ANALGETICI

Generi ki naziv: Acidum acetylsalicylicum Hemijski naziv: 2-Acetoxybenzoic acid Bruto formula: C9H8O4

Molekulska masa: 180,2

Fizi ko-hemijska svojstva

Bezbojni ili bijeli kristali ili bijeli kristalni pra ak, bez mirisa ili skoro bez mirisa, rastvorljiv u vodi (1 u 300), alkoholu (1 u 5), hloroformu (1 u 17) i eteru (1 u 10 do 15). Stabilan na suhom zraku. U kontaktu sa vlagom postepeno hidrolizira u ocatnu i salicilnu kiselinu. uvati u hermeti ki zatvorenoj ambala i

Farmakolo ke osobine
Acetilsalicilna kiselina je prvi put u terapijske svrhe primijenjena 1899. godine. Danas se smatra najce ce primjenjivanim lijekom zbog svog analgetskog, antipiretskog i antiinflamatornog djelovanja.

Farmakodinamske karakteristike
Acetilsalicilna kiselina djeluje antiinflamatorno, antipiretski, analgetski, inhibi e agregaciju trombocita i poja ava izlu ivanje mokra ne kiseline. Acetilsalicilna kiselina je vrlo efikasna u smanjenju bola jakog i srednje jakog intenziteta. Ubla ava bol razli itog porijekla, kao to je muskularni i vaskularni, zubobolja, glavobolja, bol uzrokovana upalom, kao artritis i burzitis, i druga bolna stanja izazvana pove anom sintezom prostaglandina.

Poslije primjene ve ih doza acetilsalicilne kiseline dolazi do pove anog izlu ivanja mokra ne kiseline-urikozurija. Ovaj efekat je posljedica sprije avanja tubularne apsorpcije mokra ne kiseline. Male doze acetilsalicilne kiseline, one koje se primjenjuju za analgeziju, mogu imati potpuno suprotan efekat. Primijenjena pacijentima sa reumatskim oboljenjima uklanja bol u mirovanju i pokretu, smanjuje otok zglobova, jutarnju uko enost, te pobolj ava op te stanje bolesti.

Analgetski efekat nastaje kako zbog centralnog, tako i perifernog djelovanja acetilsalicilne kiseline. Periferno, smanjuju i upalu, a time i bol i centralno, djeluju i na centar u hipotalamusu. Acetilsalicilna kiselina sni ava povi enu tjelesnu temperaturu, dok skoro ne djeluje na normalnu temperaturu.

Farmakoterapijska grupa
ATC KLASIFIKACIJA

"OSTALI ANALGETICI I ANTIPIRETICI

podgrupa "Salicilna kiselina i derivati" kod N02BA01.

Farmakokineti ke osobine
Acetilsalicilna kselina je slaba organska kiselina sa pKa 3,5. Pri pH 1, oko 99% acetilsalicilne kiseline se nalazi u nejoniziranom obliku sposobna da difundira kroz lipidne membrane.

Apsorpcija
Nakon oralne primjene apsorpcija acetilsalicilne kiseline je brza i odvija se pasivnom difuzijom lipofilnih molekula, manjim dijelom u elucu, a ve im u tankom crijevu. Maksimalne koncentracije u plazmi posti u se za oko 25 minuta nakon ega koncentracija acetilsalicilne kiseline opada, dok se koncentracije salicilata pove avaju sa maksimumom 1 do 2 sata nakon primjene lijeka. Bioraspolo ivost acetilsalicilne kiseline iznosi 70 do 80%. Tokom i nakon apsorpcije acetilsalicilna kiselina se metabolizira u njen glavni metabolit, salicilnu kiselinu. Procesom hidrolize se acetil-skupina acetilsalicilne kiseline po inje odvajati ak za vrijeme prolaska kroz intestinalnu mukozu. Ovaj proces se esto naziva pre-sistemska deacetilacija.

Apsorpcija acetilsalicilne kiseline ovisi o prisustvu hrane, pH eluda nog sadr aja, stanju autonomnog nervnog sistema, aktivnosti i polo aju tijela, kao i oboljenjima koja uti u na brzinu pra njenja gastrointestinalnog trakta. Mnoge studije su pokazale signifikantnu razli itost u acetilsalicilne kiseline u mla ih i starijih osoba apsorpciji

Apsorpcija acetilsalicilne kiseline primijenjene u obliku tableta nije bila signifikantno sporija primjenom sa hranom (sa 0.33 sata na 0.5 sati, p=0.17) u zdravih dobrovoljaca; maksimalna plazmatska koncentracija je bila smanjena za 18%. Vezivanje za proteine plazme, prvenstveno za albumune, ovisi o koncentraciji i kre e se izme u 66 i 98% za salicilnu kiselinu, dok je procenat vezivanja acetilsalicilne kiseline veoma nizak. Postoje neki pokazatelji da se salicilna kiselina ve e za eritrocite isto tako kao i za proteine plazme. Prete no se distribuira u ekstracelularnu teku inu. Acetilsalicilna kiselina i salicilati polako difundiraju u cerebrospinalni likvor zbog visokog stepena jonizacije pri pH 7,4 plazme. pH plazme je glavni faktor koji odre uje koncentraciju acetilsalicilne kiseline i salicilata u cerebrospinalnom likvoru. Pri ni im pH vrijednostima plazme, vi e salicilata ulazi u centralni nervni sistem. Nakon primjene visokih doza acetilsalicilna kiselina se mo e otkriti u cerebrospinalnoj i sinovijalnoj te nosti. Zbog slabijeg afiniteta salicilata za mjesta vezivanja na proteinima sinovijalne te nosti, koncentracije acetilsalicilne kiseline su u sinovijalnoj teku ini manje od koncentracija u plazmi, i iznose 78% plazmatskih koncentracija. Acetilsalicilna kiselina kasnije posti e maksimalne koncentracije u sinovijalnoj te nosti, ali se zadr ava mnogo du e nego u krvi. Time se mo e objasniti njen produ eni u inak na mjestu upale i nakon pada plazmatske koncentracije. Salicilati prolaze placentarnu barijeru. Fetalne plazmatske koncentracije pri porodu su ve e u pore enju sa plazmatskim koncentracijama u majke. Volumen distribucije acetilsalicilne kiseline iznosi 150 mL/kg. Volumen distribucije je pove an sa pove anjem doze.

