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TEMA 9. OPTIMIZACIN DE UN CABEZA DE SERIE. CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD BIOLGICA

1. INTRODUCCIN 2. MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR 3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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1. INTRODUCCIN
Desde que se sospech, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad bloqueante neuromuscular del curare poda deberse a su carcter de derivado del amonio cuatemario y que la actividad hipntica de los alcoholes alifticos estaba relacionada con su peso molecular, se hizo evidente que el efecto fisiolgico de una molcula est en funcin de su estructura. Esta relacin se denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativa. OBJETIVO del tema: analizar cmo se llega a establecer una relacin cualitativa estructura-actividad, as como los criterios que se utilizan para modificar la estructura de un frmaco prototipo. La modificacin estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su actividad farmacolgica principal, a fin de disponer de frmacos ms selectivos y menos txicos, con mejor farmacocintica o sin problemas de formulacin farmacutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas. Este proceso es prcticarnente indispensable en el desarrollo de cualquier frmaco.
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1. INTRODUCCIN
Si no llegan a conseguirse anlogos de gran actividad, las correlaciones cualitativas y cuantitativas que pueden establecerse entre las modificaciones estructurales realizadas y los datos de la actividad biolgica son de gran utilida para avanzar en el conocimiento del grupo farmacforo. FARMACFORO: porcin de la estructura de un frmaco que interacta con su diana farmacolgica y, por tanto, explica la accin biolgica a nivel molecular.
HO NH2 HO NH2
HO
HO
Las interacciones de los frmacos con sus receptores son muy especficas, por lo que es frecuente que slo una pequea parte de la estructura del frmaco est implicada en la interaccin. La definicin de los distintos grupos farmacforos es esencial para el diseo de frmacos, y constituye uno de los principales objetivos de la Qumica Farmacutica. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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1. INTRODUCCIN
Grupos farmacforos de algunas familias de frmacos.
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1. INTRODUCCIN
Grupos farmacforos de algunas familias de frmacos.
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1. INTRODUCCIN
El grupo farmacforo se puede definir por la existencia de unas determinadas caractersticas geomtricas. Por ejemplo, el examen de algunos compuestos antitumorales, como la CAMPTOTECINA y la ESTREPTONIGRINA, llev a la conclusin de que todos ellos presentaban un tringulo con dimensiones semejantes, en cuyos vrtices se situaban dos tomos he oxgeno y uno de nitrgeno. Esta hiptesis impuls la sntesis de compuestos como la MITOXANTRONA (activos como antitumorales).
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1. INTRODUCCIN 2. 3. MODALIDADES DEL MODIFICACIN MOLECULAR PROCEDIMIENTO DE
CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES
4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTDICO 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.
20/05/2008 9:45 2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR 2.1. Simplificacin del prototipo 2.2. Asociacin de dos molculas 2.3. Replicacin moduladora 2.1. Simplicacin del prototipo
Es un mtodo, conocido tradicionalmente como VARIACIN ESTRUCTURAL DISYUNTIVA, que se aplica fundamentalmente a productos naturales de estructura compleja. En algunos casos la simplificacin de la estructura supone la prdida de la actividad biolgica. Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgsicos (analgsicos narcticos) que pueden considerarse anlogos simplificados de la morfina De la comparacin de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la actividad analgsica de la morfina est asociada a la presencia de un anillo bencnico unido a un carbono cuaternario y ste a una amina terciaria a travs de una cadena de dos carbonos; este fragmento es el farmacforo del grupo de los hipnoanalgsicos. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:452-MODALIDADES
DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR

HO
2.1. SIMPLIFICACIN DE UN CABEZA DE SERIE

HO H3C A B H3C D CH3 N
C A
CH3
B N D HO
CH3
Representante de los morfinanos
Levorfanol
CyE
E
A
HO
Representante de los benzomorfanos

