1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Duodart 0,5 mg / 0,4 mg cpsulas duras

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cpsula dura contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina, (equivalente a 0,367 mg de tamsulosina). Contiene amarillo anaranjado S. Cada cpsula contiene 0,1 mg de amarillo anaranjado S. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Cpsula dura. Cpsulas duras, oblongas, con cuerpo marrn y tapa naranja grabadas con GS 7CZ en tinta negra. Cada cpsula dura contiene pellets de liberacin modificada de hidrocloruro de tamsulosina y una cpsula de gelatina blanda con dutasterida.

4. 4.1

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Tratamiento de los sntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de prstata (HBP). Reduccin del riesgo de retencin aguda de orina (RAO) y de ciruga en pacientes con sntomas de HBP de moderados a graves. En la seccin 5.1 se puede encontrar informacin sobre los efectos del tratamiento y las poblaciones de pacientes estudiados en los ensayos clnicos. 4.2 Posologa y forma de administracin

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada de Duodart es una cpsula (0,5 mg/ 0,4 mg) administrada por va oral aproximadamente 30 minutos despus de la misma comida cada da. Las cpsulas deben tragarse enteras y no masticarse o abrirse. El contacto con el contenido de la cpsula de dutasterida, incluida dentro de la cpsula dura puede provocar irritacin de la mucosa orofarngea. Cuando se considere apropiado, Duodart puede ser administrado para sustituir la terapia concomitante de dutasterida e hidrocloruro de tamsulosina para simplificar el tratamiento. Cuando sea apropiado clnicamente, puede considerarse el cambio directo de dutasterida o hidrocloruro de tamsulosina como monoterapia por Duodart.
CORREO ELECTRNICO smhem@agemed.es

C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO 8 28022 MADRID TEL: 91 822 50 73 FAX: 91 822 51 61

Insuficiencia renal No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocintica de dutasteridatamsulosina. No se prev que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver seccin 4.4 y 5.2).

Insuficiencia heptica No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia heptica en la farmacocintica de dutasterida-tamsulosina por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada (ver seccin 4.4 y seccin 5.2). La utilizacin de Duodart est contraindicada en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 4.3). 4.3 Contraindicaciones

Duodart est contraindicado en: - mujeres, nios y adolescentes (ver seccin 4.6). - pacientes con hipersensibilidad a dutasterida, a otros inhibidores de la 5- reductasa, a tamsulosina (incluyendo angioedema producido por tamsulosina), o alguno de los excipientes. - pacientes con historial mdico de hipotensin ortosttica. - pacientes con insuficiencia heptica grave. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Duodart debe prescribirse tras una cuidadosa evaluacin del riesgo beneficio y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento, incluidas las monoterapias. En un estudio clnico de 4 aos de duracin, la incidencia de insuficiencia cardiaca (trmino compuesto de acontecimientos comunicados principalmente como insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva) fue mayor entre los sujetos que tomaban la combinacin de dutasterida y el alfa-bloqueante tamsulosina, que entre los sujetos que no tomaban la combinacin. No se ha establecido una relacin causal entre dutasterida (sola o en combinacin con un alfa-bloqueante) y la insuficiencia cardiaca (ver seccin 5.1). En los pacientes con HBP debe realizarse un tacto rectal as como otros mtodos de evaluacin de cncer de prstata u otras enfermedades que puedan causar los mismos sntomas que la HBP antes de iniciar tratamiento con Duodart y posteriormente de forma peridica. La concentracin de antgeno prosttico especfico en suero (PSA) es un componente importante de la deteccin del cncer de prstata. Generalmente, una concentracin total de PSA en suero mayor de 4 ng/ml (Hybritech) requiere evaluacin adicional y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de prstata. Los mdicos deben conocer que un valor basal de PSA menor de 4 ng/ml en pacientes tratados con Duodart no excluye un diagnstico de cncer de prstata. Duodart provoca una disminucin de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, despus de 6 meses, en pacientes con HBP, incluso en presencia de cncer de prstata. Aunque puede haber variaciones individuales, la reduccin de aproximadamente un 50% de los niveles de PSA es previsible tal y como se ha observado durante todo el intervalo de valores basales de PSA de (1,5 a 10 ng/ml). Por lo tanto, para interpretar un valor aislado de
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PSA en un hombre tratado con Duodart durante seis meses o ms, se deben doblar los valores de PSA para poder compararlos con los valores normales en hombres no tratados. Este ajuste no afecta a la sensibilidad y especificidad del anlisis de PSA y mantiene su capacidad para detectar el cncer de prstata. Cualquier aumento sostenido en los niveles de PSA durante el tratamiento con Duodart se debe evaluar cuidadosamente, incluyendo la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con Duodart. Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal en el plazo de 6 meses desde la suspensin del tratamiento. La razn entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo influencia de Duodart. Si los mdicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la deteccin del cncer de prstata en hombres en tratamiento con Duodart, no parece necesario realizar ningn ajuste en su valor. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/min) debe realizarse con precaucin, ya que no se han realizado estudios en esta poblacin de pacientes. Al igual que con otros alfa-bloquantes, durante el tratamiento con tamsulosina se puede producir una disminucin en la presin arterial, a consecuencia de lo cual, raramente, puede producirse un sncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Duodart que, ante los primeros sntomas de hipotensin ortosttica (mareo, debilidad) deben sentarse o tumbarse hasta que los sntomas hayan desaparecido. En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina, se ha observado durante la ciruga de cataratas, el "Sndrome de Iris Flcido Intraoperatorio" (IFIS, una variante del sndrome de pupila pequea). IFIS puede llevar a un aumento de las complicaciones del procedimiento durante la operacin. No se recomienda el inicio del tratamiento con Duodart en pacientes que tengan programada una ciruga de cataratas. Durante la evaluacin pre-operatoria, los cirujanos y equipos de oftalmlogos, deberan considerar si los pacientes programados para someterse a ciruga de cataratas, estn siendo o han sido tratados con Duodart, con el fin de asegurar que se tomarn las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la ciruga. La interrupcin del tratamiento con tamsulosina 1-2 semanas previas a una ciruga de cataratas se considera de ayuda de manera anecdtica, pero el beneficio y la duracin de la interrupcin del tratamiento previo a una ciruga de cataratas todava no se ha establecido. Dutasterida se absorbe a travs de la piel, por lo tanto, las mujeres, los nios y los adolescentes deben evitar el contacto con cpsulas rotas (ver seccin 4.6). Si se produce el contacto con cpsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabn. Duodart no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepticas. Se debe tener cuidado en la administracin de Duodart en pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada (ver secciones 4.2, 4.3, y 5.2). Este medicamento contiene el colorante amarillo anaranjado S (E110), el cual podra causar reacciones alrgicas. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con Duodart. La siguiente informacin recoge los datos disponibles para los componentes por separado.
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Dutasterida Para obtener informacin sobre el descenso de los niveles de PSA srico durante el tratamiento con dutasterida y directrices relativas a la deteccin del cncer de prstata, ver seccin 4.4.