Biotransformacija
Biotransformacija acetilsalicilne kiseline zapo inje ve za vrijeme njene apsorpcije. Oko 28 do 35% acetilsalicilne kiseline se hidrolizira pod dejstvom nespecifi nih

esteraza u mukoznim stanicama gastrointestinalnog trakta. Esterazna aktivnost je najvi a u mukoznim stanicama fundusa eludca, a zavisi od pola, godina, i oboljenja gastrointestinalnog trakta. Me utim, glavni proces metaboli ke razgradnje acetilsalicilne kiseline se odvija u jetri. Glavni, farmakolo ki aktivni, metabolit acetilsalicilne kiseline je salicilna kiselina iji polu ivot iznosi 5 sati. Salicilna kiselina se inaktivira konjugacijom s glicinom. Pri malim, terapijskim dozama ova reakcija se odvija kinetikom prvog reda. Me utim, reakcija konjugacije se saturira pri velikim terapijskim i toksi nim dozama, pa reakcija konjugacije postaje nultog reda i vi e od 80% primijenjene doze izlu uje se urinom u nepromijenjenom obliku. Glavni metaboliti su glicin konjugat salicilne kiseline (saliciluri na kiselina), eter i ester glukuronidi salicilne kiseline (salicilfenol glukuronid i salicilacetil glukuronid), gentizi ka kiselina i njen glicin konjugat.

Eliminacija
Salicilna kiselina i njeni metaboliti izlu uju se uglavnom putem bubrega procesima glomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije i pasivne tubularne reapsorpcije. Eliminaciona kinetika salicilne kiseline je ovisna o dozi obzirom da je matabolizam ograni en kapacitetom jetrenih enzima. Eliminacioni polu ivot acetilsalicilne kiseline iznosi tek nekoliko minuta, dok se eliminacioni polu ivot salicilne kiseline kre e izme u 2 do 3 sata, nakon primjene niskih doza, a do 12 sati nakon primjene vi ih doza. U slu ajevima kada se primjenjuju visoke terapijske doze ili u slu ajevima intoksikacije, polu ivot salicilata mo e se kretati oko 15, pa ak i 30 sati. Manje od 10% primijenjene doze nalazi se u urinu kao nepromijenjena salicilna kiselina. Kada se primjenjuju visoke doze acetilsalicilne kiseline eliminacija postaje nultog reda, te prijeti opasnost od akumulacije lijeka u organizmu. U pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega polu ivot salicilata u plazmi je produ en za dva do tri puta.

Renalna ekskrecija salicilne kiseline je izuzetno osjetljiva na urinarni pH. Alkalizacija urina pove ava izlu ivanje slobodnih salicilata. Oko 30% doze se izlu i u alkalnom urinu u odnosu na 2% doze u kiselom urinu Salicilati se izlu uju u maj ino mlijeko, mada su utvr ene male koncentracije u dojen adi nakon primjene pojedina nih terapijskih doza. Uklanjaju se hemodijalizom. Acetilsalicilna kiselina se pokazala efikasnom u terapiji:
    

upalnih reumatskih oboljenja nestabilne angine i tranzitornih (cerebralnih) ishemi kih ataka odr avanju proto nosti arterijsko-venskih antova aorto-koronarnog premo tenja smanjenju u estalosti reinfarkta nakon akutnog infarkta miokarda

Indikacije


Bolovi blage i umjerene ja ine: glavobolja, zubobolja, mialgija, artralgija, neuralgija, neuritis, dismenoreja Hroni ne bolesti pra ene bolom i inflamacijom:  reumatoidni artritis  metastaze u kostima Povi ena tjelesna temperatura u odraslih

PARACETAMOL
Generi ki naziv: Paracetamol

Hemijski naziv: N-acetil-p-aminofenol Bruto formula: C8 H9 NO2

Fizi ko-hemijske osobine

Bijeli kristalni pra ak ili u kristalnom obliku, bez mirisa, s malo gorkog okusa, te ko se otapa u vodi, a lak e u koncentriranom etanolu i propilenglikolu. Otapa se i u otopinama alkalnih hidroksida.

Farmakodinamske karakteristike
Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina ili N-acetil-p-aminofenola. Posjeduje

analgeti ko-antipireti ke efekte, ali mu je antiinflamatorna aktivnost slabija od aspirina. Dobro se podnosi, pa je zbog toga u irokoj upotrebi. Metaboliti paracetamola doprinose toksi nim efektima Paracetamol je slab inhibitor ciklooksigenaze u prisustvu peroksida koji su prisutni u inflamatornim lezijama Za razliku od drugih NSAIDs lijekova paracetamol ne inhibira aktiviranje neutrofila Pojedina ne ili vi ekratne doze paracetamola nemaju efekta na kardiovaskularni i respiratorni sistem. Uzrokuje poreme aje u gastrointestinalnom traktu Ne uzrokuje pojavu iritacija, erozija ili krvarenja. Nema efekta na trombocite, vrijeme krvarenja ili ekskreciju uri ne kiseline.

