(Medicina, Dermatologia) Consenso Brasileiro de PsorÃ Ase e Guias de Tratamento

Sociedade Brasileira de Dermatologia www.sbd.org.
br
Afiliada Associao Mdica Brasileira
SUMRIO
APRESENTAO: Sinsio Talhari e Andra Machado Coelho Ramos Consenso e Guias de Tratamento ANEXO I ANEXO II ANEXO III ANEXO IV ANEXO V ANEXO VI ANEXO VII ANEXO VIII ANEXO IX ANEXO X ANEXO XI ANEXO XII ANEXO XIII Epidemiologia, gentica e imunopatognese Manifestaes clnicas e diagnstico Diagnstico diferencial da Psorase Tratamento tpico da Psorase Tratamento de reas especiais Fotototerapia na Psorase Metotrexate na Psorase Acitretina na Psorase Ciclosporina na Psorase Imunobiolgicos na Psorase Psorase e infeco bacteriana Psorase e gravidez Psorase na infncia 01 03 15 21 29 35 45 53 61 67 75 87 95 99 103
II
CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA
Apresentao
A Sociedade Brasileira de Dermatologia preocupada com esta dermatose, bastante significativa na prtica clnica dos seus associados, conhecedora da alta incidncia desta doena, convocou um grupo de especialistas reconhecidos no estudo da PSORASE. Sob a coordenao da Dra. Maria Denise Takahashi, foram constitudos grupos de trabalho, a saber:
Grupos de Trabalho Grupo I

Maria Denise Fonseca Takahashi Marcelo Arnone
Grupo IV
Silvio Alencar Marques Lucia Arruda Sylvia Ypiranga
Grupo II
Gladys Aires Martins Aiar Chaul
Grupo V
Luna Azulay Alexandre Gripp
Grupo III
Jesus Rodrigues Santamara Tnia Cestari Mariana Soirefmann
Grupo VI
Bernardo Gontijo Ida Gomes Duarte Roberta Buense Bedrikow
Aps vrias reunies presenciais, conseguiram uma reviso completa sobre o tema e assim se chegou a esta obra que, com certeza ser de grande auxlio na prtica dermatolgica. A diretoria SBD 2005-2006, muito honrada com este trabalho, registra os mais sinceros agradecimentos a este grupo, mencionando a reviso e organizao final pelo Dr. Abdiel Figueira Lima, esperando que haja continuidade e futuras atualizaes.
Sinesio Talhari
Presidente da SBD
Andra Machado Coelho Ramos

Coordenadora de Departamentos
Apresentao | 1
Consenso e Guias de Tratamento

Definio
Psorase doena inflamatria crnica da pele e articulaes, imuno-mediada, de base gentica, com grande polimorfismo de expresso clinica. (consultar anexo I e II)
Outros padres clnicos que a doena pode apresentar so:

Psorase invertida: leses localizadas em reas intertriginosas. Seborase: quando ocorre em reas seborricas. Psorase em gotas: pequenas ppulas eritemato-escamosas que predominam no tronco e raiz dos membros, ocorrendo geralmente em adolescentes ou adultos jovens, muitas vezes aps quadros infecciosos. Psorase eritrodrmica: acometimento de mais de 90% da superfcie corporal, de carter subagudo ou crnico e comprometimento do estado geral. Pode ocorrer por piora da psorase em placas ou pustulosa generalizada e, eventualmente, como manifestao inicial da doena.
Epidemiologia e Gentica (consultar anexo I)

De ocorrncia universal, a psorase acomete igualmente homens e mulheres, sendo das dermatoses mais freqentes na prtica clnica. No Brasil no existem estudos sobre a sua prevalncia. Aspectos ambientais, geogrficos e tnicos podem interferir na sua incidncia. A doena pode ocorrer em qualquer idade com picos de incidncia na segunda e quinta dcadas de vida associados a diferentes antgenos de histocompatibilidade. O inicio antes dos quinze anos correlaciona-se com maior freqncia de casos familiares. Estudos recentes revelam loci de susceptibilidade denominados Psors, localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q.
Psorase pustulosa
generalizada (Von Zumbusch): quadro generalizado de pstulas estreis, com febre e comprometimento do estado geral. Na maioria das vezes, ocorre em doente com psorase em placas, aps exposio a fatores de piora hipocalcemia, interrupo de corticoterapia sistmica, infeco, terapia tpica intempestiva. generalizada na gravidez: em gestantes, de novo ou como evoluo de psorase em placa, com ou sem hipocalcemia. palmoplantar: quadro crnico limitado s palmas e/ou plantas de pstulas estreis que ocorre em adultos, mais habitualmente no sexo feminino. outras formas menos freqentes: policclica, acrodermatite contnua. Psorase na infncia: (consultar anexo XIII) Psorase artroptica: artrite soronegati-
Manifestaes Clnicas (consultar anexo II)

A psorase se manifesta, na maioria das vezes, por placas eritemato-escamosas, bem delimitadas, ocasionalmente pruriginosas, em reas de traumas constantes na pele cotovelos, joelhos, regio pr-tibial, couro cabeludo e regio sacra. O tamanho e o nmero das placas varivel, toda a pele podendo ser afetada. Em 50% a 80% dos casos so identificadas alteraes ungueais, especialmente oniclise e depresses cupuliformes.
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va encontrada em 10 a 40% dos doentes de psorase, geralmente afetando as articulaes das mos, ps, e mais raramente, tornozelos e joelhos (mono ou oligoartrite assimtrica). Em menor nmero de casos, a artropatia pode se manifestar como poliartrite simtrica (artrite reumatide -smile), espondiloartrite ou artrite mutilante.
Fatores desencadeantes/agravantes da psorase Fatores locais:

Trauma: todos os tipos de trauma tm sido associados (fsico, qumico, eltrico, cirrgico, infeccioso, inflamatrio, escoriao das leses) Luz solar: o sol em geral melhora a psorase. Entretanto ela pode ser agravada via fenmeno de Koebner se houver exposio solar aguda e intensa.
Fatores psicognicos/emocionais: muitos pacientes referem um aumento na intensidade da psorase com estresse psicolgico. A relao causa-efeito no est muito clara. Tabagismo: em tabagistas existe um risco aumentado para psorase em placas crnica. lcool: considerado um fator de risco para psorase, particularmente em homens jovens e de meia idade. Fatores endcrinos: a intensidade da psorase pode flutuar com as alteraes hormonais. Ocorrem picos de incidncia na puberdade e durante a menopausa. Na gravidez os sintomas podem melhorar ou piorar. Pode ocorrer piora no perodo ps-parto.
Diagnstico
baseado na histria, quadro clnico e, nos quadros menos tpicos, no exame histopatolgico (anexo II). Na psorase em placas o diagnstico eminentemente clnico, dada a distribuio tpica das placas e a fcil obteno do sinal do orvalho sangrento pela curetagem metdica de Brocq. Este sinal contribui tambm para o diagnstico da psorase em gotas. O exame do couro cabeludo e das unhas auxilia o diagnstico. O diagnstico de artrite psorisica pode ser difcil, necessitando estudo radiolgico e interao com os reumatologistas.
Fatores sistmicos
Infeco: infeco estreptoccica de orofaringe est associada doena aguda, eruptiva, conhecida como psorase gotada. Algumas evidncias de colonizao estreptoccica subclnica pode estar associada a psorase em placas refratria. HIV: aumento na atividade da doena em pacientes HIV positivos. Piora no incio da infeco e tende a melhorar nas formas avanadas. Drogas: muitos medicamentos tem sido associados ao aparecimento e piora da psorase - Ltio, retirada de corticide sistmico, beta bloqueadores, antimalricos, antiinflamatrios no esterides.
Diagnstico diferencial
Devido ao grande polimorfismo na expresso clnica da doena, a psorase permite diagnstico diferencial com muitas outras dermatoses consultar anexo III para tabela e texto completo.
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TABELA I: Formas clnicas de Psoriase. Clnica, fatores precipitantes e diagnstico diferencial.

Forma clnica Psorase em placas Caractersticas clnicas Placas eritematosas, espessas,escamas prateadas no couro cabeludo e reas de extenso Fatores desencadeantes Estresse,infeco,trauma, medicaes, xerose Diagnstico diferencial Dermatite atpica,dermatite irritativa,linfoma cutneo de clulasT, pitirase rubra pilar, dermatite seborreica, doena de Bowen, erupo por drogas, eritema anular centrfugo, lquen plano, lquen simples crnico, lupus eritematoso subagudo, para psorase, pitirase rsea, sfilis, tinea corporis Pitirase rsea, sfilis secundria, erupo por drogas, pitirase liquenide, papulose linfomatide, linfoma cutneo de cels. T Erupo pustulosa por drogas, eczema disidrtico, dermatose pustulosa subcrnea
Psorase gotada
Ppulas eritematosas, escamativas, usualmente no tronco,poupando as palmas e plantas
Infeco estreptoccica na orofaringe
Psorase pustulosa localizada
Ppulas e/ou placas eritematosas, pustulas, usualmente nas palmas e plantas (psorase pustulosa palmoplantar) Pstulas isoladas ou sobre ppulas e/ou placas, disseminadas. Pode estar associada a comprometimento sistmico como febre, dor no corpo, diarria. Eritema intenso, escamas, cobrindo todo o corpo. Freqentemente associada a sintomas sistmicos.Pode ou no haver psorase prexistente
Estresse, infeco, medicamentos
Psorase pustulosa generalizada
Erupo pustulosa por drogas, dermatose pustulosa subcrnea, septicemia por gram negativos
Psoriase eritrodrmica
Erupo por drogas, dermatite eczematosa, micose fungide, pitirase rubra pilar, pnfigo foliceo
Critrios de gravidade da psorase cutnea

