Contents Antineoplastici Generale Metotrexate Farmacologia del SNA Chemioterapia antibatterica Battericidi Batteriostatici Patogeni in Terapia Intensiva Farmaci

Farmaci per multiresistenza TBC Vari Emicrania Antiemetici

Antineoplastici Antineoplastici che inibiscono le topoisomerasi umane: - Antracicline II - Etoposide - Lansacrina - Actinomicina I e II - Camptomecina I - Topotecano I - Irinotecano

Generale La situazione cinetica iniziale della maggior parte dei tumori, soprattutto se di grandi dimensioni sfavorevole all'uso dei farmaci disponibili, perch caratterizzata dalla presenza di numerose cellule in G0. Per cui la pianificazione terapeutica dovrebbe essere inizialmente mrata all'impiego della chirurgia, radioterapia e di quei farmaci attivi anche su cellule quiescenti. La riduzione della massa neoplastica con questi mezzi ha due effetti: - Ridurre la massa tumorale - Stimolare le cellule quiescenti a rientrare in ciclo rendendole suscettibili all'azione di farmaci ciclo fase specifici Alchilanti Gli alchilanti sono farmaci che causano la reazione di alchilazione che consiste nella formazione di un legame covalente tra la forma attiva dei farmaci e varie strutture che tendono a trasferire

elettroni (nucleofile) presenti in macromolecole cellulari. Agiscono in tutte le fasi del ciclo, anche in G0, ma le fasi G1 ed S sono particolarmente vulnerabili. L'alchilazione delle basi comporta la formazione di ponti sui filamenti del DNA con: - Impossibilit di una corretta lettura del codice genetico - Rottura dei filamenti ad opera delle endonucleasi Si legano per il 90% al DNA: - N7 e O6 della guanina - N3 della citosina - N1,2,7 dell'adenosina - Mostarde azotate: Mecloretamina, Ciclofosfamide - Alcansolfonati - Nitrosouree - Aziridine Mecloretamina E' un derivato di un gas vescicante usato a scopi bellici (il gas iprite). Si ciclizza liberanto un atomo di Cloro con formazione di un intermedio attivo che alchila l'N7 della guanina. Induce la formzione di legami covalenti tra i due filamenti con rottura completa della doppia elica. Il suo impiego clinico limitato alla terapia del linfoma di Hodgkin dove usato in associazione nella classica chemioterapia indicata dallacronimo MOPP. E mielotossica (neutropenia e trombocitopenia), causa nausea, vomito, alopecia, eruzioni cutanee maculopapulari. Attenzione agli stravasi ematici che possono comportare gravi lesioni locali con ulcerazioni e necrosi. Ciclofosfamide E un profarmaco la cui attivazione richiede numerosi passaggi con formazione di vari metaboliti intermedi tossici. In particolare trasformata dal sistema microsomiale epatico (ossidasi a funzione mista P-450 dipendente) in aldofosfamide, viene in parte ossidata mentre la quota restante trasformata in mostarda fosforamidica (alchilante bifunzionale, forma attiva del farmaco) e in acroleina (escreta intatta nelle urine e responsabile della tipica cistite emorragica indotta dalla ciclofosfamide). Metabolismo: i suoi metaboliti si legano alle proteine per il 50% Somministrazione: orale, EV (attenzione agli stravasi) Eliminazione: renale Emivita: 6 ore (dipende comunque dalla funzionalit epatica e renale). Terapia: E molto usata in terapia, ha un ampio spettro dazione antitumorale e un buon indice terapeutico, in particolare in linfomi, leucemie, diversi tipi di carcinomi, tumore di Willms, neuroblastoma, RB. Ha effetti citotossico soprattutto sui linfociti tanto che viene impiegato anche come immunosoppressore (AR, Granulomatosi di Wegener, sindrome nefrosia, rigetto di trapianti allogenici). Tossicita: midollare (su tutte le linee), nause e vomito (dopo circa 8 ore), alopecia (reversibile), mucositi, reazioni allergiche, atrofia gonadica, cardiotossicit. Effetti collaterali: - Cistite emorragica: evitata con preidratazione e somministrazione di uroprotettori contenenti gruppi tiolici tra cui il MESNA.