Farmakoterapijska grupa
Grupa Ostali analgetici i antipiretici-Anilidi" kod N02BE01. Analgeti ki i antipireti ki efekti paracetamola nastaju zbog inhibicije sinteze prostaglandina, to je karakteristi no za nesteroidne analgetike. Prostaglandini nastaju aktivacijom prostaglandinske endoperoksidne sintetaze i ciklooksigenaze. Ovi enzimi konvertiraju arahidonsku kiselinu u nestabilne intermedijere PGG2 i PGH2. Ciklooksigenaza se javlja u dva oblika COX-1 i COX-2, od kojih COX-2 u estvuje sa citokinima kao induktor inflamacije. Paracetamol kao i drugi lijekovi iz ove grupe inhibiraju aktivnosti ciklooksigenaza i stvaranje prostaglandina. Smatra se da paracetamol ima i direktno djelovanje u CNS-u uti u i na centar za bol i termoregulaciju.

Farmakokineti ke osobine Ispitivani su farmakokineti ki parametri nakon intravenske i oralne

primjene paracetamola na takorima. Nakon oralne primjene je srednje vrijeme polueliminacije iz plazme bilo 68.437.8 min. AUC vrijednost za paracetamol ja bila 88602580 mg/min/ml. Renalni klirens paracetamola je iznosio 0.9020.219 ml/min/kg.

Dio doze izlu en kao nepromijenjen paracetamol u 24-satnom urinu je bio 8.682.42%. Kao paracetamol sulfat je izlu eno 72.37.37% i kao paracetamol glukuronid 11.42.50%.

Do sli nih rezultata se do lo i nakon intravenozne primjene paracetamola. F vrijednost od 89.4% sugerira da je, u takora, nakon oralne primjene ve i dio paracetamola apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta i nije odstranjen pri prvom prolazu kroz jetru.

Apsorpcija
Nakon oralne primjene gastrointestinalnog trakta. paracetamol se brzo i potpuno apsorbira iz

Maksimalne koncentracije u krvi se posti u za 30 do 120 minuta, a plazmatski polu ivot 2 sata nakon terapijske doze. Analgetski efekt nastupa za 30 minuta do 2 sata i traje 3 do 4 sata. Antipireti ki efekt nastupa za 2 do 3 sata i traje oko 6 sati.

Nakon oralne doze paracetamola u takora (316 mg/kg), maksimalna serumska koncentracija Cmax od 169 Qg/mL je izmjerena 20 minuta nakon tretmana a povr ina ispod krive (AUC) je iznosila 253 Qgh/mL. Apsorpcija je sporija i nepotpuna u vegetarijanca u pore enju s nevegetarijancima.

Transport i distribucija
Paracetamol se relativno jednako distribuira u svim tkivima organizma. Prolazi placentarnu barijeru i izlu uje se u maj inom mlijeku. Za plazmatske proteine ve e se izme u 25 do 50%. Volumen distribucije iznosi 0,8 do 1,36 l/kg.

Biotransformacija
Metabolizira se u jetri pod utjecajem mikrozomalnih enzima. Oko 60% se konjugira sa glukuronskom kiselinom, oko 35% sa sulfatnom kiselinom a oko 3% se izlu i sa cisteinom. Dodatni put metabolizma uklju uje inicijalnu reakciju kataliziranu citokromom P-450, to producira reaktivne metabolite koji se detoksiciraju konjugacijom sa glukuronskom kiselinom i kao takvi izlu uju. Reaktivni metaboliti paracetamola ve u se kovalentno za makromolekule jetre i uzrokuju ireverzibilno o te enje i nekrozu

Eliminacija
Urinom se izlu i 90% do 100% paracetamola u prvom danu i to u vidu glukuronata (60%), sulfata (35%) i cisteinata (3%), dok male koli ine budu hidroksilirane i deacetilirane. Manje koli ine se izlu e nepromijenjene urinom (oko 1-4%). Metaboliti su farmakolo ki neaktivni. Djeca imaju manju mo glukuronidiranja, za razliku od odraslih.

Mali dio paracetamola pod utjecajem CP450 uz N-hidroksiliranje prelazi u N-acetilbenzokinonimin (NABQI) koji je vrlo reaktivan intermedijer. Ovaj metabolit normalno reagira sa sulfhidrilnim grupama u glutation. Nakon ingestije velikih doza paracetamola formirani metabolit sna no inhibira jetreni glutation, dok se aktivnost sulfhidrilnih grupa uve ava uz pojavu hepati ke nekroze.

Smatra se da je ona rezultat intracelularne akumulacije Ca++, zatim aktivacije kalcijum ovisne endonukleaze i posljedi ne fragmentacije DNA. Paracetamol pasira u placentu i izlu uje se maj inim mlijekom. Samo mali dio paracetamola (2-5%) se izlu i nepromijenjen putem bubrega.