Atualmente foram criados novos critrios para a avaliao da gravidade da psorase, que levam em conta no apenas a extenso do quadro, mas, sobretudo o comprometimento da qualidade de vida do doente:
Psorase leve
No altera a qualidade de vida do doente Acomete at 2% de rea corprea Psorase moderada Afeta a qualidade de vida do doente Acomete de 2 a 10% de rea corprea
Psorase grave
Afeta de forma significativa a qualidade de vida do doente Compromete mais de 10% de rea corprea O doente est disposto a correr riscos para melhorar sua qualidade de vida, aceitando tratamentos que possam ter efeitos colaterais importantes Outros fatores devem ser considerados na avaliao da gravidade: atitude do paciente em relao doena, acometimento de reas especiais (face, mos e ps, genitais, unhas), sinais e sintomas (febre, sangramento, dor, rigidez articular, prurido). As psorases eritrodrmica e pustulosa generalizada so formas graves e exigem a internao do doente. Comprometem o estado geral e podem ser mortais devido s complicaes tanto infecciosas como de mltiplos rgos.
3- causar efeitos colaterais mnimos 4- no induzir taquifilaxia 5- proporcionar remisses prolongadas 6- permitir uso prolongado nos casos de difcil controle Na escolha de qualquer modalidade teraputica devem ser considerados: sexo e idade; forma clnica, localizao e extenso; antecedentes de evoluo (estvel ou instvel); gravidade do quadro (ver critrios de gravidade); comprometimento da qualidade de vida; sinais e sintomas associados: dor, prurido, limitao de movimentos, artrite; antecedente de quadro infeccioso ; co-morbidades e medicaes concomitantes; tratamentos prvios: durao, eficcia e efeitos colaterais disponibilidade e convenincia do tratamento
Tratamento tpico
A administrao de medicamento diretamente sobre a leso cutnea permite minimizar possveis efeitos colaterais em outros rgos e na pele no lesada. Nas formas leves de psorase, a teraputica tpica, seja em monoterapia, seja combinada, costuma ser suficiente para o controle das leses. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando associado fototerapia e/ou terapia sistmica, propicia maior conforto ao paciente e acelera a melhora. Tpicos ceratolticos, emolientes ou umectantes devero sempre ser includos em qualquer programa teraputico, seja como coadjuvante, seja em alternncia com os produtos ativos e nas fases assintomticas. Na tabela II esto listados os tpicos ativos em psorase e na tabela III os tpicos usados como teraputica complementar. Consultar o anexo IV que fornece informaes detalhadas sobre cada medicao.
Tratamento
O objetivo do tratamento o controle clnico da doena e a melhora da qualidade de vida do paciente. A teraputica deve: 1- ser acessvel, tanto em relao disponibilidade quanto ao custo 2- ser de fcil administrao e conveniente ao doente
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Tabela II: Medicaes tpicas ativas em Psorase disponveis no Brasil

Medicao Freqncia Forma farmacutica Eficcia de uso Cremes, pomadas +/++ Efeitos colaterais Observaes
Corticosterides 1 x / dia Potencia baixa
Uso em face, dobras, semimucosas Taquifilaxia Supresso adrenal Taquifilaxia Supresso adrenal Triamcinolona 2 a 4 mg/ml
Corticosterides 1 x / dia Pot. moderada Corticosterides 1 x / dia Potncia alta
Cremes, pomadas,loes Cremes, pomadas, loes
+++
++
+++/++++ +++
Corticosterides 1 x a cada 3 Frasco/ampola semanas intralesionais Calcipotriol 2 x / dia Pomada
+++
++++ atrofia, bursite +
++/+++
Podem induzir remisso Calcitriol Coaltar 2 x / dia 1 x / dia Pomada Gel, Xampu, frmulas 0,5 a 5% Formulaes 0,5 a 3% Pomada Creme ++ ++ + ++ Baixa aceitao cosmtica. Podem induzir remisso
Antralina
1 x / dia
+++
++
Tacrolimus Pimecrolimus
2 x / dia 2 x / dia
++ ++
+ +
Uso em face, dobras, semimucosas
Eficcia: + Mnima, ++ Leve, +++ Moderada, ++++ Alta Risco de efeitos colaterais: + Mnimo, ++ Pequeno, +++ Alto, ++++ Muito alto
Consideraes gerais
1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre os riscos da corticoterapia tpica em monoterapia, sobretudo se de alta potncia e por perodos prolongados. 2) Estimular terapias tpicas combinadas e seqenciais.
3) Reiterar a necessidade de hidratao continuada da pele, mesmo nas fases de remisso. 4) Na face, preferir imunomoduladores tpicos. Contra-indicar o uso de anlogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilizao.
Tabela III: Teraputica tpica coadjuvante

Ceratolticos / hidratantes: cido saliclico 3 a 6% em vaselina, cold cream, loo capilar. uria 5 a 20% em creme, pomada loo. lactato de amnia 12% em loo e creme ceramidas em creme ou loo Outros: guas termais leo mineral
devem receber outros tratamentos associados: fototerapia localizada, excimer laser ou mesmo teraputica sistmica.
Nas unhas podem ser recomendados: (consultar anexo VI)

Corticosterides .Tpicos: potncia alta, sem ocluso e por um tempo inferior a 3 meses Intralesional acetonido de triamcinolona a 2,5 a 10mg/ml Anlogos da vitamina D 5 fluoruracil 1% Creme de uria a 20% A psorase ungueal, seja da matriz ou do leito, classicamente refratria a tratamentos tpicos. Se o comprometimento ungueal for intenso e no puder ser minorado com medidas cosmticas, recomenda-se a fototerapia com PUVA ou terapia sistmica com Metotrexato, Acitretina ou Ciclosporina.
5) Na impossibilidade de terapia seqencial com corticosterides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulaes de coaltar associadas helioterapia. No couro cabeludo podem ser recomendados: consultar anexo V Lubrificao do couro cabeludo com leo e remoo de escamas de forma no traumtica, durante o banho Xampus de coaltar, antifngicos e corticosterides cido saliclico em xampu ou soluo (2 a 3%) Coaltar: Liquor carbonis detergens at 20% em loo lanette Corticosterides tpicos de alta potncia, como loo de dipropionato de betametasona e soluo de propionato de clobetasol. Formulao com corticosteride de menor potncia, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em leo apresenta tambm boa eficcia, favorecida pelo veculo. propionato de clobetasol 0,05% em xampu ou espuma (foam) Anlogos da vitamina D: calcipotriol ou calcitriol Casos no responsivos terapia tpica, que comprometam a qualidade de vida,
Tratamento sistmico
Cerca de 25% dos doentes de psorase requerem fototerapia ou tratamento sistmico. Este tambm indicado quando no h resposta medicao tpica ou quando a psorase ocorre em localizaes que comprometem a qualidade de vida do doente, como face, mos e ps. Ver anexo V Algumas formas de psorase, mesmo quando a pele no est afetada de forma generalizada, requerem tratamento sistmico: a psorase artroptica, a pustulose palmo-plantar e a acrodermatite contnua, estas ltimas por no responderem, via de regra, a tratamentos tpicos. Ver anexo V Na psorase em gotas, focos infecciosos devem ser investigados e tratados. Fototerapia o tratamento de eleio. Na psorase eritrodrmica so indicados o metotrexato, a acitretina ou a ciclosporina. A resposta clnica costuma ser mais rpida com a ciclosporina. Fototerapia, na maioria
dos casos, no est indicada de incio. Pode ser associada a essas drogas na continuidade do tratamento. Agentes biolgicos tambm podem ser ativos. Na psorase pustulosa generalizada, a medicao de eleio a acitretina, na dose de 1 mg/kg/dia. Essa droga no pode
ser, no entanto, utilizada em mulheres em idade frtil. Tratamento sistmico O tratamento da psorase vulgar moderada a grave indicado segundo o algoritmo:
FOTOTERAPIA
Sem resposta aps 20 sesses, intolerncia, contra - indicao, indisponibilidade
METOTREXATO ou ACITRETINA
Sem resposta ou intolerncia ou contra-indicao
CICLOSPORINA
Sem resposta ou intolerncia ou contra-indicao
BIOLGICOS (FRMACO-ECONOMIA)
A no resposta ao metotrexato deve ser avaliada aps 4 a 6 semanas de uso enquanto a no resposta acitretina somente aps 3 meses de uso.
Na tabela IV esto listadas as modalidades de fototerapia. No anexo VI so detalhadas essas modalidades teraputicas. Na tabela V esto listadas as drogas de
eleio para o tratamento sistmico da psorase. Nos anexos VII, VIII e IX essas drogas so detalhadas. Na tabela VI esto listados os imunobiolgicos disponveis no Brasil.
Tabela IV Modalidades de fototerapia

Tipo Indicaes Contra-indicaes Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma Efeitos colaterais Queimadura (+++) Baixo risco de Ca de pele Queimadura(++) Baixo risco de Ca de pele Observaes Duas a trs vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos Duas a trs vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos Duas a trs vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos Duas a trs vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos
UVB banda Psorase moderada larga (290-320nm) Placas finas
UVB banda estreita (311nm)
Psorase moderada Placas finas
Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma
PUVA tpico
Psorase leve Leses localizadas Psorase palmoplantar Psorase moderada e grave
Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele
Queimadura (+)
Bath PUVA
Queimadura (++)
PUVA sistmico
Psorase moderada e grave
Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma oude Ca de pele
Queimadura (+)
Duas a trs vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos
Tabela V Quimioterapia da Psorase Drogas de eleio

