estudo

Foi realizado um estudo de corte transversal para avaliar o funcionamento executivo de usurios crnicos de maconha comparados com controles saudveis. O estudo foi sediado na Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas (UNIAD), ligada ao Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de So Paulo.

3.2 Clculo da Amostra

O tamanho da amostra foi calculado levando-se em considerao a probabilidade de erro tipo I de 5% (nvel de significncia) de erro tipo II de 20% (poder do teste 80%), em um teste de hiptese bicaudal. Para este clculo foram usados dados da literatura de uma taxa mdia de abandono de 30% (Vendetti et al, 2002).

3.3 Aspectos ticos

Os pacientes e controles saudveis receberam informaes detalhadas sobre o projeto de pesquisa, tendo liberdade de optar pela participao no estudo sem que isso interferisse em seu tratamento. Foram considerados os aspectos ticos em relao aos participantes do estudo, garantindo aos sujeitos sigilo e confidencialidade referente s informaes coletadas, acesso aos resultados da avaliao neuropsicolgica em entrevista devolutiva, bem como o direito de no aceitar algum procedimento ou desistir do processo a qualquer momento. Todos os sujeitos selecionados assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. O presente trabalho foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa da Universidade Federal de So Paulo (anexo 1).

23 3.4 Sujeitos

3.4.1 Usurios de maconha

Foram selecionados 170 sujeitos com dependncia ou abuso de maconha, diagnosticados segundo critrios do DSM-IV/CID-10 como determinado pela entrevista estruturada Composite International Diagnostic Interview-CIDI, (WHO,1997). - Critrios de incluso: 1) Diagnstico de dependncia ou abuso de maconha segundo critrios do DSMIV/CID-10 determinado partir de entrevista estruturada (CIDI); 2) Ter entre 18 e 55 anos de idade; 3) Ter consumido maconha no mnimo 40 vezes nos ltimos 90 dias (o que delimita uso recreacional e uso abusivo). - Critrios de Excluso: 1) Outro diagnstico de transtornos psiquitricos de eixo I (CID10/DSM-IV), incluindo abuso/dependncia de outras substncias; 2) Doenas clnicas graves; 3) Histria de doena do Sistema Nervoso Central (e.g., epilepsia, meningite/encefalite, acidente vascular cerebral); 4) Histria de traumatismo craniano com perda de conscincia; 5) Analfabetismo funcional.

3.4.2 Grupo Controle

Foram selecionados 45 controles da comunidade: - Critrios de incluso: 1) Indivduos de ambos os sexos entre 18 e 55 anos de idade; 2) Ter experimentado maconha pelo menos uma vez, usado menos que 50 vezes na vida, e no mais que uma vez no ltimo ano (Pope et al, 2001).

24 - Critrios de Excluso: 1) Diagnsticos psiquitricos de eixo I (CID 10/DSM-IV); 2) Doenas clnicas graves; 3) Histria de doena do Sistema Nervoso Central; 4) Histria de traumatismo craniano com perda de conscincia; 5) Analfabetismo funcional.

3.5 Procedimentos

Os sujeitos foram recrutados atravs de cartazes e anncios em jornais. Os usurios de maconha foram selecionados para participar de um ensaio clnico conduzido no Ambulatrio de Maconha da Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas da UNIFESP, o qual tinha como objetivo principal avaliar a eficcia da psicoterapia breve no tratamento do abuso e dependncia de maconha. Os interessados foram entrevistados inicialmente via telefone e, aps o esclarecimento de todos os detalhes da pesquisa, foi agendado o dia da entrevista de triagem. Na entrevista de triagem e aps assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2), os participantes completaram as escalas e questionrios descritos abaixo: Os dados sobre freqncia, quantidade e padro de uso foram coletados a partir

do relato dos sujeitos utilizando-se o instrumento Time Line Follow Back (Sobel & Sobel,1992). Este instrumento possui um questionrio detalhado sobre a histria de consumo, onde o uso ou no da maconha quantificado em termos de tamanho e nmero de baseados. O uso de drogas e lcool foi avaliado por meio da entrevista estruturada

Addiction Severity Index - ASI, a qual avalia a gravidade de problemas relacionados ao uso de substncias em sete reas diferentes (McLellan et al, 1992). Para a deteco e excluso de outros transtornos psiquitricos foi utilizado a

Composite International Diagnostic Interview - CIDI (WHO, 1997), traduzida para o portugus por Quintana (2005).

25 Para avaliao diagnstica e excluso de transtorno de dficit de ateno e

hiperatividade (TDAH) foi utilizada a Wender Utah Rating Scale (Stein et al, 1995). Dados relacionados idade, anos de escolaridade e condies

socioeconmicas foram coletados atravs de um questionrio de dados demogrficos desenvolvido por Jungerman (2005). Os participantes selecionados a partir da primeira entrevista foram indicados para comear o tratamento psicoterpico breve (ensaio clnico). Os participantes que ingressaram no tratamento fizeram teste de urina para verificar a presena de THC e a avaliao neuropsicolgica. Os usurios foram, ento, divididos em trs grupos de acordo com o tempo de abstinncia anterior avaliao neuropsicolgica: grupo (0), usurios no abstinentes; grupo (1), usurios em abstinncia precoce, formado por aqueles que estavam de um a sete dias abstinentes; grupo (2) formado por aqueles que estavam h mais de sete dias abstinentes. Os sujeitos do grupo controle (grupo 3) completaram o questionrio de dados demogrficos, CIDI (Composite International Diagnostic Interview), realizaram teste de urina para deteco de THC e avaliao neuropsicolgica.

3.6 Instrumentos de Avaliao Neuropsicolgica

Foi realizada seleo e treinamento dos neuropsiclogos para aplicao dos testes com base em um manual previamente elaborado (Anexo 3). O manual continha as instrues de cada teste a ser aplicado, com a indicao de como utiliz-los no que se refere aplicao e correo. Aps o incio do estudo, a equipe de neuropsiclogos foi supervisionada semanalmente. O QI estimado dos participantes foi obtido atravs dos subtestes Cubos e Vocabulrios do WAIS-R, (Wechsler Adult Intelligence Scale - Revised, 1981) como medida de inteligncia pr-morbida (Anexo 4). Para avaliao especfica das funes executivas, foram selecionados os testes neuropsicolgicos mais freqentemente usados na literatura. Segue a descrio dos testes utilizados para avaliao do funcionamento executivo e os subdomnios avaliados.

26 3.6.1 Teste de Stroop

Foi utilizada a verso Vitria (Regard, 1981), composta por trs cartes, sendo o primeiro com tarjas coloridas (verde, rosa, azul e marrom); o segundo com palavras escritas com as cores das tarjas (ex: a palavra cada escrita em verde) e o terceiro com o nome das cores escritos em cores diferentes (ex: marrom escrito em azul). Solicita-se ao examinando que diga o nome das cores das tarjas do primeiro carto de cima para baixo, da esquerda para a direita, o mais rpido que conseguir. Logo aps apresentado o segundo carto e novamente solicitado que o sujeito diga o nome das cores que esto pintadas e no a palavra. Por ltimo, apresentado o terceiro carto e mais uma vez solicita-se o nome das cores em que esto pintadas as palavras e no a palavra escrita. O tempo (em segundos) que o sujeito levou para dizer as cores de cada carto registrado na folha de respostas (anexo 5). A velocidade de execuo dos dois primeiros cartes do Stroop a priori uma medida de ateno. Porm, a tarefa exigida pelo terceiro carto, avalia o controle inibitrio e a capacidade de monitoramento do comportamento, ou seja, mede a facilidade com a qual a pessoa pode mudar ou ajustar sua percepo mudana de demanda/necessidade e conter uma resposta habitual em detrimento de uma pouco usual. Segundo Fuster (1997), o controle inibitrio, juntamente com a memria operacional e o set preparatrio, desempenha papel na organizao temporal do comportamento e necessita da sua base pr-frontal para operar. Para o autor, o controle inibitrio um processo que objetiva suprimir influncias internas ou externas que possam interferir na seqncia de ao em curso, ou seja, estmulos distratores so impedidos de alterar a estrutura global da ao decorrida no tempo. Os substratos neurais do controle inibitrio incluem o crtex pr-frontal orbitomedial, alm da regio parietal e estruturas subcorticais, tais como o caudado e o giro do cngulo.

27 3.6.2 Wisconsin Card Sorting Test (WCST)

O Wisconsin Card Sorting Test amplamente usado na clnica e na pesquisa para a avaliao do funcionamento executivo. Foi utilizada neste trabalho a verso de 64 cartas (Heaton,1981), que consistem em cartes brancos com figuras geomtricas que variam de acordo com as caractersticas de forma (crculo, estrela, tringulo e cruz), cor (vermelho, verde, azul e amarelo) e quantidade de figuras representadas no carto ( uma, duas, trs e quatro). solicitado ao sujeito que combine cada uma das cartas com as quatro cartas-estmulo que serviro de modelo. O examinador no deve dizer como combinar as cartas, apenas se a combinao feita pelo avaliando est certa ou errada. No existe limite de tempo para esse teste (ver anexo 6). O avaliando tem trs possibilidades de combinao: cor, forma e nmero. Quando o examinando consegue combinar corretamente dez cartes-resposta consecutivos, o examinador muda o critrio de combinao e novamente o examinando tem de descobrir o novo critrio de combinao, a partir do feedback do examinador, o qual s pode dizer se est certo ou errado. O desempenho no teste pode ser avaliado de diversas maneiras (Heaton et al, 1993). No presente estudos, foram analisados os escores mais amplamente usados segundo Lezak (2004). - Nmero de categorias completadas: nmero de seqncias de dez combinaes corretas consecutivas, o que avalia capacidade de abstrao e formao de conceitos. - Erros perseverativos: nmero de tentativas incorretas em que o examinando persistiu respondendo de acordo com o critrio de combinao anterior mudana e no de acordo com o critrio de combinao vigente naquele momento. Esta medida revela a habilidade do sujeito para usar feedback do ambiente para mudana de contexto e flexibilidade mental O WCST requer planejamento, habilidade em solucionar problemas, mudana de estratgias, e comportamento orientado para um objetivo, avaliando diferentes aspectos das funes executivas, os quais esto associados ao funcionamento do crtex pr-frontal dorsolateral.