O E
Pentazocina
HO
O N
B N D CH3
CH3
B, C y E
A CH3 N EtO2C D
C HO
HO
Farmacforo
Morfina
B, C, D y E
Representante de las difenilpropilaminas
Representante de las fenilpiperidinas
Meperidina
A CH3 N H3C H2C OC C6H5 CH3 CH3
Metadona
20/05/2008 9:45 De la comparacin de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la actividad analgsica de la morfina est asociada a la presencia de un ANILLO BENCNICO UNIDO A UN CARBONO CUATERNARIO Y STE A UNA AMINA TERCIARIA A TRAVS DE UNA CADENA DE DOS CARBONOS; este fragmento es el farmacforo del grupo de los hipnoanalgsicos.
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20/05/2008 9:45 En casos espordicos, el proceso es el inverso y la estructura del prototipo, en vez de simplificase, se hace ms compleja. Esto ocurre, por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgsico anlogo a la morfina que posee un ciclo adicional. Estos anlogos se obtienen partiendo de tebana a travs de reacciones de Diels-Alder.
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Hipnoanalgsico anlogo a la morfina con estructura ms compleja. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR 2.1. Simplificacin del prototipo 2.2. Asociacin de dos molculas 2.3. Replicacin moduladora
20/05/2008 9:45 2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS
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A veces, se asocian dos o ms frmacos, a travs de enlaces covalentes, para formar una nueva estructura que potencie la accin de ambos frmacos (FRMACOS GEMELOS, O HBRIDOS). Por ejemplo, el analgsico benorilato procede de la unin covalente de la aspirina y el paracetamol.
HO
O Duplicacin O O
HO
O O O O O O OH
Aspirina
Diaspirina
20/05/2008 9:45 2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS
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En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas acciones sean complementarias, como sucede con el compuesto representado.
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2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR 2.1. Simplificacin del prototipo 2.2. Asociacin de dos molculas 2.3. Replicacin moduladora
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2.3. Replicacin moduladora
Consiste en la modificacin sistemtica de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo. Normalmente, la actividad farmacolgica del prototipo se mantiene, pero en algunos casos se descubre en un anlogo un nuevo perfil farmacolgico. Como esta metodologa es la que se utiliza con mayor frecuencia para la optimizacin de un prototipo, se comentar ms ampliamente en los siguientes apartados.
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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 3.1. Homologa y ramificacines de cadena 3.2. Introduccin de grupos aromticos en la busqueda de antagonistas 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad conformacional 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga 3.5. Bioisosterismo
3.1. Homologia y ramificaciones de cadena Un homlogo de un determinado compuesto es el anlogo a ste que resulta de la adicin (o sustraccin) de un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompaado de un aumento (o disminucin) de lipofilia.
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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES
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3.1. Homologia y ramificaciones de cadena Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la actividad biolgica de compuestos de una serie homloga, algunos de los comportamientos ms comunes son los siguientes: a) Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad farmacolgica crezca, al aumentar el nmero de carbonos, hasta alcanzar un mximo a partir del cual vuelve a disminuir (la actividad est ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos frmacos estructuralmente inespecficos. Un ejemplo lo tenemos en la relacin entre la actividad bactericida de los alcoholes saturados y el nmero de tomos de carbono. En estos compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un mximo en un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.
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b) En el caso de los frmacos que se unen a una diana especfica, la homologacin tiene xito nicamente si el cambio de dimensiones de la molcula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unin al receptor. Por ejemplo, tanto la meperidina como su homlogo, la etoheptazina, son analgsicos
Ejemplo de diseo de anlogos por homologa. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia crtica.
Determinacin de la distancia ptima entre dos sustituyentes por homologacin.
20/05/2008 9:45 A veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a una meseta, mantenindose ms o menos constante para varios trminos de la serie y descendiendo despus. Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuatemario (antihipertensores). Su actividad es mxima cuando los nitrgenos catinicos estn separados por 4,5 6 carbonos, distancia que permite el acoplamiento ptimo con el receptor nicotnico de acetilcolina, que es la diana en la que actan. Este comportamiento se puede atribuir a la necesidad de que se formen dos enlaces entre el frmaco y su receptor, con participacin de los dos grupos amonio.