Efectos de otros frmacos en la farmacocintica de dutasterida Uso concomitante con CYP3A4 y/o inhibidores de la glucoprotena P: Dutasterida se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que su metabolismo est catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningn estudio formal sobre la interaccin con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocintico poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron una media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeo nmero de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoprotena P) frente a otros pacientes. La combinacin a largo plazo de dutasterida con frmacos que son potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 (ej., ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por va oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibicin adicional de la 5-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificacin de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que en el caso de inhibicin enzimtica, la larga vida media puede prolongarse ms y puede llevar ms de 6 meses de tratamiento concomitante alcanzar un nuevo estado de equilibrio. La administracin de 12 g de colestiramina una hora antes de una dosis nica de 5 mg de dutasterida no afect a la farmacocintica de dutasterida. Efectos de Dutasterida en la farmacocintica de otros frmacos En un pequeo estudio (N=24) de dos semanas de duracin en hombres sanos, dutasterida (0,5 mg administrada diariamente) no afect a la farmacocintica de tamsulosina o terazosina. Adems, en este estudio no se observ evidencia de interaccin farmacodinmica alguna. Dutasterida no tiene ningn efecto en la farmacocintica de warfarina o de digoxina. Esto indica que dutasterida no induce/inhibe al CYP2C9 o al transportador de glucoprotena P. Los estudios de interaccin in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina La administracin concomitante de hidrocloruro de tamsulosina con medicamentos que pueden producir una disminucin de la presin arterial, incluyendo anestsicos u otros bloqueantes alfa-1 adrenrgicos podra causar un aumento de los efectos hipotensores. Dutasterida-tamsulosina no deberan utilizarse en combinacin con otros bloqueantes alfa-1 adrenrgicos
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La administracin concomitante de hidrocloruro de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada seis horas durante seis das) produjo un descenso en el aclaramiento (26%) y un aumento en el AUC (rea bajo la curva) (44%) de hidrocloruro de tamsulosina. Se debe tener especial precaucin cuando se administre dutasterida-tamsulosina en combinacin con cimetidina. No se ha realizado un estudio de interaccin definitivo entre hidrocloruro de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo no son concluyentes. La administracin concomitante de warfarina y hidrocloruro de tamsulosina debe realizarse con precaucin. No se han descrito interacciones en la administracin simultnea de hidrocloruro de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. El uso concomitante con furosemida causa una caida en los niveles de plasma de tamsulosina, pero como los niveles permanecen en los rangos normales, la posologa no necesita ser ajustada. In vitro, la fraccin libre de tamsulosina en plasma humano, no se ve modificada por diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida y simvastatina. Tampoco la tamsulosina modifica las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida ni clormadinona. No se han descrito interacciones a nivel del metabolismo heptico durante los estudios in vitro con fracciones microsomales de hgado (representativas del sistema enzimtico que metaboliza el frmaco vinculado a citocromo P450) que afecten a la amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentar la velocidad de eliminacin de la tamsulosina. 4.6 Embarazo y lactancia

