Biofarmacia y Farmacocintica Bsica

Antonio M Rabasco lvarez

Biofarmacia y Farmacocintica Bsica

a Biofarmacia estudia la influencia de la formulacin y la tcnica de elaboracin de un medicamento sobre su actividad teraputica. En ella se consideran los efectos de la forma de dosificacin sobre la respuesta biolgica y los factores que pueden afectar al principio activo y a la forma farmacutica que lo incluye.

La Farmacocintica explica la permanencia del frmaco en el organismo, cuantificando todos los procesos que se producen. El inters bsico del estudio de estas materias se basa en determinar las dosis ms adecuadas y el intervalo de administracin en formas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra parte, permite predecir y calcular la concentracin de los frmacos en diferentes rganos, con el fin de instaurar un rgimen teraputico ptimo. El conjunto de procesos que caracterizan la evolucin temporal de un medicamento, tras ser administrado a un organismo, en determinadas condiciones y bajo una va de administracin especfica, se denomina LADME. El acrnimo LADME est formado por las iniciales de las cinco etapas que pueden llegar a producirse durante el trnsito del medicamento por el organismo: liberacin, absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin. Globalmente, la metabolizacin y excrecin pueden agruparse bajo el trmino eliminacin y, junto con la distribucin, reciben la denominacin de disposicin (Figura 1).

LIBERACIN
Constituye la salida del frmaco de la forma farmacutica que lo transporta. Por lo general, implica la disolucin del frmaco en algn medio corporal. Mediante la aplicacin de procesos farmacotcnicos adecuados se puede conseguir modular la velocidad de liberacin, pudindose liberar rpidamente o, de forma alternativa, efectuarse de un modo mucho ms lento. Entre los factores que influyen en la velocidad de liberacin pueden citarse (Tabla I): Tamao de partcula del frmaco. Para una misma cantidad, un menor tamao de partcula dar lugar a un aumento de la superficie de contacto entre el frmaco no disuelto y el medio de disolucin y,
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Concentracin plasmtica (mg/ml)

6,0

FORMULACION A
4,0

FORMULACION B
2,0

0 1/2 1 2 3 4

10

12

14

16

20

Tiempo (h)
Figura 1. Curvas de concentracin-tiempo para cantidades iguales de frmaco y formulaciones diferentes en administracin oral. (Cortesa de D.I. Chodos and A.R. Di Santo, Fuente interna).

por tanto, a una mayor velocidad de disolucin. Por ello, en el caso de los frmacos muy poco solubles en agua, como por ejemplo griseofulvina, es habitual utilizar polvo micronizado con el fin de conseguir incrementar su velocidad de disolucin. Pero no todo son ventajas: al disminuir el tamao de partcula, aumentar su reactividad y, por tanto, la posibilidad de degradacin si el frmaco es inestable en el medio gstrico o provocar efectos indeseables locales, si se trata de productos irritantes (Figura 2). Solubilidad del frmaco: por regla general, los frmacos suelen ser cidos o bases dbiles. Por ello, su solubilidad vara enormemente en funcin del pH del medio donde se encuentren. As, los frmacos bsicos se disuelven mucho ms fcilmente en un medio cido, como el gstrico, mientras que los cidos lo hacen preferentemente en medio alcalino. De este modo, pequeas modificaciones del pH del medio de disolucin pueden hacer variar la solubili30

Griseofulvina micronizada 500 mg Griseofulvina ultramicronizada 250 mg 1,0 Griseofulvina ultramicronizada 500 mg

mg/ml

0,5

10 12

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Tiempo (h)
Figura 2. Concentraciones plasmticas de griseofulvina tras dosis nica en formas micronizada y ultramicronizada. (Adaptado de Barret y Bianchini, con la autorizacin de Therapeutic Research Press, Inc.).

dad de una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la fraccin ionizada, que es la ms soluble en agua, con las consiguientes implicaciones que conlleva a efectos de disolucin y absorcin. Pero, adems, existen otros factores que influyen de forma notable sobre la solubilidad de un frmaco: tal es el caso de la formacin de sales y steres o la eleccin de diferentes polimorfos. Formulacin del medicamento: el tipo de excipientes que se incluyan en la formulacin juega un importante papel, ya que segn sea su naturaleza hidrfila o lipfila pueden favorecer o dificultar el contacto entre el frmaco y los lquidos corporales, hidrfilos, y as modificar su velocidad de disolucin. Tcnica de elaboracin: en algunas formas farmacuticas, la tcnica de elaboracin utilizada no presenta mucha relevancia en cuanto a los aspectos de liberacin pero, en ciertos casos, como en los comprimidos, puede ser un factor determinante.
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QUE INFLUYEN EN LA VELOCIDAD DE LIBERACIN

FA C T O R E S

Tipo de forma farmacutica utilizada: junto a la formulacin y a la tcnica de elaboracin, la forma galnica adoptada por el medicamento posibilita la obtencin de velocidades de liberacin ms o menos rpidas en funcin de los deseos del fabricante. De modo muy general, la velocidad de liberacin de las diferentes formas galnicas va a mantener, de mayor a menor, el siguiente orden: soluciones acuosas, emulsiones O/A, soluciones oleosas, emulsiones A/O, suspensiones acuosas y suspensiones oleosas para las formas lquidas. En el caso de las formas slidas: polvos y granulados, cpsulas de gelatina duras, comprimidos y grageas.