Farmakokineti ki parametri paracetamola

Biolo ka raspolo ivost: 88+15%. Volumen distribucije: 0,95+0,12 l/kg. Plazmatski polu ivot: 2,0+0,4 sati. Eliminacioni polu ivot: 1-4 sata (ne mijenja se bitno u bolesnika s poreme ajem bubre nih funkcija, ali je produ eno u jetrenoj insuficijenciji, u novoro en adi i starijih ljudi. Efektivna koncentracija u plazmi: 10-20 Qg/ml. Toksi na koncentracija >300 Qg/ml

Indikacije
 ubla avanje blagih do umjereno te kih bolova, kao to su glavobolja, zubobolja, bolovi tokom menstruacije, bolovi nakon ozljeda, ljekarskih i stomatolo kih zahvata te prolazni bolovi u mi i ima i zglobovima kod prehlade i gripe.  sni avanje povi ene tjelesne temperature koja prati razli ite bakterijske i virusne infekcije  reumatski bolovi, npr. kod osteoartroze, bolove u le ima koji su neupalnoga porijekla

Kontraindikacije
   

preosjetljivost na paracetamol ili druge sastojke lijeka te ka o te enja jetre, akutnim hepatitis ili hemoliti ka anemija virusni hepatitis kongenitalni nedostatak enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima

TRAMADOL

Generi ki naziv: Tramadol hidrohlorid Kemijski naziv: ( + ) trans-2- (dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride Bruto formula: C16 H25NO2HCl Molekulska masa: 299,8

Fizi ko-hemijske karakteristike

Tramadol postoji u dvije forme, trans (tramadol, biolo ki aktivniji) i u cis formi (cisdol). Kao baza talo i se u reakciji sa kiselinama. Ta ka topljenja tramadol hlorida je 180 do 182oC, pKa vrijednost je 8,3 pH 1% vodenog rastvora je 5,4.

Na 20oC u 100 mL tramadol se rastvara: u vodi 29,8 g u 0,1 N HCl 34,9 g u metanolu 30,3 g, u hloroformu 1,96 g, u acetonu 0,93 g i u petroleteru 0,38 g. Opti ki izomeri se razlikuju i po fizi kohemijskim i po biolo kim osobinama.

ATC KLASIFIKACIJA

GRUPA N02 ANALGETICI N02A Opijatni analgetici N02AX Ostali opijatni analgetici ifra N02AX02 tramadol
Tramadol je sna an analgetik centralnog djelovanja koje je posljedica aktivacije opioidnih receptora, sa jedne strane i centralnih inhibitornih monoaminergi kih puteva bola s druge strane. Tramadol hidrohlorid je u trans formi. Trans forma je najmanje toksi na, ima najve i terapijski indeks, po analgeti kom djelovanju dva puta je ja a nego racemska smjesa sa cis izomerom, a osam puta ja a od cis izomera.

U pore enju sa ostalim agonistima opioidnih receptora kao to su morfin i petidin ili sa parcijalnim agonistima (buprenorfin) u toku primjene tramadola manja je incidenca pojave respiratorne i sr ane depresije. Tramadol ima nizak afinitet prema opijatnim receptorima i mali potencijal izazivanja ovisnosti. U slu aju kombinirane primjene tramadola i naproksena njihove pojedina ne ED-50 smanjuju za otprilike 50%, to ukazuje na postojanje aditivnog efekta.

Signifikantnu redukciju analgetskog djelovanja intratekalno primijenjenog tramadola u takora blokiraju kako johimbin, blokator E-adrenergi kih receptora, tako i ritanserin, antagonist serotonina. U studijama u kojima je analizirano vezivanje tramadola i njegovih metabolita za Qopioidne receptore ustanovljeno je da M1 metabolit posjeduje 4 do 200 puta ve i afinitet za Q receptore nego osnovna supstanca.

Tramadol je centralno djeluju i sintetski analgetik. Ispitivanja ukazuju da tramadol posjeduje slab afinitet prema m-receptorima, a jo slabiji afinitet prema b i k receptorima. Afinitet prema m-receptorima je 10 puta slabiji od kodeina, 60 puta slabiji od dekstropropoksifena i 6000 puta slabiji od morfina. Opioidno djelovanje je posljedica kako niskog afiniteta vezivanja osnovne supstance, tako i visokog afiniteta vezivanja O-demetiliranog metabolita (M1) za mikro receptore. Ispitivanja su pokazala da tramadol ima poseban mehanizam djelovanja u odnosu na opioide. On inhibira preuzimanje serotonina i noradrenalina kako in vivo tako i in vitro Djeluje preko dva sinergisti ka mehanizma: kao slabi opioidni agonista i inhibitor preuzimanja monoamino transmitera. Oba enantiomera djeluju komplementarno pri emu se poja ava njegova efikasnost i podno ljivost.

Apsorpcija

Oralno apliciran tramadol se apsorbira brzo sa peak serumskim nivoima koji nastaju unutar 2 h. Bioraspolo ivost je pribli no 75 % nakon pojedina ne doze i oko 100 % nakon vi ekratnog doziranja. Apsorpcija kapsula odvija se sporije, a sa apliciranom dozom od 100 mg maksimalna koncentracija se javlja za oko 45 minuta. Analgetski u inak se posti e razinom serumske koncentracije od 100 ng/ml, a koja se posti e za oko pedeset minuta. Nakon oralne primjene efekat tramadola nastaje za 30 minuta do 1 sat. Analgetski efekat traje od 4 do 6 sati nakon jednokratne oralne doze. Kod multiplog doziranja trajanje efekta se produ ava do 7 do 11 sati. Postoperativno je kontrolirana analgezija sa 590 ng/mL tramadola. Eliminacioni polu ivot u plazmi iznosi 6,3 sati, a njegovog M1 metabolita oko 7,4 sati . U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost.

U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost tramadola je ekstremno visoka. Hrana ne uti e na apsorpciju tramadola.

Distribucija
Samo se 20% apsorbiranog tramadola ve e za proteine plazme. Distribucija tramadola je dvofazna: inicijalna faza koja traje oko 6 minuta i sporija faza distribucije koja traje oko 1,7 sati. Volumen distribucije nakon oralne i intravenske primjene iznosi oko 2,7 L/kg. Tramadol pasira krvno-mo danu i placentarnu barijeru. Vrlo male koli ine mogu se na i se u maj inom mlijeku, uklju uju i O-dezmetil i derivat.