La utilizacin de Duodart est contraindicada en mujeres. No se han realizado estudios para investigar los efectos de Duodart durante el embarazo, lactancia y fertilidad. La siguiente informacin refleja los datos obtenidos de los estudios realizados a los componentes por separado (ver seccin 5.3) Fertilidad Se ha notificado que dutasterida afecta a las caractersticas del semen (reduccin del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de espermatozoide) de hombres sanos (ver seccin 5.1). No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina. No se han evaluado los efectos del hidrocloruro de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o en la funcin del esperma. Embarazo Al igual que el resto de los inhibidores de la 5 reductasa, dutasterida inhibe la conversin de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los rganos genitales externos del feto (ver seccin 4.4). Se han encontrado pequeas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que reciban dutasterida. Basndose en los estudios en animales, es improbable que un feto masculino se vea afectado negativamente, si su madre se ve expuesta al semen de un paciente tratado con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). Sin embargo, como ocurre con todos los inhibidores de la 5 reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposicin de su compaera al semen mediante la utilizacin de un preservativo cuando su compaera est o pueda estar embarazada.
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La administracin de hidrocloruro de tamsulosina en ratas y conejos no evidenci dao fetal. Lactancia Se desconoce si dutasterida o tamsulosina se excretan por leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos que Duodart puede ocasionar en la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que estn tomando Duodart de la posible presentacin de sntomas asociados a la hipotensin ortosttica, tal como mareo. 4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clnicos teraputicos con Duodart; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Duodart con la co-administracin de dutasterida y tamsulosina (ver seccin 5.2). Los datos que se presentan a continuacin, hacen referencia a la co-administracin de dutasterida y tamsulosina a travs del anlisis realizado durante 2 aos del estudio CombAT (Combinacin Avidart y tamsulosina), una comparacin de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg administrados una vez al da durante cuatro aos como co-administracin o como monoterapia. La informacin sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes por separado (dutasterida y tamsulosina) se muestran a continuacin. CO-ADMINISTRACIN DE DUTASTERIDA Y TAMSULOSINA Datos de ensayos clnicos Los resultados de 2 aos del estudio CombAT han mostrado que la incidencia de cualquier reaccin adversa juzgada como tal por el investigador durante el primer y segundo ao de tratamiento fue respectivamente un 22% y 5% para la terapia de combinacin dutasterida/tamsulosina, 14% y 5% para la monoterapia con dutasterida y un 13% y 4% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de reacciones adversas en el grupo en terapia con la combinacin en el primer ao de tratamiento fue debida a una incidencia mayor en este grupo de los trastornos del aparato reproductor, especficamente los trastornos en la eyaculacin. Las siguientes reacciones adversas, a juicio del investigador, se han notificado con una incidencia igual o superior al 1% durante el primer ao de tratamiento en el marco del anlisis a 2 aos del estudio CombAT. La incidencia de estas reacciones durante el primer y segundo ao de tratamiento se muestra en la siguiente tabla: Sistema Reaccin adversa Incidencia durante el 1 ao de tratamiento Dutasterida Dutasterida + (n=1.623) Tamsulosina (n=1.610) 6,5% 4,9% 5,2% 3,8% Incidencia durante el 2 ao de tratamiento Tamsulosina (n=1.468) 0,7% 0,6%

Trastornos del aparato reproductor y de la mama,

Impotencia Alteracin (disminucin) de la libido

Tamsulosina Dutasterida Dutasterida (n=1.611) + (n=1.457) Tamsulosina (n=1.424) 3,3% 1,1% 1,3% 2,5% 0,4% 0.9%

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Trastornos Trastornos en psiquitricos y la eyaculacin Exploraciones Trastornos de complementarias la mama (incluyendo aumento de tamao de la mama y/o dolor mamario a la palpacin) Trastornos del sistema nervioso Mareo

8,9% 2,0%

1,6% 1,8%

2,7% 0,8%

0,5% 0,9%

0,3% 1,2%

0,5% 0,3%

1,4%

0,6%

1,3%

0,2%

0,1%

0,4%

DUTASTERIDA EN MONOTERAPIA Datos de ensayos clnicos En los estudios de fase III controlados con placebo en los que se comparaba el tratamiento con dutasterida (n=2.167) y placebo (n=2.158), el investigador juzg que los eventos adversos relacionados con el medicamento tras uno y dos aos de terapia fueron similares en tipo y frecuencia a los que se observaron con dutasterida en monoterapia en el estudio CombAT (ver tabla abajo). No hubo un cambio aparente en el perfil de acontecimientos adversos durante un periodo adicional de 2 aos determinado en estudios abiertos de continuacin. Datos post comercializacin Los eventos adversos recogidos tras la comercializacin del producto se identificaron a partir de informes espontneos; por lo tanto, la incidencia real es desconocida. Alteraciones del sistema inmune Reacciones alrgicas, incluyendo erupciones, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema. TAMSULOSINA EN MONOTERAPIA Datos de ensayos clnicos y datos post comercializacin Las reacciones adversas y las categoras de frecuencias que aparecen en la tabla ms abajo se basan en informacin disponible de dominio pblico. Las reacciones frecuentes y poco frecuentes son consistentes con aquellas identificadas en los ensayos clnicos y la frecuencia de las categoras, generalmente refleja la incidencia sobre el placebo. Las reacciones adversas raras y muy raras son consistentes con aquellas identificadas en los informes post comercializacin y las frecuencias de las categoras reflejan los porcentajes comunicados. Frecuencia Sistema de Clasificacin de Frecuentes Poco Raros Muy raros
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rganos Trastornos Cardacos Trastornos gastrointestinales

(1/100 <1/10)