Tamao de partcula del frmaco: superficie. Solubilidad del frmaco: - pH del medio. - Formacin de sales y steres. - Eleccin de diferentes polimorfos. Formulacin del medicamento. Tcnica de elaboracin. Tipo de forma farmacutica. Tabla I

ABSORCIN
Podra afirmarse que es la verdadera entrada del frmaco en el organismo, atravesando diferentes membranas. Evidentemente, slo cabe hablar de absorcin en el caso de una administracin extravasal, ya que si un medicamento se administra directamente en un vaso sanguneo, no se produce ni liberacin ni absorcin. La absorcin implica el paso de las molculas del frmaco a travs de una o ms membranas biolgicas, antes de llegar a la circulacin sistmica. Por tanto, es necesario describir brevemente las caractersticas de estas membranas. La membrana celular est constituida por una doble capa de fosfolpidos, que orientan sus cadenas hidrocarbonadas, hidrfobas, hacia el interior, frente a frente. La parte hidrfila de dichas molculas se orienta hacia el exterior, estando en contacto con los medios acuosos extra e intracelulares. Por otra parte, existen protenas globulares que se sitan recubriendo algunas zonas o incluyndose entre los lpidos, as como poros de dimetro variable, entre 8 y 80 , aproximadamente, segn el tipo de membrana (Figura 3). El paso de los frmacos a travs de estas membranas puede efectuarse siguiendo diferentes vas: Difusin pasiva: es el mecanismo de absorcin ms utilizado por los frmacos. El flujo del frmaco a travs de la membrana se lleva
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Figura 3. Esquema tridimensional de la membrana celular segn S.J. Singer y G.L. Nicolson (Science, 175: 720-731). Los crculos representan los polos hidrfilos de las molculas de lpidos, mientras que las lneas suponen los cidos grasos lipfilos de esas mismas molculas. Las imgenes globulares representan protenas. (Reproduccin autorizada).

a cabo debido a la existencia de un gradiente de concentracin. Sigue una cintica de primer orden, en la que la velocidad de transferencia es proporcional a la concentracin del frmaco en el lugar de absorcin. La velocidad de difusin es funcin directa de la superficie de absorcin, del coeficiente de difusin del frmaco a travs de la membrana y de la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la misma; es funcin inversa del espesor de la membrana. La difusin pasiva no requiere gasto de energa. Filtracin: en este caso, el paso del frmaco a travs de la membrana se efecta a travs de los pequeos poros que la atraviesan. Puede ser til solamente en el caso de pequeas molculas hidrosolubles. No gasta energa. Transporte activo: este tipo de mecanismo se efecta en contra de un gradiente de concentracin. Necesita transportadores, puede sufrir procesos de saturacin y necesita un aporte de energa. No es demasiado utilizado en el caso de los frmacos. Difusin facilitada: tambin utiliza transportadores. Se distingue del transporte activo en que no se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentracin y, por tanto, no consume energa. Poco utilizada para frmacos.
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Pinocitosis y fagocitosis: en este caso, la membrana se invagina, englobando una gota de lquido extracelular (pinocitosis) o una partcula slida (fagocitosis), para depositarla, posteriormente, en el interior de la clula. Es poco habitual. Por regla general, los frmacos se absorben mediante difusin pasiva o mediante difusin convectiva (paso a travs de poros). Para que puedan producirse estos procesos es necesario que el principio activo se encuentre disuelto en el lugar de absorcin. Por ello, en el caso de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es una etapa limitante de la absorcin. Segn la va de administracin seleccionada, el proceso de absorcin presentar ciertos matices particulares, como se expone a continuacin.

VA ORAL
Cuando se administra un medicamento por va oral, ste debe superar diferentes etapas antes de acceder a la circulacin general. Despus de pasar por el esfago, el medicamento llega al estmago, lugar inespecfico de absorcin, con un pH cido que oscila en torno a las 2 unidades. Debido a ello, la disolucin de los frmacos cidos queda dificultada, mientras que la de los bsicos se va a encontrar favorecida. Por otra parte, los frmacos cidos se encuentran mayoritariamente en forma no ionizada, liposoluble, lo que contribuira a su absorcin, mientras que en los bsicos predominar la forma ionizada, ms hidrosoluble, lo que dificulta el paso a travs de las membranas por difusin pasiva. Es necesario recordar tambin que ciertas sustancias son inestables en el medio cido gstrico. Por ello, si permanecen durante demasiado tiempo en l pueden sufrir cierta degradacin, lo que dar lugar a un descenso del grado o intensidad de absorcin. A continuacin, el frmaco, disuelto o no, accede a travs del ploro al intestino delgado, donde encontrar un pH que oscila entre las 5,5 y 7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se va a producir la absorcin de la mayora de los frmacos, ya que se trata de una zona especficamente preparada para ello debido a una serie de factores. Entre ellos se debe citar, en primer lugar, la gran superficie
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disponible para la absorcin, pero no slo por su longitud (600 cm en el hombre, aproximadamente), sino sobre todo por los pliegues, vellosidades y microvellosidades que hacen que la superficie total efectiva de absorcin sea de unos 200 m2 en un adulto. Otro factor importante que hay que tener en cuenta es el flujo sanguneo, bastante ms elevado en este lugar (1.000 ml/min) que en el estmago (250 ml/min). En tercer lugar, se puede citar la presencia de la bilis que se vierte en el duodeno, lo que favorecer la absorcin de los frmacos a travs de diferentes mecanismos. Asimismo, se debe mencionar que aquellos frmacos que se absorban por mecanismos activos, con ayuda de los transportadores, solamente podrn hacerlo a este nivel, puesto que es el nico lugar del tracto gastrointestinal donde se encuentran presentes. Pero, al igual que suceda en el estmago, en el intestino delgado tambin se puede producir la degradacin de algunos principios activos debido, sobre todo, a ciertas enzimas situadas en el lumen o en la pared intestinal. Este es el caso de clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros. Finalmente, a travs de la vlvula leocecal, se accede al colon. En la mayora de los casos, el frmaco ya se habr absorbido en su totalidad, si bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya hecho completamente y quede algo disuelto, o que incluso permanezca cierta cantidad remanente por disolver, si su velocidad de disolucin es demasiado baja. El colon es un lugar inespecfico de absorcin, mostrando caractersticas mucho ms desfavorables que el duodeno, yeyuno e leon a estos efectos. Al igual que en casos anteriores, los frmacos pueden sufrir cierta degradacin, principalmente, debida a enzimas procedentes de la flora bacteriana colnica. Una vez que el frmaco ha sido absorbido en cualquier lugar del tracto gastrointestinal, es transportado por la vena porta hasta el hgado, debiendo atravesar este rgano antes de llegar a la circulacin general. Si el frmaco se metaboliza considerablemente a este nivel, sufrir una importante degradacin, accediendo a la circulacin sistmica slo una cierta fraccin de la cantidad absorbida. Este proceso recibe el nombre de efecto de primer paso heptico y puede conducir a una reduccin e, incluso, a la desaparicin de la
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VA