28 3.6.3 Frontal Assessment Battery (FAB)

Esta bateria publicada por Dubois et al (2000), avalia as funes dos lobos frontais por meio de seis subtestes, os quais exploram os seguintes aspectos: formao de conceitos, flexibilidade mental, programao motora, sensibilidade interferncia, controle inibitrio e autonomia ambiental. Para a execuo de cada um desses processos necessria a elaborao apropriada de comportamento dirigidos a um objetivo especfico e a adaptao das respostas do sujeito a novas situaes. Trata-se de um teste curto e sua aplicao leva em mdia dez minutos. Segue a descrio dos subtestes: 1) Semelhanas: solicitado ao sujeito que conceitualize a relao entre dois objetos da mesma categoria em trs tentativas, como por exemplo, banana e laranja. 2) Fluncia verbal: o sujeito deve dizer o maior nmero de palavras que conseguir comeando, por exemplo, com a letra S em um minuto. Esta tarefa requer a organizao de estratgias cognitivas para a recuperao da memria semntica. 3) Programao motora: o paciente deve repetir uma srie motora como, por exemplo, punho palma lado. A execuo desta srie de movimentos exige organizao temporal e manuteno de aes sucessivas. 4) Sensibilidade interferncia: so dadas instrues conflitantes e os sujeitos devem obedecer a um comando verbal discordante do que ele v, sendo necessria uma auto-regulao eficiente. pedido ao paciente que bata uma vez na mesa, quando o examinador bater duas e que ela bata duas vezes quando o examinador bater uma vez. 5) Go/ No Go: uma tarefa de controle inibitrio, onde o sujeito deve inibir respostas inapropriadas quando solicitado que ele bata uma vez quando o examinador tambm bater uma vez na mesa e que ela no bata (iniba a resposta), quando o examinador bater duas vezes.

29 6) Comportamento de preenso manual: exige autonomia ambiental, na medida em que o examinador solicita que o paciente posicione as mos com as palmas voltadas para cima e, em seguida, coloca suas mo sobre as do paciente. O paciente no deve segurar as mos do examinador. Se isto acontecer, o examinador diz que ele no deve pegar suas mos e repete o processo. Cada subteste pontuado com o mximo de trs pontos, obedecendo a critrios especficos (ver anexo 7), sendo que a pontuao mxima do teste igual a 18. O FAB tem se mostrado uma medida eficaz para se avaliar prejuzos em diferentes domnios das funes executivas.

3.7 Anlise Estatstica

Os dados clnicos e de avaliao neuropsicolgica foram tabulados e analisados estatisticamente, utilizando o Social Package for Social Sciences (SPSS 11.0, Chicago, Illinois) em sua verso para Windows. Em todas as anlises a significncia estatstica foi estabelecida como p < 0,05. Para verificar a possvel existncia de diferenas estatsticas entre os grupos em relao s caractersticas demogrficas foi utilizado o teste de anlise de varincia (ANOVA) para as variveis contnuas e com distribuio normal e o teste Quiquadrado para variveis categricas. Foram conduzidas anlises de covarincia (ANCOVA) bicaudais, com os dados neuropsicolgicos introduzidos como varivel dependente, diagnstico como varivel independente e idade, QI e anos de escolaridade como covariveis. Foram examinados atravs do mesmo modelo, os subgrupos de pacientes (0) no abstinentes, (1) abstinentes entre um e sete dias e (2) abstinentes h mais de sete dias, comparados com o grupo (3) de controles saudveis. Anlises de covarincia tambm foram utilizadas para examinar os possveis efeitos de variveis clnicas no funcionamento executivo de usurios crnicos de maconha como idade de incio do uso e quantidade e freqncia de uso. Correlaes entre dados neuropsicolgicos e quantidade, freqncia e idade de incio de uso regular de maconha foram examinadas atravs de coeficientes de correlao de Spearman.

30 4 RESULTADOS

4.1 Caractersticas da amostra

Dos 215 sujeitos que entraram no estudo, foram excludos 42 usurios e 13 controles, restando um total de 160 sujeitos (figura 2). Entre os usurios excludos, um foi devido idade acima do estipulado, quatro apresentaram dependncia de lcool e cinco apresentaram outros diagnsticos de eixo I, segundo DSM IV/CID10. Os pacientes classificados como no avaliados no compareceram ou se negaram a fazer a avaliao neuropsicolgica. A classificao outros indica excluso devido condio clnica ou doenas neurolgicas graves. O grupo de usurios includos no estudo foi, ento, dividido em trs grupos de acordo com o perodo de abstinncia: Grupo (0), formado por 74 usurios que no estavam abstinentes, ou seja, havia O grupo (1), formado por 25 usurios em abstinncia precoce, ou seja, entre um e O grupo (2), composto por 29 usurios abstinentes h mais de sete dias, entre No grupo controle (grupo 3), trs sujeitos apresentaram teste de urina para deteco de THC (tetrahidrocanabinol) positivo no momento da avaliao, um era dependente de lcool e seis apresentaram outros diagnsticos de eixo I, segundo DSM IV/CID10. Com isso, foi includo no estudo um total de 32 controles. Os quatro grupos avaliados no apresentaram
0,67;3

se passado menos de vinte e quatro horas desde o ltimo episdio de uso; sete de abstinncia (M=3,28; DP=2,13); oito e vinte e cinco dias (M=14,31; DP= 5,05).

diferenas

estatisticamente significantes em relao idade (ANOVA, F anos de escolaridade (ANOVA, F

0,28;3

= 1,384, p= 0,250),

= 0,152, p= 0,928) e proporo de homens e

mulheres ( = 4,25,p= 0,235), dados que podem ser observados na tabela1. A idade dos sujeitos avaliados variou entre 18 e 53 anos. A mdia de idade do grupo (0) foi igual a 33,78 (DP = 8,87), no grupo (1) foi igual a 31,28(DP = 6,77), no grupo (2) a mdia de idade foi igual a 32,21 (DP = 6,43) e no grupo (3) foi igual a 29,74 (DP = 8,47).

31 Figura 2. QUANTIDADE DE SUJEITOS RECRUTADOS, EXCLUDOS E AVALIADOS NO ESTUDO.

Total de sujeitos selecionados para o estudo. N=215

Usurios de maconha N= 170

Controles N=45

Excludos: Idade n=1 Dependncia lcool n=4 Outros Diag. Eixo I n=5 No avaliados n=24 Outros n=8

Excludos: Urina positiva n=3 Dependncia lcool n=1 Outros Diag. Eixo I n=6 Outros n= 3

Grupo (0) Usurios no abstinentes N=74 Grupo (1) Usurios em abstinncia precoce N= 25 Grupo (2) Usurios abstinentes h mais de sete dias N=29

Grupo controle (3) N= 32

A escolaridade foi medida por anos de estudo completados. Pode-se observar que os grupos apresentam mdia de anos de escolaridade bastante semelhantes. No que se refere ao gnero, todos os grupos apresentaram uma predominncia do sexo masculino.

32 Tabela 1. CARACTERSTICAS DEMOGRFICAS (0) usurios (1) usurios no abstinentes abstinentes. entre 1 e 7 Caract. dias. Demogrficas N = 74 N=25 Idade M (DP) [Min-Max] Anos de escolaridade M (DP) [Min-Max] Sexo M/F Porcentagem (%) 58/16 78/22 22/3 88/12 23/6 79/21 21/11 65/35 13,04 (3,51) [4-22] 13,08 (3,22) [8-21] 13,21 (3,07) [5-18] 13,97 (3,27) [5-21] 33,78 (8,87) [20-53] 31,28 (6,77) [19-48] 32,21 (6,43) [18-44] 29,74 (8,47) [18-53] Grupos (2) usurios (3) controles abstinentes h mais de 7 dias. N=29 N = 32

Anova F= 1,384 , p=0,250 Anova F=0,152, p= 0,928 Qui-quadrado = 4,25 p= 0,235

No que se refere ao estado civil, condio ocupacional e ao nvel scio-econmico dos indivduos participantes do estudo, pode-se notar que a maioria dos sujeitos em todos os grupos formada por indivduos solteiros, que atualmente trabalham e pertencem classe C (tabela 2). Os sujeitos classificados como outros na categoria estado civil so aqueles que moram com companheiro ou namorado, mas no so casados oficialmente. O nvel scio-econmico foi estabelecido de acordo com o critrio de classificao desenvolvido pela Associao Brasileira de Institutos de Pesquisa de Mercado (ABIPEME, 1978) com a finalidade dividir a populao em categorias segundo padres ou potenciais de consumo, ou seja, a definio de classe utilizada foi o poder aquisitivo das famlias (anexo 8).

33 No foram observadas diferenas estatsticas entre os grupos em relao a esses aspectos. Apesar disso, observa-se que h um maior nmero de sujeito que trabalham e estudam ou que s estudam no grupo controle, enquanto que nos grupos de usurios ocorre uma maior freqncia de sujeitos sem ocupao. Alm disso, sujeitos classificados como pertencentes classe E aparecem apenas no grupo de usurios no abstinentes e no h indivduos pertencentes classe A1 em nenhum dos grupos. No grupo 0, 62% dos sujeitos so solteiros, 18,9% so casados, 13,5% so separados ou divorciados e 5,4% moram com companheiro. Destes 62,2% trabalham, 18,9% trabalham e estudam, 12,2% no tm ocupao e 6,8% apenas estudam. Entre esses sujeitos, 51,4% pertencem classe C, 14,9% pertencem classe B1, 13,5% pertencem classe B2, 9,5% pertencem classe A2, 9,5% pertencem classe D e 1,4% pertencem classe E. Entre os sujeitos do grupo 1, 68% so solteiros, 24% so casados, 4% so separados ou divorciados e 4% moram com companheiro. A porcentagem de sujeitos que trabalham de 64%, 20% no tm ocupao, 12% estudam e 4% trabalham e estudam. 40% dos sujeitos esto classificados como pertencentes classe C, 24% esto na classe B2, 16% esto na classe B1, 12% esto na classe D e 8% esto na classe A2. A porcentagem de sujeitos solteiros no grupo 2 de 48,3%, os casados representam 37,9%, divorciados ou separados so 6,9%, assim como a porcentagem daqueles que moram com companheiro. Neste grupo, 69% trabalham, 13,8% trabalham e estudam, 10,3% no tm ocupao e 6,9% apenas estudam. Em relao ao nvel scio-econmico, 51,7% so da classe C, 20,7% so da classe B1, 20,7% so classe B2, 3,4% so da classe D e 3,4% so da classe A2. No grupo controle, 70% dos sujeitos so solteiros, 16,7% so casados, 8,4% so separados ou divorciados e 4,2% moram com companheiro. Em relao situao ocupacional, 37,5% trabalham, 29,2% trabalham e estudam, 25% apenas estudam e 8,3 % no tm ocupao. Dentro dos sujeitos controles, 37,5% pertencem classe C, 29,2% pertencem classe B1, 16,7% pertencem classe D, 12,5% pertencem classe A2, e 4,2% pertencem classe B2.

