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REVISION ANUAL: SINDROMES CORONARIOS AGUDOS

Fisiopatologa: nuevos conceptos. La inmunidad en la aterosclerosis

Dr. Enrique P. Gurfinkel* La reaccin inmunolgica o tal vez, una hipersensible actividad celular de caractersticas inmunolgicas ante ciertos estmulos que ocurren dentro de cualquier tipo evolutivo de las placas aterosclerticas, parece acompaarse de un robusto cuerpo de evidencias el cual ha comenzado a llamar la atencin de muchos investigadores. Una atrevida forma de invitar a este anlisis a favor de un papel inmunolgico durante el proceso aterosclertico, es entender que desde el punto de vista del desarrollo filogentico del hombre, la evolucin inmunolgica ha acompaado a la supervivencia del ser humano con un sentido de reparacin constante de estructuras biolgicas que son afectadas durante la vida. Mecanismos inespecficos de defensa o innatos son preexistentes, antes que cualquier agente penetre al organismo y pertenece al universo inmunolgico de los seres invertebrados. Se trata de una serie de estructuras primitivas de reconocimiento y destruccin de diversos orgenes. La capacidad de respuesta de las clulas que intervienen en esta categora no es afectada por el contacto sucesivo con un determinado antgeno. En tal sentido podemos decir que no desarrollan memoria al no estar constituido por clulas linfocitarias. Contrariamente a estos, los mecanismos especficos son adquiridos y de las especies vertebradas. Se desarrollan frente a la exposicin a agentes extraos y poseen la exquisita capacidad de individualizar y memorizar a cada uno de ellos al enriquecerse de clulas inmunolgicas. El hecho que exista un amplio polimorfismo gentico que controla el sistema inmune, indica una suficiente diversidad inmunolgica a fin de garantir una adecuada supervivencia. Mas aun, de una nica clula linfocitaria T, ms de un milln de epitopes peptdicos diferentes pueden encontrarse1. La extensa y excesiva concentracin de linfocitos T que se presentan distribuidos en las lesiones aterosclerticas hacen presumir que acompaan la evolu*Servicio de Cardiologa *Jefe de las Unidades Coronaria y Dolor Torcico. Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Fundacin Favaloro Correspondencia: Fundacin Favaloro Av. Belgrano 1746 1093 Ciudad de Buenos Aires. Rep. Argentina. Tel: 54-11-4378-1357 epgurfinkel@ffavaloro.orgiologa, Hospital Militar Central, Dr. Cosme Argerich. Buenos Aires, Rep. Argentina.
Rev CONAREC Marzo 2004; (20), 73:30-36 2004 Silver Horse srl

cin del fenmeno ms que a la propia gnesis del mismo. Sin embargo, la simple presencia de esta estirpe celular en acmulos dentro las primeras lesiones detectables en las paredes vasculares ocurridas en fetos dentro de la vida intrauterina, pueden convertirse en ese curioso crculo vicioso donde el origen se confunde con la conclusin de una historia2. Dado que la inmunidad innata cuenta como clula efectora clsica al macrfago, y la inmunidad adquirida a los linfocitos T y B, es comprensible que el crculo vicioso se cierre junto al de la inflamacin. De esta manera y curiosamente, este mismo universo celular participa en ambos escenarios, el inmunolgico y el escenario inflamatorio. La posibilidad que esto ocurra al menos en el campo de la experimentacin, aplicando los componentes habitualmente mencionados durante el desarrollo de la aterosclerosis es altamente probable. Cuando toma apenas pocas semanas desarrollar en un animal de experimentacin una placa aterosclertica con el simple acto de alimentar con concentraciones apropiadas de colesterol a los mismos, en el hombre conlleva al menos 40 aos y se genera en forma independiente de factores tales como el consumo desproporcionado de grasas. Durante el decurso de ese tiempo, una innumerable cantidad de estmulos aceleran o retardan esta progresin. Entendamos por un momento que la presencia de depsitos de colesterol LDL oxidado, un elemento absolutamente crtico en la composicin de este tipo de lesiones de la estructura arterial, fuera asumido como un potencial antgeno, capaz de agredir la estructura