Frecuentes (1/1.000 <1/100) Palpitaciones Estreimiento, diarrea, nauseas, vmitos Astenia

(1/10.000 <1/1.000)

(<1/10.000) incluyendo casos aislados

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin Trastornos del sistema nervioso Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos vasculares

Mareo

Cefalea Alteraciones de la eyaculacin Rinitis Erupciones, Prurito, Urticaria Hipotensin postural

Sncope Priapismo

Angioedema

Durante la vigilancia post comercializacin, se ha asociado la terapia con alfa-1 bloqueantes, incluyendo la tamsulosina, a la aparicin del "Sndrome de Iris Flcido Intraoperatorio" (IFIS), una situacin del sndrome de pupila pequea, durante la ciruga de cataratas. (ver seccin 4.4) 4.9 Sobredosis

No se dispone de informacin sobre los efectos que Duodart pueda provocar en caso de sobredosificacin. En las siguientes declaraciones, se refleja la informacin disponible para los componentes por separado. Dutasterida En estudios de dutasterida realizados en voluntarios, se han administrado dosis nicas diarias de dutasterida de hasta 40 mg/da (80 veces la dosis teraputica) durante 7 das sin problemas significativos de seguridad. En los estudios clnicos, se han administrado dosis diarias de 5 mg a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis teraputica de 0,5 mg. No hay antdoto especfico para dutasterida, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomtico y de apoyo. Tamsulosina Se ha comunicado un caso de sobredosis aguda con 5 mg de hidrocloruro de tamsulosina. Se observ hipotensin aguda (presin sangunea sistlica de 70 mm Hg), vmitos y diarrea, que se trataron con reposicin de lquidos pudiendo dar de alta al paciente ese mismo da. En caso de que se produzca
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hipotensin aguda despus de una sobredosis, debe proporcionarse soporte cardiovascular. La presin arterial y la frecuencia cardiaca se normalizan cuando el paciente adopta una posicin en decbito. En caso de que con esta medida no se consiga el efecto deseado, puede recurrirse a la administracin de expansores del plasma y vasopresores cuando sea necesario. Debe monitorizarse la funcin renal y aplicar medidas de soporte general. No es probable que la dilisis sea de alguna ayuda, ya que la tamsulosina presenta un elevado grado de unin a protenas plasmticas. Pueden tomarse medidas, tales como emesis, para impedir la absorcin. Cuando se trate de cantidades importantes, puede procederse a lavado gstrico y a la administracin de carbn activado y de un laxante osmtico, tal como sulfato sdico.

5. 5.1

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades Farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Antagonistas de los receptores alfa adrenrgicos, Cdigo ATC: G04CA52 Dutasterida-tamsulosina es una combinacin de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5 -reductasa (5 ARI) e hidrocloruro de tamsulosina, un antagonista de los adrenoreceptores 1a y 1d. Estos medicamentos tienen mecanismos de accin complementarios que mejoran rpidamente los sntomas, el flujo urinario y reducen el riesgo de retencin aguda de orina (RAO) y la necesidad de ciruga relacionada con la HBP. Dutasterida inhibe tanto las isoenzimas 5 alfa-reductasas de tipo 1 como las de tipo 2, responsables de la conversin de testosterona a 5 alfa-dihidrotestosterona (DHT). DHT es el principal andrgeno responsable del crecimiento y desarrollo de la HBP. La tamsulosina inhibe los receptores adrenrgicos 1a y 1d en el msculo liso del estroma prosttico y el cuello de la vejiga. Aproximadamente el 75% de los receptores 1 en la prstata son del subtipo 1a.

CO-ADMINISTRACIN DE DUTASTERIDA CON TAMSULOSINA No se han llevado a cabo estudios clnicos con Duodart. A continuacin se presenta la informacin disponible sobre la terapia combinada de administracin de dutasterida y tamsulosina. Se ha estudiado dutasterida 0,5 mg/da (n=1.623), tamsulosina 0,4 mg/da (n=1.611) o la coadministracin de dutasterida 0,5 mg ms tamsulosina 0,4 mg (n=1.610) en sujetos varones con sintomatologa moderada a grave de HBP, con prstatas 30 ml y valores de PSA entre 1,5 10 ng/ml en un ensayo clnico de 4 aos de duracin, multicntrico, multinacional, aleatorizado doble ciego y de grupos paralelos. Aproximadamente el 52% de los sujetos haban sido tratados previamente con un inhibidor de la 5-alfa reductasa o un alfa-bloqueante. Las variables de eficacia durante los primeros dos aos de tratamiento fueron la Puntuacin Internacional de Sntomas Prostticos (IPSS), flujo mximo urinario (Qmax) y volumen prosttico. El IPSS es un cuestionario de 8 preguntas basado en el AUA-SI ms una pregunta adicional sobre calidad de vida. Los resultados a los 2 aos de tratamiento se presentan a continuacin: Parmetro Tiempo hasta el anlisis Co-administracin Dutasterida Tamsulosina
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IPSS (unidades)

[Valores basales] Mes 24 (Cambio respecto del valor basal)

[16,6] -6,2

[16,4] -4,9a

[16,4] -4,3b

Qmax (ml/s)

[Valores basales] Mes 24 (Cambio respecto del valor basal)