34 Tabela 2. ASPECTOS SOCIAIS Grupos (0) usurios no (1) usurios abstinentes. abstinentes entre 1 e 7 dias. N = 74 N=25 (2) usurios (3) controles abstinentes h mais de 7 dias. N=29 N = 32

Estado civil Solteiro Casado Separado ou divorciado Outros Status ocupacional Estuda Trabalha Trabalha e estuda Sem ocupao Nvel Scio econmico Classe A2 Classe B1 Classe B2 Classe C Classe D Classe E 9,5 % 14,9 % 13,5 % 51,4 % 9,5 % 1,4 % 8,0 % 16,0 % 24,0 % 40,0 % 12,0 % --3,4 % 20,7 % 20,7 % 51,7 % 3,4 % --12,5 % 29,2 % 4,2 % 37,5 % 16,7 % --6,8 % 62,2 % 18,9 % 12,2 % 12 % 64 % 4% 20% 6,9 % 69 % 13,8 % 10,3 % 25 % 37,5 % 29,2 % 8,3 % 62,2 % 18,9 % 13,5 % 5,4 % 68 % 24 % 4% 4% 48,3 % 37,9 % 6,9 % 6,9 % 70 % 16,7 % 8,4 % 4,2 %

Qui-quadrado = 8,97 p= 0,705 Qui-quadrado =15,18 p= 0,086 Qui-quadrado =12,16 p= 0,667

35 A tabela 3 sumariza as caractersticas dos usurios em relao ao padro de consumo e freqncia de uso de maconha. Para esta anlise foi utilizado o teste de anlise de varincia. Os trs grupos de usurios no apresentaram diferenas estatisticamente significantes em relao idade de experimentao da droga, idade de incio de consumo dirio, anos e nmeros de dias de consumo dirio na vida do paciente, padro de consumo em baseados mdios e nmero de baseados fumados na vida aps inicio de consumo dirio. A idade em que os sujeitos usaram maconha pela primeira vez variou entre 8 e 35 anos. J a idade em que o uso tornou-se dirio variou entre 11 e 55 anos. O nmero de anos de consumo dirio na vida dos pacientes variou entre 1 (365 dias) e 35 anos (12775 dias). O padro de consumo foi medido em baseados mdios, ou seja, a referncia utilizada foi a de um baseado de tamanho mdio dividido em quartos. Assim, o padro de consumo variou de 0,25 (1/4 de baseado) a 20 baseados de tamanho mdio por dia. O nmero de baseados fumados na vida aps inicio do consumo dirio variou entre 365 e 124100. Os usurios no abstinentes (grupo 0) usaram maconha pela primeira vez em mdia com 16,5 anos (3,31), comearam a fazer uso dirio em mdia com 21,05 anos (6,38). Fumaram em mdia por 12,59 anos (8,32), num total de 4595 (3037) dias. O padro de consumo mdio desses usurios foi de 2,17 baseados por dia (2,88), perfazendo um total de 10323 (20251) baseados fumados na vida. No grupo (1), de usurios abstinentes em entre 1 e 7 dias, o primeiro episdio de uso ocorreu em mdia com 16,72 anos (4,46) e comearam a fazer uso dirio em mdia com 20 anos (4,85). Fizeram uso dirio em mdia por 10,76 anos (5,80), num total de 3927 dias (2118). A mdia de padro de consumo foi de 1,78 (2,30) baseados por dia, com um consumo mdio de 7320,9 (10385) baseados fumados na vida. A idade mdia em que os usurios do grupo (2) usaram pela primeira vez foi aos 17,21 anos (3,43) e comearam a fazer uso dirio em mdia com 22 (5,42) anos. A mdia de anos de consumo deste grupo foi de 10,29 anos (7,37), num total de 3754 (2692) dias. A mdia de padro de consumo foi de 1,79(2,25) baseados por dia, num total de 9105 (17070) baseados fumados na vida.

36 Tabela 3. PADRO DE CONSUMO E FREQUENCIA DE USO Grupos Freq. e padro de consumo N = 74 Idade em que usou pela primeira vez. M (DP) [Min-Max] Idade em que comeou a fumar maconha diariamente. M(DP) [Min-Max] Anos de consumo dirio na vida. M(DP) [Min-Max] Nmero de dias de consumo dirio na vida. M(DP) [Min-Max] Padro de consumo em baseados mdios por dia. M(DP) [Min-Max] Nmero de baseados fumados na vida aps o incio de seu consumo dirio. M(DP) [Min-Max] 16,50 (3,31) [8 - 28] (0) usurios no abstinentes. (1) usurios abstinentes entre 1 e 7 dias. N=25 16,72 (4,46) [13-35] (2) usurios abstinentes h mais de 7 dias. N=29 17,21 (3,43) [13-29] ANOVA Valor de p

0,669

21,05 (6,38) [13-55]

20,56 ( 4,85) [14-35]

22,00 (5,42) [11-35]

0,656

12,59 (8,32) [1-35]

10,76 (5,80) [3-29]

10,29 (7,37) [1-28]

0,320

4595 (3037) [365-12775]

3927 (2118) [1095-10585]

3754 (2692) [365 -10220]

0,320

2,17 (2,88) [0,25-20]

1,78 (2,30) [0,25-10]

1,79 (2,25) [0,25-10]

0,714

10323,3 (20251) [365- 124100]

7320,9 (10385) [273-40150]

9105,4 (17070) [182-69350]

0,768

37 4.2 Resultados dos testes neuropsicolgicos

Os grupos estudados no apresentaram diferena estatisticamente significante em relao medida de QI estimado, obtida por meio dos subtestes Vocabulrio e Cubos do WAIS-R (tabela 4), o que pde ser constatado atravs de teste de anlise de varincia (ANOVA, F 0,77;3 = 0,76; p=0,973).

Tabela 4 VALORES DE QI ESTIMADO Grupos (0) usurios (1) usurios no abstinentes abstinentes. entre 1 e 7 dias. N = 74 QI Estimado M (DP) 99,60 (9,77) N=25 99,00 (8,84) (2) usurios abstinentes h mais de 7 dias. N=29 98,96 (9,05) (3) controles ANOVA Valor de p N = 32 99,96 (11,25)

0,973

Os usurios no abstinentes (grupo 0) obtiveram um QI mdio igual a 99,60 (9,77), o grupo (1) abstinente entre um e sete dias obteve resultado igual a 99 (8,84), o grupo (2) abstinente h mais de uma semana obteve resultado igual a 98,96 (9,05) e o grupo controle obteve QI mdio igual a 99,96 (11,25). Os principais resultados dos testes neuropsicolgicos so mostrados na tabela 5. Foram realizadas anlises de covarincia bicaudais (ANCOVA) para verificar o desempenho de cada grupo de usurios em relao aos controles. Foram considerados como co-variveis a idade dos sujeitos, anos de escolaridade e a medida de QI estimado. O tamanho do efeito foi calculado para verificar a magnitude da diferena entre as mdias dos usurios e controles. No foram encontradas diferenas estatisticamente significantes entre os grupos de usurios quando comparados separadamente com o grupo controle em relao ao tempo de execuo das pranchas 1 e 3 do teste de Stroop .

38 Tabela 5. RESULTADOS DOS TESTES NEUROPSICOLGICOS Tamanho do efeito Grupo 0 vs controles Grupo 1 vs controles Grupo 2 vs controles

Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2 Controle M (DP) M (DP) M (DP) M (DP) Testes Stroop (tempo) Prancha 1 Prancha 2 Prancha 3 WCST Nmero de categorias Erros perseverativos Perda de set Ancova p < 0,05 Cohens d effect size So mostradas as mdias e os desvios-padro (DP) (1) No foi possvel realizar o clculo, pois no houve erros 2,77 (2,42) 9,70 (6,55) 0,57 (0,85) 3,09 (1,44) 8,00 (4,32) 0,95 (1,06) 3,39 (1,06) 8,11 (4,54) 0,35 (0,48) 3,73 (1,01) 5,73 (2,37) 0,61 (0,88) 0,001 0,004 0,644 N= 74 N= 25 N= 29 N= 32 0 vs 3

Valor de p 1vs 3 2 vs 3

16,82 (6,03) 17,67 (5,17) 27,63 (13,4)

16,41 (5,78) 18,77 (7,56) 26,65 (11,0)

17,21 (6,48) 17,11 (4,01) 24,04 (7,50)

15,45 (4,82) 15,58 (2,86) 24,84 (8,19)

0,201 0,036 0,427

0,190 0,010 0,499

0,243 0,185 0,421

0,25 0,50 0,25

0,18 0,55 0,18

0,30 0,43 -0,10

0,111 0,028 0,279

0,416 0,036 0,108

-0,51 0,80 -0,04

-0,51 0,65 0,34

-0,32 0,65 -0,36

Continua

39 Continuao Tabela 5. RESULTADOS DOS TESTES NEUROPSICOLGICOS Valor de p 0 vs 3 1vs 3 2 vs 3 Grupo 0 vs controles Tamanho do efeito Grupo 1 vs controles Grupo 2 vs controles

Testes

Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2 Controle M (DP) M (DP) M (DP) M (DP) N= 74 N= 25 N= 29 N= 32