ORAL

Estomgo: lugar inespecfico de absorcin (pH = 2). Intestino delgado: - Lugar especfico (pH = 5,5-7,5). - Gran superficie disponible (200 m2). - Flujo sanguneo elevado (1.000 ml/min). - Presencia de bilis. - Degradacin de algunos frmacos. Colon: lugar inespecfico de absorcin. Tabla II

actividad del frmaco. Entre los frmacos que sufren este proceso pueden citarse: codena, lidocana, morfina, imipramina, pentazocina y propranolol. Tambin es necesario subrayar la impor tancia que puede ejercer la velocidad de vaciado gstrico sobre la intensidad y/o velocidad de absorcin de ciertos frmacos. De forma muy general, se puede afirmar que una menor permanencia del frmaco (cido o bsico) en el estmago va a dar lugar a un aumento en su velocidad de absorcin, si se hace a travs de mecanismos pasivos. Por el contrario, los que sufran procesos activos de absorcin y aqullos que posean una velocidad de disolucin muy baja, tendrn una menor intensidad de absorcin. Entre los factores fisiolgicos y patolgicos que pueden acelerar la velocidad de vaciado gstrico pueden citarse la ingestin de lquidos, bebidas fras, el ejercicio fsico moderado, la existencia de lcera duodenal, etc. Entre los que la disminuyen se pueden mencionar los alimentos (sobre todo si son ricos en lpidos), un aumento en la viscosidad o presin osmtica del contenido gstrico, el ejercicio fsico fuerte, la mayora de los procesos patolgicos a nivel gstrico, etc. (Tabla II).

VA

SUBLINGUAL

VA SUBLINGUAL
La administracin de los medicamentos por esta va permite evitar el paso del frmaco por el hgado, ya que la cantidad absorbida pasa, a travs de las venas maxilares y sublinguales, a las venas yugulares, siendo stas afluentes subsidiarias de la vena cava superior. La absorcin se efecta a travs de la mucosa sublingual, zona muy vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad. La principal limitacin que encuentra el frmaco a ese nivel es la poca superficie disponible de absorcin, por lo que slo los frmacos con gran potencia farmacolgica pueden ejercer una accin sistmica por esta va. Adems de obviar el efecto de primer paso heptico, entre las ventajas de esta administracin puede destacarse el hecho de que se evita el trnsito del frmaco a travs de todo el tracto gastrointestinal, eludiendo, de este modo, el ataque de las enzimas digestivas, pH cido y flora intestinal, as como las interferencias de los alimentos (Tabla III).
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Zona muy vascularizada (pH ~ neutralidad). Poca superficie disponible. Evita el paso del frmaco por el tracto gastrointestinal. Evita las interferencias de los alimentos. Evita el efecto de primer paso heptico. Tabla III

VA

PA R E N T E R A L : FA C T O R E S Q U E MODIFICAN LA ABSORCIN.

VA PARENTERAL
En esta va de administracin, el medicamento se inyecta directamente dentro del organismo, bien de forma intravenosa, en la que no existe fase de absorcin ya que el frmaco accede directamente a la sangre, bien de forma extravasal, en la que el medicamento se inyecta en otros lugares, principalmente a nivel subcutneo o intramuscular. Los lquidos inyectados por estas dos vas se reparten en el tejido conjuntivo subcutneo o en la trama conjuntiva que rodea los fascculos musculares, producindose a par tir de esos lugares la absorcin. Entre los factores que la modifican pueden citarse algunos referentes al organismo receptor (edad, talla y peso corporal, temperatura, flujo sanguneo, pH, viscosidad del medio, etc.) y otros relacionados con la forma galnica de administracin del preparado, ya sea por ciertas caractersticas del frmaco (coeficiente de reparto, peso molecular, pka, o, en el caso de suspensiones, tambin la forma cristalina, solubilidad y tamao de la partcula) o debidos a la formulacin (vehculo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia de agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la absorcin, volumen de lquido inyectado, etc.). Adems, en ciertas ocasiones, el modo en el que se administra el inyectable puede ejercer una importante influencia sobre su velocidad de absorcin. De forma general, se puede afirmar que, en igualdad de condiciones, la velocidad de absorcin de estos preparados a partir del lugar de inyeccin, ser ligeramente superior en el caso de la administracin intramuscular, debido sobre todo a la existencia de un mayor flujo sanguneo (Tabla IV).