[10,9] 2,4

[10,6] 1,9c*

[10,7 0,9d*

Volumen prosttico

[Valores basales](ml) Mes 24 (% Cambio respecto del valor basal)

[54,7] -26,9

[54,6] -28,0

[55,8] 0,0*

Volumen de la zona transicional prosttica

[Valores basales](ml) Mes 24 (% Cambio respecto del valor basal) [Valores Basales] Mes 24 (Cambio respecto del valor basal) [Valores basales] Mes 24 (Cambio respecto del valor basal)

[27,7] -23,4

[30,3] -22,8

[30,5] -8,8*

ndice de impacto de la HBP (IIH) (unidades)

[5,3] -2,1

[5,3] -1,7*

[5,3] -1,5*

Pregunta 8 del IPSS (Estado de salud relacionado con la HBP)

[3,6] -1,4

[3,6] -1,1*

[3,6] -1,1*

a. La co-administracin alcanz una significacin estadstica (p<0,001) vs, dutasterida desde el tercer mes b. La co-administracin alcanz una significacin estadstica (p<0,001) vs, tamsulosina desde el noveno mes c. La co-administracin alcanz una significacin estadstica (p0,006) vs, dutasterida desde el sexto mes d. La co-administracin alcanz una significacin estadstica (p<0,001) vs, tamsulosina desde el sexto mes * p<0,01 La combinacin de dutasterida y tamsulosina proporciona una mejora superior en los sntomas que cada componente por separado. Tras 2 aos de tratamiento, la terapia con la co-administracin mostr una mejora estadsticamente significativa en la media ajustada en los sntomas desde los valores basales de 6,2 unidades. Estas mejoras en la tasa de flujo y IIH fueron estadsticamente significativas para la terapia con la coadministracin en comparacin con las dos monoterapias.

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La reduccin en el volumen prosttico total y el volumen de la zona de transicin despus de 2 aos de tratamiento fue estadsticamente significativa para la terapia con la co-administracin en comparacin con la tamsulosina en monoterapia. Insuficiencia cardiaca: En este estudio de 4 aos en HBP, la incidencia del trmino compuesto insuficiencia cardiaca en el grupo de combinacin (14/1610, 0.9%) fue mayor que en los grupos de monoterapia: dutasterida (4/1623, 0.2%) y tamsulosina, (10/1611, 0.6%) (ver seccin 4.4). DUTASTERIDA Se ha estudiado dutasterida 0,5 mg/da o placebo en 4.325 sujetos varones con sintomatologa moderada a grave de HBP, con prstatas 30 ml y valores de PSA entre 1,5 10 ng/ml en tres ensayos clnicos de eficacia primaria de 2 aos de duracin, multicntricos, multinacionales, controlados con placebo y doble ciego. Despus, los estudios continuaron con una extensin abierta hasta 4 aos con todos los pacientes que permanecieron en el estudio recibiendo dutasterida a la misma dosis de 0,5 mg. El 37% de los pacientes aleatorizados desde el principio a placebo y el 40% de los pacientes aleatorizados a dutasterida finalizaron el estudio a 4 aos. La mayora (71%) de los 2.340 sujetos en la extensin abierta, completaron los 2 aos adicionales del tratamiento abierto. Las variables de eficacia clnica ms importantes fueron el ndice de sntomas de la Asociacin Urolgica Americana (AUA-SI), flujo urinario mximo (Qmax) y la incidencia de retencin aguda de orina y de ciruga relacionada con la HBP. AUA-SI es un cuestionario de siete preguntas sobre sntomas relacionados con la HBP con una puntuacin mxima de 35. La puntuacin media en el periodo basal fue de 17 puntos aproximadamente. Despus de seis meses, uno y dos aos de tratamiento el grupo tratado con placebo present una mejora media de 2,5, 2,5 y 2,3 puntos, respectivamente mientras que el grupo tratado con Avidart mejor 3,2, 3,8 y 4,5 puntos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos fueron estadsticamente significativas. La mejora en AUA-SI observada durante los 2 primeros aos de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 aos con estudios abiertos de continuacin. Qmax (flujo urinario mximo): En los estudios, el Qmax medio en el periodo basal fue 10 ml/s aproximadamente (Qmax normal 15 ml/s). Despus de uno y dos aos de tratamiento, el flujo en el grupo tratado con placebo haba mejorado 0,8 y 0,9 ml/s, respectivamente y 1,7 y 2,0 ml/s, respectivamente en el grupo tratado con Avidart. La diferencia entre los grupos fue estadsticamente significativa a partir del mes 1 hasta el mes 24. El incremento del flujo urinario mximo observado durante los 2 primeros aos de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 aos en estudios abiertos de continuacin. Retencin aguda de orina y ciruga Despus de dos aos de tratamiento, la incidencia de RAO fue 4,2% en el grupo tratado con placebo frente a 1,8% en el grupo tratado con Avidart (57% de reduccin del riesgo). Esta diferencia es estadsticamente significativa y quiere decir que 42 pacientes (95% IC 30-73) necesitan ser tratados durante dos aos para evitar un caso de RAO. La incidencia de ciruga despus de dos aos fue 4,1% en el grupo tratado con placebo y 2,2% en el grupo tratado con Avidart (48% de reduccin del riesgo). Esta diferencia es estadsticamente significativa y
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quiere decir que 51 pacientes (95% IC 33-109) necesitan ser tratados durante dos aos para evitar una intervencin quirrgica. Distribucin del pelo Durante el programa de fase III, no se ha estudiado formalmente el efecto de dutasterida, sin embargo, los inhibidores de la 5 reductasa pueden reducir la prdida de pelo e inducir el crecimiento en sujetos con un patrn masculino de prdida de pelo (alopecia andrognica masculina). Funcin tiroidea La funcin tiroidea se ha evaluado en un estudio de un ao en hombres sanos. Los niveles de tiroxina libre se mantuvieron estables durante el tratamiento con dutasterida pero los niveles de TSH disminuyeron ligeramente (unos 0,4 MCUI/ml) en comparacin con placebo al final del ao de tratamiento. Sin embargo, como los niveles de TSH fueron variables, los intervalos medios de TSH (1,4 1,9 MCUI/ml) se mantuvieron dentro de los lmites normales (0,5 5/6 MCUI/ml), los niveles de tiroxina libres se mantuvieron estables dentro del intervalo normal y similares tanto en el grupo placebo como en el tratado con dutasterida, los cambios en los niveles de TSH no se consideraron clnicamente significativos. En los ensayos clnicos no se ha observado evidencia de que dutasterida afecte de manera adversa a la funcin tiroidea. Cncer de mama En los ensayos clnicos de dos aos, que han proporcionado una exposicin de dutasterida de 3.374 pacientes ao, y en la extensin de 2 aos abierta del estudio en el momento del registro, se han notificado dos casos de cncer de mama en pacientes tratados con dutasterida y un caso en un paciente que recibi placebo. Sin embargo, la relacin entre el tratamiento con dutasterida y el cncer de mama no est clara. Efectos sobre la fertilidad masculina Se han estudiado los efectos de dutasterida 0,5 mg/da en las caractersticas del semen en voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 18 y los 52 aos (dutasterida n=27, placebo n=23) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento post-tratamiento. El tratamiento con dutasterida produjo una reduccin media del recuento total de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides de un 23%, 26% y 18%, respectivamente en la semana 52 una vez se ajustaron los datos por los cambios en los valores respecto a la situacin basal del grupo placebo. Ni la concentracin de espermatozoides, ni la morfologa del espermatozoide se vieron afectadas. Tras las 24 semanas de seguimiento, la variacin media del recuento total de espermatozoides continu siendo un 23% inferior respecto de la situacin basal en el grupo tratado con dutasterida. Los valores medios de todos los parmetros permanecieron dentro de sus mrgenes normales durante todo el tratamiento y seguimiento, y no cumplieron los requerimientos predefinidos para considerarse un cambio clnicamente significativo (30%). Sin embargo, en la semana 52, dos pacientes tratados con dutasterida tuvieron un descenso mayor de un 90% en el recuento de espermatozoides con respecto a la situacin basal, experimentando una recuperacin parcial en la semana 24 de seguimiento. No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina.