- Ritenzione idrica: dovuta all'azione dei metaboliti sui tubuli renali, si manifesta con una improvvisa contrazione della diuresi dopo 6-8 ore dalla somministrazione del farmaco. E' caratterizzata da iperosmolarita urinaria e iponatriemia. l'Iponatriemia pu assumere carattere di particolare gravit e tradursi in versamenti pleurici, cardiaci e danni cerebrali. Il quadro tossico pu essere corretto con la somministrazione di dosi anche massicce di furosemide, avendo l'accortezza di prevenire il rischio di ipokaliemia. Melfalan E' il prodotto dellunione della mecloretamina e della L-fenilalanina. Ha un ampio spettro dazione ma usato soprattutto nel mieloma, nel carcinoma mammario e dellovaia. La mielotossicit la tossicit dose-limitante. E insolubile in acqua ed in commercio solo nella formulazione per os anche se disponibile anche la formulazione endovenosa. Clorambucil : Utilizzato nella leucemia linfatica cronica e come immunosoppressore. Prednimustina e Estramustina: sono il risultato della coniugazione di un agente alchilante con rispettivamente con il prednisolone e con lestradiolo. Di conseguenza sono farmaci liposolubili , passano liberamente le membrane e sono dotate di una maggiore selettivit per quelle cellule tumorali che possiedono i recettori specifici per tali ormoni. La principale indicazione il carcinoma prostatico. --Nitrosuree (Carmustina, Comustina, Streptozocina) Comprendono la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU) e la streptozocina (di origine batterica). Sono lipofile, attraversano facilmente la barriera ematoencefalica e sono quindi utilizzate nella terapia di tumori del cervello e delle meningi. Si decompongono spontaneamente in acqua dando due composti reattivi di cui uno realizza lalchilazione con il DNA. La somministrazione per via endovenosa. Indicazioni sono i tumori cerebrali, il linfoma di Hodgkin e il mieloma.La streptozocina impiegata nei tumori insulino secernenti delle insule pancreatiche e nel carcinoidi metastatico. La tossicit dose-limitante quella del midollo : tardiva(dopo 4-6 settimane di terapia), e cumulativa.Molto importante anche la tossicit polmonare, renale e epatica. --Alcansulfonati (Busulfan) Lunico farmaco appartenente a questa categoria utilizzato in clinica il busulfan. Non richiede una trasformazione in un intermedio attivo per la reazione di alchilazione. La sua maggiore tossicit la mielotossicit in particolare verso la linea mieloide che giustifica del resto anche la sua principale indicazione terapeutica: la leucemia mieloide cronica. --Aziridine Sono state sintetizzate allo scopo di ottenere lanello aziridinico delle mostarde azotate. Il loro impiego clinico tuttavia limitato. Lunica eccezione il tio-TEPA che viene utilizzato per instillazione nelle neoplasie vescicale transizionali in fase iniziale, nei versamenti pleurici su base neoplastica, nellascite in corso di carcinoma ovarico. ---