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20/05/2008 9:45 Si es pequea (caso a) o demasiado grande (caso d), slo puede interactuar uno de los grupos amonio, y el frmaco tiene una actividad dbil. En los casos en que n est comprendido entre 4 y 6, la distancia entre los grupos amonio es la ptima para la doble interaccin (caso b) o, al menos, la flexibilidad de la cadena intermedia permite una interaccin adecuada (caso
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e).
20/05/2008 9:45 c) A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologacin permite por casualidad la interaccin con otro tipo de diana farmacolgica. As, cuando se homolog la cadena de dos carbonos que separa el nitrgeno heterocclico y la amina terciara en los antihistamnicos H1 derivados de fenotiazina, se encontraron compuestos, como la clorpromazina, que son fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminrgicos y se emplean como neurolpticos.
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20/05/2008 9:45 La homologacin tambin pueden ser de gran trascendencia en la interaccin con la diana farmacolgica, ya que la introduccin de un grupo metilo restringe la libre rotacin de un enlace sencillo prximo a l. Adems, un grupo metilo puede interactuar con un bolsillo diana farmacolgica. Esto ocurri en el diseo de captopril, un enzima conversara de angiotensina (ECA), a partir de mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces ms activo desmetilado. lipfilo de la inhibidor de la una serie de que su anlogo
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3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas La introduccin de un sistema aromtico extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por unin a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor. Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones hidrfobas con los receptores, resultando complejos frmaco-receptor ms estables que los formados con agonistas que slo interactan con el centro activo. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:45 3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas Esto es lo que ocurre, por ejemplo, cuando el grupo acetilo de la acetilcolina (agonista colinrgico) se modifica introduciendo un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina.
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3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 3.1. Homologa y ramificacines de cadena 3.2. Introduccin de grupos aromticos en la busqueda de antagonistas 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad conformacional 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga 3.5. Bioisosterismo 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin La apertura de un anillo es una modificacin habitual en la simplificacin de un prototipo. Por ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un anlogo de los benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C.
20/05/2008 9:55 3.3. Apertura conformacin o cierre de anillos. Restriccin de la libertad
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Tambin es habitual la modificacin contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo. Por ejemplo, en la Figura se observa la relacin de este tipo entre dos fenotiazinas, la TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA.
20/05/2008 9:45 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin Esta estrategia se ha utilizado con frecuencia para disear anlogos ms rgidos, a fin de proponer cul es la conformacin bioactiva del prototipo, es decir, la que interacta con su diana farmacolgica. Por ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2-AMINOTETRALINA son agonistas dopaminrgicos, puede suponerse que la dopamina interacta con sus receptores en la conformacin totalmente alternada o antiperiplanar.
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20/05/2008 9:45 31 3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin Cuando se restringe la libertad de conformacin de un prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia frmacos que muestran afinidad muy superior frente a uno de dichos receptores, es decir, ms selectivos y con menos efectos secundarios. La MIANSERINA es un frmaco que posee una estructura con dos anillos aromticos y un centro bsico, que presenta afinidad por varios receptores que actan a travs de la protena G (es antagonista de los receptores serotoninrgico 5-HT2, adrenrgico 1, y de histamina H1). Cuando se restringi su libertad de conformacin a travs de la formacin de un quinto anillo, se origin el compuesto BRL 34849, que mantiene la afinidad por los dos primeros receptores, pero no por el de histamina.
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3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga La sustitucin de un enlace sencillo, en la molcula de un frmaco, por uno doble o triple conduce a una alteracin de la geometra molecular y, generalmente, a un aumento de la rigidez. La presencia de dobles enlaces determina la existencia de ismeros geomtricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con los receptores. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 10:00 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga
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Por ejemplo, el trans-dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean agonistas del receptor de estrgenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas. En cambio, el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor y es inactivo
20/05/2008 9:45 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga
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Un criterio muy utilizado en el diseo de anlogos se basa en el llamado PRINCIPIO DE VINILOGA, segn el cual dos sustituyentes, X e Y, unidos por una cadena vinilnica o polivinilnica se comportan como si estuvieran unidos directamente. En trminos de la teora electrnica, los efectos de grupos atrayentes o donadores de electrones se transmiten en virtud de la superposicin de orbitales p, que es la causa de los efectos mesmeros o de resonancia, por lo que los grupos X e Y son equivalentes desde el punto de vista de la distribucin de cargas.
20/05/2008 9:45 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga Como ejemplo, se representa la cesin de carga hacia el carbonilo de una funcin ster y de dos grupos vinilogos.
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20/05/2008 9:45 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga Si la densidad electrnica de una determinada zona de una molcula es importante para su fijacin al receptor, la actividad biolgica puede mantenerse en los vinlogos del compuesto de referencia. Por ejemplo, varios anlogos de PROCANA, diseados por intercalacin de un anillo bencnico o un grupo vinileno entre su anillo bencnico y el grupo ster, mantienen la actividad anestsica local, mientras que si se intercala una cadena polimetilnica, que rompe la conjugacin entre el grupo amino en para y el grupo carbonilo del ster, se origina un compuesto inactivo.
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20/05/2008 9:45 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga VINLOGOS ACTIVOS DE LA PROCANA.
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20/05/2008 9:45 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga La aplicacin del principio de viniloga fracasa si la alteracin de las distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometra molecular que se producen al introducir los grupos fenileno o vinileno afectan a la interaccin con la diana farmacolgica. Por ejemplo, cuando se sintetiz el vinlogo de la ISONIAZIDA, un agente antituberculoso, result inactivo .
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20/05/2008 9:45 3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES 2.1. Homologa y ramificacines de cadena 2.2. Introduccin de grupos aromticos en la busqueda de antagonistas 2.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad conformacional 2.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga 2.5. Bioisosterismo
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3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico) 3.5.2. Otros criterios de isosterismo 3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico) El isosterismo fue inicialmente un concepto puramente qumico, en un intento de aplicar a las molculas el hecho de que, en el caso de los tomos, una distribucin electrnica similar conduce a propiedades similares. Langmuir observ la semejanza de propiedades fisicoqumicas (densidad, constante dialctrica, solubilidad, etc.) que presentan ciertas molculas, como el nitrgeno y el monxido de carbono. Atribuy dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo nmero de tomos y de electrones de valencia y los defini como issteros.
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico) La llamada LEY DE DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO de Grimm extendi el concepto a especies que, teniendo diferente nmero de tomos, poseen el mismo nmero de electrones de valencia. Por ejemplo, si se parte del ion 02- y se aade un protn a su ncleo, resulta el anin F-; por otra otra parte, si se une un protn a la capa de electrones de valencia, resulta el anin OH-. Ambas especies son isoelectrnicas, y muestran una considerable semejanza en sus propiedades qumicas, por lo que pueden considerarse issteras. La comparacin de los aniones F- y OH- sugiere que un tomo es isstero de la especie que resulta al aadir un protn y dos electrones (hidruro) al tomo que le precede en el sistema peridico. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico)
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La comparacin de los aniones F- y OH- sugiere que un tomo es isstero de la especie que resulta al aadir un protn y dos electrones (hidruro) al tomo que le precede en el sistema peridico.
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico)
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Erlenmeyer propuso varias ampliaciones posteriores del concepto de isosterismo. En la primera de ellas, introdujo la idea de isoelectronicidad perifrica, segn la cual deben considerarse issteros aquellos tomos o iones que son idnticos en su capa electrnica externa (N, P y As; N+ y P+; O, S y Se, etc.). Tambin propuso extender el concepto de isosterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la prctica poseen propiedades semejantes; es el caso, por ejemplo, de los pseudohalgenos (Cl, CN, SCN). La similitud de propiedades fsicas entre el benceno y el tiofeno llev tambin a proponer la existencia de un isosterismo entre los grupos vinileno (-CH=CH-) y sulfuro (-S-). Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.1. lsosterismo basado en criteros electrnicos (clsico) Los criterios anteriores conducen a una serie de equivalencias de anillo, muy utilizadas como criterio de diseo de anlogos.