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TAMSULOSINA Tamsulosina aumenta el flujo urinario mximo. Alivia la obstruccin mediante la relajacin del msculo liso de prstata y uretra, mejorando as los sntomas de vaciado. Mejora asimismo los sntomas de llenado en los que la inestabilidad de la vejiga juega un importante papel. Estos efectos sobre los sntomas de llenado y vaciado se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. La necesidad de tratamiento quirrgico o cateterizacin se retrasa significativamente. Los antagonistas de los receptores adrnergicos 1 pueden reducir la presin arterial por disminucin de la resistencia perifrica. Durante los estudios realizados con tamsulosina no se observ una reduccin de la presin arterial clnicamente significativa. 5.2 Propiedades farmacocinticas

Se ha demostrado que existe bioequivalencia entre dutasterida-tamsulosina y la administracin concomitante de dutasterida y tamsulosina por separado. El estudio de bioequivalencia a dosis nica se realiz tanto en estados de ayuno como tras la ingesta de alimentos. Se observ una reduccin de un 30% en la Cmax del componente tamsulosina de dutasteridatamsulosina tras la ingesta de alimento en comparacin con el estado de ayuno. Los alimentos no tuvieron ningn efecto en el AUC de la tamsulosina Absorcin Dutasterida Tras la administracin oral de una dosis nica de dutasterida 0,5 mg, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones sricas mximas de dutasterida es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no est afectada por los alimentos. Tamsulosina Tamsulosina se absorbe en el intestino y su biodisponibilidad es casi completa. Tanto la velocidad como el grado de absorcin de la tamsulosina se reducen cuando se toma dentro de los 30 minutos siguientes a la comida. La uniformidad de la absorcin puede ser promovida por el paciente tomando Duodart siempre despus de la misma comida. Tamsulosina muestra una exposicin de plasma proporcional a la dosis. Los niveles en plasma de tamsulosina alcanzan su mximo unas 6 horas despus de una dosis nica de tamsulosina en estado posprandial. El estado de equilibrio estacionario se alcanza cinco das despus de recibir dosis mltiples, la Cmax en pacientes es de alrededor de 2/3 partes superior a la que se obtiene despus de una dosis nica. Si bien esta observacin se realiz en pacientes de edad avanzada, el mismo hallazgo cabra esperar tambin entre personas jvenes. Distribucin Dutasterida Dutasterida tiene un gran volumen de distribucin (300 a 500 l) y se une con gran afinidad a las protenas plasmticas (> 99,5%). Tras dosificacin diaria, las concentraciones sricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentracin en el estado de equilibrio despus de 1 mes y aproximadamente el 90% despus de 3 meses.