Procarbazina Il principale meccanismo dazione la formazione di radicali liberi dellossigeno. Inoltre blocca il ciclo degli acidi tricarbossilici e la fosforilazione ossidativa, inibisce le MAO. Il principale impiego clinico la terapia MOPP del linfoma di Hodgkin.Numerosi effetti tossici : neurologici, ematologici, gastroenterologici, alopecia, azospermia. E inoltre un potente cancerogeno (induce leucemie acute a breve e a lungo termine). --Complessi di coordinazione del platino -> Cisplatino (CDDP) Svolge la sua azione citotossica in seguito a legame stabile al DNA su cellule in fase G1, con formazione di ponti intra e interfilamento ai quali consegue la rottura della molecola di acido nucleico (reazione di platinazione). A concentrazioni farmacologicamente significative svolge anche un effetto immunopotenziante con significativo aumento della citotossicit spontanea dipendente da monociti per un diretto effetto di stimolazione sulle cellule effettrici. A dosi elevate questo potenzialmente non pi presente. Somministrazione: Intraperitoneale (Ca. ovarico) ed EV, accompagnata da adeguata idratazione del paziente per ridurre la nefrotossicit indotta dal farmaco. Tossicit: - Nausea e vomito (sia acuti <24h che tardivi 24-120h) - Anoressia - Mielotossicit (leucopenia con nadir alla 4 settimana) - Nefrotossicit (iperazotemia, ipercreatininemia, iperuricemia, progressiva diminuizione della Clcr, grave ipomagnesemia) con lesioni tubulari sino alla necrosi del tubulo. Si evita con una buona idratazione e la somministrazione di diuretici (mannitolo, furosemide) ma per dosi superiori a 120mg bisogna somministrare molecole contenenti gruppi sulfidrilici come il tiosolfato di sodio (STS) e il glutatione ridotto (GSH) che si accumulano nel rene e nelle urine dove legandosi al CDDP impediscono la formazione delle specie acquate responsabili della nefrotossicit. - Ototossicit (ridotta percezione delle alte frequenze, occasionalmente tinnito) - Disturbi visivi (alterazione della percezione dei colori) - Reazioni allergiche - Neurotossicit: costituita da una neuropatia periferica di tipo cumulativo che tende ad essere pi grave e a insorgere pi rapidamente in soggetti anziani e debilitati, in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci neurotossici e in pazienti con preesistenti neuropatie. Ha tipica distribuzione a guanto e a calza ed caratterizzata da una progressiva perdita dei riflessi profondi, della sensibilit vibratoria, e della sensibilit tattile fine (possibile riduzione degli effetti con analoghi dell'ACTH privi di effetti corticotropi e melanotropi). Interazioni - I seguenti composti ne aumentano la tossicit renale: Bleomicina, Anfotericina B, MTX, Aminoglicosidi. - Ne potenziano l'attivit: Ara C, 5FU, Etoposide. Ma anche le radiazioni ionizzanti e l'ipertermia. Metotrexate - Anemia da MX: mielocitica, causata dalla carenza di acido folico indotta da questo farmaco. Un eccesso di dose causa "MUCOSITE" il cui antidoto consiste nella somministrazione di acido folinico. - Nell'OSTEOSARCOMA si utilizzano dose altissime di MX quindi si somministra acido folinico.

Farmacologia del SNA PARASIMPATICO: effetti dell'ACH - Nodo del seno: cronotropo - Atri: inotropo - e diminuizione del periodo refrattario - Nodo AV: dromotropo- e aumento del periodo refrattario - Ventricoli: lieve inotropo- VASI: dilatazione arteriolare tramite NO - Occhio: Miosi (contrazione sfintere), Accomodazione (contrazione del ciliare) - Polmone: Broncocostrizione (M3), Secrezione ghiandolare - Gastroenterico: Aumento motilit e secrezione, rilasciamento degli sfinteri. SIMPATICO - Alfa: vasocostrizione splancnica e cutanea - Beta1: vasodilatazione del settore muscolare - Beta2: effetti inotropi e cronotropi sul cuore. Cuore (recettore B1) - Effetto cronotropo positivo - Effetto inotropo positivo - Aumento della GC - Aumento del consumo di O2 (pericoloso nell'infarto) - Riduzione dell'efficienza cardiaca - Alterazioni del ritmo, pericolo di aritmie in corso di ischemia Circolatorio : nella stimolazione complessiva prevale l'effetto di dilatazione e diminuizione delle RVP con abbassamento della diastolica. La pressione sanguigna si modifica quindi, ma aumenta di poco. - Recettore alfa: vasocostrizione splancnica e aumento delle RVP - Recettore beta: vasodilatazione muscolare Muscolatura liscia - Contrazione di tutti i distretti, ad eccezione del gastroenterico, ad opera del recettore alfa1, che agisce con l'IP3 sui canali del calcio e pare che deporalizzi la membrana con lo stesso risultato. Tutti i distretti cutanei e molti organi, ad eccezione del SNC, cuore e polmone, vengono grandemente influenzati da questa vasocostrizione, e il risultato l'aumento della Pdiastolica e Psistolica insieme. L'aumento della pressione provoca attivazione dei riflessi del barocettore, con conseguente bradicardia riflessa e inibizione della respirazione. Nella muscolatura liscia esiste anche il recettore alfa2, e sembra che l'1 sia implicato nella regolazione nervosa, il 2 in quella parte da parte delle catecolamine circolanti. - Dilatazione dei vasi muscolari, della muscolatura liscia intestinale, uterina e dei bronchi ad opera del recettore beta2, che agisce con cAMP e con la diminuizione del calcio intracellulare. Nella