y arquitectura de la pared vascular, de la misma forma que entendemos como antgeno al referirnos a la carga infecciosa sea por la intervencin y deposicin de complejos inmunolgicos, sea por la sola presencia de estructuras proteicas bacterianas y/o virales. De ser as, varios estmulos antignicos se complementan con una respuesta celular mediada por receptores presentes en sus membranas. Para ello, es necesaria la presencia de ciertos tipos celulares que en forma simultnea recrean una respuesta inmune perfectamente regulada. As, diferentes estirpes celulares comienzan a diferenciarse e identificarse durante las sucesivas etapas evolutivas de las placas. Como ejemplo, las clulas CD4+ que se encuentran normalmente junto a un importante nmero de macrfagos, y bajo circunstancias poco establecidas,
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expresan en su superficie molculas del sistema mayor de histocompatibilidad humana (HLA Clase II [DR]) que sugieren una significativa activacin celular. En adicin a ello, una subpoblacin celular proveniente de estos CD4+, denominados CD4+CD28+, pueden hallarse en pacientes con placas de caractersticas inestables, altamente secretoras de molculas proinflamatorias como el interfern gamma. Ms all de ello, los macrfagos gracias a este tipo de seal de activacin, se convierten en clulas presentadoras de antgenos ante los linfocitos mediante las molculas del sistema HLA que se expresan en la superficie de stos. Este dilogo celular debe explicarse en un contexto ms extenso. Dado que la aterosclerosis es un fenmeno universal y afecta a todos los hombres por igual, las complicaciones sintomticas derivadas de ella son una rareza en la humanidad, por lo que podemos inferir que ambos brazos del sistema inmune, el innato dominado por clulas macrofgicas con una potencial capacidad inflamatoria, como el adquirido constituido por linajes linfocitarios preparados para la reparacin, encuentran un equilibrio biolgico ms frecuente de lo que presumimos en la amplia mayora de los seres humanos. Observemos este fenmeno desde otra posicin, como sucede al ocurrir un accidente sintomtico aterosclertico. Independientemente de los hallazgos y relaciones anatomopatolgicas con el evento acontecido, la recurrencia de eventos isqumicos subsecuentes es habitual y extremadamente frecuente. Cerca de un 20% de casos de isquemia sigue al infarto de miocardio en un lapso relativamente cercano. La pregunta es por qu? Una aceptable especulacin asienta en el hecho que ms de una placa rota o con adelgazamiento de la capa fibrosa que recubre su ndulo calcificado, o aun con una capa erosionada, coexiste con la que motiva la internacion de un enfermo, y sea sta otra lesin la causante de los nuevos sntomas. Otra aceptable idea es presumir que la curacin o reparacin de la placa enferma se prolongue ms all de lo supuesto a pesar de una estrategia farmacolgica acertada. Este marco facilita el entendimiento de la recolocacin y reclutamiento de clulas inmuno-inflamatorias. Si desplazramos estos linfocitos sobre curvas de concentracin y tiempo, veramos claramente que esta estirpe se agrupa muy rpidamente luego de algn estmulo poderoso, agrupamiento que luego de un lapso es seguido por una pendiente declinante sealando un decremento del nmero de stos debido al ingreso a una fase apopttica, hasta alcanzar una concentracin representada por una meseta prolongada a lo largo de varias semanas, confiriendo una respuesta inmunitaria constante y estable. Ahora, si esta curva de linfocitos y su acumulativa presencia en la sangre circulante analizada en funcin del tiempo, se asociara junto a otra curva que