Medicao Dose Eficcia Efeitos colaterais Contra indicaes Monitorizao / observaes Monitorizao: hematolgica, heptica e renal a cada 4-6 sem. Bipsia heptica aps 1,5 g de dose total. Mltiplas interaes medicamentosas. Dose teste: 7,5mg 1x Antdoto: ac. folnico. Monitorizao heptica e de lpides a cada 2 a 4 meses, radiolgica anual. Resposta clnica demorada. Monitorizao: renal, hematolgica e heptical a cada 2-4 sem. Mltiplas interaes medicamentosas. Uso intermitente. Pode ser usada em grvidas.
Metotrexato
7,5 a 30 mg/sem VO ou IM Crianas: 0,2-0,4 mg/kg/sem
PASI 75 em 60% PASI 50 em 75% No costuma induzir remisso completa
mielossupresso, hepatoxicidade,fibrose pulmonar, alt. gastrintestinais, embriopatia
Absolutas/relativas gravidez, lactao, comp.heptico, infeces Ins.renal ou heptica, imunodef., alcoolismo, alt. hematolgicas
Acitretina
Leve a moderada 0,5 a 1,0 mg/kg/dia sem- Alta se associada pre aps refeio fototerapia VO Crianas: 0,4-0,5 mg/kg/dia
Anormalidades ou morte fetal, toxicidade muco-cutnea, alt. enzimas hepticas, hiperlipidemia
Gravidez at 3 anos da suspenso da droga Hepatopatia, alcoolismo, osteoporose, hiperlipidemia
Ciclosporina 2,5 5,0 mg/kg/dia VO
PASI75 em 70%
Comprometimento renal, hipertenso, imunossupresso, hipertricose, hiperplasis gengival, linfoma
Alteraes renais, hipertenso no controlada, antecedentes malignidade Hipertenso controlada, imunodeficincia, infeco ativa, vacinao vrus atenuado, alcoolismo, hepatopatia
Tabela VI Imunobiolgicos na psorase

Medicao Dose Eficcia Contraindicaes/ Monitorizao / Efeitos colaterais observaes Infeces Tuberculose Doenas neurolgicas Pancitopenia Reaes locais onde a injeo e aplicada Agravamento de Insuficincia Cardaca Congestiva Reaes infusionais agudas ou retardadas Infeces , malignidade ou doena linfoproliferativa, agravamento de insuficincia cardaca congestiva PPD e Radiografia de torax a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico desaconselhada vacinao com vrus vivos PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico desaconselhada vacinao com vrus vivos
Etanercepte (anti-TNF-). Protena de fuso. Aprovado para PsO, PsA , ARJ, AR e espondilite anquilosante no Brasil
25mg SC duas vezes por semana ou 50mg SC duas vezes por semana monoterapia
Na dose de 25mg 2x/sem PASI 75 com 12 semanas de tratamento 34% PASI 75 (com 24 semanas de tratamento ) 44% Na dose de 50mg 2x/sem PASI 75 com 12 semanas 49% PASI 50 com 12sem 74% 24 sem 77%
Infliximabe 5mg/kg por infuso PASI 75 com 10 semanas (anti-TNF-) de tratamento 80,4% anticorpo monoclonal quimrico Aprovado para psoriase e artrite psorisica no Brasil; aprovado para Doena de Crohn, AR e espondilite anquilosante nos EUA e Europa; aprovado para PsA nos EUA Adalimumabe (anti-TNF-) anticorpo monoclonal aprovado para AR nos EUA e na Europa, aprovado no Brasil para Artrite psorisica 40mg via subcutnea a cada 15 dias. 40mg semanalmente PASI 75 com 24 sem 49%. PASI 50 com 24 sem 75%
Tuberculosel Malignidade, doenas hemolinfoproliferativas infeces ativas ou crnicas
PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica , enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Se desaconselha vacinas com vrus vivos
Efalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado (antiCD11a) Aprovado para PsO no Brasil, EUA e Europa
0,7mg/kg na primeira semana; 1mg/kg nas semanas seguintes durante o tratamento
PASI 75 com 12 semanas 27% PASI 75 com 24 semanas 44%
Contagem de Rebote 18% Alterao do padro plaquetas de psorase Contra-indicado na artrite psorisica
PsO=psorase, PsA =Artrite psorisica, ARJ=Artrite reumatide juvenil, AR= Artrite reumatide
No anexo X essas medicaes so apresentadas de forma detalhada. O alefacepte no consta da tabela. Por seu alto custo e baixa eficcia, na opinio desse consenso, no deve ser recomendado para tratamento de doentes de psorase no Brasil. (consultar anexo X) As modalidades teraputicas apresentadas para tratamento da psorase moderada a grave podem ser empregadas em: Monoterapia - quando somente um agente teraputico empregado. Combinao - geralmente permite reduzir as doses de cada agente, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais. Em casos determinados, como a combinao de acitretina e PUVA ou UVB, h comprovadamente aumento da eficcia teraputica. Outras combinaes possveis que podem ser benficas: Acitretina e metotrexato ou ciclosporina, anlogos da Vitamina D3 e fototerapia, Imunobiolgicos anti-TNF e metotrexato. Terapia rotacional - usada na tentativa de reduzir a toxicidade e possvel taquifilaxia pelo uso prolongado. Empregada especialmente para os doentes em que necessrio incluir a ciclosporina no esquema de tratamento. Intermitente - usada em doentes que apresentam remisses prolongadas sem medicao.
indicao excepcional, devendo ser empregada apenas por profissionais que tenham muita experincia com a droga.
Antibiticos
Com base no papel fisiopatognico de agentes infecciosos na psorase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistmica, mesmo na ausncia de quadro infeccioso ativo, tanto na psorase em gotas como em outras formas da doena. Outra conduta praticada a indicao de amigdalectomia, em pacientes com antecedentes de amigdalites de repetio. Tais condutas encontram suporte em experincia pessoal ou relatos de pequenas sries de casos, no entanto no existem estudos bem conduzidos que ofeream suporte para tais prticas. Consultar Anexo XI
Corticosterides sistmicos
Os esterides sistmicos so formalmente contra-indicados para tratamento da psorase, pelo seu efeito rebote e possvel desenvolvimento de formas graves da doena psorase pustulosa generalizada e psorase eritrodrmica. Em ocasies excepcionais so empregados por curtos perodos e, em geral, associados a outros tratamentos. Uma indicao do uso de corticosteride sistmico o impetigo herpetiforme. Consultar anexo XII
Drogas de segunda eleio

Das drogas de segunda eleio, os steres do cido fumrico, no esto disponveis no Brasil. Vm sendo usados nos paises europeus, com bons resultados teraputicos. Esto em estudo atualmente nos Estados Unidos. No h estudos controlados do micofenolato mofetil ou da hidroxiuria na psorase. O primeiro parece ter pouca ao na doena e a hidroxiuria tem toxicidade elevada, de
Psicoterapia
Estresse e ansiedade so apontados por muitos doentes como fatores de desencadeamento ou piora do quadro. Condutas autodestrutivas so demonstradas por doentes que manipulam e escoriam suas leses. A psorase, por outro lado, pode afetar a motivao, a auto-estima e o estado de nimo dos doentes com influncias no
Consenso e Guias de Tratamento| 13
seu desenvolvimento educacional e social, no seu desempenho no trabalho. Pode ser responsvel por depresso, inclusive com idias suicidas. Terapia de suporte muitas vezes recomendada para tratamento dos doentes.
Situaes especiais
Psorase no idoso - os mesmos tratamentos podem ser empregados no idoso. Em geral devem ser usadas doses menores (metade a 2/3 da dose habitual) e as interaes medicamentosas com outras medicaes que o idoso muitas vezes recebe devem ser conhecidas. Psorase e gravidez - consultar anexo XII Psorase na infncia - consultar anexo XIII
Consideraes finais
Considerando: 1 - ser a psorase uma condio que afeta grande parte da populao brasileira; 2 ser causa de problemas financeiros e sociais tanto para o doente como para os servios de sade; 3 que o controle rpido e adequado da doena permite ao paciente sua reabilitao social e de sua capacidade de trabalho; os membros do consenso sugerem as seguintes recomendaes:
disponibilizao, priorizar o atendimento aos doentes que apresentem formas agudas e graves da doena psorase pustulosa generalizada e psorase eritrodrmica. 3 Habilitar infra-estrutura de hospitais/dia para facilitar a internao diurna desse tipo de doentes que requerem cuidados especiais mdicos e de enfermagem. 4 Habilitar centros de fototerapia, modalidade teraputica sabidamente capaz de controlar a psorase por muitos anos. A necessidade de medicaes mais txicas e mais caras poderia, desta forma, ser adiada e recomendada para um nmero menor de doentes. Nesse sentido, facilitar a regulamentao de aparelhos de fototerapia pela ANVISA e incluir essa modalidade teraputica na tabela de procedimentos do SUS. 5 Fomentar e apoiar a organizao de Associaes de Pacientes de Psorase no Brasil, sempre vinculadas a servios universitrios ou a servios credenciados da Sociedade Brasileira de Dermatologia. Anexo I Anexo II Anexo III Anexo IV Epidemiologia, gentica e imunopatognese Manifestaes clnicas e diagnstico Diagnstico diferencial da psorase Tratamento tpico da psorase Tratamento de reas especiais Fotototerapia na Psorase Metotrexate na Psorase Acitretina na Psorase Ciclosporina na Psorase Imunobiolgicos na psorase Psorase e infeco bacteriana Psorase e gravidez Psorase na infncia
Recomendaes s Autoridades Sanitrias

1 - Priorizar a ao do dermatologista como o profissional capacitado para diagnosticar e indicar o melhor tratamento para o paciente de psorase. 2 Disponibilizar, para os doentes de psorase, medicaes (tpicas, sistmicas e agentes biolgicos) que possam controlar o quadro, da forma similar ao que feito para doentes de outras patologias como AIDS, artrite reumatide, transplantados, etc. Nessa
Anexo V Anexo VI Anexo VII Anexo VIII Anexo IX Anexo X Anexo XI Anexo XII Anexo XIII
CONSENSO BRASILEIRO SOBRE PSORASE|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA
ANEXO Epidemiologia, gentica e imunopatognese