Organismo receptor: - Edad y talla. - Peso corporal. - Temperatura. - Flujo sanguneo. - pH del medio. - Viscosidad del medio. Forma farmacutica. - Frmaco: - Coeficiente de reparto. - Peso molecular. - pKa. - Forma cristalina. - Solubilidad. - Tamao de partcula. - Formulacin: - Naturaleza del vehculo. - Soluciones o suspensiones. - pH del inyectante. - Viscosizantes. - Vasoconstrictores. - Promotores. - Volumen inyectado. Modo de administracin. Tabla IV

VA RECTAL
Al administrar por esta va preparados semislidos, como los supositorios, la absorcin se producir exclusivamente en la ampolla rectal, mientras que las formas lquidas, enemas, pueden acceder hasta el colon. En ambos casos, el mecanismo seguido es la difusin pasiva, constituyendo un factor limitante la escasa superficie de absorcin de la ampolla rectal, de 200 a 400 cm2. La vascularizacin a este nivel est integrada por las venas hemorroidales inferiores, me37

dias y superiores, desembocando las dos primeras, inferiores y medias, en las venas ilacas internas que, a su vez, llegan hasta la vena cava inferior, con lo que se evita el trnsito inicial por el hgado y, por consiguiente, un posible efecto de primer paso heptico. Por el contrario, las hemorroidales superiores acceden a la vena mesentrica inferior, que ingresa en la vena porta. Por ello, puede producirse cierta biotransformacin heptica presistmica. Los factores que afectan a la absorcin por esta va son similares a los comentados previamente pero, por regla general, podra aseverarse que la absorcin de un frmaco se favorecer mediante la utilizacin de un excipiente en el que sea poco soluble.

VA PERCUTNEA
La piel es el rgano ms extenso y accesible del cuerpo humano. Es una capa elstica, rugosa, con capacidad para autorregenerarse. Tiene slo unos milmetros de grosor y separa el interior del organismo del medio ambiente exterior. Est constituida por tres capas de tejidos: epidermis, dermis e hipodermis, unidas entre s en toda su extensin. Cuando se administra un medicamento por va tpica, se pretende conseguir uno de los siguientes fines: a) Que se mantenga en la cara ms externa de la piel. b) Que penetre en el interior de la piel. c) Que acceda hasta la circulacin general. En realidad, slo se podra hablar de absorcin percutnea en el tercero de los casos, en el que se produce el acceso del frmaco aplicado por va tpica al torrente circulatorio. Como el sistema vascular no presenta ningn tipo de accesibilidad desde el exterior, es necesario atravesar la barrera cutnea y, por ello, cabe hablar de penetracin como el paso de un determinado compuesto al interior de una capa de la piel; permeacin, como la difusin de ese compuesto a travs de las capas de la piel; y absorcin, que sera el acceso del frmaco al torrente sanguneo atravesando la membrana de un vaso. La piel es mucho menos permeable que cualquier otro epitelio de revestimiento, de ah que la absorcin se va a encontrar bastante
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ms limitada que por otras vas. En cualquier caso, presenta suficiente permeabilidad, por lo que la penetracin y absorcin de un frmaco se puede producir a travs de la piel y sus anejos de una forma adecuada. De los distintos componentes de la piel, la principal barrera limitante de carcter lipfilo es la capa crnea, que presenta una estructura extremadamente densa y con una elevada cohesin entre sus clulas cornificadas. Por citar un dato, y a ttulo de ejemplo comparativo, se ha observado que el coeficiente de difusin de las molculas a travs de esta capa es de mil a un milln de veces inferior al que se obser va en otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razn faltara esta capa crnea, la absorcin se efectuara de un modo mucho ms rpido.

QUE INFLUYEN SOBRE LA ABSORCIN

FA C T O R E S

VA PULMONAR
La absorcin se produce, exclusivamente, por difusin pasiva a travs de las membranas de los bronquios, bronquiolos y alvolos. Dada la gran superficie existente a este nivel (de 100 a 200 m2, segn diferentes autores) y el elevado flujo sanguneo que poseen los pulmones, se puede afirmar que esta va constituye una excelente entrada de frmacos en el organismo.

Dependientes del frmaco: - Hidrosolubilidad. - Coeficiente de reparto. - Peso molecular. - pKa. Dependientes del lugar de absorcin: - Tipo o naturaleza. - Superficie disponible. - Flujo sanguneo. - Tiempo de contacto. - pH del medio. Dependientes de factores farmacotcnicos: - Formulacin. - Forma farmacutica. Tabla V

FACTORES
Como resumen, los factores que ms influyen sobre la absorcin de los frmacos por las diferentes vas son: a) Dependientes del frmaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa. b) Dependientes del lugar de absorcin: tipo o naturaleza del lugar de absorcin, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH del medio del lugar de absorcin. c) Dependientes de factores farmacotcnicos (indirectos): tipo de formulacin y de forma farmacutica (Tabla V).
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PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN

En el momento de evaluar la absorcin de un frmaco es importante distinguir dos aspectos: velocidad e intensidad de absorcin. - La velocidad de absorcin hace referencia a la mayor o menor rapidez con que un frmaco pasa a la sangre. - Por otra parte, la intensidad indica el porcentaje de frmaco que alcanza la circulacin sangunea. Constante de velocidad de absorcin (ka): constituye una constante de primer orden y se expresa en t1. La velocidad de absorcin viene dada por el producto de esta constante por la concentracin de frmaco disponible en el lugar de absorcin.