representara la tasa de eventos cardiovasculares que se suceden temporalmente luego de un accidente coronario agudo, veramos una superposicin interesante: el cmulo de eventos isqumicos subsecuentes se diluye en la medida que la inmunidad celular alcanza su meseta estable. Una eventual especulacin sobre estos desplazamientos celulares durante la crisis isqumica podra atribuirse a una concentracin mayoritaria previamente establecida de estructuras macrofgicas en la regin subendotelial, que conservan una importante y masiva actividad inflamatoria, mientras se inicia el reclutamiento linfocitario3. Adicionalmente a esta informacin patolgica, es claro que existen muy pocos linfocitos de la estirpe B en las mismas placas aterosclerticas aunque su nmero es extremadamente considerable en segmentos vasculares como la adventicia. Esta advertencia histolgica a puesto en manifiesto que la placa aterosclertica podra iniciarse, o al menos progresar desde este segmento vascular, y no necesariamente desde la luz arterial como se ha entendido histricamente4. Los linfocitos B se activan de manera habitual ante antgenos especficos, pero raramente en forma espontnea. Esta activacin hace evidente una rpida respuesta humoral que sigue, por ejemplo, a una vacunacin siendo sta especfica o no, reflejando una migracin inmediata de subpoblaciones de estas clulas capaces de responder al estmulo inducido5. Probablemente, el escenario mejor conocido en el que el sistema inmune es activado, ocurre en el marco de una mimetizacin molecular. Este fenmeno requiere como ejemplo, una secuencia peptdica presente en una estructura infecciosa, homloga a otra secuencia peptdica que resida en el propio ser humano. Esta circunstancia facilita una respuesta inmunolgica inmediata a fin de neutralizar el antgeno patgeno ingresado al organismo. Sin embargo, las clulas inmunolgicas no diferenciarn ste de aquellas estructuras tisulares que contienen molculas similares, y por ende, son afectadas de forma similar, con lo que se establece una enfermedad autoinmune6. Si esta situacin de mimtica entre estructuras propias con ajenas al ser humano implican la participacin de linfocitos T, el antgeno debera copiar la forma del epitope de la estructura humana a fin que el linfocito reaccione con una doble agresin tanto hacia el antgeno forneo como al propio7. Una evidencia por dems interesante, que sugiere la accin de este mecanismo en el marco de la aterosclerosis, es que la expresin de protenas de reaccin ante la temperatura desde la pared arterial cuando sta es instigada por diferentes estmulos agresivos tales como elevadas concentraciones plasmticas de citoquinas, transitorias o definitivas alteraciones en la concentracin de lpidos, disturbios de la perfusin por impacto de la tensin arterial fluctuante, como cambios del fluido sanguneo y su rozamiento. Estas protenas denominadas Heat

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Shock Proteins (HSP), constituyen una familia presente no solamente entre humanos, sino aun en diferentes especies incluso bacterias. La sobreexpresin de las mismas por uno o varios e intensos estmulos en la pared arterial, terminan convirtindose en antgenos ante los cuales el sistema inmune es capaz de reaccionar si una secuencia homloga a las mismas est en la estructura de algn patgeno que curiosamente actuara como instigador de la pared arterial8. Otra importante evidencia a favor de la interpretacin de crculo inmunolgico en aterosclerosis, es la presencia de anticuerpos contra la forma oxidada de las lipoprotenas de baja densidad (LDL)9. La oxidacin es un prerrequisito para la rpida acumulacin de estas lipoprotenas en las clulas espumosas. Una vez modificadas, las LDL pueden ser entendidas como antgenos capaces de presentar epitopes reactivos inmunolgicamente10. Otro de los mecanismos que pueden inducir ciertamente un estado de autoinmunidad es el contacto con microorganismos. Una va apropiada de instigacin del mismo es a travs de una estimulacin antignica no especifica. Ante dicha circunstancia, la infeccin microbiana facilita la liberacin de autoantgenos secuestrados previamente por el organismo induciendo una reaccin linfocitaria, o utilizando un camino alternativo como la estimulacin de la inmunidad innata la cual concluye estimulando a clulas presentadoras de antgenos, en este caso de autoantgenos mimetizados con el circunstancial o los circunstanciales patgenos. Estas clulas presentadoras de antgenos que intermedian entre los patgenos y las poblaciones linfocitarias son por