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Equivalencias isostricas entre algunos anillos aromticos.
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.2. Otros criterios de isosterismo. Isosterismo NO CLSICO Todos los criterios basados en la distribucin electrnica, mencionados anteriormente, se suelen agrupar bajo el trmino isosterismo clsico. Cuando, adems de ellos, se introducen otros, como: la geometra (hibridacin, ngulos de enlace, tamao molecular) la solubilidad, la acidez,la capacidad para formar enlaces de hidrgeno u otros, se habla de isosterismo no clsico. El isosterismo H-F, muy utilizado en el diseo de frmacos, se basa en que ambos tomos tienen un tamao parecido. Por la misma razn, son issteros CH3 y CF3. Por otra parte, tambin se consideran issteros los grupos -CF2- y -O-, debido a que son muy similares en cuanto a caractersticas electrnicas. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo 3.5.2. Isosterismo no clsico: Polaridad La polaridad del grupo carbonilo se mantiene en las cetonas, los steres, los tiosteres y las amidas, as como en agrupamientos de tipo sulfxido, sulfona, sulfonamida y carbonitrilo. Estos grupos pueden tambin considerarse issteros.
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20/05/2008 11:01 3.5. Bioisosterismo 3.5.2. Isosterismo no clsico: Polaridad De igual forma puede entenderse el isosterismo entre los agrupamientos de tiourea, N-cianoguanidina y aminal de nitrocetena, que se ha demostrado en los frmacos antagonistas del receptor de histamina H2.
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Isosterismo basado en criterios de polaridad. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 11:02 3.5. Bioisosterismo 3.5.2. Isosterismo no clsico: Acidez El criterio de acidez puede aplicarse a grupos como el cido carboxiico (C02H), el cido sulfnico (S03H), la sulfonamida (S02NHR), el cido hidroxmico (CONHOH), el 1,2,4-triazol, el tetrazol, el 3-hidroxiisoxazol o el 3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo. La acidez de todos estos grupos se puede racionalizar debido a la posibilidad de escribir varias estructuras resonantes que demuestran la deslocalizacin del anin correspondiente.
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20/05/2008 11:04 3.5. Bioisosterismo 3.5.2. Isosterismo no clsico: capacidad de formacin de enlaces de hidrgeno La capacidad para formar enlaces de hidrgeno justifica el isosterismo de agrupamientos semejantes a catecol, como los que se muestran en la Figura.
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo En la Tabla se recogen, como resumen de lo que se ha comentado, algunos tomos y grupos issteros.
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos Pensando en la utilizacin del isosterismo como criterio de preparacin de anlogos en el diseo de frmacos, Friedman propuso llamar BIOISSTEROS a aquellos compuestos que cumplan alguna de las definiciones de isosterismo y posean el mismo tipo de actividad biolgica. Adems, Friedman consider que tambin podran encajar en el concepto de bioissteros los compuestos que presenten propiedades antagnicas, ya que con frecuencia interactan con la misma diana. De forma algo ms concreta, Thomber propuso definir los bioissteros como grupos o molculas que tienen propiedades fsicas y qumicas semejantes, y que producen efectos fisiolgicos aproximadamente similares.
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos
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Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios clsicos de isosterismo.
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos
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Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios clsicos de isosterismo.
20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios no clsicos de isosterismo.
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20/05/2008 9:45 3.5. Bioisosterismo Ejemplos de frmacos diseados por la aplicacin de criterios no clsicos de isosterismo.
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20/05/2008 9:45 4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTIDICO 4.1. Concepto de peptidomimtico 4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos 4.3. Restricciones de conformacin 4.4. Diseo de peptidomimticos por modificaciones en la estructura secundaria