muscolatura liscia intestinale l'effetto di rilascio stranamente mediato anche dal recettore alfa che inbisce in modo presinaptica il rilascio di Ach. - Contrazione degli sfinteri intestinali dovuta al recettore alfa. SNA. inibizione presinaptica con recettore alfa2 sulle terminazioni adrenergiche e colinergiche. Facilitazione del rilascio mediato dai beta2 sulle terminazioni noradrenergiche. Metabolismo: conversione dei composti di deposito in composti immediatamente utilizzabili (stimola la glucogenesi e la glicogenolisi). Il metabolismo del glucosio nel muscolo e nel fegato influenzato dai recettori alfa, mentre la lipolisi indotta dai beta3. Altro - Inibizione del rilascio di istamina dai mastoci nello shock anafilattico - Aumento modesto della forza di contraione della muscolatura l Chemioterapia antibatterica Criteri di scelta - Individuazione di patogeni - Spettro - Attivit battericida (in sogg. immunodepressi) o batteriostatica - Capacit di raggiungere il sito di infezione. Tra i tessuti ostici ritroviamo quello osseo e l'ascesso (bisogna prima drenarlo). - Effetti avversi - Possibilit di interazione con altri farmaci - Stato allergico del paziente - Condizione fisiologica del paziente (et, gravidanza, ecc.) - Condizione patologica del paziente (insufficienza epatica/renale, immunodepressione, ecc.) - Altre considerazioni (via di somministrazione, frequenza, costo della terapia) + I batteriostatici agiscono prevalentemente in fase replicativa + Reazione crociata (10%) tra penicilline e cefalosporine + Macrolidi (specie la Eritromicina) causano interazione con altri farmaci poich bloccano il CYP3A4. + Mai somministrare Tetracicline in gravidanza poich sono tossici per il feto (e dentizione) + Se insufficienza renale evitare farmaci che vengono eliminati primariamente per via renale (es. Betabloccanti) + Aminoglicosidi (Streptomicina) sono molto polari e non si danno per via orale + Via EV preferibile per sepsi (abbiamo anche sicurezza del dosaggio) + Infusione continua per farmaci con T/2 breve Motivi di insuccesso: FARMACO - Farmaco inappropriato - Dose/periodo di trattamento inadeguato - Via di somministrazione inappropriata - Scarsa biodisponibilit - Scarsa penetrazione nel sito di infezione - Rapida eliminazione Motivi di insuccesso: OSPITE - Scarse difese immunitarie - Focolai purulenti, corpi estranei, necrosi Motivi di insuccesso: PATOGENO

- Farmaco-resistenza - Infezione mista - Sovrapposizione di nuovi patogeni Motivi di insuccesso: LABORATORIO - Indicazione errata al test di sensibilit -----------------------------Classificazione: tempo-dipendente - Beta-lattamine (Penicilline, cefalosporine) : T > MIC >= 70% - Macrolidi pi antichi (eritromicina) PAE = effetto post-antibiotico = moderato o assente. E' importante che la concentrazione stia al di sopra della MIC per pi tempo tra due somministrazioni -> T/MIC Picco della concentrazione -> batteriocidia proporzionale a Cmax - Aminoglicosidi -> Cmax/MIC > 8 - Fluorochinoloni -> AUC24/MIC -> 40 per Gram+ e 100-125 per Gram- Macrolidi - Metronidazolo - Daptomicina - Azolidi - Chetolidi La PAE prolungata, quindi la crescita inibita anche dopo. Concentrazioni critiche -> AUC/MIC o PEAK/MIC MET = minimal effective time (70%). MIC come misura dell'attivit antibatterica in relazione ai meccanismi di resistenza - Aumenti lineari di resistenza dovuti a mutazioni puntiformi (buona correlazione) - Meccanismi di resistenza espressi in tutta la popolazione batterica (buona correlazione) Correlazione negativa: - Resistenza inducibile: gene mecA negli stafilococchi - Metodo fenotpico non affidabile: penicillinasi in S.Aureus, ESBL, Beta-lattamasi di tipo I non depressa in Bacteriaceae. T/2 = 0,693 x Vdistribuzione/Clearance K cinetica di 1 ordine = 0,693