ejemplo, macrfagos y clulas dendrticas11. Si los instigadores de la pared arterial son mltiples, es razonable entender que mltiples pueden ser las zonas donde la progresin aterosclertica sea intensa. La presuncin que puede existir un mayor numero de lesiones vasculares e incluso complicadas con ruptura, data de los aos 8012. En 1999, analizamos cuidadosamente un marcador indirecto de inflamacin e inmunidad en el contexto de pacientes sometidos a un estudio angiogrfico por causa de un sndrome coronario agudo, la neopterina13. Mas all de los marcadores generales de inflamacin, son los marcadores de activacin especficos los que atraen la atencin de esta investigacin. Esta molcula es la neopterina, liberada por monocitos y macrfagos despus de la estimulacin por medio del interfern-gama. La neopterina fue descubierta en las larvas de abejas inicialmente, y luego en la orina humana en 1967. Estos niveles plasmticos se encontraron significativamente incrementados entre aquellos individuos con una extensa agresividad aterosclertica en el rbol vascular, como en un mayor nmero de lesiones severamente estenticas. Nuestra primera conclusin fue asociar al grado de

extensin con el concepto de dao generalizado y sistmico. Sin embargo, no pudimos concluir acertadamente si la concentracin sangunea de la neopterina estaba o no vinculada con las mltiples lesiones estenticas halladas. Este punto crucial tampoco pudo ser dilucidado previamente por medio de marcadores de trombosis como el factor tisular14. Recientemente, el ultrasonido intravascular permiti entender el comportamiento de estas mltiples placas, varias de ellas simultneamente rotas y con formacin trombtica asociada15. La coexistencia de esta anatoma es habitual y no circunstancial, donde la determinacin plasmtica de marcadores bioqumicos tanto de trombosis como inflamacin o aun inmunidad, son generados simultneamente. La ocurrencia del sntoma, parece simplemente una consecuencia del grado de obstruccin en algn segmento denominado culpable, debido al dimetro luminal reducido por causa de la ruptura, trombosis y constriccin muscular. Pero an, la ausencia o incluso presencia de sntomas no excluye la concurrencia de otras placas rotas pero cuyo lmen permite al menos un flujo sanguneo suficiente. Estos hallazgos anatomopatolgicos nos permiten entender que el proceso aterosclertico afecta todo el sistema vascular a pesar que el origen embriolgico de los segmentos habitualmente involucrados tales como arterias coronarias, aorta y cartidas, como vasos arteriales ms perifricos son absolutamente distintos. Son distintos no solamente en su origen, sino tambin en sus estructuras. Ejemplo de ello es la arteria coronaria la cual posee una doble capa de fibras musculares que se distribuyen paralelamente a la luz como tambin en forma de anillo a la misma, contrariamente a la aorta donde no se presenta esta doble superposicin. Sin embargo, es el endotelio vascular un elemento comn a todos estos segmentos y capaz de explicar la constante presencia de este sistema celular durante el desarrollo como tambin de las complicaciones del proceso degenerativo aterosclertico. En 199816, propusimos un modelo de seales de intercambio entre clulas linfocitarias como macrofgicas (o presentadoras de antgenos), entendiendo que la carga infecciosa con la que se expone el ser humano en forma cotidiana, actuara como instigador proinflamatorio documentndolo a travs de la asociacin de anticuerpos contra estructuras bacterianas y la concentracin plasmtica de protena C reactiva17. Esta tangible reaccin sistmica fue originariamente documentada por nuestro grupo en 199418. En ese momento, pudimos detectar diferentes reacciones de la concentracin y movilizacin de la serie blanca entre individuos sometidos a una angioplastia transluminal coronaria en la fase quiescente de los sntomas, contra la reaccin violenta del sistema inmune en plena crisis anginosa. Sin embargo, no comprendimos en su momento que este tipo de reaccin poda asociarse en crisis y lisis de un proceso que no habr de cesar en el tiempo, sino en forma transitoria19.