Silvio Alencar Marques1
Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP
Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Epidemiologia, gentica e imunopatognese | 15
HISTRICO
Hipocrates (460-377 a.C.) utilizou as palavras psora (em grego = prurido) e lepra para descrever o que hoje se reconhece como psorase. Robert Willan (1757-1812) distinguiu definitivamente a psorase da verdadeira lepra subdividindo-a em dois tipos, mas permanecendo a nomenclatura confusa: lepra graecorum e psora leprosa, at que Von Hebra (1816-1880) unificou a terminologia definitiva para psorase.
maior freqncia de casos familiares (Kruger & Duvic).
GENTICA
A base gentica na psorase evidencia-se a partir de: I. elevada incidncia familiar, de at 36% (Farber & Nall,1974). II. incidncia de casos na prole, de 8,1% quando um dos pais acometido e de 41% quando ambos o so. III. grau de concordncia entre pares de gmeos. Entre monozigticos, 70% de concordncia quanto presena de psorase (Farber & Nall, 1974). Entre gmeos dizigticos, 23 a 30% de concordncia (Christophers & Mrowietz, 2003). IV. identidade de antgenos de histocompatibilidade. 70% de HLA-Cw6 nos pacientes com psorase iniciando antes dos 40 anos (Elder,2001). Risco aumentado de desenvolverem psorase queles que apresentam o alelo HLA-Cw6. O risco relativo aumenta pela presena de outros marcadores, incluindo HLA-B13 e HLA-B17 (Ortonne, 1996). Estudo genmico a partir de famlias com mltiplos afetados revelou quatro possveis lcus de susceptibilidade para psorase assim chamados: Psors 1, 2, 3 e 4 localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q respectivamente (Elder, 2001). Conexes genticas entre a psorase e a Doena de Crohn: ambas correlacionam-se com o cromossomo 6, regio 6p21 (Psors-1) e regio 6p23 (IBD3) da Doena de Crohn, os quais so vizinhos do gene que codifica TNF, cuja transcrio esta aumentada em ambas doenas. Discute-se se mutaes em TNF- aumentaria risco para desenvolver psorase ou Crohn (Najarian & Gottlieb, 2003).
CONCEITO
Psorase, cuja leso clssica corresponde placa eritematosa recoberta por escamas micceas doena inflamatria crnica da pele, de base gentica, caracterizada por hiperplasia da epiderme, isomorfismo, carter recidivante e largo espectro de manifestaes clnicas.
EPIDEMIOLOGIA
Ocorre universalmente, igualmente em homens e mulheres, sendo das mais comuns doenas cutneas. Estima-se acometer entre 1 a 2% das populaes da Alemanha, Inglaterra e Estados Unidos. Aspectos ambientais, geogrficos e mesmo tnicos podem interferir na incidncia. menos comum nas regies tropicais e subtropicais. considerada rara em negros da frica Ocidental e em Afro-Americanos. A incidncia baixa no Japo e praticamente inexistente entre indgenas da Amrica do Norte e do Sul (Elder et al.1994, Christophers, 2003). A idade de inicio do quadro bimodal, i.e. um pico de incidncia na segunda dcada de vida e outro na quinta dcada associando-se a antgenos de histocompatibilidade distintos (Arruda et al. 2001). Pode ocorrer na tenra infncia e na velhice. O inicio antes dos 15 anos correlaciona-se com maior porcentagem de superfcie corporal comprometida e
IMUNOPATOGNESE
Histopatologia de leso de psoriase caracteriza-se por hiperplasia da epiderme,
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paraceratose e infiltrado inflamatrio em faixa s custas principalmente de linfcitos. At o final dos anos 80, a proliferao e desenvolvimento dos queratincitos associados a alteraes intracelulares dos mesmos, constituram-se no alvo primordial de pesquisas relativas patognese da psorase. Contudo, evidncias tais como: Metotrexato ser eficaz tanto para as leses cutneas quanto para as artropatias psoritica; Ciclosporina, que droga imunomoduladora, ser altamente eficaz na psorase; e toxinas anti-linfcito T, como o difititox denileuquina, serem capazes de induzir rpida resposta clinica - direcionaram o enfoque para o papel do linfcito T ativado na imunopatognese da psoriase. Adequada compreenso dos mecanismos imunes envolvidos nos remete breve reviso dos tpicos: Ativao do linfcito T Para ser ativado o linfcito T necessita de interao com a clula apresentadora do antgeno. O sinal principal provido por antgenos ligados a molculas do Complexo de Histocompatibilidade Maior (MHC) classe I ou II. Demais sinais decorrentes da interao com molculas presentes na superfcie celular de ambas as clulas. Apresentao de antgenos As clulas dendrticas entre as quais a clula de Langerhans da epiderme so eficientes apresentadoras de antgenos. Estas clulas exibem vrios receptores de membrana, como receptores para IL-1, IL-6, TNF-, INF-, GM-CSF (fator estimulante de colnias de macrfagos), receptor Fc para IgG e IgE. E, expressam na superfcie molculas de adeso e integrinas assim como secretam as citocinas seguintes: IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 e IL-18.
Sistemas Th1 e Th2 As citocinas so classificadas segundo suas capacidades de estimularem preferencialmente a imunidade mediada por clulas (sistema Th1 e Tc1), da qual fazem parte: INF, TNF-, IL-2, IL-12 e IL-18. Citocinas como IL4, lL-6, IL-10 e IL-13 estimulam a imunidade humoral (sistema Th2). Os linfcitos T CD4+ e CD8+ so capazes de produzir citocinas na linha Th1 ou Th2. A estimulao por IL-12 liberada por clulas dendrticas ativadas induz diferenciao no sentido de produo de citocinas tipo Th1. Clulas CD4+ e CD8+ que liberam citocinas tipo Th2 possuem papel regulatrio na medida que alta concentrao de citocinas tipo Th2 suprimem as aes daquelas do tipo Th1. Transito dos linfcitos para a pele Clulas dendrticas migram para linfonodos aps fagocitarem molculas, inclusive as derivadas de microorganismos, introduzidas na epiderme ou na derme. No linfonodo interagem com clulas precursoras, nativas (naive cells), as quais transforma-se em clulas T ativadas, proliferam e tambm se transformam em clulas de memria para aquela especifica molcula antignica. E, desenvolvem protena de superfcie denominada de antgeno leucocitrio comum (CLA), molcula de adeso que media o processo de transito para a pele. Inflamao cutnea Linfcitos CLA-positivo correspondem a 10 a15% das clulas circulantes. Para tornarem-se clulas efetoras devem reconhecer o antgeno especifico que lhe so apresentadas por clulas dendrticas abundantes na pele. Tornando-se ativadas produzem srie de molculas inclusive citocinas de tipo Th1 ou Th2. O fator mediador de ativao nuclear da clula T ativada denominado fator de transcrio nuclear B (NFB), presente no
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citoplasma sob inibio da protena IB. Ocorrendo degradao de IB, o fator NFB transloca-se para o ncleo onde promove transcrio de vrias protenas de importncia na resposta inflamatria e imune, tais como: TNF-, IL-1, IL-2, GM-CSF, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, receptor para IL-2, e induz ciclooxigenase 2. A translocao do NFB pode ser iniciada pelo INF-, molculas oxidantes, viroses, antgenos bacterianos, steres e mitgenos para clula T. Porm, quem desencadeia o processo inflamatrio na psoriase? Dados clnicos e biolgicos sugerem que processos infecciosos podem desencadear a psorase, entre eles infeces virais agudas, por estreptococos - hemolticos e mesmo por Staphylococcus aureus (Ortonne, 1996). Em modelos tericos e de experimentao, consistentes com o paradigma da imuno-vigilncia, antgenos, auto-antgenos ou traumas (fenmeno de Kobner) iniciam o processo (Messen, 1995, Norris et al. 1997, Prinz, 1999, Robert & Kupper, 1999, Kirby, 2001). Antgenos penetram na epiderme e so captados por clulas dendrticas, incluindo clulas de Langerhans apresentadoras de antgenos (APC cells). Estas clulas migram para linfonodos regionais, onde apresentam molculas antignicas para clulas precursoras, nativas (naive cells), ou seja, clulas que ainda no foram ativadas por quaisquer outros antgenos, que esto circulando entre os linfonodos e a corrente sangnea, (Lebwohl, 2003). O processo de apresentao do antgeno e ativao do linfcito T complexo e envolve a participao de vrios sinais co-estimulatrios e percorre vrios passos que resultam na sntese aumentada de mRNA para ativao de genes tais como da IL-2 e IL-2R. Aps ativao, linfcitos T proliferam e diferenciam-se em clulas efetoras do tipo
Th1 ou Th2. Conjunto de evidncias permitem definir a psoriase como enfermidade do tipo Th1, caracterizada pela predominncia de clulas T CD8+ na epiderme e CD4+ na derme, ambas produzindo citocinas tipo Th1. Durante o processo de ativao e maturao os linfcitos T passam a expressar uma glicoprotena de membrana, CLA, que o capacita a sair do vaso sangneo e migrar para a pele. Este processo de trfego do linfcito T CLA positivo para a pele envolve interaes com vrias molculas de adeso e quemoquinas, e corresponde a processo importante da patognese, (Kruger, 2002). Linfcitos T Th1 e Tc1, agora presentes na derme e epiderme, interagem com queratincitos da epiderme e com clulas residentes. A presena continuada de linfcitos T ativados determina seqncia de alteraes epidrmicas, angiognese e inflamao linfcito mediada, (Kruger, 2002, Lebwohl, 2003, Victor, 2003). As citocinas detectadas correspondem aquelas do perfil Th1 com preponderncia de IL2, IL-6, IL-8, IL-12, INF- e particularmente TNF- (Gotlieb, 2001). O papel central do TNF- pode ser exemplificado pelo relato de caso de paciente com Doena de Crohn que ao ser tratado com anticorpo monoclonal quimrico anti-TNF- humanizado, apresentou melhora dramtica de quadro grave de psorase associada (Najarian & Gottlieb, 2003). A etapa seguinte a hiperproliferao de queratincitos. Algumas citocinas, como IL-1 e IL-6 atuariam como mitgenos para queratincitos, assim como INF- quando injetada na pele, mas, no in vitro. A continua liberao de citocinas pr-inflamatrias a partir de clulas T ativadas e, conseqente migrao de linfcitos para a epiderme, alm de ativar citocinas como, por exemplo, o Fator de Crescimento Epitelial (EGF) ativam outras de importncia no processo de hiperplasia persistente da epiderme.
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A liberao de IL-8 a provvel causa da quimiotaxia de neutrfilos, tambm presente no infiltrado inflamatrio da placa psoritica (Glitzer 1996). O processo inflamatrio igualmente desencadeia a liberao de Fator de
Crescimento Vascular Endotelial (VEGF) e mesmo de outras citocinas angiognicas, compondo o quadro de vasos neoformados observado no padro histopatolgico da leso psoritica (Detmar, 1995).
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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ANEXO Manifestaes clnicas e diagnstico