Biotransformacija

Nakon oralne primjene tramadol se ekstenzivno metabolizira u jetri. Glavni putevi metaboliziranja tramadola su N- i O-demetilacija i konjugacija sa glukuronidima i sulfatima (Mutschler,1996). Osim O-demetiltramadola (M1), ostalih 10 metabolita je farmakolo ki inaktivno. Nastanak M1 ovisi o prisustvu CYP2D6, izoenzima citokrom P-450, te je kao takav subjekat kako metaboli ke indukcije tako i inhibicije, to mo e utjecati na terapijski odgovor (P.D.R., 2003). Metaboliziranje tramadola i M1 reducirano je u pacijenata s uznapredovalom cirozom jetre, to rezultira ve om povr inom ispod krive koncentracija-vrijeme za tramadol i du im eliminacionim polu ivotima kako za tramadol tako i za M1 metabolit (13 sati za tramadol i 19 sati za M1). U ovih pacijenata je neophodno prilago avanje doze u smislu smanjenja doze i produ enja me udoznog intervala

Ekskrecija Tramadol se primarno izlu uje urinom. Nakon oralne primjene 14C-ozna enog tramadola u ljudi, pribli no 90% se izlu i putem bubrega, dok se ostatak od 10% mo e otkriti u fecesu. Pribli no 30 % od doze se na e nepromjenjen u urinu, dok 60 % se eliminira kao metaboliti.
Kumulativna renalna ekskrecija tramadola iznosi 16% nakon i.v. i 13% nakon oralne primjene, to govori da se oko 85% primijenjene doze metabolizira. Eliminacioni polu ivot tramadola iznosi 6,3 sati, a M1 metabolita 7,4 sati

Nakon multiplog doziranja eliminacioni polu ivot tramadola raste sa 6 na 7 sati. U pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens izme u 5 i 80 mL/min) eliminacioni polu ivot tramadola je 1,5 do 2 puta du i nego u zdravih dobrovoljaca. U pacijenata iji kreatinin klirens iznosi manje od 30 ml/min ukupna koli ina

tramadola i M1 metabolita koja se izlu i u toku 4-satnog perioda dijalize manja od 7% primijenjene doze. U ovih pacijenata se u toku multiplog doziranja preporu uje produ enje me udoznog intervala za faktor 2.

Doziranje u pacijenata sa bubre nim i jetrenim oboljenjima

U pacijenata iznad 75 godina, te pacijenata sa cirozom jetre, eliminacioni polu ivot se produ ava na 13.3s4.9 sati i vi e ovisno o te ini bolesti. U renalnoj insuficijenciji eliminacioni polu ivot je produ en ovisno o klirensu kreatinina i do 40 sati. U pacijenata sa kreatinin klirensom manjim od 30 ml/min, dozni interval tramadola treba biti pove an do 12 h.

Max. preporu ena dnevna doza je 200 mg. U pacijenata sa krajnjim stadijem renalnog oboljenja (kreatinin klirens manji od 10 ml/min), preporu uje se 50 mg tramadola svakih 12 h. U pacijenata sa cirozom jetre preporu uje se primjena 50 mg tramadola svakih 12 h.

Doziranje u gerijatrijskih pacijenata

Pacijenti stariji od 75 godina ne bi trebalo da uzimaju vi e od 300 mg na dan, u podjeljenim dozama.

Indikacije
Olak avanje srednje jakih i jakih bolova, npr.      bolova kod ozljeda (rana, prijeloma) jakih neuralgija tumora sr anog infarkta dijagnosti kih i terapijskih zahvata

Kontraindikacije
Alergija na bilo koji sastojak lijeka ili druge opioidne analgetike. Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, centralno djeluju im analgeticima, drugim opioidnim ili psihotropnim lijekovima i inhibitorima monoamino-oksidaze ( MAO).

MORFIN
Generi ki naziv: Morfin sulfat Hemijski naziv: 7,8-didehydro-4,5 -epoxy-17-methyl-morphin-3, 6 -diol sulfat(2:1)(so)pentahydrate Bruto formula:(C17H19NO3)2.H2SO4. 5H2O Molekularna masa: 758.8

Fizi ko-hemijske osobine: Morfin sulfat je svijetli kristalni pra ak, koji na svjetlosti postaje taman. Bez mirisa je ili sa slabim mirisom. Otapa se u vodi 1:21, slabo je topljiv u alkoholu, a prakti no netopljiv u hloroformu i eteru. Treba biti za ti en od svjetlosti. Morfin sulfat je osjetljiv na promjene pH.
ATC KLASIFIKACIJA N N02 N02A N02AA N02AA01 Lijekovi s djelovanjem na Analgetici Opioidni analgetici Prirodni alkaloidi opiuma Morfin nervni sistem

Morfin je alkaloid opijuma koje se koristi u tretmanu srednje te kih i te kih, hroni nih ili akutnih bolova. Lijek se mo e aplicirati na vi e na ina, uklju uju i i oralnu primjenu. Morfin i njemu sli ni lijekovi ostvaruju analgetski efekat primarno na Q1-opioidnim receptorima.

Efekti ostvareni preko ovih receptora, odnose se na supraspinalnu analgeziju, osloba anje prolaktina, porast apetita, metabolizam acetilholina u mozgu i katalepsiju. Dejstvo morfina na centralni nervni sistem Analgezija Morfin je efikasan za ve inu akutnih i kroni nih bolova, iako su u principu opioidi manje korisni kod neuropatskih bolnih sindroma nego kod bola izazvanog povredama, upalama ili rastom tumora. Kao to ima antinociceptivno dejstvo, morfin tako er smanjuje i afektivnu komponentu bola.