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Bajo dichas circunstancias, decidimos indagar si algunas seales extremadamente claras como citocinas pro y antiinflamatorias tuvieran un nexo gentico con el desarrollo de la aterosclerosis. El foco de inters cientfico fue entonces dirigido a entender si una respuesta inmunolgica anormal, como ocurre en situaciones clnicas crnicas como podra ser la aterosclerosis, tuviera una susceptibilidad gentica. En ese sentido, algunos estudios epidemiolgicos han permitido asociar algunas variaciones genticas con el riesgo de desarrollar accidentes vasculares20. Recientemente, se han incorporado evidencias sobre la codificacin gentica de otras como la Il-1 alfa y su oponente, la Il-1a antagonista del receptor correspondiente (Il-1ra)21. Todas estas citoquinas son reguladas en forma independiente de manera tal que el ser humano puede ser "interpretado" como un verdadero mosaico de genes de alta y baja produccin de citoquinas. De esa forma propusimos la hiptesis que cierto polimorfismo determinado en la regin promotora de genes, como del primer intron, y la seal de secuencias que codifican algunas citoquinas, en relacin a un particular marco de antgenos expresados como HLA clase I y II en un muy seleccionado grupo de caucsicos iberoamericanos, descendientes europeos, podra vincularse a la progresin de la aterosclerosis. Indagamos 126 individuos argentinos (descendientes europeos), todos ellos seleccionados por tipificacin molecular a partir del sistema mayor de histocompatibilidad humana HLA A, B, DRB, y DQB, admitidos a la Unidad Coronaria de nuestra institucin por padecer un sndrome coronario agudo22. Un total de 100 sujetos sirvieron de control para este ensayo, pertenecientes a una misma comunidad en Argentina, siendo recientemente denominados como caucsicos ibero-americanos23, a fin de obtener al mximo un control genticamente similar aplicando la misma tipificacin utilizada a travs del sistema HLA. Adicionalmente, 20 sujetos controles similares a los anteriores se aadieron a fin de analizar el polimorfismo citoqunico. En ese ensayo, encontramos que todos los pacientes que desarrollaron un nuevo evento aterosclertico sintomtico en el curso del primer ao de seguimiento luego de la admisin a nuestro hospital, fueron aquellos que tenan previamente documentado un infarto de miocardio. Contrariamente a estos, aquellos en quienes un accidente isqumico motivo su internacion en el hospital, seleccionados para este estudio por no tener antecedentes vasculares previos, no reprodujeron otros eventos en el mismo lapso de seguimiento. Esto se asocio a que los que padecieron accidentes aterosclerticos posteriores a la admisin, fueron individuos con un polimorfismo de alto productores de citoquinas del gen codificante de la citoquina TGF-1, bajo productor de TNF-, y una presentacin allica del antgeno HLA B44 comparados con los controles tnicamente similares.