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Se alcanzan concentraciones sricas en el estado de equilibrio (Css) de aproximadamente 40 ng/ml despus de 6 meses de dosificacin de 0,5 mg una vez al da. El promedio del coeficiente de particin de dutasterida del suero en semen fue del 11,5%. Tamsulosina En hombres, la tamsulosina se une aproximadamente en un 99% a protenas plasmticas. El volumen de distribucin es pequeo (aprox. 0,2 l/kg). Metabolismo Dutasterida Dutasterida es ampliamente metabolizado in vivo. In vitro, dutasterida es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado. Tras dosificacin oral de dutasterida 0,5 mg/da hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excretan como dutasterida sin modificar en heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprenden el 39%, 21%, 7% y 7% cada uno del material relacionado con el frmaco y 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Slo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0,1% de la dosis) en orina humana. Tamsulosina No hay bioconversin enantiomrica de hidrocloruro de tamsulosina [ismero R (-)] al ismero S (+) en humanos. El hidrocloruro de tamsulosina se metaboliza ampliamente por las enzimas del citocromo P450 en el hgado y menos del 10% de la dosis se excreta inalterado en la orina. Sin embargo, el perfil farmacocintico de los metabolitos en humanos no ha sido establecido. Los resultados in vitro indican que CYP3A4 y CYP2D6 estn implicados en el metabolismo de la tamsulosina, al igual que otras isoencimas CYP que participan de forma minoritaria. La inhibicin de enzimas del metabolismo heptico de drogas puede conducir a una mayor exposicin a tamsulosina. Los metabolitos de hidrocloruro de tamsulosina sufren conjugacin extensa con glucurnido o sulfato antes de la excrecin renal. Eliminacin Dutasterida La eliminacin de dutasterida es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vas de eliminacin paralelas, una que es saturable en las concentraciones clnicamente relevantes y una que no es saturable. A concentraciones sricas bajas (menos de 3 ng/ml), dutasterida es aclarado rpidamente tanto por la va de eliminacin dependiente de la concentracin como por la va de eliminacin independiente de la concentracin. Dosis nicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rpido y una vida media corta de 3 a 9 das. A concentraciones teraputicas, tras dosificacin repetida de 0,5 mg/da, la va de eliminacin ms lenta y lineal es la dominante y la vida media es de aproximadamente 3-5 semanas. Tamsulosina Tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, apareciendo alrededor de un 9% de la dosis de forma inalterada.

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Tras la administracin intravenosa u oral de una formulacin de liberacin inmediata, la vida media de eliminacin de la tamsulosina en el plasma se encuentra entre las 5 y 7 horas. Debido a la farmacocintica de la velocidad controlada de absorcin con tamsulosina en cpsulas de liberacin modificada, la vida media de eliminacin aparente de la tamsulosina en el estado de saciedad es de aproximadamente 10 horas y en el estado estacionario es de aproximadamente 13 horas. Ancianos Dutasterida Se evalu la farmacocintica de dutasterida en 36 pacientes varones sanos de edades entre 24 y 87 aos tras la administracin de una dosis nica de 5 mg de dutasterida. No se observ ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposicin de dutasterida pero la vida media era ms corta en hombres de menos de 50 aos de edad. La vida media no fue estadsticamente diferente al comparar el grupo de 5069 aos con el grupo de mayores de 70 aos. Tamsulosina Un estudio comparativo cruzado de la exposicin global (AUC) y la vida media de tamsulosina hidrocloruro indica que la disposicin farmacocintica de hidrocloruro de tamsulosina puede ser algo ms prolongada en los hombres de edad avanzada en comparacin con voluntarios varones, jvenes y sanos. El aclaramiento intrnseco es independiente de que hidrocloruro de tamsulosina se una a la glicoprotena cida A1 (GAA), pero disminuye con la edad, dando como resultado una exposicin global (AUC) un 40% ms elevada en sujetos de edades comprendidas entre los 55 y 75 aos en comparacin con sujetos de edades entre los 20 y 32 aos. Insuficiencia renal Dutasterida No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocintica de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida se recupera en orina humana, as que no se anticipa ningn aumento clnicamente significativo de las concentraciones plasmticas de dutasterida para los pacientes con insuficiencia renal (ver seccin 4.2). Tamsulosina Se ha comparado la farmacocintica de hidrocloruro de tamsulosina en 6 sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (30 CLcr <70 ml/min/1,73m2) o moderada-grave (10 CLcr <30 ml/min/1,73m2), y 6 sujetos normales (CL cr > 90 ml/min/1,73m2). Si bien como resultado de una alteracin en la unin a la GAA se observ un cambio en la concentracin plasmtica total de hidrocloruro de tamsulosina, la concentracin libre (activa) de hidrocloruro de tamsulosina, as como el aclaramiento intrnseco, permanecieron relativamente constantes. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no requieren un ajuste en la dosis de hidrocloruro de tamsulosina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr <10 ml/min/1.73m2) no han sido estudiados. Insuficiencia heptica Dutasterida No se ha estudiado el efecto en la farmacocintica de dutasterida en la insuficiencia heptica (ver seccin 4.3). Como dutasterida se elimina principalmente a travs del metabolismo se espera que las concentraciones plasmticas de dutasterida sean elevadas en estos pacientes y la vida media de dutasterida se prolongue (ver secciones 4.2 y 4.4). Tamsulosina
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La farmacocintica de hidrocloruro de tamsulosina ha sido comparada en 8 pacientes con disfuncin heptica moderada (clasificacin de Child-Pugh: Grados A y B) y 8 sujetos normales. Si bien como resultado de una alteracin en la unin a la GGA se observ un cambio en la concentracin plasmtica total de hidrocloruro de tamsulosina, la concentracin libre (activa) de hidrocloruro de tamsulosina no cambia significativamente, presentando un cambio modesto (32%) en el aclaramiento intrnseco de hidrocloruro de tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con disfuncin heptica moderada, no requieren un ajuste de la dosis de hidrocloruro de tamsulosina. Hidrocloruro de tamsulosina no ha sido estudiado en pacientes con disfuncin heptica grave. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