Maria Denise Fonseca Takahashi 1
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Professora Doutora Colaboradora Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Tcnica da Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestrado e Doutorado pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Manifestaes clnicas e diagnstico| 21
A leso tpica de psorase seja ela uma nica ppula ou extensa placa, sempre caracterstica e apresenta: eritema escamao ppula O eritema vivo, vermelho claro ou rosa intenso, na maioria das leses. Nos membros inferiores pode ter tambm tom violceo. O eritema mais intenso quando a escamao est ausente ou diminuda nas leses em reas de dobras, na psorase eritrodrmica, por exemplo. Nos doentes de pele escura o eritema bem menos vivo, mas ainda assim perceptvel. As escamas so classicamente brancoprateadas, estratificadas. O acmulo das mesmas varivel podendo ocorrer formas rupiides com escamocrostas amareladas ou mesmo acinzentadas, e leses em que a escamao mnima psorase eritrodrmica, psorase invertida. As escamas podem tambm ser removidas por tratamentos e pelo ato de coar. A leso de psorase elevada sobre a superfcie da pele. O espessamento da pele na leso devido acantose epidrmica e presena das escamas, e em menor grau, inflamao drmica, tornando o termo infiltrao inadequado para se referir a esse espessamento. Uma porcentagem dos doentes, no entanto apresenta prurido e liquenificao secundria ocorrendo, a sim, uma verdadeira infiltrao. A leso tpica de psorase apresenta ainda outras caractersticas: uniformidade definio sinal de Auspitz zona clara perilesional As leses so semelhantes entre si e apresentam alteraes iguais em todos os seus pontos leses anulares correspondem a leses regressivas.
So classicamente bem demarcadas, com bordas ntidas. Essas caractersticas se perdem com o tratamento. A curetagem metdica de Brocq evidencia dois sinais clnicos na leso o sinal da vela revelando a estratificao das escamas e o sinal de Auspitz, caracterstico da psorase, e que corresponde a pequenos pontos de sangramento quando a escamao removida. Esse sinal tem valor diagnstico, mas est ausente na psorase invertida e pustulosa e na maioria dos casos eritrodrmicos. Nas placas psoriticas pode ser identificada zona clara perilesional o halo de Woronoff. Caracterstico ainda da psorase a presena do fenmeno de Koebner identificado geralmente por leses lineares em reas de trauma prvio. Tambm caracterstico o comprometimento ungueal, que ocorre em 50% a 80% dos doentes.
Comprometimento ungueal da psorase

Alteraes ungueais podem preceder a psorase na pele por vrios anos e podem ser, inclusive, manifestao isolada da doena. O grau de envolvimento depende da localizao do processo psoritico no aparelho ungueal e da intensidade e tempo de evoluo desse processo. depresses cupuliformes - prega ungueal proximal oniclise, manchas de leo e hiperqueratose subungueal leito ungueal onicodistrofia e traquionquia matriz ungueal anonquia acrodermatite contnua Depresses cupuliformes e oniclise so as alteraes mais freqentes. A oniclise aparece subitamente e pode regredir mesmo sem tratamento. Helconixe (unha erosada ou ulcerada) pode tambm ocorrer. Essa alterao, no entanto, mais freqentemente observada em doentes sob tratamento com
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retinides orais. A anonquia, observada geralmente nos casos de acrodermatite contnua de longa evoluo, se deve formao de pstulas que acabam acometendo todo o aparelho ungueal.
Comprometimento de mucosas e semimucosas

O envolvimento das mucosas raro na psorase, e no especfico. Ocorre, nos doentes de psorase, uma incidncia maior tanto de lngua geogrfica como de lngua fissurada. O comprometimento das semimucosas, por outro lado, relativamente freqente, especialmente nos lbios de crianas e adolescentes e na glande de homens adultos.
Formas de apresentao clnica

Psorase vulgar ou em placas Psorase em gotas Psorase eritrodrmica Psorase pustulosa
Psorase em placas, vulgar ou numular

Observada em quase 90% dos doentes, difere em gravidade e curso de acordo com o incio do quadro. A psorase de incio tardio se apresenta geralmente com: placas tpicas em reas de maior trauma de pele evoluo crnica, estvel As placas podem ser pequenas, de poucos centmetros, ou grandes, tomando rea extensa da regio afetada. Pode ocorrer regresso da leso de forma espontnea ou por tratamento, ocorrendo leses anulares. As reas mais afetadas so cotovelos, joelhos, couro cabeludo, regio lombo-sacra, umbigo. Ocasionalmente h leses em reas intertriginosas (psorase invertida) ou em reas seborricas (seborrase). No couro cabeludo afetada com maior freqncia a regio retroauricular, sendo tam-
bm comuns, as placas no pavilho auricular. Podem ocorrer leses penianas nos homens e pubianas nas mulheres. Leses em mos representam as de maior dificuldade teraputica na psorase estvel. A psorase de incio precoce e especialmente a que se inicia antes dos 15 anos de vida costuma apresentar: histria familiar de psorase curso irregular, instvel maior nmero de leses Koebner mais freqente maior dificuldade teraputica Na criana pode acometer reas da fralda. So muito caractersticas, em crianas maiores, as leses em plpebras e semimucosa dos lbios, reas de acometimento excepcional em adultos. Tambm caracterstico da psorase infantil o acometimento folicular, melhor detectado nas leses dos membros. Formas mnimas da infncia podem se apresentar com mculas hipocrmicas bem delimitadas, em que o eritema e a descamao so efmeros e quase nunca observados. Mesmo a psorase estvel do adulto pode sofrer surtos de agudizao com disseminao das leses. As causas de piora, mais comumente identificadas so tratamentos tpicos intempestivos, queimadura solar, suspenso de corticoterapia sistmica e uso de drogas que pioram psorase ltium, cloroquina, betabloqueadores, antinflamatrios no hormonais.
Psorase em gotas
erupo aguda adolescentes e adultos jovens ppulas eritemato-escamosas de poucos milmetros a 1,0 ou 1,5 cm de dimetro leses mltiplas em tronco e raiz dos membros antecedente de estreptococcia Cinquenta e seis a 85% dos doentes apre-
Manifestaes clnicas e diagnstico | 23
sentam evidncias de infeco estreptoccica uma a duas semanas antes do incio do quadro, geralmente infeco de vias areas superiores. Em 30% desses doentes h resoluo do quadro em poucos meses. Outros doentes, no entanto, evoluem com leses em placas.
psorase onde, na grande maioria das vezes, as leses tpicas no esto presentes. So elas: psorase pustulosa generalizada psorase pustulosa em placas pustulose palmo-plantar acrodermatite contnua de Hallopeau
Psorase eritrodrmica
forma generalizada da doena eritema predomina febre e comprometimento sistmico A eritrodermia ocorre em indivduos com psorase em placas que sofrem agudizao por qualquer dos fatores de piora listados anteriormente. Pode tambm se estabelecer na evoluo da psorase pustulosa generalizada. As manifestaes sistmicas mais freqentes so febre, taquicardia e linfadenopatia. Nos casos mais graves, pelo fluxo sanguneo muito aumentado na pele, h importante perda de calor e hipotermia. A perda de gua trans-epidrmica tambm est muito acima da normal, principalmente pelo comprometimento da funo barreira da pele podendo ocorrer desidratao e diminuio do dbito cardaco. Tambm pelo comprometimento da funo barreira da pele pode ocorrer bacteremia e septicemia. Febre at 38C comum na eritrodermia. Acima desses nveis ou na vigncia de hipotermia, focos infecciosos e principalmente septicemia devem ser investigados. Nos casos de evoluo prolongada h, pela descamao contnua, importante perda protica levando a hipoalbuminemia e perda de massa muscular.
Psorase pustulosa generalizada

A psorase pustulosa generalizada de Von Zumbusch ocorre em doentes de psorase vulgar submetidos a qualquer dos fatores de piora j referidos, sendo mais freqentemente desencadeada pela suspenso ou reduo de corticides sistmicos. Quando em gestantes pode corresponder ao impetigo herpetiforme. Caracteriza-se por: episdios de febre alta erupo sbita generalizada pstulas estreis de 2 a 3 mm manifestaes sistmicas As pstulas, sobre pele intensamente eritematosa, aparecem em surtos e se disseminam no tronco e membros, chegando a afetar palmas, plantas e leito ungueal. A face costuma ser poupada. A confluncia rpida das pstulas provoca descolamentos epidrmicos extensos lembrando a necrlise epidrmica txica. Quando o quadro se desenvolve no h, via de regra, leses clssicas de psorase. Alm da febre ocorrem outras manifestaes sistmicas como perda de peso, fraqueza muscular, leucocitose, hipocalcemia e aumento de VHS. As complicaes sistmicas podem ser graves ou mesmo fatais como resultado das manifestaes variadas de doena sistmica grave, falha cardaca e infeces intercorrentes.
Psorase pustulosa
Qualquer forma de psorase pode apresentar algumas pstulas especialmente quando ocorrem leses palmo-plantares. Existem, no entanto, formas pustulosas de
Psorase pustulosa em placas ou anular