Euforija
Morfin izaziva sna an osje aj zadovoljstva i olak anja. Ako se aplicira intravenozno, rezultat je iznenadni uzlet (rush) koji je povezan sa abdominalnim orgazmom. Euforija koju morfin izaziva u velikoj mjeri zavisi od okolnosti. Kod pacijenata koji su pod stresom ona je izra ena, a kod pacijenata koji su se ve privikli na hroni nu bol, morfin izaziva analgeziju sa slabom euforijom, ili ona ak u potpunosti izostaje. Neki se pacijenti ak prije ale na uznemirenost nego na euforiju.

Depresija disanja
Depresija disanja, koja ima za posljedicu poja ani parcijalni pritisak ugljen dioksida (PCO2) u arterijskoj krvi, prati normalne analgeti ke doze morfina ili srodnih jedinjenja. Analgezija i depresija disanja odvijaju se preko m-receptora, a ravnote a izme u njih je ista kod ve ine opioida. Depresija disanja je ne eljeni efekat svih opioida, pa tako i morfina, a za razliku depresora CNS-a, ona se javlja i u terapijskim dozam.

Mu nina i povra anje

Mu nina i povra anje javljaju se kod oko 40% pacijenata koji po prvi put uzimaju morfin, a ovi efekti se ne mogu razdvojiti od analgeti kog efekta niza opioidnih

analgetika. Mu nina i povra anje nakon injekcije morfina uglavnom su prolazne pojave i nestaju nakon ponovljene aplikacije.

Su enje zjenica
Mioza se ostvaruje centralnim putem i posljedica je stimulacije okulomotornog jedra preko m- i k- receptora. Zjenice veli ine glave iode su va na dijagnosti ka karakteristika pri predoziranju morfinom i sli nim lijekovima, jer ve ina drugih uzroka kome i depresije disanja izazivaju midrijazu. Djelovanje morfina na gastrointestinalni trakt Morfin poja ava tonus i smanjuje pokretljivost u mnogim dijelovima gastrointestinalnog sistema, to ima za posljedicu opstipaciju, koja mo e biti te ka i vrlo neprijatna za pacijenta. Usporeno pra nje crijeva mo e u velikoj mjeri da uspori apsorpciju drugih lijekova. Opioide treba izbjegavati kod pacijenata koji pate od bilijarnih kolika izazvanih kamenom u u i, kod kojih prije mo e do i do poja anja bolova nego do njihovog ubla avanja. Poja ani intrabilijarni pritisak izaziva i prolazno pove anje koncentracije amilaze i lipaze u plazmi.

Apsorpcija
Opioidi, pa tako i morfin sulfat se nakon oralne primjene dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija je mogu a i preko rektalne sluznice, ukoliko je lijek prire en u obliku supozitorija. Kao liposolubilne tvorevine opioidi se dobro apsorbiraju iz subkutanog i intramuskularnog podru ja.

Pri oralnoj primjeni lijek podlije e ekstenzivnom, ali razli itom, metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, te samo 40% primijenjene doze dospijeva do centralnog kompartmenta.

Nakon oralne primjene, apsorpcija (AUC) morfina iz morfin sulfata je sli na apsorpciji morfina iz otopine morfina ili tableta sa postepenim osloba anjem. Brzina apsorpcije morfina iz morfin sulfata je znatno ni a.

Morfin sulfat se mo e primjenjivati sa hranom ili bez hrane. Kada se morfin sulfat primjenjuje prema fiksnom re imu doziranja, ravnote na koncentracija (steady state) se posti e nakon pribli no dva dana.

Distribucija
Kada se nakon oralne aplikacije uspostavi terapijska koncentracija morfin sulfata, onda je 1/3 vezana za plazmatske proteine, najve im dijelom za albuumine ali vrlo malo za E-1-glikoproteine. Po nekim autorima vezivanje za proteine plazme iznosi 20 i 35%, pa i 34 do 37.5 %. Iako morfin primarno djeluje u CNS-u, u njega dospijevaju najmanje koli ine lijeka. Distribucija uglavnom obuhvata skeletne mi i e, bubrege, jetru, plu a, slezenu i mozak. Morfin gotovo u potpunosti napu ta tkiva nakon 24 sata Volumen distribucije morfina je 7.3 s 1.5 L/kg (ili prosje no 4 L/kg), a plazma klirens 15 do 20 mL/min/kg.

Steady state koncentracija se posti e za 3 dana, ako se lijek primjenjuje svakih 6 sati. Odnos morfina i njegovih metabolita M3 i M6 je 1:24:4. Morfin prolazi placentarnu barijeru, a u tragovima se izlu uje u maj inom mlijeku.

Biotransformacija
Nakon oralne aplikacije morfin podlije e metabolizmu prvog prolaza u jetri (first pass) pri emu nastaju aktivni i neaktivni metaboliti. Konjugacijom sa D-glukuronskom kiselinom u jetri nastaje nekoliko glukuronida:

 morfin-3-glukuronid  morfin-6-glukuronid  morfin-3,6-glukuronid

Sa sumpornom kiselinom nastaje morfin-3-etereal sulfat. Drugi metaboli ki putevi nisu od zna aja, a odvijaju se N-demetilacijom i O-C3 metilacijom.

Glavni metabolit morfina je morfin-6-glukuronid koji se razlikuje od morfina.