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20/05/2008 9:45 4. UN EJEMPLO DE APLICACIN: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTIDICO Se conoce un gran nmero de pptidos endgenos con interesantes actividades biolgicas, que podran servir de cabezas de serie en el diseo de frmacos. Sin embargo, los pptidos se absorben mal a travs de las membranas biolgicas y se metabolizan muy rpidamente, por lo que es necesario preparar anlogos que no presenten estos problemas. Por lo tanto, como ejemplo de aplicacin de lo que se ha comentado hasta el momento, vamos a estudiar en este apartado el diseo de anlogos de pptidos. 4.1. Concepto de peptidomimtico Los peptidomimticos pueden definirse como estructuras capaces de reemplazar a los pptidos en sus interacciones con receptores y enzimas. El peptidomimtico ms conocido es la MORFINA, que debe su accin analgsica a que es capaz de unirse a los receptores de unos pptidos llamados ENCEFALINAS. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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4.1. Concepto de peptidomimtico La mayor parte de los peptidomimticos que se conocen se han descubierto por azar o por cribado generalizado. Por ejemplo, la COLECISTOCININA (CCK) es un pptido formado por 33 aminocidos que estimula la contraccin de la vescula biliar, la secrecin de las enzimas pancraticas, y que tambin parece estar implicada en los trastornos de analgesia y la ansiedad. Por lo tanto, sus antagonistas tienen inters como frmacos potenciales en el tratamiento de la pancreatitis, la vescula irritable, el dolor y la ansiedad. Utilizando cribados generalizados de compuestos aislados de fuentes naturales, se observ que la ASPERLICINA, un peptidomimtico aislado de Aspergillus alliaceus, es un antagonista no muy potente de los receptores CCK-A. La asperlicina no es activa por va oral, por lo que, para aumentar la actividad y desarrollar anlogos activos por va oral, se prepararon muchos derivados. Se plante la preparacin de anlogos simplificados que combinaran una unidad de triptfano con un sistema de benzodiazepina, muy conocido antes de este estudio por encontrarse en frmacos ansiolticos como el diazepam. Ligeras modificaciones de esta idea inicial condujeron a la devazepida, (en ens. Clnicos) Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:45 4.1. Concepto de peptidomimtico Diseo de la devazepida, un peptidomimtico antagonista de CCK-A.
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4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos El enlace peptdico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por su geometra, sus propiedades electrnicas o su capacidad de enlace por puente de hidrgeno, resultan bioissteros. Las modificaciones ms utilizadas son: 1. Introduccin de restos de N-alquilaminocidos, resultando estructuras ms lipfilas que los pptidos, sin capacidad para establecer enlaces de hidrgeno en el aminocido afectado y ms difcilmente degradables 2. Introduccin de D-aminocidos en el pptido. 3. Inversin de enlaces amnida (retroamidas). 4. Modificaciones isostricas en el enlace amida. Por ejemplo, sustitucin del grupo CH2 en por un grupo NH (-azapptidos), del grupo amiida por un grupo ster (depsipptidos), del NH de la amida por CH2 o del grupo carbonilo por tiocarbonilo (tioamidas). Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:45 4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos 5. Modificaciones en la cadena lateral de un aminocido: uso de aminocidos ,-disustituidos (por ejemplo, los derivados del cido aminoisobutrico), o bien de deshidroaminocidos o sus derivados de ciclopropanacin. 6. Otras modificaciones del grupo de carboxamida: reduccin parcial o total del grupo carbonilo. 7. Un enlace peptdico podr sustituirse por un grupo vinileno, aunque esta sustitucin anula la posibilidad de participacin en enlaces de hidrgeno.
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20/05/2008 9:45 4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos Algunas modificaciones isostricas del enlace peptdico
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Algunas modificaciones isostricas del enlace peptdico
20/05/2008 9:45 4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos
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Algunos de estos agrupamientos, en lugar de ser anlogos del enlace peptdico, mimetizan al intermedio tetradrico que se produce en la hidrlisis de los pptidos catalizada por peptidasas o proteasas, y son muy utiles el diseo de inhibidores de este tipo de enzimas.
Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrlisis de pptidos. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
20/05/2008 9:45 4.2. Diseo de peptidomimticos por modificaciones isostricas en la estructura primaria de los pptidos
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Estas modificaciones de un prototipo con estructura peptdica se reflejan en la nomenclatura intercalando entre los dos aminocidos del pptido cuyo enlace amdico se ha modificado el signo y a continuacin, entre parntesis, el tipo de modificacin.
20/05/2008 9:45 4.3. Restricciones de conformacin
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En disolucin, los pptidos lineales pequeos se encuentran en forma de una mezcla de varios confrmeros en equilibrio. La conformacin bioactiva puede ser diferente a la conformacin de mnima energa que predomina en solucin, en cuyo caso la interaccin con sus receptores requiere un ajuste de conformacin del pptido. Debido a esto, las hormonas y los neurotransmisores que poseen estructura peptdica pueden adaptarse a topografas diferentes y, por tanto, es frecuente que carezcan de selectividad frente a los distintos tipos y subtipos de receptores. Es importante la incorporacin de restricciones de conformacin en estas estructuras, no slo para encontrar las conformaciones bioactivas, sino tambin para buscar frmacos ms selectivos.
sta es una de justificaciones de la peptidomimticos.
las principales preparacin de