Corresponde a forma localizada de psorase pustulosa e se manifesta por surtos de leses anulares com eritema e pstulas, localizadas em geral no tronco e raiz dos mem-
bros, sem qualquer manifestao sistmica. quadro raro, ocorrendo em geral em adultos, e leses tpicas de psorase no esto presentes.
Pustulose palmo-plantar
Engloba as condies descritas anteriormente pelos nomes: Pustulose palmoplantar persistente Pustulose palmoplantar abacteriana Psorase pustulosa das extremidades de Barber Bacteride pustulosa de Andrews A pustulose palmo-plantar apresenta as caracteristicas: quadro crnico indivduos adultos mais freqente em mulheres na proporo de 3:1 surtos de pstulas estreis comprometimento simtrico de palmas e/ou plantas ausncia de manifestaes sistmicas As pstulas, de 2 a 4 mm, aparecem sobre pele normal de palmas e/ou plantas. So rodeadas por halo eritematoso e dessecam, ser se romper, formando crosta marrom que se destaca em 8 a 10 dias. Os surtos ocorrem a intervalos irregulares e podem ser precedidos de prurido ou queimao local. Perodos de remisso podem ocorrer mesmo sem tratamento. O quadro pode estar associado a doena inflamatria ssea ou articular. A Sndrome SAPHO inclui sinovite, acne, pustulose palmoplantar, hiperostose e ostete, especialmente do esterno.
pontas dos dedos e se estendem s dobras periungueais. Elas se multiplicam, coalescem, formando lagos de pus e deixando reas eritematosas brilhantes onde surgem, em surtos, novas leses. Pstulas no leito e matriz ungueal acabam finalmente levando perda da lmina ungueal e, nos casos de longa durao, anonquia. A doena pode permanecer confinada aos locais de comprometimento inicial ou pode se estender acometendo, aps anos de evoluo, vrios dedos ou mesmo toda a mo ou todo o p. O quadro de acrodermatite contnua corresponde manifestao localizada da psorase pustulosa generalizada. Existem casos de psorase pustulosa generalizada que, aps remisso do quadro generalizado, permanecem leses localizadas nos dedos.
Psorase artroptica
Quase todas as formas de psorase podem cursar com artrite. A incidncia de artrite nos doentes de cerca de 10% a 20%. No h estudos estabelecendo essa freqncia de acordo com a forma clnica da doena. A artrite pode preceder o quadro cutneo. Mais freqentemente, no entanto, surge aps meses ou anos do incio da psorase na pele. A artrite na psorase pode ser: mono ou oligoarticular assimtrica simtrica axial mutilante A primeira forma a mais comum. Acomete as pequenas articulaes das mos ou dos ps e menos freqentemente tambm as articulaes dos joelhos. Outras articulaes so mais raramente acometidas. A artrite simtrica pode ser indistinguvel da artrite reumatide. A artrite axial acomete a coluna vertebral e/ou articulao sacro-ilaca e est associada ao HLA-B27. A artrite mutilante rara e indistinguvel da que pode ocor-
Acrodermatite contnua de Hallopeau

curso crnico sem tendncia a remisso espontnea pstulas ou lagos de pus dedos das mos e mais raramente dos ps As pstulas geralmente se iniciam nas
Manifestaes clnicas e diagnstico | 25
rer nos casos graves de artrite reumatide. Alm de artrite, os doentes de psorase mostram freqncia aumentada de colite ulcerativa (tambm relacionada ao HLA-B27) e doena de Crohn.
Diagnstico
Na psorase em placas o diagnstico eminentemente clnico, dada a distribuio tpica das placas e fcil obteno do sinal do orvalho sangrento pela curetagem metdica de Brocq. Este sinal auxilia sobremaneira tambm o diagnstico da psorase em gotas. Alteraes ungueais e leses no couro cabeludo podem auxiliar o diagnstico. Quadros menos tpicos, no entanto, podem exigir bipsia e exame histopatolgico para o diagnstico.
Histopatologia
A melhor leso a ser biopsiada ppula inicial ou placa em expanso. No ltimo caso, a bipsia deve ser realizada na borda, sem incluso de rea de pele s perilesional. As primeiras alteraes na pele psoritica so a vaso-dilatao e infiltrado perivascular. Este infiltrado invade a epiderme, onde surge discreta espongiose, invaso de neutrfilos e paraqueratose. Em uma leso definida de psorase ocorre alongamento regular dos cones epiteliais, com afinamento na
poro suprapapilar. Na epiderme ocorre paraqueratose, desaparecimento da camada granulosa e presena de agrupamentos de neutrfilos - os microabscessos de Munro. Pode ocorrer, particularmente na psorase pustulosa, a presena de cavidades contendo neutrfilos - as pstulas espongiformes de Kogoj. As papilas drmicas esto alargadas e edemaciadas e exibem capilares dilatados e tortuosos. O infiltrado inflamatrio presente discreto e composto de clulas mononucleares, particularmente linfcitos. O quadro histolgico da psorase pode no ser especfico. A presena de microabscesso de Munro ou da pstula espongiforme permitem o diagnstico da condio. O diagnstico diferencial das dermatoses psoriasiformes inclui dermatite seborrica, eczemas em geral, pitirase rubra pilar, micose fungide e sfilis secundria.
Curso e evoluo
Remisso do quadro, inclusive por longos perodos, pode ocorrer, mas no costuma ser a regra. Em geral, aps o desencadeamento da psorase, algum tipo de tratamento necessrio para o controle das leses e, depois de obtido o controle, algum tratamento de manuteno costuma ser necessrio.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Manifestaes clnicas e diagnstico| 27
ANEXO Diagnstico diferencial