ABSORCIN: PA R M E T R O S FA R M A C O C I N T I C O S .
Constante de velocidad de absorcin (ka). Area bajo la curva (AUC, ABC). tmx. cmx. Tabla VI

Area bajo la curva (AUC o ABC, segn se utilice terminologa anglosajona o espaola): es un parmetro que indica el grado o la intensidad de absorcin que se consigue tras la administracin de un medicamento. Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curva que se obtiene al representar las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo. Viene expresada en unidades de concentracin por tiempo. tmx: tiempo necesario para llegar a la mxima concentracin plasmtica. Se expresa en unidades de tiempo. cmx: concentracin mxima plasmtica que se alcanza tras la administracin de un medicamento. Se expresa en unidades de concentracin (Tabla VI y Figura 4).

DISTRIBUCIN
Despus de acceder a la circulacin general, el frmaco se reparte por todo el organismo transportado por la sangre. Su comportamiento siempre es el mismo, con independencia de la va por la que se administre. Una vez en el espacio vascular, los frmacos pueden unirse a protenas plasmticas en un determinado porcentaje o penetrar en eritrocitos u otras clulas sanguneas.
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Concentracin txica

Cmx Concentracin plasmtica Intervalo de concentracin plasmtica teraputica

Concentracin inefectiva

AUC
tmx Tiempo

Figura 4. Evolucin de los niveles plasmticos en funcin del tiempo tras la administracin extravasal de un medicamento.

Por otra parte, el frmaco libre, que no ha seguido ninguna de las dos vas anteriores, puede comportarse siguiendo dos posibilidades: filtrarse por los capilares, no atravesar las membranas celulares y quedar en espacios extravasculares o, lo ms usual, distribuirse a diferentes tejidos, donde permanece disuelto, difundiendo a travs de las membranas celulares.

FIJACIN A

ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE

En la sangre, los frmacos pueden penetrar en los hemates, en cuyo interior encontrarn un pH mayor que en la sangre debido al exceso de cargas catinicas presentes en la hemoglobina. Por ello, los aniones se fijan ms que los cationes y pueden acumularse en los eritrocitos; otros elementos formes, como los leucocitos, participan de forma poco frecuente en el transporte de los frmacos.
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UNIN A

PROTENAS PLASMTICAS

La unin de los frmacos con las protenas plasmticas se efecta a travs de enlaces reversibles, encontrndose en equilibrio la fraccin libre y la unida a protenas plasmticas. Las protenas mayoritarias que intervienen son: albmina, alfa-1glicoprotena cida, globulinas y lipoprotenas. El porcentaje de unin es variable, pudiendo oscilar desde 0 hasta ms del 99%. Este porcentaje de unin a protenas plasmticas se puede considerar como una constante para cada frmaco, siendo independiente de su concentracin plasmtica. De modo muy general, se puede afirmar que los frmacos que son cidos dbiles se unen prioritariamente a la albmina, mientras que las bases dbiles lo hacen indistintamente a todas las protenas citadas anteriormente. A este respecto, el compor tamiento de la albmina es totalmente diferente segn se trate de frmacos cidos o bsicos. En el caso de los primeros, existen pocos lugares de unin y una gran afinidad; por tanto, es muy posible que se pueda producir saturacin y desplazamiento de los lugares de unin por la administracin concomitante de otro frmaco cido. As ocurre, por ejemplo, con la fenilbutazona, salicilatos y sulfamidas. Por el contrario, los frmacos bsicos presentan poca afinidad por la albmina y poseen un elevado nmero de lugares de unin; en este caso, se hace muy poco probable la existencia de saturacin o posibles desplazamientos por competicin. Las consecuencias de la fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas son numerosas: La fraccin que se encuentra unida es farmacolgicamente inactiva. Acta como si fuera un reservorio o una forma de transporte; permanece en la sangre, no siendo metabolizada ni excretada y constituye una reserva mvil del frmaco. Solamente la fraccin libre se halla disponible para su distribucin a tejidos, la biotransformacin o la excrecin y es la que ejerce la accin farmacolgica. Al unirse a las protenas puede aumentar la solubilidad del frmaco. Este es el caso del dicumarol, poco soluble en agua, que se disuelve
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bien en el plasma, ya que su unin a protenas plasmticas es del 99%. Igual ocurre con otros frmacos muy lipfilos, insolubles en agua, que pueden ser transportados por las lipoprotenas plasmticas.