On ispoljava sto puta ja e djelovanje u animalnim eksperimentima (mi evi, takori), nego u humanim istra ivanjima. Kod dugotrajne primjene morfina nivo ovag metabolita zna ajno raste i pove ava analgetsku aktivnost morfina. Nakon primijenjene doze, kvantitativno je najva niji morfin-3-glukuronid koji je zastupljen sa oko 50%, dok je morfin-6-glukuronid zastupljen do 15% vrijednosti od primijenjene doze.

Eliminacija
Male koli ine nepromijenjenog morfina eliminiraju se bubrezima putem glomerularne filtracije, a ovim putem se eliminira uglavnom morfin-3-glukuronid. Preko 90% primijenjene doze izlu i se urinom tokom prvog dana primjene. Postoji i enterohepati ka cirkulacija morfina i njegovih glukuronida, a u fecesu se na u male koli ine lijeka.

Eliminacioni polu ivot morfina iznosi od 65 s 30 minuta. Nakon i.v. aplikacije ukupan klirens morfina iznosi 1.63 s 0.21 L/min, a hepatalni klirens 0.55 s 0.06 L/min.

Nema dokaza da je klirens ovisan o dozi.

Farmakokinetika u djece
Zbog injenice da je hepatalni metabolizam u djece vrlo visok, treba o ekivati ve i klirens morfina nego u odraslih. Polu ivot lijeka u odraslih je oko 2.5-3 sata, a u umjereno skra en za oko 0.7 do 1 sat. mla ih pacijenata mo e biti

Farmakokinetika u starijih pacijenata

Pretpostavlja se da je metabolizam u jetri uobi ajen, ukoliko je njena funkcija o uvana. to se ti e polu ivota morfina u starijih pacijenata, on mo e biti umjereno produ en, te prema tome treba prilagoditi dozu.

Indikacije
 ubla avanje dugotrajnog, umjerenog do jakog, hroni nog bola kod pacijenata kojima je potrebna opioidna analgezija tokom du eg vremenskog perioda

Kontraindikacije
 Poznata preosjetljivost (alergija) na morfin, njegove soli ili druge komponente lijeka  Akutni napad bronhijalne astme ili te ka bronhijalna astma  Respiratorna depresija  Bilijarna kolika ili gastrointestinalna opstrukcija uklju uju i paraliti ki ileus  Istovremena primjena inhibitora MAO ili primjena 14 dana prije po etka terapije morfinom

METAMIZOL
Generi ki naziv: Kemijski naziv: metamizol natrij natrij (antipirinilmetilamino) metansulfonat monohidrat

Bruto formula: Molekulska masa:

C13H16N3NaO4SH2O 351,4 Fizi ko-kemijske osobine

Metamizol je bijeli ili blijedo uti kristalni pra ak, bez mirisa, slabo gorkog ukusa. Otapa se u vodi (1 g u 1,5 ml), ne to slabije u metanolu i etanolu (1 g u 30 ml), vrlo slabo u hloroformu, a prakti no je netopiv u eteru. Vodena otopina 4,65% je izoosmotska sa serumom. Stajanjem vodena otopina postaje uta, ali to ne uti e na njenu aktivnost. Otopine se mogu sterilizirati autoklavom ili filtracijom. Treba ih za tititi od svjetlosti. Metamizol je analgetik iz grupe pirazolonskih derivata, sa analgeti kim, antipireti kim i antiinflamatornim djelovanjem. Metamizol je prevashodno analgetik, pe se u tu svrhu naj e e i primjenjuje.

Analgeti ko djelovanje metamizola ja e je od analgeti kog djelovanja acetilsalicilne kiseline, fenacetina, paracetamola ili tramadola, a u nekim slu ajevima jednako djelovanju morfina. Antipireti ko djelovanje metamizola je dosta dobro izra eno, dok je antiinflamatorno slabije nego kod drugih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova. Efikasnost metamizola u smanjenju tegoba kod artritisa, reumatizma i drugih bolnih upalnih stanja, mo e se pripisati prije analgeti kom nego antiinflamatornom djelovanju. Jo jedno djelovanje metamizola zaslu uje pa nju. To je njegov efekt na solubilnost hemoglobina to je pokazano in vitro, a to se poku alo iskoristiti u terapiji kriza u toku anemije srpastih stanica.

ATC KLASIFIKACIJA
Grupa A Lijekovi koji djeluju na nervni sistem Ostali analgetici i antipiretici-Pirazoloni" Kod N02BB02. Osnovni mehanizam djelovanja metamizola je inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze, odnosno inhibicija sinteze prostaglandina, posredstvom kojih nastaju svi njegovi

efekti, kako terapijski, tako i sporedni. Njegova klini ka efikasnost je u uskoj korelaciji sa intenzitetom inhibicije aktivnosti ciklooksigenaze, odnosno inhibicije sinteze prostaglandina. Poznato je da prostaglandini bitno participiraju u podra aju receptora bola na hemijsku i mehani ku stimulaciju kao i da predstavljaju jedan od najva nijih medijatora upalnih i febrilnih procesa. Tako proizilazi da je mehanizam analgetskog djelovanja metamizola najvjerovatnije isti kao i mehanizam njegovog antipireti kog i antiinflamatornog djelovanja.

Apsorpcija
Metamizol se brzo i skoro kompletno apsorbira nakon per oralne, intramuskularne, supkutane, pa i rektalne primjene. Me utim, njegovo prisustvo je prakti no nemogu e detektovati u krvi. Naime, metamizol je prolijek koji se metabolizira u intestinalnom traktu u aktivni metabolit 4-metilaminoantipirin (4-MAA). 4-metilaminoantipirin se u jetri metabolizira u sekundarni aktivni metabolit, 4aminoantipirin (4-AA).