Maria Denise Fonseca Takahashi 1
Departamento de Dematologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Professora Doutora Colaboradora Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Tcnica da Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestrado e Doutorado pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Diagnstico diferencial da psorase | 29
Apesar de usualmente ser fcil o diagnstico clnico da psorase, leses ou quadros menos tpicos devem ser diferenciados de muitas dermatoses de acordo com a apresentao clnica da doena. Dermatite seborrica: as leses apresentam eritema menos intenso, so menos definidas e a escamao costuma ser menor, podendo ser graxenta. Leses figuradas no tronco e o intertrigo seborrico podem ser indistinguveis da psorase se leses em outras reas no esto presentes. No couro cabeludo as leses so mais difusas e mais evidentes na orla. No quadro generalizado de dermatite seborrica costuma ocorrer infeco bacteriana secundria excepcional na psorase sendo caracterstico o comprometimento das reas seborricas da face. Dermatite seborrica eritrodrmica mais freqente em recm nascidos. Nos casos raros da condio em adultos, pode ser necessria bipsia para o diagnstico se no h antecedentes de leses tpicas de psorase. Eczemas: O eczema disidrosiforme de palmas e/ou plantas pode simular pustulose palmo-plantar, especialmente quando sobre ele se assesta infeco bacteriana secundria. Quando nas palmas, a localizao preferencial do quadro nas laterais dos quirodctilos, permite a diferenciao. Nas plantas o diagnstico mais difcil. Quando no h possibilidade de bipsia para exame histopatolgico, tratamento de prova e seguimento do doente em longo prazo, acabam permitindo diferenciar os dois quadros. Eczema hiperquerattico das palmas ou das plantas diferenciado por vezes com dificuldade. A borda da leso costuma no ser to bem definida como na psorase e a cor tem algum tom acinzentado. A presena de alteraes ungueais caractersticas da psorase pode ajudar no diagnstico.
Psorase em grandes dobras e no pnis deve ser diferenciada da dermatite de contato. Nesta condio a demarcao das leses costuma ser menos ntida, o mesmo ocorrendo no eczema numular. Aqui, a descamao menor e costuma haver crostas e algum grau de exsudao. Lquen simples crnico com leses nas pernas ou couro cabeludo pode ser indistinguvel da psorase daqueles doentes que apresentam prurido nas leses. A presena de outras leses em joelhos, cotovelos e unhas - pode definir o quadro. Na dermatite eczematosa generalizada, eritrodrmica, em geral dermatite atpica ou de contato, a liquenificao intensa, a presena de microvesculas ou crostas e histria das leses prvias, especialmente da localizao das mesmas, permite o diagnstico. Micoses superficiais: Nas leses de tinha crural ou da pela glabra o eritema menos vivo e a marginao costuma ser caracterstica, podendo assim ser distinguido da psorase invertida e em placas, respectivamente. Nas crianas, a possibilidade da ocorrncia de psorase na face torna possvel o diagnstico diferencial com tinha da face. O exame clnico cuidadoso permite a identificao de marginao das leses. Casos iniciais de tinha microsprica no tronco, em que as leses so pequenas e mltiplas e a marginao ainda no evidente podem lembrar psorase em gotas. O eritema mais escuro e o prurido alertam para o diagnstico. Na tinha do couro cabeludo, podem ocorrer placas descamativas, mas o exame cuidadoso sempre permite identificar tonsura. Tinha do p e, mais raramente das mos, podem cursar com vesculas ou bolhas e sofrer infeco bacteriana secundria e apresentar pstulas. Nesses casos as leses no so uniformes como na pustulose palmoplantar.
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Em todos esses casos, o exame micolgico permite rapidamente o diagnstico. No intertrigo monilisico, costuma ser caracterstico o bordelete descamativo e a presena de pequenas ppulo-pstulas satlites. Em casos de dvida o exame micolgico permite rapidamente o diagnstico. O eritrasma se manifesta com leses bem demarcadas, mas de colorao vermelho escuro, acastanhadas, nas reas flexoras, com fluorescncia coral caracterstica luz ultravioleta. Sfilis secundria pode se apresentar com leses mltiplas psoriasiformes, em gotas ou em pequenas placas. Em geral pode ser constatada tambm a presena de envolvimento de palmas, plantas e de leses em reas seborricas na face. A presena de linfadenopatia, condilomas planos nas reas perianais e genitais e as leses mucosas permitem o diagnstico. Na sfilis congnita, tambm as rgades perorais permitem a diferenciao. Em casos de dvida, testes sorolgicos devem ser realizados. Pitirase rubra pilar pode apresentar placas eritemato-escamosas bem delimitadas indistinguveis da psorase. Pode ser diagnosticada pelo envolvimento dos folculos pilosos com espculas crneas e pela hiperqueratose palmo-plantar. Quando eritrodrmica costuma ter cor salmo e apresentar reas de pele s caractersticas. Comprometimento folicular no tem valor para diferenciar pitirase rubra pilar e psorase na criana. Nesses casos o desenvolvimento de hiperqueratose palmoplantar e a evoluo do quadro vo finalmente permitir a diferenciao uma vez que o exame histopatolgico pode no ser decisivo. Lquen plano com leses hipertrficas nas pernas pode exigir bipsia e exame histopatolgico para diferenciao, uma vez que nas pernas a cor da leso psoritica pode tam-
bm ser violcea. A presena de leses orais no lquen plano e ungueais na psorase, quando presentes, podem diferenciar os 2 quadros. Lupus eritematoso sub-agudo apresenta leses psoriasiformes. So, no entanto, mais difusas, em reas expostas, acometendo, em geral, face e antebraos. Outros sinais e sintomas no lupus podem estar ausentes tornando o exame histolgico necessrio para o diagnstico. Pitirase liquenide crnica com freqncia simula psorase em gotas. A escamao nas leses de cor branco-acastanhada e no estratificada e so excepcionais leses no couro cabeludo. A curetagem metdica de Brocq especialmente til para diferenciar os dois quadros. Doena de Bowen se apresenta como placa eritemato-escamosa e pode simular placa solitria de psorase. A escamao costuma ser menor mas, em geral, bipsia e exame histopatolgico so necessrios para o diagnstico correto. Acrodermatite enteroptica apresenta leses mais midas. As localizaes das mesmas em joelhos e cotovelos, semelhana da psorase, poderiam confundir o examinador, mas o acometimento peri-orificial define o quadro. Nos casos duvidosos a dosagem do zinco srico permite o diagnstico. Pnfigo foliceo eritrodrmico tem o cheiro caracterstico de ninho de rato e a pele do doente mais mida. Podem ser observadas reas exulceradas. Nas pernas, se houver ainda reas menos acometidas, podem ser identificadas vesculas ou bolhas flcidas e sinal de Nikolsky positivo. Em alguns casos o exame histopatolgico necessrio para o diagnstico.
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Eritrodermia por drogas geralmente de instalao sbita e h histria negativa de leses prvias de psorase e histria positiva de exposio a medicamentos.. O exame histopatolgico costuma ser necessrio para o diagnstico. Eritrodermia da micose fungide costuma apresentar infiltrao intensa mas, em geral, o diagnstico diferencial difcil a menos que haja histria prvia de psorase. Na sndrome de Szary, o acometimento mais intenso, com infiltrao de reas expostas permite a suspeita diagnstica. Nos casos duvidosos o exame histopatolgico pode ser til. Pustulose subcrnea de Sneddon-Wilkinson raramente to generalizada como a psorase pustulosa de von Zumbusch e no cursa com febre e comprometimento sistmico. A leso primria pstula flcida, de tamanho maior, que permite ver o nvel do pus com fluido mais claro acima. Nos casos duvidosos o exame histopatolgico decisivo. Pustulose exantemtica aguda generalizada pode apresentar quadro idntico ao da psorase pustulosa generalizada. Costuma se iniciar pela face, com erupo autolimitada, aguda, generalizada, de pstulas estreis sobre pele eritemato-edematosa em doentes sem histria prvia de psorase. Na maioria dos casos o quadro est relacionado exposio prvia a medicamentos, principalmente a antibiticos. A confluncia das pstulas na psorase pustulosa generalizada pode levar a descolamentos epidrmicos que poderiam sugerir a sndrome da pele escaldada estafiloccica (SSSS) ou a necrlise epidrmica txica. A SSSS, no entanto costuma ocorrer em recm-nascidos e no foram descritos casos de psorase pustulosa generalizada nessa faixa etria. Quando o quadro ocorre em crianas maiores, exame
histopatolgico e identificao do foco estafiloccico podem ser necessrios. Na necrlise epidrmica txica, a presena de leses mucosas bem como o eritema mais escuro da pele acometida podem sugerir o diagnstico. O exame histopatolgico decisivo. Herpes simplex pode ser considerado diagnstico diferencial da acrodermatite contnua de incio recente quando apenas um dedo est comprometido. A pesquisa de clulas gigantes virais pelo exame citolgico ou o exame histopatolgico podem ser necessrios para o diagnstico. Impetigo, geralmente por estreptococos, pode acometer a unha e tecidos periungueais e simular acrodermatite contnua. A presena de outras leses, o carter agudo do quadro e, se necessrio, o exame bacterioscpico e cultura, permitem o diagnstico. O diagnstico diferencial da psorase nas unhas depende da alterao presente: depresses cupuliformes - podem ocorrer em vrias condies, as mais freqentes sendo alopecia areata, eczema de mos e lquen plano. Nessas duas ltimas condies h sempre leso da dermatose presente na pele ao redor das unhas afetadas. Na alopecia areata a perda dos cabelos est sempre presente. Considera-se que depresses cupuliformes no associadas a leses cutneas correspondem geralmente a psorase. oniclise - As manchas de leo associadas quase sempre permitem o diagnstico de psoriase. Tambm, o estabelecimento rpido do quadro caracterstico na psorase. Na oniclise traumtica, so acometidas as unhas mais sujeitas a traumas. hiperqueratose sub-ungueal - o principal diagnstico que deve ser considerado na onicomicose, devendo-se sempre realizar exame micolgico, pois mesmo na psorase
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de unha pode ocorrer micotizao secundria. Na pitirase rubra pilar a hiperqueratose caracterstica ocorre nas bordas livres laterais das unhas, mas tambm na psorase isso pode ocorrer. Nas outras condies em que a hiperqueratose sub-ungueal pode ocorrer (eczemas, micose fungide, etc) a leso de pele e no da unha vai permitir o diagnstico. distrofia ungueal: deve-se afastar a
possibilidade de onicomicose pelo exame micolgico. O diagnstico de outras afeces ser realizado pelo quadro cutneo associado. A traquionquia, observada na sndrome das 20 unhas, pode ocorrer na psorase, lquen plano e alopecia areata. O diagnstico diferencial s possvel na presena das leses cutneas concomitantes.
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2. 3.
4.
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ANEXO Tratamento tpico

Gladys Aires Martins 1 Aiar Chaul 2
mestre em dermatologia pela UFMG, professora voluntria da Faculdade de Medicina da UnB, coordenadora do ambulatrio de psorase do Hospital Universitrio de Braslia - UnB Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Professor Adjunto IV Chefe da Disciplina de Dermatologia do Departamento de Medicina Tropical e Dermatologia do Instituto de Patologia Tropical e Sade pblica da Universidade de Gois Chefe do Servio de Dermatologia do Hospital das Clnicas da Universidade de Gois Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Tratamento tpico | 35
A administrao de medicamento diretamente sobre a leso cutnea permite minimizar possveis efeitos colaterais em outros rgos e na pele no lesada. Nas formas leves de psorase, a teraputica tpica, seja em monoterapia, seja combinada , costuma ser suficiente para o controle das leses. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando associado fototerapia e/ou terapia sistmica, propicia mais conforto ao paciente e acelera a melhora. Tpicos ceratolticos , emolientes ou umectantes devero sempre
ser includos em qualquer programa teraputico, seja como coadjuvante, seja em alternncia com os produtos ativos e nas fases assintomticas. Na tabela I, esto relacionados os tipos de medicamentos tpicos disponveis no Brasil e, na tabela II, os coadjuvantes tpicos. Os retinides de uso tpico em psorase tazaroteno e bexaroteno no foram includos na tabela I por no estarem disponveis em nosso meio, o primeiro devido ausncia de comercializao e o segundo por ainda se encontrar em fase de estudos III, no aprovado.
Tabela I: Teraputica tpica da psorase: drogas ativas

Drogas ativas CORTICOSTERIDES ANLOGOS DA VITAMINA D (calcipotriol, calcitriol) COALTAR e LCD ANTRALINA IMUNOMODULADORES (tacrolimus, pimecrolimus) Formas de apresentao pomada, creme, gel, loo cremosa, loo capilar, fita oclusiva e injeo intra-lesional pomada xampu, loo capilar, formulaes magistrais formulaes magistrais pomada e creme
Tabela II - Teraputica tpica da psorase: coadjuvantes