DISTRIBUCIN TISULAR DISTRIBUCIN

Fijacin a elementos formes de la sangre. Unin a protenas plasmticas: - Enlaces reversibles. - Equilibrio libre-unida. - Porcentaje de unin variable. - Naturaleza del frmaco. - Consecuencias. Distribucin tisular: - Caractersticas del frmaco. - Unin a protenas plasmticas. - Irrigacin del rgano. - Afinidad del frmaco por el tejido. Tabla VII

Constituye el proceso de reparto del frmaco en el conjunto de rganos y tejidos, efectundose este equilibrio de distribucin de un frmaco en el organismo a diferente velocidad, segn el tipo de tejido de que se trate. Entre otros, los factores que de modo predominante influyen sobre este proceso son: caractersticas fisicoqumicas del frmaco, su capacidad para unirse a protenas plasmticas, irrigacin del rgano (inicialmente, la mayor per fusin sangunea de un rgano determinado suele implicar una mayor posibilidad del frmaco para acceder a ese tejido concreto. Posteriormente, se produce una redistribucin ms lenta a par tir de estos tejidos hacia otros, menos irrigados, en la que inter vienen otra serie de factores) y afinidad particular del frmaco por un tejido especfico (en muchas ocasiones, se ha podido detectar cier to tropismo del frmaco hacia determinados tejidos, hecho que puede facilitar su accin farmacolgica. Tal es el caso, por citar algunos, de griseofulvina, que se deposita entre las laminillas de queratina en formacin, fenil butazona e indometacina, que tienden a acumularse en tejidos inflamados, o tetraciclinas, que suelen presentar alta concentracin en los tejidos en va de calcificacin, como los car tlagos de conjugacin y dientes) (Tabla VII). Otros aspectos importantes relacionados con la distribucin: Paso de la barrera hematoenceflica: el cerebro y lquido cefalorraqudeo se encuentran protegidos por un complejo sistema de barreras que regulan la composicin del lquido cefalorraqudeo e impiden el acceso de numerosos frmacos. La barrera hematoenceflica est constituida por los capilares del cerebro que, de manera opuesta a otros capilares, estn formados por clulas endoteliales estrechamente unidas por angostas zonas de unin, que obligan a las molculas a pasar a travs de la membrana y el contenido de la clula.
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Por regla general, las sustancias ionizadas o hidrosolubles tienen mucha dificultad para poder atravesar la barrera hematoenceflica, mientras que los compuestos liposolubles penetran en el cerebro de una forma fcil. Paso de la barrera placentaria: existen numerosos frmacos que, administrados a la mujer durante la gestacin o en el momento del parto, pueden llegar al feto y repercutir en su desarrollo, produciendo efectos txicos o farmacolgicos. La placenta se compor ta como muchas otras membranas biolgicas con respecto a las sustancias extraas al organismo: las lipfilas van a difundir fcilmente, mientras que las hidrfilas son poco absorbidas. Pero, adems, puede comportarse como una membrana activa para las sustancias biolgicas necesarias para el feto, existiendo mecanismos de transporte activo y de difusin facilitada para ciertos compuestos, como algunos iones, aminocidos, glucosa, etc. Por ello, determinados frmacos con estructura similar a los anteriores compuestos podran atravesarla.

PARMETROS FARMACOCINTICOS
RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN:
PARMETROS FA R M A C O C I N T I C O S .

Volumen aparente de distribucin (V). Porcentaje de unin a protenas plasmticas. Tabla VIII

Volumen aparente de distribucin (V): es un parmetro farmacocintico que permite medir la amplitud de la distribucin de un frmaco en el organismo. La magnitud de este volumen aparente, ficticio, ser dependiente de la capacidad del frmaco para unirse a protenas plasmticas o tisulares. Aqullos que presenten un alto grado de afinidad por los tejidos tendern a poseer elevados valores de volumen de distribucin, indicativo de una amplia difusin tisular del frmaco. Por el contrario, los que se unen en alta proporcin a protenas plasmticas pueden mostrar valores altos o bajos en este parmetro. Viene expresado en unidades de volumen o volumen/peso. Porcentaje de unin a protenas plasmticas: oscila entre 0 hasta ms del 99%. Se puede considerar como una constante para cada frmaco, siendo independiente de la va de administracin y de su concentracin plasmtica (Tabla VIII).
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ELIMINACIN
Biotransformacin: modificacin en la estructura qumica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo, dando lugar a los metabolitos. Excrecin: eliminacin del frmaco sin sufrir modificaciones. Tabla IX

ELIMINACIN
Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que reconoce la entrada de una sustancia extraa, pone en marcha una serie de mecanismos destinados a su expulsin. Se dividen en dos grupos: biotransformacin y excrecin (Tabla IX).

BIOTRANSFORMACIN
La biotransformacin, tambin denominada metabolizacin, es el proceso por el que se produce una modificacin en la estructura qumica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformacin, metabolitos, por regla general ms hidrosolubles y menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata, por tanto, de un proceso dinmico e irreversible. Las reacciones de biotransformacin pueden ser clasificadas en cuatro grupos: reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin. La mayora de los frmacos son metabolizados por el hgado, pero los riones, tracto gastrointestinal, pulmones y muchos otros tejidos poseen enzimas susceptibles de participar en el metabolismo de ciertos frmacos. Los sistemas enzimticos que intervienen en estas reacciones poseen naturaleza y localizacin muy variadas: pueden ser solubles, como las esterasas, estar ubicados en las mitocondrias (monoaminooxidasa), pero lo ms frecuente es que se encuentren contenidos en la fraccin microsomal de los homogenados de las clulas hepticas, por lo que reciben la denominacin de enzimas microsomales, caracterizndose estas ltimas por su baja especificidad. Habitualmente, los frmacos son metabolizados por diferentes rutas metablicas, por lo que existirn diversos sistemas enzimticos implicados en su biotransformacin. Por ello, es un hecho frecuente la obtencin de numerosos metabolitos, algunas veces activos y otras inactivos, que provienen de un nico frmaco. A continuacin, los metabolitos que se hayan formado se excretarn por diferentes vas, como despus se comentar. Los factores que pueden modificar la metabolizacin de un frmaco pueden clasificarse en cinco grupos: fisicoqumicos, genticos
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B IOTRANSFORMACIN
Proceso dinmico e irreversible. . Mltiples sistemas enzimticos (hgado). Oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin. Factores: - Fsicoqumicos. - Genticos. - Farmacodinmicos. - Fisiolgicos. - Bioqumicos. Tabla X