Apsolutna bioraspolo ivost nakon intramuskularne i rektalne primjene metamizola iznosi 87%, odnosno 54%. Srednja vrijednost povr ine ispod krive (AUC) za 4-metilaminoantipirin iznosi 87,61 Qg/sat/ml i ne razlikuje se bitno u brzih i sporih acetilatora

Transport i distribucija

Volumen distribucije 4-metilaminoantipirina iznosi oko 1,5 L/kg. U cerebrospinalnom likvoru (CSF) je ustanovljeno prisustvo metabolita:  4-metilaminoantipirina  4-formilaminoantipirina  4-aminoantipirina  4-acetilaminoantipirina

Biotransformacija
Metamizol se vrlo brzo hidrolizira u 4-metilaminoantipirin (4-MAA) koji je farmakolo ki

aktivan metabolit. Daljnjim metaboli kim procesima on prelazi u 4-formilaminoantipirin (4-FAA) koji je krajnji produkt i u 4-aminoantipirin (4-AA), koji se zatim acetilira u 4acetilaminoantipirin (4-AAA) pod uticajem N-acetil-transferaze Kod smanjene metaboli ke aktivnosti jetre vrijeme do pojave 4-FAA i 4-AAA se produ ava, a produkt demetilacije, 4-AA, nije signifikantno alteriran, mo e se zaklju iti da se metaboli ka razgradnja metamizola ne odvija u potpunosti u jetri. Brzina metaboli ke transformacije metamizola se mo e znatno razlikovati. U tom pogledu postoje dva fenotipa: brzi i spori acetilatori. Odnos 4-AAA/4-AA u plazmi mo e pokazati kojem fenotipu osoba pripada. Na ene su signifikantne razlike u koli ini stvaranja 4-AA u krvi (0,25 ml x minut-1 x kg-1 za spori i 0,1 za brzi tip) i 4-AAA (0,75 za spori i 7,53 za brzi tip), dok za ostale metabolite razlike ne postoje, pogotovo nema razlike u bioraspolo ivosti farmakolo ki aktivnog metabolita, 4-MAA. U asimptomatskih nosa a hepatitis B virusa sa normalnim funkcionalnim jetrenim testovima je ustanovljeno o te enje oksidativnog metabolizma metamizola u komparaciji sa zdravim osobama. Prosje ni eliminacioni polu ivot (t1/2) 4-metilaminoantipirina iznosi 2.6-3.5 sati, dok eliminacioni polu ivot 4-aminoantipirina iznosi 3,8 u brzih, a 5,5 sati u sporih acetilatora.

Eliminacija
Oko 90% primijenjene doze lijeka izlu i se urinom. Urinarna ekskrecija sva 4 metabolita metamizola ini oko 60%. Biolo ki polu ivot metamizola u krvi iznosi 7 sati, a polu ivot ekskrecije urinom 10 sati. Prosje ni klirens 4-MAA iznosi 2,8 ml x min-1 x kg-1, a opada za 22% prilikom multiple primjene. U starijih osoba klirens je ni i za 33%. Nerenalni klirens iznosi 2,165. Terminalni eliminacioni polu ivot (t 1/2 F) iznosi 3,1 sati u mla ih, i 4,9 sati u starijih osoba.

Klirens produkcije 4-FAA iznosi 0,363 u mla ih osoba i ne razlikuje se bitno od onoga u starijih (0,340), dok je terminalni eliminacioni polu ivot mnogo kra i u mla ih (10,8 sati) nego u starih osoba (18,1 sati). Za brzinu eliminacije, ilustrativan podatak je da se 71% date doze mo e detektovati u organizmu izme u 0 i 24 sata, a 18% izme u 24 i 48 sati.

Farmakokinetski parametri metamizola u pacijenata sa oboljenjem jetre i bubrega

U pacijenata sa akutnim renalnim o te enjem signifikantno je sni en klirens aktivnog metabolita 4-MAA u odnosu na zdrave dobrovoljce. Tako er, postoji odgo eno pojavljivanje 4-FAA i 4-AAA, uz usporenu eliminaciju. Iste promjene se mogu na i i u pacijenata sa septi kim okom, a obja njavaju se smanjenom metaboli kom aktivno u jetre nastaloj kao posljedica poreme enih kardiovaskularnih funkcija uz smetnje u makro i mikroperfuziji jetre sa alteriranim snabdijevanjem kisikom. Kod ciroze jetre, klirens svih metabolita je smanjen. Klirens produkcije 4-FAA je, tako er, smanjen, dok klirens produkcije 4-AAA ostaje nepromijenjen. Terminalni eliminacioni polu ivot (t1/2 F) 4-MAA je signifikantno produ en, tako er i t1/2 4-FAA i 4-AAA, u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Indikacije


bolovi umjereno jakog i jakog intenziteta kad su druga analgeti ka sredstva neefikasna bolovi kod neoplazmi bilijarne ili renalne kolike postoperativni bolovi, jaki bolovi kod artritisa, reume ili ishialgije, jaki bolovi u mi i ima i sl. u antipireti ke svrhe, metamizol se mo e primijeniti samo ako je, uz analgeti ki efekt, potreban i antipireti ki, tj. kod bolnih stanja pra enih visokom temperaturom metamizol se, zajedno sa hidrokortizonom, uz rehidrataciju, mo e primijeniti za uspje no lije enje krize kod anemije

  

Kontraindikacije
      

Preosjetljivost na pirazolone ili aspirin (postoji ukr tena pareosjetljivost) Granulocitopenija ili agranulocitoza Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika hemolize Porfirija (metamizol nije siguran lijek kod ove bolesti, jer se pokazao porfinogenim u ivotinja in vivo i u eksperimentima in vitro Trudno a i dojenje