FAB Semelhanas Fluncia verbal Programao motora Sensibilidade interferncia Go/ No Go Preenso manual. Escore total Ancova p < 0,05 Cohens d effect size So mostradas as mdias e os desvios-padro (DP) No foi possvel realizar o clculo, pois no houve erros 2,61 (0,61) 2,88 (0,36) 2,41 (0,95) 2,93 (0,34) 2,78 (0,60) 2,92 (0,49) 16,50 (1,98) 2,64 (0,56) 2,64 (0,56) 2,48 (0,87) 2,84 (0,47) 2,52 (0,77) 2,92 (0,40) 15,96 (1,90) 2,59 (0,56) 2,83 (0,46) 2,24 (1,02) 2,79 (0,49) 2,66 (0,85) 3,00 (0,00) 16,10 (1,93) 2,65 (0,60) 2,87 (0,34) 2,74 (0,57) 2,94 (0,25) 2,84 (0,52) 3,00 (0,00) 17,00 (1,15) 0,731 0,614 0,171 0,854 0,885 0,476 0,375 0,910 0,099 0,257 0,355 0,085 0,220 0,023 0,802 0,651 0,040 0,260 0,515 (1) 0,064 -0,06 0,03 -0,42 -0,03 -0,10 -0,23 0,30 -0,01 -0,49 -0,35 -0,26 -0,48 -0,28 -0,66 -0,10 -0,09 -0,60 -0,38 -0,25 (1) -0,56

Os usurios no abstinentes (grupo 0) e os usurios que estavam entre um e sete dias de abstinncia (grupo 1) levaram um maior tempo para a execuo da prancha dois do teste de Stroop quando comparados com o desempenho dos controles, gerando diferenas estatisticamente significantes, porm a magnitude do efeito considerada apenas mdia. Os usurios do grupo 0 levaram em mdia 17,67 ( 5,17) segundos para a execuo da tarefa e os usurios do grupo 1 levaram em mdia 18,77 ( 7,56) segundos, enquanto os controles realizaram a tarefa levando em mdia 15,58 segundos ( 2,86). Os usurios que no estavam abstinentes no momento da avaliao (grupo 0) completaram menor nmero de categorias (2, 77, 1,42 vs 3,73, 1, 01; F0,16;1 =11,01, p= 0,01) e apresentaram maior nmero de erros perseverativos (9,70, 6,55 vs 5,73, 2,37; F0,77;1 =8,76, p= 0,004) no WCST quando comparado com o grupo de controles saudveis. O tamanho do efeito para o nmero de categorias e erros perseverativos variou entre mdio e grande, 0,51 e 0, 80, respectivamente. Quando foram comparados os usurios do grupo 1 com o grupo controle, foram encontradas diferenas no que se refere ao nmero de erros perseverativos (F0,90;1 = 5,13;p=0,028). No grupo de usurios abstinentes h mais de uma semana (grupo 2), tambm foram encontradas diferenas em relao a esta varivel (F0,85;1 = 4,60; p=0,036). Pode - se notar que os trs grupos de usurios fizeram maior nmero de erros perseverativos do que os controles, porm o tamanho do efeito foi maior entre os usurios no abstinentes e o grupo controle. Foram observadas diferenas estatisticamente significantes entre o grupo 1 e o grupo controle no que se refere ao escore total da FAB (F0,38;1 = 5,51; p=0,023) e entre o grupo 2 e o grupo controle em relao ao subteste de programao motora (F0,19;1= 4,43; p=0,040). O desempenho dos grupos de usurios no foi estatisticamente diferente do grupo controle no que se refere aos escores obtidos em outros subtestes da FAB, bem como no escore total.

4.3 Anlises secundrias

Foram realizadas anlises para verificar os possveis efeitos de variveis clnicas como a idade em que os usurios usaram maconha pela primeira vez e a quantidade de baseados fumados na vida.

41 Em primeiro lugar, os usurios foram divididos em dois grupos de acordo com a idade em que fizeram uso de maconha pela primeira vez. O grupo (1) foi composto por usurios que tinham 17 anos ou menos no primeiro episdio de uso de maconha e o grupo (2) foi formado por aqueles que tinham mais de 17 anos quando da primeira exposio maconha. No foram encontradas diferenas estatisticamente significantes entre os dois grupos citados em relao mdia de dias abstinentes antes da avaliao, anos de consumo e nmero de dias de consumo dirio, padro de consumo em baseados mdios por dia e nmero de baseados fumados na vida, o que pode ser observado na tabela 6. Para esta anlise foi utilizado o teste T de Student para amostras independentes, por se tratarem de dados com distribuio normal. Os usurios do grupo 1 estavam abstinentes em mdia h 3,85 (6,54) dias e fumavam em mdia h 11,42 (7,65) anos. Alm disso, a mdia de nmero de dias de consumo dirio foi igual a 4168 (2795,50), tinham um padro de consumo de 1,97 (2,32) baseados por dia e tinham fumado em mdia 7782,40 (11972,92) baseados na vida. A mdia de dias abstinentes dos usurios do grupo 2 foi igual a 3,35 (5,95). Estes usurios fumavam em mdia h 12,03 (7,48) com um padro de consumo mdio de 2,47 (3,71) baseados por dia. A mdia de dias de consumo dirio na vida foi igual a 4389,3 (2732,03) e a mdia do nmero de baseados fumados na vida igual a 13125,96 (26363,50). Nesta anlise foram observadas diferenas de idade e anos de escolaridade entre os grupos de usurios e controles. Os sujeitos do grupo (1) tinham em mdia 30,84 (7,95) anos e em mdia 12,66 (3,14) anos de escolaridade, enquanto que os sujeitos do grupo (2) tinham em mdia 36,34 (6,98) anos e em mdia 13,98 (3,43) anos de escolaridade. Os sujeitos do grupo controle apresentaram valores mdios de idade e anos de escolaridade j descritos acima (tabela 1). Em relao ao escore de QI estimado e proporo de homens e mulheres no foram observadas diferenas significativas entre os grupos.

42 Tabela 6 DADOS SOBRE O CONSUMO DE MACONHA Grupos Freq. e padro de consumo Nmero de dias abstinente M (DP) Anos de consumo dirio na vida. M(DP) Nmero de dias de consumo dirio na vida. M(DP) Padro de consumo em baseados mdios por dia. M(DP) Nmero de baseados fumados na vida M(DP) * Teste t de student p <0, 05 (1) primeiro uso com 17 anos ou menos N=89 3,85 (6,54) 11,42 (7,65). (2) primeiro uso com mais de 17 anos N=39 3,95 (5,95) 12,03 (7,48)

Teste-T Valor de p*

0,934

0,675

4168,06 (2795,50)

4389,36 (2732,03)

0,675

1,9791 (2,32) 7782,40 (11972,92)

2,4756 (3,71) 13125,96 (26363,50)

0,350

0,112

O desempenho dos grupos nos testes neuropsicolgicos foi comparado separadamente com o grupo controle, por meio de anlise de covarincia, tendo idade e anos de escolaridade como covariveis. Esta anlise tambm foi realizada para a comparao do desempenho entre os dois grupos de usurios. Quando foi comparado o grupo (1) com o grupo controle, foram encontradas diferenas em relao ao nmero de categorias completadas (2, 94, 1,34 vs 3,73, 1,01; F0,14;1 = 6,13, p= 0,015) e ao nmero de erros perseverativos (9,30, 6,07 vs 5,73, 2,37; F0,60;1 =7,22, p= 0,008) no WCST, ou seja, os usurios que comearam a fumar com 17 anos ou menos completaram menor nmero de categorias e fizeram maior nmero de erros perseverativos quando comparados ao grupo controle. Alm disso, tambm obtiveram pior desempenho no subteste de sries motoras do FAB (2,32, 1,00 vs 2,74, 0,57; F0,08;1 =4,02, p= 0,047)

43 Tabela 7 - COMPARAO EM RELAO IDADE DE INCIO DE USO Grupo 1 M (DP) Testes Stroop (tempo) Prancha 1 Prancha 2 Prancha 3 WCST Nmero de categorias Erros perseverativos Perda de set FAB Semelhanas Fluncia verbal Programao motora Sensibilidade interferncia Go/ No Go Preenso manual. Escore total * Ancova p <0,05 So mostradas as mdias e os desvios-padro (DP) (1) No foi possvel realizar o clculo, pois no houve erros 2,63 (0,58) 2,82 (0,46) 2,32 (1,00) 2,88 (0,38) 2,72 (0,68) 2,91 (0,48) 16,23 (2,12) 2,59 (0,59) 2,85 (0,35) 2,54 (0,77) 2,88 (0,45) 2,68 (0,72) 3,00 (0,00) 16,54 (1,41) 2,65 (0,60) 2,87 (0,34) 2,74 (0,57) 2,94 (0,25) 2,84 (0,52) 3,00 (0,00) 17,00 (1,15) 0,920 0,883 0,047 0,507 0,595 0,375 0,131 0,602 0,766 0,140 0,902 0,424 (1) 0,192 0,335 0,496 0,259 0,847 0,729 0,086 0,444 2,94 (1,34) 9,30 (6,07) 0,54 (0,78) 3,10 (1,39) 8,08 (4,90) 0,71 (0,94) 3,73 (1,01) 5,73 (2,37) 0,61 (0,88) 0,015 0,008 0,454 0,047 0,053 0,615 0,871 0,339 0,327 N= 89 Grupo 2 M (DP) N= 39 Controle M (DP) N= 32 1 vs 3 Valor de p*

2 vs 3

1 vs 2

16,35 (6,24) 17,42 (5,48) 26,71 (13,37)

17,35 (5,55) 18,33 (5,30) 25,95 (6,41)

15,45 (4,82) 15,58 (2,86) 24,84 (8,19)

