Farmacodinamia 2011

Dra. Laura Ruth Guelman 1 Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina (UBA) CEFYBO-CONICET

La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. Puede proveer la base para el uso racional teraputico de un frmaco y el diseo de nuevos agentes.

Los frmacos actan alterando la actividad de sus receptores Los sitios en los que actan y el alcance de su accin dependen de la localizacin y capacidad funcional de los receptores. Si un frmaco acta sobre un receptor que tiene funciones comunes a la mayora de las clulas, sus efectos sern generales.

Si la funcin que afectan es vital, el uso de un frmaco que la modifique puede ser peligroso, aunque sea clnicamente beneficioso. Si un frmaco interacta con receptores que son exclusivos de un tipo celular, sus efectos sern ms especficos.

Factores que modifican la accin farmacolgica de los frmacos

Factores intrnsecos del frmaco Factores intrnsecos del paciente: edad (nios tienen sistemas enzimticos menos desarrollados), peso (en obesos se pueden concentrar los medicamentos porque hay mucha grasa y poco agua), sexo, embarazo. Factores farmacolgicos: dosis, absorcin y excrecin de las drogas, tolerancia y taquifilaxia.

Mecanismos de accin
A nivel sistmico (propranolol reduce la respuesta del corazn al aumento de la frecuencia cardaca) A nivel tisular (propranolol es inotrpico negativo por bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por el sistema nervioso simptico)

A nivel celular (propranolol impide el aumento de AMPC inducido por activacin de la protena Gs acoplada al receptor 1) A nivel molecular (propranolol es antagonista competitivo reversible de la A y NA sobre los receptores adrenrgicos)

Interaccin droga-receptor

RECEPTOR D DROGA + R R RESPUESTA D (eficacia) COMPLEJO DROGA-RECEPTOR (afinidad: regulada por fuerzas qumicas que permiten la asociacin reversible con el receptor)

Ley de accin de masas

k1 D + R DR k3 Efecto k2 (la afinidad es ms regulada por sta)

Constante de disociacin (1/Ka) K = d

E/Emax =

D + R

DR

k 2 k

= [R] [D]
=

Rlibres = Rtotal-DR kd.DR = (Rt-DR) . D Kd.DR = RT.D-DR.D Kd.DR +DR.D=RT.D DR (Kd+D) = RT.D
[D]+kd

[DR] 1 RT

DR [D]

Receptores ocupados por la droga

Receptores totales

Cuando D=Kd, una droga ocupa el 50 % de los receptores. Drogas potentes son aquellas que producen una respuesta por la unin a un nmero crtico de un receptor particular a bajas concentraciones (alta afinidad) Una droga potente tiene generalmente alta afinidad y ocupa una proporcin significativa de receptores an a bajas concentraciones.

Teora de ocupacin de receptores DR

/

Se favorece por unin a un agonista

DR*

Si / es muy chico, solo una pequea proporcin de los receptores ocupados se activan (an cuando est ocupado el 100 %), mientras que si es grande, la mayora de los receptores ocupados se activan En consecuencia, / mide la eficacia Activacin constitutiva: la conformacin R* existe sin ligando unido.

Si el ligando tiene ms afinidad por R*, es agonista si la mayora de los receptores ocupados son R*, es un agonista completo si no muestra preferencia, el equilibrio entre ambas conformaciones se mantiene (antagonista competitivo) si prefiere R, es un agonista inverso

Eficacia: propiedad determinada por la afinidad relativa de un ligando por R y R*: hiptesis de dos estados

Si un frmaco D se une selectivamente a R*, produce la respuesta mxima Si D tiene igual afinidad por R que por R*, es un compuesto inactivo Si D se une selectivamente a R, la cantidad neta de R* va a disminuir.

Si D se une a R* y R con menor afinidad, es un agonista parcial. Si hay suficiente R* en ausencia de ligando, la unin a R va a reducir la actividad, por lo tanto se trata de un agonista inverso.

TEJIDO

Aparato de Registro

CO2

BAO DE ORGANO AISLADO

DROGA

DROGARECEPTOR

RESPUESTA

BAO DE ORGANO AISLADO

DROGA +

Al interpretar una curva dosisrespuesta, se debe recordar que la concentracin de la droga en la cercana de los receptores puede diferir de la concentracin conocida en el bao del rgano, ya que los agonistas pueden sufrir rpida degradacin o captacin.

RESPUESTA

(Emax)

Curvas dosisrespuesta
CE50 [ D ] MOLAR 1

0.5 0

1/E 1/Emax

RESPUESTA

0.5

0
-1/CE50 1/D

10-5

10-4

LOG [ D ] MOLAR

10-2

Datos que se obtienen de una Curva dosis-respuesta

1
Eficacia=1

Agonista Completo

Respuesta

(Pendiente Mayor) 0.5

Eficacia= 0.5

Agonista Parcial

Eficacia= 0
-0 1

10

10-8

Ce50
10 8

Log [ d ] molar
pD
5

10 -5

Antagonista

A mayor pendiente, mayor eficacia. Si la eficacia es igual, a menor CE50, mayor potencia