20/05/2008 9:45 4.3. Restricciones de conformacin Es importante el diseo de anlogos peptdicos cclicos en los que la conformacin est congelada, mediante la introduccin de puentes disulfuro o cadenas polimetilnicas entre dos puntos del pptido. Son tambin frecuentes las 2,5-piperazinadionas, que son peptidomimticos muy rgidos, as como las hidantonas, que mimetizan un agrupamiento de urea. Algunas de las sustituciones isostncas comentadas en el apartado anterior, como la N-alquilacin o la introduccin de deshidroaminocidos, tambin incrementaran la rigidez de conformacin de los pptidos.
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4.4. Diseo de peptidomimticos por modificaciones en la estructura secundaria Los pptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su estructura secundaria: las hlices , las lminas y unas estructuras conocidas como lazos, siendo los principales el lazo y el lazo . El lazo est formado por cuatro aminocidos, y est estabilizado por un enlace de hidrgeno entre el primero y el cuarto; el lazo es similar, con participacin de slo tres aminocidos. Se han descrito recientemente los lazos , queson curvas grandes en las que participan entre 6 y 16 aminocidos, y que parecen desempear un papel importante en fenmenos de reconocimiento. Hay ciertos sustituyentes (mimticos de lazo) cuya incorporacin fuerza al pptido a adoptar una conformacin determinada, similar a la debida a la presencia de un determinado lazo (Fig).
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Estructuras de los lazos y , as como de algunos grupos que los mimetizan.
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20/05/2008 9:45 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
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Las relaciones estructura-actividad que se encuentran en la bibliografa, aunque proporcionan una orientacin muy til en el diseo de nuevos anlogos, deben examinarse con precaucin, ya que es frecuente que la apcin de datos sobre nuevos compuestos dentro de un grupo teraputico haga cambiar las conclusiones previmente alcanzadas. Tambin debe tenerse presente que las relaciones estructura-actividad obtenidas a partir de ensayos intro no son aplicables directamente in vivo, ya que pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de accin. Un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relacin estructural entre compuestos con 1 misma accin farmacolgica.
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5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Las causas de esta aparente paradoja pueden ser de dos tipos: 1. Los agentes considerados, a pesar de tener la misma accin farmacolgica macroscpica, actan sobre diferentes receptores. Por ejemplo, algunos antihipertensores que recen de semejanza estructural porque actan en dianas farmacolgicas diferentes.
20/05/2008 9:45 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD 2. La falta de relacin estructural es slo aparente, y las molculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causacomplejidad de las molculas, o bien porque es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad qumica para apreciarla. Por ejemplo, tanto la acetilcolina como la nicotina son agonistas del llamado receptor nicotnico>> l,o que se explica teniendo en cuenta que el nitrgeno pirrolidnico de la nicotina se encuentra protonado a pH fisiolgico y puede mimetizar el grupo amonio cuaternario del neurotransmisor, mientras que el nitrgeno piridnico de la nicotina tiene una densidad de carga negativa que mimetiza la del oxgeno carbonlico de la acetilcolina.
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La relacin estructural entre los frmacos antagonistas de un receptor es con frecuencia ms difcil de establecer, ya que suelen poseer grupos que se fijan a zonas distintas al centro activo. Esta situacin puede complicarse en los d o s en los que la relacin entre el frmaco y la molcula que mimetiza no es evidente, como sucede con los neurolpticos antagonistas de dopamina (Fig).
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20/05/2008 9:45 5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD A pesar de la aparente ausencia de rasgos estructurales comunes entre estos compuestos, se ha podido demostrar la superponibilidad de algunos fragmentos estructurales de todos ellos con la estructura de la dopamina, como se muestra en la Figura para el caso de las fenotiazinas.
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Grupos farmacforos de algunas familias de frmacos.

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DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR

2.1. SIMPLIFICACIN DE UN CABEZA DE SERIE

Representante de los morfinanos

Representante de los benzomorfanos

Representante de las fenilpiperidinas

A CH3 N H3C H2C OC C6H5 CH3 CH3

20/05/2008 9:45 2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS

20/05/2008 9:45 2.2. ASOCIACIN DE DOS MOLCULAS

2.3. Replicacin moduladora

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Determinacin de la distancia ptima entre dos sustituyentes por homologacin.

20/05/2008 9:55 3.3. Apertura conformacin o cierre de anillos. Restriccin de la libertad

20/05/2008 10:00 3.4. Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga

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Equivalencias isostricas entre algunos anillos aromticos.

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