0,343 0,069 0,573

0,181 0,043 0,840

0,684 0,640 0,304

44 O grupo (2), quando da comparao com os controles apresentou um maior tempo para a execuo da prancha 2 do teste de Stroop (18,33 5,30 vs 15, 58, 2,86; F0,51;1 =4,26, p= 0,043) e menor nmero de categorias completadas (3,10 1,39 vs 3,73, 1,01; F0,18;1 =4,11, p= 0,047) no WCST. No foram encontradas diferenas no desempenho dos testes quando comparados os dois grupos de usurios. Os resultados descritos podem ser visualizados na tabela 7. Posteriormente, foi realizada uma anlise na qual os usurios foram divididos de acordo com o nmero de baseados fumados na vida. Cinco sujeitos foram excludos dessa anlise, pois no tinham esses dados coletados e foram considerados como dados perdidos. O grupo (1) foi formado por usurios que fumaram menos que 5000 vezes na vida e o grupo (2), formado por sujeitos que fizeram uso mais de 5000 vezes na vida. O critrio utilizado de 5000 episdios de uso na vida foi o mesmo limiar usado por Pope et al (2001) para caracterizar uso pesado, o que equivale a fumar ao menos uma vez por dia durante treze anos. Os usurios estavam em mdia com 3,88 ( 6,33) dias de abstinncia no momento da avaliao. Os grupos apresentaram mdia de idade estatisticamente diferente, diferena esperada na medida em que h uma correlao direta entre idade e nmero de episdios de exposio substncia. A mdia de idade do grupo (1) foi igual a 30,84 (8,04) e do grupo (2) igual a 34,85 (7,82). No que se refere aos anos de escolaridade, valor de QI estimado e proporo de homens e mulheres, no foram observadas diferenas entre os grupos de usurios e controles. Novamente, foi realizada anlise de covarincia para verificar o desempenho dos grupos de usurios em relao aos controles (grupo 3). Os resultados so apresentados na tabela 8. Os usurios que fumaram at 5000 vezes (grupo 1), obtiveram pior desempenho nos testes neuropsicolgicos quando comparados com controles saudveis. Os usurios de maconha completaram menos categorias (3,11, 1,29 vs 3,73,1,01; F0,15;1 =5,05, p=0,027) e fizeram maior nmero de erros perseverativos (8,14, 4,59 vs 5,73, 2,37; F0,54;1 =7,10, p=0,009) no WCST. J os usurios do grupo 2, os quais tinham fumado mais que 5000 vezes na vida levaram um tempo maior para a execuo da prancha 2 do teste de Stroop em comparao aos controles (17, 88, 6,58 vs 15,58, 2,86; F0,75;1 =4,70, p= 0,033).

45 Tabela 8 COMPARAO EM RELAO FREQUNCIA DE USO Grupo 1 M (DP) Testes Stroop (tempo) Prancha 1 Prancha 2 Prancha 3 WCST Nmero de categorias Erros perseverativos Perda de set FAB Semelhanas Fluncia verbal Programao motora Sensibilidade interferncia Go/ No Go Preenso manual. Escore total * Ancova p<0,05 So mostradas as mdias e os desvios-padro (DP) (1) No foi possvel realizar o clculo, pois no houve erros 2,64 (0,61) 2,80 (0,46) 2,47 (0,87) 2,88 (0,40) 2,68 (0,70) 2,89 (0,53) 16,32 (2,04) 2,64 (0,52) 2,89 (0,36) 2,33 (0,98) 2,87 (0,43) 2,75 (0,70) 3,00 (0,00) 16,44 (1,77) 2,65 (0,60) 2,87 (0,34) 2,74 (0,57) 2,94 (0,25) 2,84 (0,52) 3,00 (0,00) 17,00 (1,15) 0,852 0,683 0,073 0,571 0,412 0,360 0,123 0,795 0,595 0,105 0,524 0,923 (1) 0,260 0,994 0,098 0,925 0,864 0,391 0,061 0,337 3,11 (1,29) 8,14 (4,59) 0,66 (0,96) 2,81 (1,45) 9,71 (6,70) 0,51 (0,64) 3,73 (1,01) 5,73 (2,37) 0,61 (0,88) 0,027 0,009 0,956 0,006 0,013 0,377 0,309 0,395 0,334 N= 72 Grupo 2 M (DP) N= 51 Controle M (DP) N= 32 1 vs 3 Valor de p*

2 vs 3

1 vs 2

16,38 (6,02) 17,19 (4,76) 26,41 (13,64)

16,91 (6,24) 17,88 (6,58) 25,88 (7,92)

15,45 (4,82) 15,58 (2,86) 24,84 (8,19)

0,320 0,102 0,756

0,353 0,033 0,672

0,917 0,461 0,741

46 Os usurios do grupo 2 tambm apresentaram pior desempenho em relao aos controles no que se refere ao nmero de categorias completadas (2,81, 1,45 vs 3,73, 1,01; F0,20;1 =7,88, p=0,006) e erros perseverativos (9,71, 6,70 vs 5,73, 2,37; F0,93;1 =6,45, p= 0,013) no WCST.Ao comparar a performance dos dois grupos de usurios estudados, no foram encontradas diferenas estatisticamente significantes no desempenho dos testes aplicados.

4.4 Correlaes

Foi verificada a associao entre tempo, quantidade, freqncia de e idade de incio de uso regular de maconha e prejuzo no funcionamento executivo (coeficientes de Spearman; p <0,05). Devido a grande quantidade de variveis sero mostrados apenas os resultados com significncia estatstica. Ao analisar a associao entre idade de incio de uso e desempenho nos WCST, foi encontrada correlao direta entre idade em que o indivduo comeou a fazer uso de maconha e nmero de categorias completadas (r=0,202; p=0,026) e correlao inversa com a quantidade de erros perseverativos (r= -0,191; p= 0,035), ou seja, quanto menor a idade em que os sujeitos comeam a consumir maconha, menor o nmero de categorias concludas e maior o nmero de erros perseverativos cometidos nesta tarefa (tabela 9).

Tabela 9 CORRELAO ENTRE IDADE DE INCIO DE USO DE MACONHA E DESEMPENHO NO WCST WCST Nmero de categorias Coeficiente de correlao r= 0,202 Valor de p

0,026

Erros perseverativos

r= - 0,191

0,035

47 Tambm foram encontradas associaes diretas entre a idade em que os usurios comearam a fazer uso dirio de maconha e o desempenho na execuo da prancha 2 (r=0,195; p= 0,029) e da prancha 3 (r=0,180; p=0,045) do Teste de Stroop (tabela 10). No foram encontradas associaes entre tempo, quantidade e freqncia de uso em relao ao desempenho dos usurios estudados nos testes neuropsicolgicos aplicados.

Tabela 10 CORRELAO ENTRE IDADE DE INCIO DE USO DIRIO DE MACONHA E DESEMPENHO NO TESTE DE STROOP STROOP Prancha 2 Coeficiente de correlao r= 0,195 Valor de p

0,029

Prancha 3

r= 0, 180

0,045

48 5 DISCUSSO

O objetivo principal do presente estudo foi avaliar o funcionamento executivo em usurios crnicos de maconha no abstinentes, durante abstinncia precoce (at sete dias aps o ltimo episdio de intoxicao aguda) e aps sete dias de abstinncia em comparando-o com o funcionamento executivo de controles saudveis pareados por sexo, idade e escolaridade. Os usurios no abstinentes apresentaram pior desempenho no WCST e lentificao na execuo da prancha 2 do teste de Stroop em comparao com o grupo controle. Os usurios em abstinncia precoce, alm de apresentarem estes prejuzos, tambm apresentaram pior desempenho na FAB. J aqueles que estavam h mais de sete dias abstinentes, quando comparados com o grupo de controles, apresentaram prejuzos no WCST e no subteste de Programao Motora da FAB. Os usurios no abstinentes completaram menos categorias no WCST quando comparados aos controles. Esta uma medida primariamente relacionada capacidade de abstrao e formao de conceitos. O prejuzo nestas funes parece estar associado recente exposio ao THC por este grupo de sujeitos, pois, quando da comparao com os controles, no foram encontradas diferenas entre os sujeitos com perodo de abstinncia entre um e sete dias, bem como no grupo de sujeitos abstinentes h mais de uma semana. Deste modo, o prejuzo nos subdomnios capacidade de abstrao e formao de conceitos parece estar restrito ao perodo de intoxicao aguda. Os trs grupos de usurios apresentaram maior nmero de erros perseverativos no WCST, quando comparados com os controles, ou seja, o dficit est presente durante a intoxicao aguda e persiste mesmo nos sujeitos que se mantiveram em abstinncia por um perodo superior a uma semana (mdia de 14,31 dias). Esta medida do WCST (erros perseverativos) encontra-se primariamente relacionada falta de flexibilidade cognitiva por parte desses usurios. Deste modo, este pode representar um dficit potencialmente residual relacionado ao uso crnico de maconha. Pope et al (1996), ao avaliar efeitos residuais da maconha em sujeitos com 19 horas de abstinncia, tambm encontrou menor nmero de categorias

49 completadas e maior nmero de erros perseverativos no WCST no grupo de usurios pesados, os quais apresentavam urina positiva para deteco de maconha no momento da avaliao. Porm, em outro estudo conduzido por Pope et al (2001), no qual a avaliao ocorreu aps 28 dias de abstinncia, no foram encontradas diferenas entre os grupos de usurios e controles. Em contrapartida, Bolla et al (2002), ao avaliar trs grupos de usurios classificados de acordo com a intensidade de uso em pesados, medianos e leves, encontraram diferenas significativas entre os grupos, com um maior prejuzo entre os usurios pesados em relao ao nmero de categorias completadas no WCST, mesmo aps 28 dias de abstinncia. Vale salientar que o padro de consumo dos usurios do estudo de Bolla et al (2002) muito mais intenso que o padro dos usurios avaliados no presente estudo. Enquanto que os usurios pesados do estudo citado fumavam em mdia 93,9 baseados por semana, os sujeitos da amostra do presente estudo fumavam em mdia 14,9 baseados por semana. A lentificao apresentada pelos sujeitos que no estavam em abstinncia e por aqueles em abstinncia precoce na execuo da prancha 2 do teste de Stroop encontra-se primariamente relacionada a um prejuzo na ateno seletiva, capacidade de concentrao e velocidade de processamento dos pacientes (Lezak, 1995). Diferentes estudos sugerem prejuzos na ateno em usurios de maconha (O Leary et al, 2002) aps consumo entre doze e vinte e quatro horas, o que pode explicar os resultados encontrados entre os usurios no abstinentes. A presena deste achado no grupo de usurios em abstinncia precoce pode estar relacionada persistncia dos efeitos da maconha ou sndrome de abstinncia decorrente da suspenso abrupta do uso (Pope et al, 1995), visto que o grupo em abstinncia h mais de sete dias no mais apresentava lentificao na execuo da referida tarefa. O THC pode ser detectado no organismo mesmo aps 12 dias da ltima exposio maconha, o que explicado por seu acmulo em tecidos adiposos e sua extensiva recirculao enteroheptica, o que tambm depende da freqncia de uso do indivduo (Ponto, 2006). A maioria dos sintomas da sndrome de abstinncia da maconha se inicia dentro de 24 horas aps a ltima exposio substncia, atinge o seu pico em cerca de uma semana e tem uma durao de aproximadamente duas semanas dias (Budney et al, 2003; Kouri and Pope, 2000). No foram observadas diferenas entre os grupos na execuo da prancha trs, esta uma medida primria de funcionamento executivo, j que avalia

