Variabilidad gentica del VIH

Desde la descripcin en 1.981 del SIDA se han producido acontecimientos relacionados con el conocimiento de la enfermedad en muchos de sus aspectos como consecuencia de los esfuerzos de diversos pases para atajar una epidemia que la OMS estima que para el ao 2.000 habr afectado a ms de 26 millones de personas. Como consecuencia de estos esfuerzos se han conocido dos tipos de virus que se han identificado como los agentes etiolgicos del SIDA y que se han denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); estos dos tipos de virus son gentica y antignicamente diferentes y se han llamado VIH-1 y VIH-2. Mientras que el primero se considera que es el responsable de la pandemia (epidemia a nivel mundial) el segundo es endmico del Africa Oriental y es sumamente raro fuera de esta regin. El VIH-2 se diferencia del VIH-1 en que la enfermedad que produce es menos agresiva, parece evolucionar ms lentamente hacia la destruccin del sistema inmunitario, su transmisin vertical (madre-hijo) parece ser ms difcil y existe variacin en la regulacin del virus a nivel gentico; los genomas del VIH-1 y VIH-2 tienen una similitud de slo el 40-50% y el VIH-2 presenta una homologa del 75% con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV). Sin embargo ambos ocasionan una enfermedad clnicamente indistinguible. Una de las caractersticas fundamentales que se atribuyen al VIH-1 es su variabilidad gentica lo que est contribuyendo a dificultar el conocimiento ntimo de los mecanismos por los que el virus es capaz de producir el SIDA y que necesariamente influye en el desarrollo de pruebas diagnsticas, el conocimiento de su epidemiologa molecular en cuanto a sus mecanismos de transmisin y sus posibilidades de prevencin, el desarrollo de tratamientos y vacunas eficaces o la aparicin de resistencias. En un mismo sujeto infectado ha sido posible observar entre un 1 y un 6% de variacin vrica por lo que algunas veces se habla de que en un paciente existen 'cuasiespecies' (es decir, virus muy estrechamente relacionados pero diferentes) del virus. Estos conocimientos han sido posibles por la caracterizacin molecular del VIH, su secuenciacin y su anlisis filognico, aunque el mtodo preferido para determinar los subtipos del VIH es el anlisis de la sucesin de cidos nucleicos en los genes mayores del virus a partir de clulas mononucleares de sangre perifrica infectadas; en general se trata de tcnicas complejas y caras lo que limita su amplio empleo por lo que en la actualidad se estn diseando ensayos de inmunoenzimoanalisis con pptidos sintticos a partir de la tercera regin inconstante de la gp120 del virus que haran mucho ms sencilla la subtipicacin del VIH-1. Dentro del VIH-1 se conoce un grupo mayor (grupo M) en el que, de momento, se conocen 10 subtipos que se han denominado por las letras maysculas segn su orden de descripcin (del A al J) as como un grupo 'Outliers' (VIH-1 O, letra O, no cero !) que con al menos 3 subtipos constituye un grupo muy heterogneo de virus con una homologa menor del 50% con el VIH-1 M. Tambin se conocen al menos 5 subtipos del VIH-2. La diferencia principal de los subtipos es su composicin gentica, presumiblemente por errores de la transcriptacin inversa, con divergencias del orden del 30% en la sucesin de aminocidos en la zona ENV y grados variables de diferencias en las protenas estructurales y reguladoras. Recientemente se ha descrito que la 'recombinacin' tambin contribuye a la diversidad gentica de los VIH y podra ser consecuencia de la infeccin por dos o ms subtipos de VIH en un mismo individuo y la infeccin de una misma clula por ellos (bsicamente, cada subtipo aportara una hebra de la cadena de ARN o parte de ella; se han descrito recombinaciones A/E, A/C, B/F, etc.). Pero tambin parecen existir diferencias biolgicas, tanto in vivo como in vitro, e incluso se ha sugerido que ciertos subtipos pueden presentar un mecanismo predominante de transmisin.

Distribucin regional de los subtipos del VIH-1

Estos subtipos del VIH-1 estn distribuidos de un modo diferente por todo el mundo, si bien es cierto que uno de los subtipos suele ser el preponderante en un rea determinada. En Africa, donde se piensa que la infeccin VIH es ms antigua, coexisten prcticamente todos los subtipos con predominio del A y del C, mientras que los D, E, F, G, H y O tienen un predominio moderadobajo. En Europa y en el continente americano predomina el subtipo B; sin embargo, mientras que el predominio de los subtipos A, C, D, E y O es muy bajo en Amrica del Norte, o el subtipo F en Amrica del Sur, en la Europa Occidental tienen un predominio moderado y slo el subtipo O lo tiene muy bajo. En el sudeste de Asia el subtipo predominante en el E mientras que en el sur de este continente existe preponderancia del subtipo C, mientras que la presencia del B slo es moderada. Se han descrito subtipos F en Brasil y Rumania, G y H en Rusia y Africa Central, I en Chipre u O en Camern que son muy poco prevalentes. A finales de los 80 se consider que el subtipo E ocasion la explosin de casos que se estn registrando en Tailandia, y es tambin el subtipo predominante en Vietnam y, junto al B, en Indonesia. De otro lado se cree que los casos heterosexuales que se estn registrando en la India y China son ocasionados por el subtipo C.