Estos resultados provenientes de una poblacin extremadamente seleccionada pueden tener diversas implicancias. La produccin de citoquinas se encuentra bajo control gentico. La herencia de diferentes polimorfismos en los genes de estas citoquinas24 conduce a identificar variaciones individuales particularmente en la respuesta inmunitaria de estos sujetos. Este probablemente sea el primer ensayo en el cual una particular presentacin genotpica de sujetos con carga isqumica previa. Algunos autores han especulado que la secrecin de citoquinas en el plasma, como las TNF- e IFN-, pueden incrementarse con el desarrollo de enfermedad coronaria y facilitar la agresividad de la aterosclerosis25. Otros autores han comunicado divergencias en relacin a un avanzado desarrollo de la enfermedad aterosclertica y bajos niveles plasmticos de una citosina activa como TGF- en sujetos con angiogramas coronarios aparentemente normales26-27. Por tanto, las diferencias entre la circulacin y concentracin plasmtica de citoquinas entre individuos puede no necesariamente correlacionar con el polimorfismo gentico de la regin promotora de esas mismas citoquinas. Este estilo de investigacin gentica, debe siempre partir de la premisa que la enfermedad a estudiar, sea consistente con un rasgo fenotpico universal y correcto para el genotipo que codifica la sustancia a ser observada. En otras palabras, si por ejemplo los niveles plasmticos de homocistena se asocian con la aterosclerosis, el o los genes que codifican sta, debiera estar alterado (forma polimrfica) en una cierta direccin y probablemente nica, independientemente del origen de la poblacin en estudio. Si fuere as, fcil seria concluir que la homocisteinemia incrementada est dominada por la expresin de esa forma polimrfica que slo y siempre se ve en los afectados y por tanto tiene un innegable vnculo gentico con la aterosclerosis. A pesar de ello, el modelo que sugerimos en 1998, fue mejor representado por Hannson y Libby en 200328. A travs de estos autores, la interaccin de linfocitos y clulas presentadoras de antgenos puede enmarcarse ante la presencia de tres grandes estmulos antignicos, la oxidacin de molculas de lipoprotenas de baja densidad (LDL), protenas de reaccin ante el incremento de la temperatura (HSP), y nuevamente la carga infecciosa. Este juego entre anticuerpos y antgenos puede observarse nuevamente en la experiencia que conducimos en 200129. Homologando lo que ocurre durante el rechazo de un injerto, analizamos la concentracin de anticuerpos antiglicoprotenas en pacientes con angina inestable. Contrariamente a lo que ocurre anatomopatolgicamente en el rechazo de rganos como el corazn, determinamos un exacerbado consumo de estos anticuerpos por los propios antgenos contra estos anticuerpos antiglicoprotenas presentes en la pa-

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red arterial, asociado a un cuadro clnico ms benigno del status anginoso. Ms aun, el consumo de estas glicoprotenas decreci en la medida que se normaliz la inestabilidad clnica. Este comportamiento cclico no es exclusivo de la aterosclerosis. El mismo panorama puede ser apreciado entre otras afecciones crnicas como el asma, las hepatitis crnicas virales, afecciones del tejido conectivo. Todas ellas evolucionan con estados de supresin, seguidos con etapas de recrudecimento muchas veces brusco, pero en su mayora con signos de progresivo deterioro, tal como ocurre con cuadros anginosos clnicos. En 1997, reprodujimos estos fenmenos utilizando antibiticos macrlidos entre enfermos coronarios30. Este primer ensayo internacional en enfermos cursando un sndrome coronario agudo concluy que durante la fase activa de prescripcin de una teraputica no convencional por un lapso suficiente como cubrir la tasa de recurrencia isqumica en los primeros 30 das que siguen a la isquemia, era eficaz en atenuar los potenciales eventos subsecuentes. Sin embargo, luego de ocurrida la supresin farmacolgica del antibitico Roxitromicina, el beneficio se extendi por un lapso de 60 das hasta que bruscamente las curvas de supervivencia diluyeron las significativas diferencias31. Al analizar bajo la perspectiva de un franco componente inmunolgico en el desarrollo del fenmeno aterosclertico a este ensayo, pudimos