Ceftriaxone(3a gen): lunga emivita, in vivo si lega altamente alle proteine plasmatiche. A noi interessa maggiormente la concentrazione raggiunta nei tessuti. Piperacillina: si usa in associazione con inibiore della Beta-lattamasi. Alterazioni che possono portare a modificazioni del pK nel paziente critico - Distribuzione nei fluidi corporei (es. versamento) - Turbe emodinamiche - Aumento permeabilit capillare - Alterazioni equilibrio acido-base - Ridota sintesi di proteine (nefropatie/sindrome nefrosica, epatopatie) - Alterata funzione rene e fegato Una sottoesposizione si pu verificare per: - aumenti del Vd: edema in corso di sepsi, versamenti, mediastinite, terapia con fluidi o drenaggi postchirurgici. - aumenti della clearance renale - infiammazione (aumento fluido interstiziale e conseguente diminuizione della concentrazione plasmatica degli antibiotici). Individuazione del dosaggio - Dosaggio iniziale - Determinazione concentrazione ( 2 o + campioni post-distribuzione) - Analisi farmacocinetica (Cmax, AUC, Cl) - Disporre della MIC per il microrganismo - Aggiustare la dose e/o intervalli - Rideterminare le concentrazioni - Aggiustare le concentrazioni Si fa il TDM (terapeutic drug monitoring): si determina la concentrazione plasmatica del farmaco. Prima era chiesta per nefrotossicit di aminoglicosidi e glicopeptidi.

Battericidi Cefalosporine: sono antibiotici simili alle penicilline ma con una minore sensibilit alle blattamasi. - Cefalotina: usata nelle infezioni stafilococciche gravi (endocardite)

- Cefoxitina (2a generazione): la cefoxitina usata nel trattamento di infezioni da anaerobi o miste (infiammazione della pelvi o ascesso polmonare) e nella chemioprofilassi a breve termine nella chirurgia colorettale. Somministrazione per via parenterale. - Ceftriaxone, Cefotaxine, Ceftazidine (3a generazione - PARENTERALE). Il Ceftriaxone (Rocefin) ha una lunga emivita, quindi si pu somministrare in un'unica dose giornaliera, per non ha attivit su Pseudomonas, sul quale ha invece attivit il Cefotaxine e la ceftazidine. Monobattami: Laztreonam -> agisce sui Gram-

Carbapenemici. Iminepem

Polimixine (COLISTINA): alterazione della permeabilit della membrana cellulare. Possono risultare utili in caso di farmacoresistenza poich sono attivi su Pseudomonas e Acinetobacter.

Rifamicine (RIFAMPICINA, RIFAMBUTINA): sono degli inibitori della RNA polimerasi DNA-dipendente. La rifampicina viene usata contro la TBC e lo stafilococco (endocardite batterica), come effetto collaterale si comporta come un induttore del metabolismo.

Chinoloni: sono composti di sintesi i quali inibiscono la replicazione del DNA mediante inibizione della DNA-girasi e topoisomerasi IV. - Acido nalidissico: farmaco di prima generazione, usato per le infezioni delle vie urinarie e per i Gram- aerobi.