(acetiladores rpidos y lentos), farmacodinmicos, fisiolgicos (edad, alimentacin) y bioqumicos (induccin, inhibicin). Cabe destacar este ltimo aspecto, ya que existen algunos frmacos que pueden estimular la actividad de cier tos sistemas enzimticos; por ello, estos frmacos inductores aceleran el metabolismo de otros cuando se administran conjuntamente, con el consiguiente riesgo teraputico por prdida de actividad. Anlogamente, los inhibidores enzimticos pueden ocasionar el efecto opuesto, es decir, el incremento de la duracin de su accin o acumulacin (Tabla X).

EXCRECIN
Es el proceso por el que se elimina el frmaco sin sufrir modificaciones. Inicialmente, se puede afirmar que todas las vas de eliminacin de lquidos del organismo pueden ser vlidas para producir la excrecin de los frmacos. As, se podran citar la orina, saliva, bilis, sudor y leche materna; los frmacos que sean voltiles tambin pueden excretarse por va pulmonar. De todas las posibilidades, la ms usual es la excrecin renal, a la que se le prestar una atencin especial.

Excrecin renal
El rin es el principal rgano de excrecin de principios activos y de metabolitos. Para ello, ejecuta tres funciones: filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular. Filtracin glomerular: el paso del frmaco del plasma al filtrado glomerular se efecta a travs de la pared del glomrulo por filtracin debida a un gradiente de presin. Solamente pueden atravesar esta membrana las molculas que posean un tamao lo suficientemente reducido; las macromolculas, como la albmina, las globulinas y otras protenas plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el frmaco que se encuentre unido a ellas. La velocidad de filtracin es funcin del flujo sanguneo renal, por lo que en casos de insuficiencia cardaca se producir un descenso de la excrecin renal de los frmacos. Se trata de un proceso pasivo que no requiere gasto de energa.
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EXCRECIN
RENAL

Filtracin glomerular: - Proceso pasivo. - Gradiente de presin. - Molculas de reducido tamao. - Flujo sanguneo renal. Secrecin tubular: - Transporte activo. - Proceso saturable. Reabsorcin tubular: - Paso a la sangre. - Difusin pasiva: Liposolubilidad. pKa. Tabla XI

Secrecin tubular: proceso que sigue un mecanismo de transporte activo, que se efecta en el tbulo proximal, por el que algunos frmacos presentes en la sangre pasan a la luz tubular. Se trata de un proceso saturable, existiendo, por tanto, mecanismos de competicin por un mismo sistema de transporte activo. Reabsorcin tubular: proceso por el que el frmaco que ha llegado a la luz tubular, ya sea por filtracin glomerular o por secrecin tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la sangre. Este proceso se efecta por difusin pasiva, por lo que influyen notablemente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso molecular del frmaco a reabsorber. Conviene recordar que el pH de la orina puede modificar el grado de ionizacin de numerosos frmacos y, por tanto, su mayor o menor facilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser excretados en la orina. A la vista de todo lo anterior, se puede afirmar que la velocidad de excrecin renal de un frmaco ser igual a la velocidad de filtracin ms la de secrecin, menos la velocidad de reabsorcin (Tabla XI).

EXCRECIN BILIAR Y CICLO ENTEROHEPTICO

Otra de las rutas de excrecin de los frmacos es a travs de la bilis. Cuando se excreta el frmaco en la bilis y sta se vierte en el duodeno, aqul puede seguir dos posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y eliminarse por heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la circulacin sistmica. Esta ltima situacin se denomina ciclo enteroheptico. La excrecin biliar de un frmaco es un proceso bastante similar a la secrecin tubular, siguiendo tambin mecanismos de transporte activo. Pueden diferenciarse tres sistemas de transporte activo para la excrecin biliar: uno para cidos, otro para bases y un tercero para sustancias neutras. Evidentemente, se trata de procesos saturables.

OTRAS VAS DE EXCRECIN

Existen otros rganos que tambin contribuyen a la excrecin, aunque su importancia, desde un punto de vista cuantitativo, es mnima. Entre las posibles vas pueden citarse fluidos como la saliva, lgrimas, sudor y leche materna. El mecanismo que suelen seguir es la difusin
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oral T.G.I.
e.v. Biotransformacin en T.G.I. Ciclo enteroheptico

Hgado
i.v.

Efecto de primer paso heptico

PLASMA Distribucin TEJIDOS Excrecin Metabolismo

Figura 5. Representacin esquemtica del trnsito de un frmaco por el organismo tras su administracin por distintas vas (T.G.I.: tracto gastrointestinal, e.v.: extravasal).