50 controle inibitrio e a capacidade de o indivduo regular o seu comportamento. Em um estudo examinando usurios de maconha, Eldreth et al (2004), aplicaram o teste de Stroop e analisaram exames de neuroimagem funcional (PET15O). Os resultados revelaram diferenas no modo como os usurios tendem a processar as informaes cognitivas. Os usurios de maconha ativaram regies do crtex pr-frontal e dos hipocampos de forma anormal durante a execuo da tarefa, representando, possivelmente, um mecanismo compensatrio cerebral relacionado ao da maconha no Sistema Nervoso Central. Desta maneira, mecanismos compensatrios podem explicar, ao menos parcialmente, a ausncia de dficits no desempenho de usurios crnicos de maconha nesta tarefa neste e em outros estudos. Apesar de os usurios no abstinentes e em abstinncia precoce desempenharem mais lentamente que os controles na execuo da prancha 2 do teste de Stroop, quando foram realizadas anlises para verificar a associao entre o desempenho nesta tarefa e a idade de incio de uso dirio, observou-se uma correlao direta entre a idade de incio de uso dirio da maconha e o tempo gasto na execuo das pranchas 2 e 3 do teste, associaes que parecem contra intuitivas e que tambm podem ser explicadas, pelo menos em parte, por mecanismos compensatrios por parte daqueles que iniciam o consumo de maconha mais cedo (Block et al,2002). Os usurios em abstinncia precoce apresentaram um pior desempenho quando comparados aos controles no que se refere ao escore total da FAB. Os sujeitos abstinentes h mais de uma semana apresentaram um pior desempenho no subteste de programao motora da FAB, o qual exige organizao temporal e manuteno de aes sucessivas, aspectos intimamente ligados ao funcionamento executivo. A FAB foi desenvolvida para facilitar a avaliao clnica das funes frontais e diferenciar com preciso pacientes com leso frontal de sujeitos saudveis (Dubois et al, 2000). At ento, no h na literatura estudos que utilizaram tal instrumento para avaliar dficits no funcionamento executivo em usurios de maconha. Este parece ser um instrumento mais sensvel, o que pode explicar em parte tais achados: (1) o pior resultado obtido pelo grupo em abstinncia precoce, que tambm pode ser em decorrncia da retirada repentina da substncia; (2) a dificuldade de sujeitos abstinentes h mais de sete dias em organizar e manter uma seqncia de passos, devido possivelmente a efeitos residuais da maconha no organismo. Os resultados dos testes neuropsicolgicos, quando da comparao dos trs grupos de usurios com o grupo controle, demonstraram que usurios

51 crnicos de maconha parecem apresentar prejuzos no funcionamento executivo em relao capacidade de raciocnio abstrato, organizao e flexibilidade mental e que estes prejuzos esto presentes mesmo aps um perodo mdio 14 dias de abstinncia, ou seja, parecem representar efeitos residuais da maconha no crebro. Porm, no se pode afirmar que esses dficits so irreversveis, pois no h evidncias incontestes de que permaneam aps um perodo mais prolongado de abstinncia. Quando o desempenho desses usurios foi analisado levando-se em considerao a idade de incio de uso da maconha, os sujeitos que comearam a fazer uso da substncia antes dos 17 anos apresentaram pior desempenho no WCST (nmero de categorias e erros perseverativos) e na tarefa de programao motora da FAB quando comparados com o grupo controle. Os sujeitos que iniciaram o uso aps os 17 anos apresentaram maior tempo de execuo da prancha 2 do teste de Stroop e menor nmero de categorias no WCST. Estes resultados indicam um

comprometimento de raciocnio abstrato, flexibilidade mental e organizao por parte daqueles usurios que comeam a usar maconha antes dos 17 anos. Tal achado, no entanto, deve ser interpretado com cautela, visto que a anlise comparando diretamente os dois subgrupos de pacientes no demonstrou diferenas significativas. Apesar de uma possvel influncia da sintomatologia da sndrome de abstinncia nos presentes achados, foi encontrada correlao direta entre a idade em que o indivduo comeou a fazer uso de maconha e o nmero de categorias completadas e correlao inversa da idade de incio de uso com a quantidade de erros perseverativos no WCST, o que consistente com estudos demonstrando um prejuzo mais grave em sujeitos que iniciam o uso precocemente (Lane et al, 2006). Os presentes achados sugerem que o sujeito que inicia o uso da maconha ainda na adolescncia apresenta maiores prejuzos no funcionamento executivo, mais especificamente na formao de conceitos abstratos e flexibilidade cognitiva. Estes resultados podem refletir uma maior vulnerabilidade para efeitos neurotxicos da maconha em uma fase mais precoce do neurodesenvolvimento, com a hiptese de que a maconha mais txica para o crebro em desenvolvimento, como o de adolescentes, do que para um crebro j maduro. Estudos com animais demonstraram efeitos aparentemente

irreversveis no comportamento e na morfologia cerebral de animais expostos maconha quando ainda em desenvolvimento (Stiglick and Kalant,1985). Em um estudo com humanos, envolvendo 29 sujeitos com incio de uso de maconha antes dos

52 dezessete anos e 28 sujeitos com incio aps os dezessete anos, conduzido por Wilson et al (2000), imagens de ressonncia magntica mostraram que aqueles que iniciam o uso mais cedo tm menor porcentagem de substncia cinzenta em relao ao volume total do crebro quando comparados com os sujeitos que so expostos maconha mais tardiamente. Pope et al (2003), compararam o desempenho de dois grupos de usurios abstinentes h 28 dias com controles. Os usurios de incio de uso anterior aos 17 anos apresentaram pior desempenho em relao aos controles, principalmente em funes verbais, como em tarefa de QI verbal, memria (recordao aps 30 minutos) e fluncia verbal. Embora no tenham sido encontradas diferenas no desempenho dos sujeitos no WCST, foram encontradas diferenas na tarefa de fluncia verbal que tambm contm um componente executivo, j requer a capacidade de organizao de estratgias cognitivas para a recuperao de memria semntica. Em um estudo recente, conduzido por Medina et al (2007) foram avaliados 65 adolescentes usurios de maconha em mdia h 2,9 (2,08) anos semanalmente entre 16 e 18 anos, com no mnimo 23 dias de abstinncia, comparados com 34 controles. As funes executivas foram avaliadas por meio da DelisKaplan Executive Function System (D-KEFS), bateria que avalia velocidade psicomotora, fluncia verbal, planejamento e resoluo de problemas. Os adolescentes avaliados obtiveram pior desempenho em tarefas de planejamento e manuteno de aes sucessivas. O autor sugere que o uso da maconha na adolescncia influencia negativamente o amadurecimento neuronal e o desenvolvimento cognitivo desses sujeitos. Quando os usurios do presente estudo foram divididos de acordo com o nmero de baseados fumados na vida, tanto os usurios que fumaram menos que 5000 vezes (grupo 1) quanto os que fumaram mais que 5000 vezes (grupo 2) apresentaram pior desempenho em relao ao nmero de categorias completadas e erros perseverativos no WCST. Os usurios do grupo 2 tambm mostraram dficit na ateno seletiva, aspecto avaliado pela prancha 2 do teste de Stroop. Estes achados sugerem que, alm da disfuno executiva, sujeitos que fazem uso pesado e por perodos mais longos apresentam prejuzos nas funes atencionais. O limiar de 5000 vezes na vida foi utilizado por corresponder ao uso uma vez por dia, durante 13 anos (Pope et al,2001). Solowij et al (2002), tambm encontraram dficits na ateno ao avaliar o desempenho de usurios com 17 horas de

53 abstinncia de acordo com o tempo de uso. Os usurios de longo prazo apresentaram maior dificuldade na manuteno da srie durante a realizao do WCST. O tamanho do efeito para as medidas que apresentaram diferenas significativas no estudo variou entre mdio e grande. Os resultados no indicam prejuzos incapacitantes, entretanto podem ter relevncia clnica e impacto na vida diria desses sujeitos, tanto no aspecto scio-ocupacional quanto na maneira como o indivduo lida com a questo do uso de substncias. Diferentes estudos tm mostrado que o funcionamento executivo exerce um papel fundamental no processo de dependncia e na dificuldade para a interrupo do uso de substncias. Os sujeitos tendem a ignorar as conseqncias futuras e advindas do seu comportamento de compulso em relao droga em detrimento da recompensa imediata ligada aos seus efeitos psicotrpicos (Volkow e Fowler, 2000). Desta maneira, problemas no funcionamento neuropsicolgico, especialmente das funes executivas, mediadas pelas regies pr-frontais do crebro, podem influenciar negativamente a motivao para o tratamento e adeso a programas de recuperao, aumentando as chances de recada. Assim, os dficits executivos encontrados podem explicar a dificuldade desses sujeitos em ficar em abstinncia e em engajar-se no tratamento. Nos estudos em que os sujeitos ficam 28 dias em abstinncia, eles encontram-se internados em unidades de sade e monitorados continuamente. Sob este ponto de vista, o perfil dos usurios do presente estudo aproxima-se mais do mundo real, j que os sujeitos avaliados esto em tratamento ambulatorial e fazem parte da comunidade atendida pelo servio. Alm disso, at onde sabemos, no existem estudos ambulatoriais avaliando os efeitos residuais da maconha no funcionamento executivo comparando sujeitos em abstinncia precoce e com mais de uma semana abstinncia. O presente estudo apresenta algumas limitaes metodolgicas que devem ser consideradas quando da interpretao dos seus resultados. Em primeiro lugar, est tipo o de desenho do estudo. Um estudo de corte transversal no permite a formulao de concluses definitivas acerca da persistncia de prejuzos cognitivos aps um perodo de sete dias de abstinncia de maconha, visto que a prpria disfuno executiva pode selecionar os sujeitos que ficaro ou no por mais tempo em abstinncia. Para responder a este tipo de questo, o ideal seria um estudo de seguimento, onde os sujeitos seriam avaliados quando da entrada do estudo e depois de um perodo de abstinncia.