Fluorochinoloni: derivano dai Chinoloni. - Ciprofloxacina: attiva contro gli stafilococchi. - Levofloxacina e Maxifloxacina: S. Pneumoniae (polmonite acquisita in comunit) - Novobiocina: consuma ATP e impedisce il suo utilizzo da parte delle topoisomerasi batteriche + Tossicit: gastroenterico, fototossicit, rash, cartilaginea (evitare in et pediatrica), aumento della frequenza della rottura del tendine di achille negli anziani. + Interazioni con le xantine (fluorochinolonici)

Metronidazolo: danni al DNA da radicali liberi prodotti. L'enzima attivante si trova solo negli anaerobi. Ha tossicit fetale. E' dotato anche di effetto "Disulfiram-like" (cefalosporine 3a gen)

ovvero non si ha smaltimento di acetaldeide e provoca flaccing, vertigini e barcollamento, per cui bisogna evitare di assumere l'acool. In questo caso trova quindi utilit nella dissuefazione dall'alcol. E' un farmaco dotato di alta biodisponibilit orale (circa il 100%), attivo su Hp e si usa anche per la Colite Pseudomembranosa anche se lui stesso pu indurre infezione da C. Difficile. Per quest'ultima condizione un'alternativa la Vancomicina ma non assorbibile.

Aminoglicosidi: inibiscono la sintesi proteica tramite legame irreversibile alla subunit 30S e altera la struttura dell'RNA, introducendo errori nelle proteine sintetizzate. Sono molto polari per cui non vengono assorbiti per via orale e quindi questa via viene utilizzata ad esempio per distrugere la flora batterica del colon in caso di interventi chirurgici (si usa la Neomicina). Oppure nel caso di infezioni intestinali (Streptomicina). - Scarsa penetrazione delle meningi - Tossicit renale - Tossica per l'VIII paio di nervi cranici: vestibolare e cocleare. - Interazioni: cautela in cosomministrazione cn diuretici (furosemide e acido etacrinico).

Batteriostatici Macrolidi: inibizione sintesi proteica tramite legame alla subunit 50S e blocco della traslocazione peptidica. Il loro spettro simile a quello delle penicilline ma vi una crescente resistenza batterica, sono quindi un'utile alternativa alle penicilline nei pazienti allergici. Data la loro efficacia su pneumococchi, streptococchi e micoplasmi, sono utilizzati soprattutto nel trattamento delle infezioni delle vie respiratorie. Sono anche farmaci di scelta nelle infezioni da legionella e da Chlamydia trachomatis. Inoltre claritromicina e azitromicina sono attive nelle polmoniti da H.Influenzae e sul complesso di Mycobacterium avium nei pazienti con AIDS. I macrolidi (ad eccezione dell'azitromicina) inibiscono il CYP3A4, potendo causare accumulo e quindi aumento della tossicit di numerosi composti cosomministrati: antistaminici (astemizolo e terfenadina), triazola, carbamezapina, ciclosporina, digossina, statine, teofillina e warfarin. In quest'ultimo caso possono accrescerne pericolosamente gli effetti anticoagulanti anche mediante

la soppressione della flora batterica intestinale produttrice di vitamina K. - Diarrea: attivazione della motilina (peptide intestinale). - ERITROMICINA: spettro simile alla penicillina G ma attiva anche su Legionella e Micoplasma. Via biliare. - CLARITROMICINA (+ recente): polmoniti batteriche da H. Influenzae. Via renale. - AZITROMICINA (Zitromax, + recente): lunga emivita che consente una singola somministrazione/die. Via biliare. - SPIRAMICINA - ROXITROMICINA

Lincosamidi:inibizione sintesi proteica tramite legame alla subunit 50S e blocco della traslocazione peptidica (= ai Macrolidi). - CLINDAMICINA: assieme al METRONIDAZOLO usato contro gli "anaerobi", maggiormente utilizzata in odontoiatria. Vi un elevato rischio per C.Difficile quindi va usato solo se infezioni gravi. - LINCOMICINA

Tetracicline: inibizione della sinstesi proteica tramite il blocco dell'accesso degli AA al ribosoma. Sono farmaci con un ampio spettro (maggiore delle penicilline) e sono attivi su: Chlamydie, Micoplasmi, Brucellosi (rappresenta lo standard), Rickettsie, Acne, H.Ducreyi, V.Cholerae, spirochete, Actinomyces. Non vanno somministrate a pazienti affetti da malattie renali (vengono eliminate per via renale). Tossicit: - Cattiva tollerabilit a livello gastroenterico (alimenti contenenti calcio) - Fotofobia - Epatotossicit ad alte dosi - Anemia di Fanconi (se scadute) - Tossicit dentale e del tessuto osseo. Non si usa mai in gravidanza e in bambini sotto i 12 anni. - Superinfezioni (Candidosi, C. Difficile). - Lipofile a basso dosaggio: DOXOCICLINA (2 somministrazioni/die) - TIGECICLINA (pi recente): attivit contro microbi resistenti.