El impacto de la variabilidad
El predominio regional de los subtipos del VIH-1 no se ha podido explicar de un modo satisfactorio de momento, pero se debe tener presente para evaluar en todo su sentido la epidemiologa cambiante de la infeccin VIH a nivel mundial y las repercusiones que pueden tener sobre otros aspectos. Se postula que es el resultado inevitable de la movilidad de la poblacin. La sugerencia de que ciertos subtipos pueden asociarse de un modo mejor con ciertas formas de transmisin no se ha demostrado aunque se apoya sobre todo en la evidencia de las diferencias de transmisibilidad entre el VIH-1 y el VIH-2. Se ha dicho que los subtipos E y C se asocian mejor con la transmisin heterosexual del VIH mientras que el subtipo B se asociara mejor con la transmisin homosexual y sangunea (especialmente con el uso de drogas parenterales). Estudios de laboratorio han demostrado que los subtipos C y E infectan mejor que el subtipo B ciertas clulas presentes en vagina, cuello de tero o prepucio mientras que son poco efectivos infectando las que existen en el recto (se relacionaran mejor con la transmisin heterosexual); sin embargo, in vivo, existen otros muchos factores ajenos a las condiciones de laboratorio que pueden modificar las condiciones de transmisin. Otros estudios han indicado que el subtipo E se transmite con ms facilidad que el subtipo B en base a la proporcin de que ambos integrantes de la pareja estuviesen infectados (parejas concordantes o discordantes) o en el mayor nmero de clientes infectados a partir de prostitutas

que estaban infectadas por este subtipo (se estim que el riesgo de transmisin mujer a hombre era de 1 en 30-50 contactos para el subtipo E mientras que para el B este riesgo era de 1 en 5001.000 contactos). Estos, junto a otros datos, han llevado a considerar al subtipo E como un potencial peligro de extensin rpida de la epidemia; sin embargo, desde el punto de vista preventivo todas las medidas aconsejadas son eficaces, sea cual sea el subtipo del VIH, y por lo tanto no se deben alterar (aunque cada vez resulta ms conveniente reforzarlas y no olvidar que los ms de 150 casos de SIDA por milln de habitantes en Espaa nos acerca ms a Africa que a Europa). Es de notar, a pesar de lo dicho, que nunca se ha evidenciado que la infeccin madre-hijo presente diferencias de transmisin en funcin de los subtipos. La variabilidad gentica tambin se ha implicado en la existencias de diferencias biolgicas entre los aislados de VIH, fundamentalmente en lo referente a la virulencia de algunas cepas y la resistencia a los antivirales, especialmente la planteada por la rpida variacin mutacional del VIH en el empleo de los tratamientos prolongados. Tambin puede plantear problemas a la hora del diseo ms eficaz de las pruebas diagnsticas; aunque la mayora de los EIA actuales, empleados en cribados rutinarios, son ya capaces de detectar el VIH-1 O hasta hace unos tres aos no era as; actualmente algunas de las tcnicas de carga viral slo detectan con seguridad el subtipo B, especialmente RT-PCR, y se han observado problemas cuando se enfrentan a otros subtipos. Sin lugar a dudas uno de los campos donde ms poderosamente puede influir es en el desarrollo de vacunas, aunque se debe tener presente que la variabilidad no es exclusiva del VIH y este problema se ha solucionado frente a otros virus con el empleo de vacunas polivalentes y vacunas que se adaptan a la variabilidad del virus (p.e. en la gripe). Aunque in vitro se ha demostrado con certeza un comportamiento diferente de los subtipos de VIH-1, in vivo no existe ninguna evidencia concluyente. La OMS ha establecido una red mundial para supervisar la presentacin de los subtipos y la emergencia de otros nuevos con el fin de juntar datos que permitan mejorar el conocimiento de la dinmica de su distribucin y apoyar el desarrollo de las investigaciones, nuevas o en marcha. De otro lado, la epidemiologa molecular de la infeccin VIH proporciona una nueva herramienta para el conocimiento ms preciso de la infeccin. Ejemplo de esta contribucin fue la identificacin de los subtipos que causaron la explosin del SIDA en Tailandia y que permiti reconocer el subtipo B como causa de la misma en ADPV y el subtipo E en los casos relacionados con la transmisin heterosexual a partir de un grupo central de prostitutas y sus clientes, documentndose de este modo la introduccin independiente y simultnea de 2 subtipos en el pas; de igual modo ha permitido el conocimiento de casos ndice en zonas en las que un determinado subtipo tiene un predominio muy bajo e incluso se han llegado a conocer las fuentes de infecciones nosocomiales de VIH.