54 Em segundo lugar, quantificar o padro de uso dos usurios de extrema importncia para a maior parte das anlises. Porm, esta medida foi feita tomando-se por base apenas o relato dos indivduos, estando, portanto, sujeita a vieses de memria e honestidade do relato dos mesmos. Alm disso, os testes de deteco de THC utilizados no presente estudo apenas indicam a presena ou ausncia de canabinides na urina, no fornecendo uma medida quantitativa da concentrao de THC. Isto impediu a investigao de relaes potencialmente importantes entre a concentrao de THC no organismo e prejuzos neuropsicolgicos. Outra limitao refere-se ao recrutamento da amostra, j que os usurios avaliados participaram de um ensaio clnico avaliando a eficcia do tratamento psicoterpico breve para dependncia de maconha, o que pode caracterizar um vis de seleo a partir da hiptese de que esses sujeitos podem ter procurado tratamento por j no estarem desempenhando bem suas funes cognitivas e scio-ocupacionais; a falta de motivao para procura de tratamento ambulatorial pelos pacientes mais graves tambm pode ter representado um vis relevante no presente estudo. Vis de ordem semelhante pode ter ocorrido quando do recrutamento dos controles, os quais, ao participar da pesquisa, teriam acesso aos resultados da avaliao neuropsicolgica, situao que pode ter motivado pessoas que j apresentavam algum tipo de dficit cognitivo a procurarem a avaliao especializada. Finalmente, a generalizao dos presentes achados comprometida em decorrncia dos critrios restritos de seleo dos pacientes. Comorbidades psiquitricas e uso concomitante de outras substncias, tais como o lcool e outras drogas ilcitas, so comuns em usurios de maconha. Entretanto, optou-se por este critrio mais restritivo no presente estudo em uma tentativa de limitar o nmero de variveis confundidoras. Existem ainda muitas questes no respondidas a respeito dos efeitos do uso crnico da maconha e da reversibilidade ou no dos dficits associados. As dificuldades para responder a estas perguntas esto relacionadas escassez de estudos examinando tais aspectos, sobretudo a respeito do funcionamento executivo dessa de populao, e s inmeras diferenas entre os estudos existentes no que concerne ao tamanho da amostra examinada, intensidade e durao do uso da substncia, testes neuropsicolgicos utilizados e perodo de abstinncia.

55 Apesar dos inquestionveis avanos, so necessrias mais pesquisas utilizando desenhos de estudos mais apropriados, testes neuropsicolgicos mais sensveis, assim como o uso concomitante de tcnicas de neuroimagem estrutural e funcional, que possam, atravs de uma convergncia de achados, auxiliar na melhor compreenso das conseqncias deletrias do uso crnico da maconha e suas repercusses no tratamento.

56 6 CONCLUSES

Levando-se em considerao as diferentes limitaes discutidas acima, os resultados do presente estudo permitem concluir que:

1. Usurios crnicos de maconha apresentam prejuzos no funcionamento executivo em relao capacidade de raciocnio abstrato e flexibilidade mental decorrentes de efeitos residuais da maconha, ou seja, estes prejuzos esto presentes em sujeitos aps um perodo de pelo menos sete dias de abstinncia.

2. Os sujeitos que iniciam o uso regular da maconha ainda na adolescncia apresentam dificuldades adicionais na formao de conceitos abstratos e inflexibilidade cognitiva.

3. Alm da disfuno executiva, sujeitos que fazem uso pesado da maconha apresentam prejuzos nas funes atencionais.

4 . Os prejuzos no funcionamento executivo correlacionam-se positivamente com o tempo, quantidade e freqncia de uso e inversamente com a idade de incio de uso regular de maconha.

57 7 ANEXOS

Anexo 1

Aprovao do Comit de tica em Pesquisa

58 Anexo 2

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Avaliao das Funes Executivas em Usurios Crnicos de Maconha O objetivo deste estudo avaliar o funcionamento neuropsicolgico de usurios de maconha: a) definindo seu perfil em relao populao normal; b) de acordo com a intensidade de consumo na vida; c) depois de um perodo de abstinncia; d) durante diferentes fases de tratamento na UNIAD (Unidade de Pesquisas em lcool e Drogas). Para tanto avaliaremos todos sujeitos que estejam participando, na UNIAD, do Estudo de efetividade do tratamento breve para usurios de maconha. A avaliao da performance cognitiva consistir na aplicao de uma bateria de testes neuropsicolgicos no momento de entrada para o tratamento a fim de descrever o perfil epidemiolgico da amostra e comparar os resultados com a populao de acordo com a faixa etria e escolaridade. Uma segunda avaliao neuropsicolgica ser realizada para documentar a performance cognitiva aps o trmino do tratamento na UNIAD, comparando os resultados com a avaliao inicial. A bateria de avaliao neuropsicolgica composta por 12 testes que avaliaro principalmente a ateno, memria, aprendizado de curto prazo, capacidade de deciso e soluo de problemas, funes executivas e contar com uma estimativa de QI. Ser garantida a todos os participantes esclarecimentos sobre a metodologia antes e durante o curso da pesquisa. garantido a todos os sujeitos a liberdade de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem penalizao alguma e sem prejuzo ao seu cuidado. garantido tambm o sigilo que assegura a privacidade dos sujeitos quanto aos dados confidenciais envolvidos na pesquisa. Voc ter direito de confidencialidade, isto , as informaes obtidas sero analisadas em conjunto com outros pacientes, no sendo divulgado a identificao de nenhum paciente; Voc ter o direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas, quando em estudos abertos, ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisadores; As despesas feitas em decorrncia do estudo, sero ressarcidas por ns. Caso ocorra algum dano pessoal decorrente do estudo, a instituio se responsabiliza pelos cuidados necessrios. Todos os dados coletados sero utilizados somente para esta pesquisa. Em qualquer etapa do estudo, voc ter acesso aos profissionais responsveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dvidas. Os principais investigadores so Dr. Ronaldo Laranjeira e Maria Alice Novaes, que podem ser encontrados no endereo: Rua Botucatu 394, telefone(s) 55751708. Se voc tiver alguma considerao ou dvida sobre a tica da pesquisa, entre em contato com o Comit de tica em Pesquisa (CEP) Rua Botucatu, 572 1 andar cj 14, 5571-1062, FAX: 5539-7162; Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informaes que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo Performance cognitiva de usurios de maconha: estudo de follow up Ficaram claros para mim quais so os propsitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro tambm que minha participao isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessrio. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuzo ou perda de qualquer benefcio que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste Servio.

------------------------------------------------Assinatura do paciente/representante legal

Data / /

------------------------------------------------------------------------Assinatura da testemunha Data / / (Somente para o responsvel do projeto) Declaro que obtive de forma apropriada e voluntria o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participao neste estudo. ------------------------------------------------------------------------Assinatura do responsvel pelo estudo Data / /

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido controles saudveis Avaliao das Funes Executivas em Usurios Crnicos de Maconha O objetivo deste estudo investigar a presena de problemas cognitivos (ex: memria, ateno, soluo de problemas) nos usurios crnicos de maconha antes e depois de um perodo de abstinncia. Para tanto avaliaremos dois grupos de sujeitos: 1) aqueles que estejam participando, na UNIAD, do Estudo de efetividade do tratamento breve para usurios de maconha e, 2) voluntrios sadios, no usurios de drogas, indicados por variadas fontes. A avaliao da performance cognitiva consistir na aplicao de uma bateria de 12 testes neuropsicolgicos a fim e comparar os resultados dos usurios com a os de no usurios de maconha. Uma segunda avaliao neuropsicolgica ser realizada para documentar a performance cognitiva aps quatro meses, comparando os resultados com a avaliao inicial. Ser realizado tambm um teste de urina para a deteco de resduos de maconha no organismo. Ser garantida a todos os participantes esclarecimentos sobre os procedimentos antes e durante o curso da pesquisa. Alm dos esclarecimentos, voc poder perguntar sobre detalhes dos procedimentos sempre que achar necessrio. garantido a todos os sujeitos a liberdade de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem penalizao alguma e sem prejuzo ao seu cuidado. garantido tambm o sigilo que assegura a privacidade dos sujeitos quanto aos dados confidenciais envolvidos na pesquisa. Voc ter direito de confidencialidade, isto , as informaes obtidas sero analisadas em conjunto com outros pacientes, no sendo divulgado a identificao de nenhum paciente. Voc ter o direito e acesso aos resultados de seus testes neuropsicolgicos logo depois da segunda avaliao, a ser realizada quatro meses depois da primeira. As despesas feitas em decorrncia do estudo, sero ressarcidas por ns. Caso ocorra algum dano pessoal decorrente do estudo, a instituio se responsabiliza pelos cuidados necessrios. Todos os dados coletados sero utilizados somente para esta pesquisa. Em qualquer etapa do estudo, voc ter acesso aos profissionais responsveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dvidas. Os principais investigadores so Maria Alice Novaes e Dr. Ronaldo Laranjeira, que podem ser encontrados no endereo: Rua Botucatu 394, telefone(s) 55751708. Se voc tiver alguma considerao ou dvida sobre a tica da pesquisa, entre em contato com o Comit de tica em Pesquisa (CEP) Rua Botucatu, 572 1 andar cj 14, 5571-1062, FAX: 5539-7162. Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informaes que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo Performance cognitiva de usurios de maconha: estudo de follow up. Ficaram claros para mim quais so os propsitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro tambm que minha participao isenta de despesas. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuzo ou perda de qualquer benefcio que eu possa ter adquirido.

------------------------------------------------Assinatura do paciente/representante legal

Data / /

------------------------------------------------------------------------Assinatura da testemunha Data / / Declaro que obtive de forma apropriada e voluntria o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participao neste estudo.