Cloramfenicolo (ampio spettro): inibizione sintesi proteica tramite il legame alla subunit 50S e blocco della transpeptidazione e della successiva traslocazione peptidica. A causa dei suoi gravi effetti tossici viene usato nelle infezioni potenzialmente letali: - Meningiti batteriche (H.Influenzae, S.Pneumoniae, N.Meningitidis) specie in soggetti allergici alle cefalosporine.

- Rickettsiae in alternativa alle tetracicline (Febbre Q). - Gravi infezioni da anerobi, come l'ascesso cerebrale, in alternativa al metronidazolo o alla clindamicina. Reazioni avverse: - Pu causare la "sindrome del bambino grigio" (in particolare bambini prematuri, non hanno ancora sviluppato sistemi di detossificazione e quindi si ha ridotta glucuronazione. - Pu causare mielotossicit (con rischio basso ma alta gravit) e anemia sideropenica. - Neurotossicit: neurite periferica e neurite ottica.

Streptogramine: agiscono come il cloramfenicolo. - Quinupristin+Dalfopristin (SYNECID): usato contro Gram+ farmaco resistenti e meticillinoresistenti (anche i Glicopeptidi). Entrambi inibiscono il citocromo CYP3A4 e quindi possono interagire con numerosi altri farmaci. LINEZOLID: un IMAO, non pu essere associato con farmaci adrenergici e antidepressivi, attenzione con alcuni cibi ricchi in tiramina.

Sulfamidici: inibizione della sintesi del folato batterico, competono con l'acido paraaminobenzoico (sono degli analoghi strutturali) e inibiscono competitivamente la sua utilizzazione, indispensabile alla sintesi dell'acido folico nei batteri, i quali non possono utilizzare l'acido folico preformato. Hanno ampio spettro evengono usati per le infezioni gastrointestinali e la profilassi per la Toxoplasmosi. - Tossicit renale, cristalluria: precipita a livello renale. - Tossicit dose-indipendente: Steven Johnson, Lyle (pemfigo), Eritema multiforme. - SULFASALAZINA: usata nel Crohn e nell'AR. - Il folato una molecola voluminosa.

Trimetoprim: hanno meccanismo analogo ai sulfamidici. Il loro target uguale a quello del Metrotrexate, bloccando la trasformazione dell'acido diidrofolico in THF. E' una piccola molecola organica che penetra molto bene ma ha molto meno affinit (rispetto al metrotrexate) per la diidro... umana, non quindi mielotossica.

Cotrimoxazolo (BACTRIM = Sulfamitossazolo+Trimetroprim): si ha l'associazione di un sulfamidico con una cinetica simile al trimetoprim. Ha ampio spettro e si usa per le infezioni delle vie urinarie (prostatiti croniche) epr le basse vie respiratorie (polmonite da P.Carinii nei soggetti immunodepressi). E' attivo anche sui Gram- in particolare contro Salmonella Tifii. N.B. Pneumocistis Carinii (Giroveci) un fungo.

Patogeni in Terapia Intensiva Gram+: - MRSA (S. Aureus) - Stafilococchi coagulasi negativi meticillino resistenti - VRE (E. Faecium): vancomicina-resistente - S. Pneumoniae penicillino resistente o MDR

Gram-: - P. Auroginosa - Enterobactriaceae (ESBL) - Stenotrophomonas: indica l'uso di CARBAPENEMICI - CANDIDA

Farmaci per multiresistenza Gram +: - Vancomicina - Quinipristin + Dalfopristin - Linezolis - Glicopeptidi - Tigeciclina - Daptomicina Gram -: Actinobacter, Pseudomonas

TBC TBC: - ETAMBUTOLO - Rifampicina - ISONIAZIDE (epatotossicit) - Streptomicina Etambutolo e isoniazide hanno un'attivit mirata ai micobatteri.