ELIMINACIN:
PARMETROS FA R M A C O C I N T I C O S .

pasiva, si bien, existe algn proceso activo, como la excrecin de tiocianatos por la saliva. No hay que olvidar la importancia excretora de los pulmones en el caso de los frmacos voltiles, como los anestsicos generales administrados por inhalacin o ciertas esencias.

PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS

CON LA ELIMINACIN

Constante de velocidad de eliminacin (ke). Semivida biolgica de eliminacin (t1/2). Aclaramiento (Cl). Tabla XII

Constante de velocidad de eliminacin (ke): por regla general, la eliminacin de un frmaco del organismo, mediante biotransformacin, excrecin o por los dos mecanismos a la vez, es un proceso que sigue una cintica de orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin: dQ dt = - keQ

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EQUIVALENCIA
Qumica: - Mismo frmaco. - Idnticas dosis. - Distintas formas farmacuticas, pero con la misma va de administracin. Farmacutica: - Mismo frmaco. - Idnticas dosis. - Idnticas formas farmacuticas (pueden variar los excipientes). Biolgica: - Equivalentes qumicos o farmacuticos. - Misma biodisponibilidad (en intensidad y velocidad). - Mismo individuo. - Idnticas condiciones experimentales. Tabla XIII

siendo ke la constante de eliminacin y Q la cantidad de frmaco remanente. Por tanto, la velocidad de eliminacin ser proporcional a la cantidad de frmaco remanente en el organismo. Viene expresada en t1. Semivida biolgica de eliminacin (t1/2): se define como el tiempo necesario para que una concentracin plasmtica determinada descienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla, conociendo la constante de eliminacin. Es un parmetro que orienta sobre el tiempo de permanencia del frmaco en la sangre. Viene expresado en unidades de tiempo. Aclaramiento: se define como el volumen de sangre que es depurada de un frmaco por unidad de tiempo. Sus unidades son v.t1. Para evaluar la capacidad de aclaramiento de un rgano para un determinado frmaco se hace necesario conocer el coeficiente de extraccin, que se define segn la siguiente ecuacin: E= Ca - Cv Ca siendo Ca la concentracin de entrada y Cv la de salida. Por tanto, el coeficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y 1, siendo un parmetro adimensional. Para conocer el aclaramiento, deber multiplicarse el coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese rgano concreto. El aclaramiento total de un frmaco ser la suma del aclaramiento de ese frmaco por todas las vas (aclaramiento renal, heptico, etc.). La velocidad de desaparicin de un frmaco del organismo ser la suma de las velocidades de todos los procesos de eliminacin, ya sean mediante metabolizacin o biotransformacin, o a travs de las diferentes rutas de excrecin (Tabla XII y Figura 5).

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetro especfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a su vez, por otros dos parmetros: la cantidad de principio activo absorbido a partir de una determinada forma farmacutica y la velocidad a la que se produce dicho fenmeno.
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B I B L I O G R A F A
Aiache, J.M.; Berner, J.G.; Buri, P.; Leblanc, P.P.; Lesne, M.; et al.: Trait de Biopharmacie et Pharmacocintique. 2 dit, Vigot. Pars, 1990. Crdenas, H.L.; Corts, A.R.: Aspectos biofarmacuticos de la evaluacin de medicamentos. Ed. UAM, Mxico D.F., 1996. Clark, B.; Smith, D.A.: Introduccin a la Farmacocintica. Acribia. Zaragoza, 1989. Gibaldi, M.: Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics. 4th edit. Lea & Febiger. Philadelphia, 1991. Labaune, J.P.: Manual de Farmacocintica. Masson, S.A. Barcelona, 1991. Welling, P.G.; Tse, F.L.S. (eds.): Phar macokinetics. Mar cel Dekker, Inc. New York, 1988.

Puede definirse como la fraccin de frmaco administrado que alcanza la circulacin general y la velocidad con que ocurre dicho proceso. Se expresa en porcentaje, pudiendo encontrar valores desde muy prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre, o con importantes efectos de primer paso) hasta alcanzar el 100%, que indicara que la totalidad del frmaco administrado ha llegado a la circulacin sistmica sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn de referencia, la administracin intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una biodisponibilidad del 100%.Existen distintos tipos de equivalencia: Equivalencia qumica: se produce cuando se incorporan en dos formas farmacuticas, a administrar por la misma va (por ejemplo, comprimidos y cpsulas), un frmaco con dosis idnticas. Equivalencia farmacutica: corresponde a la incorporacin en dos formas farmacuticas iguales de un frmaco con dosis idnticas. Los dos medicamentos podran incluir excipientes diferentes. Equivalencia biolgica o bioequivalencia: corresponde a dos medicamentos, equivalentes qumicos o farmacuticos, que posean la misma biodisponibilidad, tanto en intensidad como en velocidad, en un mismo individuo y bajo las mismas condiciones experimentales. Por tanto, las dos curvas de niveles plasmticos, obtenidas tras la administracin de estos dos medicamentos, deben ser prcticamente superponibles (Tabla XIII).

ANEXO
PROCESO
DE ORDEN UNO

Sigue la ecuacin: dC/dt = k*C; siendo dC/dt: velocidad. k: constante de orden uno; C: concentracin o cantidad. Es un proceso en el que la velocidad es variable, dependiendo del valor que vaya tomando C. PROCESO
DE ORDEN CERO

Sigue la ecuacin: dC/dt = ko; siendo dC/dt: velocidad. ko: constante de orden cero. Es un proceso en el que la velocidad es siempre constante, con independencia de la concentracin y el tiempo.
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