------------------------------------------------------------------------Assinatura do responsvel pelo estudo Data / /

59 Anexo 3.

Manual para aplicao e correo dos Testes Neuropsicolgicos

Avaliao Executiva de Usurios Crnicos de Maconha

Padronizao na aplicao de Testes

1) Teste de Stroop

- Material: 3 cartes, sendo 1 contendo quadrados coloridos e 2 contendo nomes coloridos e a folha de resposta. - Aplicao: Explicar ao sujeito que ser mostrado o primeiro carto com vrios quadrados coloridos e que ele dever dizer as cores da esquerda para a direita, o mais rpido que puder. (O aplicador dever anotar na folha de respostas simultaneamente). No trmino do primeiro carto, dever ser apresentado o 2 carto e solicitar ao sujeito que diga a cor que a palavra est escrita, desprezando a palavra. No trmino do 2 carto, dever ser mostrado o 3 carto, solicitando ao sujeito que especifique a cor, desprezando a palavra. - Nota: No aplicar o teste se o sujeito for daltnico. Quando o sujeito corrige, no considerado erro. - Trmino: Quando completar o ltimo carto. - Tempo: livre, mas dever ser marcado no trmino de cada carto. - Correo: Marcar o tempo e o nmero de erros. No considerar erro quando o sujeito em seguida corrigir.

2) Wisconsin Card Sorting Test- (WCST)

- Material: 68 cartes com figuras e folha de resposta. - Aplicao: Colocar as cartas modelo enfileiradas viradas para o sujeito. Ele dever ser instrudo a colocar as cartas respostas, em uma pilha logo abaixo as cartas modelo, conforme tiver vontade. O examinador dar as cartas, uma por uma, ao sujeito. O examinador ir informar apenas se a escolha est certa ou errada. O sujeito dever prestar ateno nesta informao e tentar fazer o

mximo de cartas certas possvel. Nenhuma outra dica dever ser dada. No permitido mudar a carta de pilha depois de uma resposta errada. Esta dever permanecer na pilha primariamente escolhida e uma nova carta ser jogada. O sujeito dever combinar as cartas primeiramente de acordo com a COR e todas as outras respostas sero consideradas erradas. Depois de 10 respostas consecutivas certas pela COR, se atingida, a categoria escolhida muda, sem nenhum tipo de aviso ou dica, para FORMA e todas as respostas COR sero consideradas erradas. Depois de 10 respostas corretas consecutivas de FORMA, a categoria muda para NMERO retornando para COR novamente. - Nota: Se o sujeito for daltnico, no aplicar o teste. Se o sujeito fizer perguntas como: Est certo, ou, desta forma? No se deve responder. - Anotao: Devem ser anotadas todas as tentativas feitas pelo sujeito na folha de resposta, at mesmo as respostas ambguas. Deve-se marcar a ordem de acerto e quando ele errar a seqncia antes de completar as 10, iniciar novamente a mesma categoria anterior, numerando de 1 a 10. - Trmino: Quando acabarem as cartas - Tempo: Livre - Correo: Anotar o nmero de respostas corretas; erros; respostas perseverativas; erros no perseverativos; erros perseverativos; categorias e das perdas do set.

3) FAB Frontal Assessment Battery

- Material: 1 folha contendo 6 testes e a correo dos mesmos. - Aplicao: auto explicativo - Correo: Somar a pontuao de cada teste.

4) Vocabulrio (Wais-R)

- Material: 1 folha contendo 35 palavras. - Aplicao: O aplicador dever falar a primeira palavra e solicitar ao sujeito que explique o seu significado. Seguir para a 2 palavra e assim por diante. Eu vou falar algumas palavras e voc dever me explicar o significado de cada palavra. - Trmino: Aps 5 erros consecutivos. - Tempo: Livre - Correo: 2 pontos para resposta certa, 1 ponto para resposta incompleta e 0 ponto para resposta errada ou no realizada.

5) Cubos (Wais-R)

- Material: 9 cubos, bloco de aplicao e folha de resposta. - Aplicao: Desenho 1: Pegue 4 blocos e diga: Voc v estes blocos? So todos iguais. Tem lados vermelhos, lados brancos e lados metade vermelho e metade branco. Vire os blocos para mostrar lados diferentes. Ento diga: Vou junt-los de um jeito que forma 1 desenho. Olhe. Coloque lentamente os 4 blocos seguindo o desenho do carto 1. Agora faa um igual a este. - Tempo: Comece a marcar o tempo assim que o sujeito iniciar a tarefa, permitindo 60 segundos. Se o sujeito conseguir dentro do limite de tempo, passe para o desenho 2. Se o sujeito errar, diga: Observe de novo. Demonstre uma segunda vez, depois misture os blocos, mas deixe intacto o modelo do examinador. Diga: Agora, inicie novamente, tentando fazer igual ao meu. Comece a marcar o tempo novamente, permitindo 60 segundos. Tanto o sujeito acertando ou errando nesta 2 tentativa, passe para o segundo desenho.

Aponte para o prximo carto e diga: Agora olhe para este desenho e faa um igual com estes blocos. Avise-me quando tiver terminado. Desenho 7: Agora faa como este usando 9 blocos. Avise-me quando tiver terminado. - Anotao: Marcar o tempo utilizado para cada tarefa. - Trmino: 3 erros consecutivos - Correo: Somar aos pontos de cada tarefa realizada.

60 Anexo 4.

Folha de resposta dos Subtestes Vocabulrio e Cubos (WAIS-R)

V. VOCABULRIO (5) 1. Cama 2. Reunir 3. Terminar 4. Navio 5. Tranqilo 6. Consertar 7. Inverno 8. Domstico 9. Cruzeiro 10. Merenda 11. Enorme 12. Compaixo 13. Remorso 14. Tecido 15. Regularizar 16. Incomparvel 17. Obstruir 18. Gerar 19. Esconder 20. Consumir 21. Coragem 22. Santurio 23. Sentena 24. Designar 25. Ponderar 26. Audacioso 27. Plagiar 28. Pressgio 29. Tangvel 30. Permetro 31. Relutante 32. Nefasto 33. Tenacidade 34. Evasivo 35. Embargar
Nota: Para sujeitos com pobre habilidade verbal, comece pelo item 1. Para os demais, comece pelo item 4 e, caso d resposta zero nos itens 4 8, aplique imediatamente os itens 1 3 antes de prosseguir. Caso no seja necessrio retroceder, certifique-se de haver includo as (mx. 70) pontuaes para os itens 1 3 no Total.

2-1-0

TOTAL

VI. CUBOS

Item
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Nota:

(3) Tempo Mximo 60" 60" 60" 60" 60" 120" 120" 120" 120"

Tempo
1. 2. 1. 2.

Erro ou Acerto 2 0 1 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0

Pontos (Circule a pontuao apropriada para cada item)

4 (16-60") 4 (16-60") 4 (21-60") 4 (36-120") 4 (61-120") 4 (76-120") 4 (76-120")

5 (11-15") 5 (11-15") 5 (16-20") 5 (26-35") 5 (46-60") 5 (56-75") 5 (56-75")

6 (1-10") 6 (1-10") 6 (11-15") 6 (21-25") 6 (31-45") 6 (41-55") 6 (41-55") (mx. 51)

7 (1-10") 7 (1-20") 7 (1-30") 7 (1-40") 7 (1-40")

TOTAL

Desenho 1: faa o desenho com os blocos sem mostrar o carto ao sujeito e pea para que ele faa seguindo sua construo com blocos. Desenho 2: faa o desenho com os blocos mostrando o carto como modelo; pea para que ele faa seguindo o carto. Desenhos 3 a 9: pea para o sujeito copiar o desenho do carto, sem demonstrao prvia.

61 Anexo 5.

Folha de resposta do teste de Stroop

62 Anexo 6.

Folha de resposta do WCST

APLICAO WISCONSIN Nome: Data: Horrio de Incio: Aplicador: Trmino :

CATEGORIAS CONCLUIDAS: C F N C F N

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO

33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64

CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO

33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64

CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO CFNO

63 Anexo 7.

Folha de aplicao e correo da FAB

64 Anexo 8.

Classificao scio-econmica - ABIPEME

Entrevista Scio- econmica Nome: Data da aplicao: CLASSE ECONMICA: NO TEM 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 2 1 2 2 2 1 1 2 1 2 3 2 2 3 4 4 1 1 2 1 3 4 2 3 4 5 4 1 1 2 1 4 ou + 5 2 4 4 5 4 1 1 2 1

TELEVISO EM CORES VIDEOCASSETE RDIO BANHEIRO AUTOMVEL EMPREGADA MENSALISTA ASPIRADOR DE P MQUINA DE LAVAR GELADEIRA FREEZER ( APARELHO INDEPENDENTE OU PARTE GELADEIRA DUPLEX ) Toatal Fonte: ABIPEME/ CEBRID

Pontuao: (A1) 30 34 (C) 11 16

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Abstract
Purpose: To evaluate executive functioning in chronic cannabis users compared with normal controls, matched for sex, age and years of education. Methods: 128 cannabis abuse/dependents according DSM-IV/CID-10 and 32 controls were evaluated in a Cross-sectional study in the Alcohol and Drugs Research Unit, Psychiatry Department of the So Paulo Federal University. The cannabis group was divided in: (0), acute users/not abstinent; group (1), abstinents between one and seven days; (2) abstinent for more than seven days. Three neuropsychological tests to evaluate executive functioning were administered to all cannabis users and controls: Stroop test, Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and Frontal Assessment Battery (FAB). IQ were estimated by Vocabulary and Block Design WAIS-R subtests. Results: The groups had no difference in age, sex and years of education. The acute users / not abstinent performed worse than controls in the WCST and were slower in Stroop test plate 2. Group 1 abstinents between one and seven days, besides same deficits from group 0, had worse performance in the FAB compared to controls. Those abstinent users for more than seven days performed worse than controls in the WCST and the Motor Programming subtest of the FAB. Conclusions: The results suggest that cannabis chronic users seem to present deficits in the executive functioning, specially associated to abstraction reasoning, organization and mental flexibility. These impairments are detectable after a mean of 14 days of abstinence; it seems to represent residual effects of cannabis in the brain. However, in this study it is unclear whether these impairments are reversible, after a longer abstinence period.