Potencia y eficacia
Eficacia: es la capacidad que tiene un agonista de inducir una respuesta al unirse al receptor Potencia: concentracin necesaria de una droga para producir una respuesta
EFICACIA A [ RD ] K

[D] + [ R]

RESPUESTA

POTENCIA

Agonista
Droga que produce una respuesta farmacolgica con eficacia = 1

Droga que produce una respuesta farmacolgica con eficacia menor que 1 Droga que bloquea el efecto de un agonista No posee eficacia. Pueden ser competitivos o no-competitivos

Agonista parcial Antagonista

Agonista inverso

Droga que produce una respuesta farmacolgica opuesta al agonista

Cuantificacin de agonismo
Se mide la potencia de 2 agonistas por comparacin de los valores de CE50, midiendo la capacidad de inducir una respuesta en un sistema de testeo

Cuantificacin de antagonismo
Antagonista competitivo Es una droga que carece de eficacia intrnseca pero tiene afinidad: compite con el agonista por la unin al receptor. Se produce un corrimiento dosisdependiente hacia la derecha de la curva dosis-respuesta al agonista La magnitud del corrimiento depende de la concentracin de antagonista y de la afinidad por el receptor

Es SUPERABLE. La superabilidad es importante porque permite que el efecto funcional del agonista sea restaurado por un aumento de la concentracin de dicho agonista. Relacin lineal entre el dose ratio de la concentracin de antagonista

Evidencia de competicin (estudios de binding): la tasa de disociacin del antagonista es suficientemente alto como para que se logre rpidamente un nuevo equilibrio cuando se agrega agonista. El desplazamiento ocurre porque por ocupacin de una proporcin de los receptores vacantes el agonista reduce la tasa de asociacin del antagonista; consecuentemente, la tasa de disociacin excede la de asociacin y cae la ocupacin de antagonista.

Antagonista no competitivo Bloqueo de la unin receptor-efector Antagonista qumico: agentes quelantes Antagonista farmacocintico: el antagonista reduce la concentracin de la droga activa (inductores enzimticos). Antagonista fisiolgico

Curvas D-R en presencia de Concentraciones crecientes de un antagonista competitivo

100 CONTROL EN PRESENCIA DE ANTAGONISTA A B C D E 3 x10-8 /9x10-9 = 30 / 10 = 3 LOG (CD -1 ) = 0.3

CD= CE50B/CE50A

%RESPUESTA

50

CD= CE50C/CE50A
7 x10-6 /9x10-9 = 700 / 10 = 70 0 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 LOG [AGONISTA] LOG (CD -1) = 1.84

Ejemplos de antagonistas competitivos: Propranolol ( adrenrgico) Cimetidina (H2) Flumazenil (BZ) Naltrexona (opiceos)

Curva D-R de un agonista en presencia de un antagonista no competitivo

100

+ Antagonista irreversible
% RESPUESTA

Control

50

10

-10

10

-8

10

-6

LOG [A]

Ejemplos de antagonistas no competitivos: Memantina (NMDA) PCP (NMDA)

Curva dosis-respuesta de un agonista en presencia de un agonista parcial

Respuesta

Respuesta

100

100 Mayor concentracin Ac + Ag parcial Ac + Ap Ap slo

50

Ac + Ap Ac slo

Ac+ Ap en mayor conc

5 0

Log conc agonista

Log conc agonista parcial

Ejemplos de agonistas parciales: Aripripazol (D2 y 5HT1A) Buprenorfina (opiceos) LSD (5HT2)

Los agonistas parciales pueden ser usados para bufferear una respuesta inhibiendo la estimulacin inapropiada sin abolir totalmente el estmulo del receptor

Medicin de la unin drogareceptor (binding) Miden la capacidad de unin qumica, no las consecuencias funcionales de esa unin. Las curvas concentracin-efecto no pueden ser usadas para medir la afinidad del agonista por sus receptores porque la respuesta fisiolgica no es directamente proporcional a la ocupacin.

Ligando radiactivo: se une a sitios especficos e inespecficos (Binding total). Ligando fro: al ponerlo en concentraciones saturantes, desplaza al radiactivo de los sitios especficos (Binding inespecfico). El Binding especfico se calcula por diferencia (Total- inespecfico).

Total

Un ido

BMax

esp.

Inesp.

(Radioligando)

G ficod r e

S tch rd ca a

A MAYOR PENDIENTE, MAYOR AFINIDAD

Total

Un ido

BMax

esp.

Inesp.

(Radioligando)

G ficod r e

S tch rd ca a

A MAYOR PENDIENTE, MAYOR AFINIDAD

Ejemplo:
Ligando total 35 115 220 415 690 1300 3100 Ligando Libre 30 100 195 375 635 1225 3010 Ligando unido 5 15 25 40 55 75 90 U/L 0.16 0.15 0.13 0.11 0.08 0.06 0.03

Pendiente: -0.001661 (regresin, r= 0.997) Unin mxima: 105 (extrapolacin)

Aunque el binding puede medirse directamente (curva de scatchard), otra informacin complementaria arroja la medicin de la respuesta biolgica (curva dosis respuesta): aumento en presin arterial, contraccin muscular, activacin de una enzima.