notar que el antibitico es capaz de ejercer una accin moduladora sobre el sistema celular implicado. El reciente ensayo de Cerzec y col.32, reproduce nuestros hallazgos. Si bien la poblacin fue similar, el tiempo teraputico con Azitromicina fue excesivamente breve de menos de una semana. A pesar que las curvas no divergieron al momento de analizar los datos seis meses despus, el antibitico macrlido prescripto separ en forma significativa al grupo activo del placebo durante los 60 das iniciales. Estas evidencias vuelven a inclinar la idea hipottica que el sistema inmunolgico puede ser controlado al interferir con estos antgenos a los que hacemos referencia. De hecho, tanto en nuestro estudio como mismo en el ensayo con Azitromicina, los marcadores plasmticos de inflamacin se diluyeron muy parcialmente, indicando que no necesariamente estamos ante un efecto antiinflamatorio inmediato. Si se acepta estos estmulos como efectivamente antignicos, podramos suponer que no es improbable bloquear los mismos con la utilizacin de vacunas. En el caso del LDL oxidado, el grupo de Shah33, ha conseguido reproducir en un modelo animal, la secuencia peptdica de la apolipoprotena B 100, transportadora de las molculas de LDL, hasta obtener de 101 pptidos, dos grupos aminoacdicos con un 75 y 85% de homologa con la apo B 100. El modelo utilizado permiti reinyectar en estos animales con este tipo de vehculo inmunognico, y que haban sido alimentados fuertemente con grasas sa-

turadas a fin de analizar antes del sacrificio la concentracin plasmtica de colesterol. Este no vario con ninguna de las dos vacunas en relacin al placebo. Sin embargo, al sacrificar los animales, el porcentaje de placas aterosclerticas fue francamente menor en el grupo de animales que recibiera una vacunacin 85% homloga con la apo B 100. El mecanismo puede tambin ser entendido con la indicacin de una vacuna antiviral. En 2002, Caliguri y col.34 consiguieron en un nuevo modelo de experimentacin animal, ratones apo E deficientes, agravar francamente la aterosclerosis con la esplenectoma de los mismos. Una vez recuperado dichos rganos, fueron extrados colonias de linfocitos de la estirpe B y reaplicados a ratones jvenes tambin apo E deficientes, confirieron una inmunidad protectora a los mismos, los cuales redujeron significativamente la velocidad de agravamiento aterosclertico en relacin a los controles. Este moderno aviso y seal del papel inmune refuerza los primeros estudios sobre el papel de estas clulas y la enfermedad. Como mencionramos anteriormente, los linfocitos B se activan de manera habitual ante antgenos especficos, pero raramente en forma espontnea. Esta activacin hace evidente una rpida respuesta humoral que sigue a una vacunacin, sea especfica o no, reflejando una migracin inmediata de subpoblaciones de estas clulas capaces de responder al estmulo inducido. En el caso de los anticuerpos contra virus Influenza, stos pueden ser hallados en la sangre perifrica una semana despus de la vacunacin antigripal35. En el caso particular de la aterosclerosis, el primer esbozo de este fenmeno fue indirectamente analizado en un modelo animal. En 1978, Fabricant y col.36 infectaron gallinas con virus Herpes, las cuales desarrollaron rpidamente lesiones aterosclerticas similares a las humanas. Inmediatamente, Minick y col.37 comprobaron que inmunizando a stas con una carga viral atenuada se prevena el desarrollo de aterosclerosis. Bajo una visin histrica, la asociacin entre aterosclerosis e infeccin se remonta a principios del siglo pasado. La teora de Osler38, con excepcin de algunos informes aislados, fue ignorada durante mucho tiempo. Sin embargo, existe en la actualidad numerosa informacin que sugiere una clara asociacin entre los procesos infecciosos agudos o crnicos y la enfermedad aterosclertica. Diferentes estudios epidemiolgicos han sealado un incremento en el nmero de sujetos que desarrollan infarto de miocardio y muerte por causa cardiovascular durante los inviernos y las epidemias de gripe por virus Influenza39-40. Ms recientemente, Naghavi y col.41 encontraron esta asociacin en un estudio de observacin sobre pacientes coronarios seguidos en la Universidad de Texas durante el perodo invernal de octubre de 1997 a marzo de 1998. Estos investigadores encontraron