No se han realizado estudios no-clnicos con Duodart. Tanto dutasterida como hidrocloruro de tamsulosina han sido ampliamente evaluados en ensayos de toxicidad animal y los resultados obtenidos fueron consistentes con las acciones farmacolgicas conocidas de los inhibidores de la 5 alfa-reductasa y bloqueantes alfa-adrenrgicos. A continuacin se presenta la informacin disponible sobre los componentes por separado. Dutasterida Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningn riesgo particular para los humanos. Los estudios de toxicidad en la reproduccin en ratas macho han mostrado una disminucin del peso de la prstata y de las vesculas seminales, disminucin de la secrecin de las glndulas genitales accesorias y reduccin de los ndices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacolgico de dutasterida). Se desconoce la importancia clnica de estos hallazgos. Como con otros inhibidores de la 5 reductasa, se ha observado feminizacin de los fetos macho en ratas y conejos cuando se administr dutasterida durante la gestacin. Se ha encontrado dutasterida en sangre de ratas hembra despus de la cpula con machos tratados con dutasterida. Cuando se administr dutasterida a primates durante la gestacin, no se observ feminizacin de los fetos macho durante exposiciones a niveles en sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en semen humano. Es improbable que los fetos macho se vean negativamente afectados por una transferencia seminal de dutasterida. Tamsulosina Los estudios de toxicidad general y genotoxicidad no mostraron ningn riesgo particular para los seres humanos diferente a los relacionados con las propiedades farmacolgicas de tamsulosina. En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, el hidrocloruro de tamsulosina caus una mayor incidencia de cambios proliferativos de las glndulas mamarias en hembras. Estos resultados, probablemente causados por la hiperprolactinemia, y que slo se produjeron a dosis altas, se consideran clnicamente no relevantes Dosis altas de hidrocloruro de tamsulosina provocaron una reduccin reversible de la fertilidad en ratas macho considerada posiblemente debido a los cambios en el contenido del semen o insuficiencia en la eyaculacin. Los efectos de la tamsulosins en el recuento y la funcin espermtica no han sido evaluados. La administracin de hidrocloruro de tamsulosina a ratas y conejos hembras preadas a dosis superiores a la teraputica no mostr evidencia de dao fetal.
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6. 6.1

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Cubierta de la cpsula dura: Hipromelosa Carrageno (E407) Cloruro de potasio Dixido de titanio (E171) xido de hierro rojo (E172) Amarillo anaranjado S (E110) Cera de carnaba Almidn de maiz Contenido de la cpsula blanda de dutasterida: Mono y diglicridos de los cidos caprlico/cprico Butil hidroxitolueno (E321). Cubierta de la cpsula blanda: Gelatina Glicerol Dixido de titanio (E171) xido de hierro amarillo (E172) Triglicridos de cadena media Lecitina Pellets de tamsulosina: Celulosa microcristalina Copolmero del cido metilacrlico y acrilato de etilo (1:1) dispersin 30 por ciento (tambin contiene polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio) Talco Trietil citrato Tintas negras (SW-9010 SW-9008): Shellac Propilenglicol xido de hierro negro (E172) Hidrxido de potasio (solo en tinta negra SW-9008) 6.2 Incompatibilidades

No aplicable. 6.3 Periodo de validez

2 aos 6.4 Precauciones especiales de conservacin

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No conservar a temperatura superior a 30C. 6.5 Naturaleza y contenidos del envase

Frascos blancos opacos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de nios con una lmina de sellado inducida por calor recubierta de polietileno: 7 cpsulas duras en frasco de 40 ml 30 cpsulas duras en frasco de 100 ml 90 cpsulas duras en frasco de 200 ml Puede que no estn comercializados todos los tamaos de envase descritos. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Dutasterida se absorbe a travs de la piel, por lo que se debe evitar el contacto con cpsulas que goteen. Si se tiene contacto con cpsulas que goteen, se debe lavar inmediatamente la zona de contacto con agua y jabn (ver seccin 4.4). La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M.- C/ Severo Ochoa, n2 28760 Tres Cantos (Madrid). 8. NMERO DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Mayo 2010 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

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