Vari Emicrania Emicrania - Patogenesi Farmaci non specifici - Analgesici da banco - FANS - Neurolettici - Antiemetici Farmaci specifici: Triptani - Sumatriptan - Rizatriptan - Zolmitriptan - Eletriptan Agiscono sul recettore (agonisti) 5-HT1D (anche 5-HT1B, 1F, 5-HT2), provocando vasocostrizione delle arterie dilatate e inibizione della trasmissione del nervo trigemino. Riducono anche l'infiammazione vascolare legata all'emicrania. I triptani hanno anche effeti vasocostrittori periferici, per cui possono causare ischemia (controindicati in pazienti con cardiopatia ischemica). L'associazione con metoclopramide utile per velocizzare l'assorbimento e quindi la comparsa della loro attivit ma utile anche come anti emetico per contrastare nausea e vomito che spesso accompagnano l'emicrania. Alcaloidi dell'Ergot (segale cornuta) - Ergotamina: un agonista 5-HT1, alfa-adrenergico, inattiva sul recettore dopaminergico, che veniva usato prima dell'avvento dei triptani. Ha vari effetti collaterali: vomito, vasocostrizione, contrazioni uterine. Caffergot: ergotamina + caffeina. - Ergometrina: causa maggiori contrazioni uterine per cui viene usato per evitare le emorragie post-partum. Le contrazioni per non sono espulsive ma concentriche e quindi se vi qualcosa all'interno pu essere incarcerato. - Bromocriptina (5-HT, recettore dopaminergico): viene usana nel Parkinson.

Prevenzione dell'emicrania - Metisergide: un antagonista 5-HT2, usato anche nella sindrome carcinoide, non pi utilizzato. Effetti collaterali: fibrosi retroperitoneale e mediastinale. - Pizotifene (orale): agisce come la metisergide ma meglio tollerato. Ha effetti collaterali antimuscarinici e aumento di peso.

- Ciproeptadina (orale): antagonista H1 raramente usato. Effetti collaterali: aumenti di appetito e di peso, sedazione. - Beta-bloccanti: propanololo, metaprololo. - Verapamil: un vasodilatatore ma pu ridurre gli attacchi. Antiemetici Trattamento nausea e vomito CTZ -> molto vicina al pavimento del 4 ventricolo. Pu essere attivata da: - PG - Cinetosi, mal di moto (labirinto -> nuclei vestibolari, recettori H1, mAch) - Tossine endogene: sangue, rilascio agenti ematogenici (5-HT, prostanoidi, radicali liberi) -> CTZ, D2, HT-3. - Stimoli faringe e stomaco -> nucleo del tratto solitario. - Scopolamina (e farmaci atropino simili). - Apomorfina: ridurre le intossicazioni alimentari. Farmaci - Antimuscarinici: ioscina, scopolamina - Antagonisti dopaminergici: + Metoclopramide: blocca i recettori della DA (antagonista centrale della DA). Pu causare sindromi extrapiramidali nei giovani. Altri antagonisti centrali della DA: + Domperidone + Prometazina - Antagonisti 5-HT3: sono farmaci ben tollerati. + ONDANSETRON (l'associazione con desametasone ne aumenta l'efficacia) + Ganisetron + Tropietron (os) + Dolasetron + Palonosetron (ev): lunga emivita (40h). E pi recente. - Antagonisti recettori NK1 -> APREPITANT (+ debole) - Antagonisti recettori istaminici (H1) -> CICLIZINA - Antagnoisti recettori per i cannabinoidi -> DRONOBINOLO, NABILONE - Corticosteroidi -> inibiscono le PG le quali hanno azione sulla CTZ. Farmaci pi emetizzanti - Ciclofosfamide (alchilante): antineoplastico e immunosoppressore. - Antracicline (doxorubicina): per contrastare i suoi effetti emetici si usano le FENOTIAZINE (antipsicotico). - Cisplatino ( anche nefrotossico). E il peggiore. Si usa la METOCLOPRAMIDE.