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que aquellos enfermos que fueron vacunados contra la gripe redujeron significativamente el riesgo de padecer un nuevo evento adverso en relacin con aquellos que no lo hicieron. De forma similar, Lavallee y col.42 hallaron que los pacientes vacunados durante la campaa epidemiolgica con este fin, no tuvieron las elevadas tasas de accidentes cerebrovasculares en el invierno de 1999 y 2000 en Pars, Francia. Recientemente, se publicaron los resultados iniciales del estudio Flu Vacination in Acute Coronary Syndromes (FLUVACS)43 obtenidos a los seis meses de seguimiento de la aplicacin nica de una dosis de vacuna antigripal, con la cepa recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud para el invierno transcurrido en el hemisferio sur de 200144, 0,5 ml de los virus A/Moscow/10/99, A/New Caledonia/ 20/99 (H1N1) y AB/Sicuani/379/99. En el ensayo qued demostrada una reduccin significativa de la incidencia del triple punto final (muerte, re-infarto no fatal y angina recurrente que requiere rehospitalizacin) en los pacientes que recibieron la vacunacin antigripal, comparados con los del grupo control. El beneficio qued confinado bsicamente al grupo con infarto de miocardio. Sin embargo, es claro que los pacientes hospitalizados por sndromes coronarios agudos conforman un grupo heterogneo con diferentes caractersticas basales. Diferentes variables clnicas, bioqumicas, y modificaciones electrocardiogrficas se asocian con peor pronstico en pacientes con sndrome coronario agudo. La estratificacin de riesgo de acuerdo con las caractersticas basales podra optimizar la mejor conduccin en estos pacientes y servira para definir estrategias teraputicas en los pacientes que presentan infarto de miocardio, incluso aquellos que potencialmente podran beneficiarse con la aplicacin preventiva de una vacuna contra la gripe. Usando los datos del estudio FLUVACS, se realiz el presente anlisis para evaluar el pronstico y el tratamiento con la vacuna antigripal en diferentes subgrupos con infarto de miocardio. Los subgrupos fueron definidos por la presencia o ausencia de varias caractersticas clnicas y electrocardiogrficas al ingreso, algunas de las cuales se asocian con un riesgo clnico mayor. Estos datos fueron consistentes mostrando un beneficio particular en la mayora de los beneficiados por la teraputica activa45. Al ao de seguimiento, volvieron a superponerse las curvas a favor de los pacientes vacunados46. La repeticin de la experiencia ocurrida en el invierno de 2001 la conducimos en el transcurso del invierno de 200247. All, los enfermos que sobrevivieron al accidente vascular original y permanecieron bajo seguimiento durante el primer ao, fueron invitados a mantenerse como controles los que originalmente se vacunaron, y vacunados los que originalmente no lo fueron. La tasa de eventos subsiguientes (infarto no fatal

ms muerte cardiovascular) fue significativamente menor entre los protegidos (3,5% vs 9,7%; p = 0,05 [0,36% IC: 0,12-1,09]). Ante esta circunstancia, hipotticamente asumimos que la carga infecciosa que portamos puede inducir una respuesta auto inmunolgica. O tal vez, el sistema inmune no provee una suficiente respuesta a menos que se aplique una vacunacin antigripal. De todos modos, luego de dos ensayos consecutivos en periodos de infeccin por influenza, dirigen los resultados a presumir una clara asociacin entre la vacunacin y la tasa de eventos cardiovasculares. Finalmente, debemos por el momento aceptar que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria. La reproduccin de este fenmeno en modelos animales hace de esta propuesta casi una sentencia. Sin embargo, nadie puede desdecir el hecho que clulas similares implicadas en el fenmeno inflamatorio constituyen el cuerpo del sistema inmune. Nadie puede negar por el momento el papel que la infeccin ha otorgado al sistema inmunolgico. Nadie puede excluir por el momento otras seales llamativas tales como la abundante poblacin de linfocitos B en la adventicia. Ni aun ignorar la progresin de las placas hacia y no solamente desde la luz vascular. Nadie puede, finalmente, creer en lo absoluto.
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