Ceratolticos / hidratantes: - cido saliclico 3 a 6% em vaselina, cold cream, loo capilar. - uria 5 a 20% em creme, pomada loo. - lactato de amnia 12% em loo e creme - ceramidas em creme ou loo Outros: - guas termais - leo mineral
Corticosterides Tpicos
Os corticosterides so substncias sintetizadas nas glndulas adrenais (glicocorticosterides e mineralocorticosterides).
Sulzberger e Witten h mais de 50 anos descreveram o potencial teraputico da hidrocortisona. Desde ento, vrios de seus derivados vm sendo pesquisados, visando aumentar
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sua ao antiinflamatria e reduzir os efeitos colaterais. Sua atividade se expressa por: 1) Ao antiinflamatria a. reduo da quimiotaxia leucocitria b. inibio da fosfolipase A2, inibindo a formao das prostaglandinas e leucotrienos c. reduo da sntese de molculas prinflamatrias: citocinas, interleucinas e proteases d. reduo da liberao das citocinas e. reduo da permeabilidade capilar 2) Ao antiproliferativa (antimittica) a. reduo da sntese do DNA, principalmente pelos corticosterides fluorados que so mais potentes. 3) Ao imunossupressora a. reduo da proliferao linfocitria e secreo das linfocinas b. depleo de macrfagos teciduais c. depleo das clulas de Langerhans 4) Ao vasoconstritora: a. reduo do eritema, tambm relacionada sua potncia. 5) Ao antipruriginosa: a. inibio da sensibilizao do mastcito, da liberao de mediadores e da IgE.
mdia) 3.4- soluo) (absoro baixa) 4- da utilizao ou no de ocluso A classificao dos corticosterides tpicos baseia-se na ao vasoconstritora do frmaco e nos resultados de ensaios clnicos. Eis alguns exemplos: 1 Potncia muito alta Propionato de clobetasol 0,05% Valerato de diflucortolona 0,3% Halcinonida 0,1% Desoximetasona 2 Potncia alta Dipropionato de betametasona 0,05% Valerato de betametasona 0,1% Acetonido de triamcinolona Butirato de hidrocortisona Desonida 0,05% Desonida 0,1% 3 Potncia mdia Furoato de mometasona 0,1% Propionato de fluticasona 0,05% Acetonido de triamcinolona 0,1% Aceponato de metilprednisolona 0,1% Butirato de clobetasona 4 Potncia baixa - Acetato de hidrocortisona 1% - Dexametasona 0,1% a 0,2% Tempo de utilizao dos corticosterides tpicos No deve ultrapassar duas a trs semanas para os de alta potncia, quatro semanas para os de mdia potncia e trs meses para os de baixa potncia. Na psorase as respostas aos corticosterides tpicos variam conforme a forma clnica: resposta alta na psorase invertida resposta moderada na psorase do corpo resposta discreta na psorase palmoplantar e na psorase ungueal
A potncia dos corticosterides tpicos depende:

1- das caractersticas qumicas e farmacolgicas da molcula 2- da concentrao no veculo 3- do tipo do veculo, alguns variam a potncia conforme sejam veiculados em: 3.1- ungento (absoro muito alta) 3.2- pomada (absoro alta) 3.3- creme e loo cremosa (absoro
Aps a melhora clnica, deve-se tentar a substituio por corticosterides de menor potncia, explicitando no receiturio o tempo adequado de uso, para prevenir efeitos colaterais e a taquifilaxia. Corticosteride intralesional pode ser utilizado em leses localizadas e persistentes, tendo-se maior cuidado com os efeitos colaterais e rebote. O mais usado o acetonido de triamcinolona diludo na concentrao de 3 a 5 mg/ml, aplicado a cada 20 a 30 dias. Efeitos colaterais dos corticosterides tpicos Atrofia cutnea epidrmica e drmica,
estrias, hipertricose, telangiectasias, prpuras, dermatite perioral, erupes acneiformes, infeces bacterianas, virais e fngicas, dermatite de contato, efeitos sistmicos pela absoro percutnea. Sndrome de Cushing, supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal, atraso no crescimento das crianas, osteoporose, diminuio do cortisol plasmtico, aumento da glicemia e da presso arterial. Os corticosterides tpicos podem ser usados na gestao e nas crianas, porm com mais cuidados, evitando aplicar em grandes extenses da pele e por tempo prolongado.
Tabela III - Corticosterides tpicos em psorase

Substncia Corticosterides potncia muito alta Drogas Principais Uso Propionato de clobetasol 0,05% e outros 1 x dia Apresentao Pomada/Creme Loo Eficcia Moderada boa Cuidados Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Efeitos colaterais com o uso muito prolongado Atrofia Efeitos sistmicos
Corticosterides Dipropionato de betametasona potncia alta 0,05% e outros
1 x dia
Pomada/Creme Loo
Fraca moderada
1 x dia Furoato de Corticosterides mometasona 0,1% potncia mdia e outros Corticosterides Acetato de hidro- 2 x dia potncia baixa cortisona 1% e outros
Pomada Creme
Fraca
Pomada/Creme Loo
Mnima fraca
Corticosterides Acetonido de triamcinolona intralesionais
Leses localizadas Frascos 2ml (40mg) persistentes 3 a 5mg/ml
Boa
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Anlogos da Vitamina D
As propriedades da vitamina D sobre a pele incluem estmulo diferenciao dos queratincitos, inibio da proliferao epidrmica e modificao da resposta imune pela ligao aos receptores da vitamina D. Os anlogos da vitamina D (calcipotriol pomada 50g/g e calcitriol pomada 3g/g) so metablitos biologicamente ativos e tm atividade antipsorisica comparvel a corticosteride tpico grau III ou antralina, com a vantagem de no serem atrofognicos nem induzirem taquifilaxia. So seguros e, em monoterapia, tm eficcia mdia para o tratamento de ataque das formas leves e moderadas de psorase. Quando usados em esquemas combinados ou seqenciais com corticoterapia tpica, permitem perodos de remisso mais prolongados, sem o efeito rebote que a monoterapia com corticosteride induz. O efeito secundrio principal a irritao cutnea local, que pode chegar a 20% com o calcipotriol. Alm de prurido, eritema e ardor, podem ocorrer foliculite e alteraes da pigmenta nos locais de aplicao. Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulao diminui a irritao e o nmero de aplicaes.
Os riscos de alterao do metabolismo fosfo-clcico so excepcionais com os derivados da Vitamina D por via tpica, se so respeitadas as normas de utilizao aconselhadas: Calcipotrol: no aplicar em mais de 40% da superfcie corporal, nem sob ocluso, no ultrapassando 100 g/semana Calcitriol: no aplicar em mais de 35% da superfcie corporal e no utilizar mais de um tubo de 30g/dia Na tabela IV, esto os esquemas de primeira linha para psorase em placa, excetuando-se as leses localizadas na face e nas dobras que devero, preferencialmente, ser tratadas com imunomodulador tpico.
Alcatro
Os alcatres de importncia em uso dermatolgico so de 3 tipos: coaltar, ictiol e leo de cade. Usado isoladamente, o coaltar tem ao moderada na psorase em placa, mas quando associado aos raios UVB (mtodo de Goeckerman original ou modificado), potencializa a ao destes, que podem ser utilizados na metade da dose eritematosa mnima. De odor desagradvel, o coaltar usado como opo
Tabela IV - Terapia sequencial tpica de 1a linha para psorase em placa

1 opo 1 ms Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulao 1 vez ao dia 2 ms- Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2 a 6a e Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulao aos sbados e domingos 1 vez ao dia 3 ms - - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido 2 opo 1 ms: corticosteride de mdia potncia pela manh e - Calcipotriol ou Calcitriol noite 2 ms: - Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2 a 6 e corticosteride 2 vezes ao dia aos sbados e domingos 3 ms: - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido
alternativa em concentraes variveis de 1 a 5% sob a forma de pastas, pomadas, gis, loes e xampus (nestes ltimos, sob a forma de liquor carbonis detergens).Preparaes combinadas com cido saliclico propiciam melhor absoro. Foliculite o efeito colateral mais encontrado. H relatos de carcinoma em reas tratadas com coaltar, mas estudos experimentais ainda no estabeleceram com preciso o risco de carcinogenicidade.
Antralina
Embora seu mecanismo de ao na psorase seja especulativo, acredita-se que a antralina tenha efeito citosttico, reduzindo a atividade mittica das clulas epidrmicas psorisicas. Est indicada na psorase em placas,, ungueal e do couro cabeludo, sendo contra-indicada nas formas eritrodrmica e pustulosa. Pode ser usada na infncia e deve ser evitada na gravidez, devido adio de cido saliclico nas formulaes. Na falta de produtos industrializados contendo antralina, so prescritas formulaes magistrais que devem ser controladas atravs da observao da cor amarela clara (o pigmento marrom indica que o dioxiantranol foi oxidado e transformado em dmeros inativos). O antioxidante classicamente utilizado nas formulaes o cido saliclico, que vem sendo substitudo pelo cido ascrbico a 1 ou 2% com menor poder de irritao. A antralina produz resposta inflamatria dose-
dependente na pele, sendo a concentrao eficaz prxima da concentrao irritante. Em contato com o ar, oxida-se progressivamente e causa manchas na pele e nas vestimentas, o que inibe o seu uso. Praticamente, no h risco de toxicidade sistmica e, comparativamente a calcipotriol e corticide tpico, considerada altamente eficaz em psorase, levando a perodos de remisso prolongados. Em baixas concentraes(0,05%), pode ser aplicada em todo o corpo, evitando rosto, dobras e genitais, por perodos de 1 a 12 horas. Para leses em placa, pouco numerosas, preconiza-se a terapia de curto contato, com preparaes contendo de 0,5% a 3% e tempo de aplicao variando de 10 minutos que so aumentados progressivamente at 1 hora.
Imunomoduladores Tpicos
O pimecrolimo (creme a 1%) e o tacrolimo (pomada a 0,03% e a 0,1%) so inibidores da calcineurina, com efeito discreto na psorase. Podem ser indicados para formas localizadas na face, dobras e semimucosas, por provocarem menos efeitos colaterais do que os corticosterides e anlogos da vitamina D. No Brasil, so aprovados para o uso em dermatite atpica. No devem ser usados em presena de infeces virticas, bacterianas ou fngicas. Deve-se ter cautela no uso na gravidez e na lactao, apesar da absoro aps aplicao tpica, ser mnima.
Tabela V Imunomodulares tpicos em psorase

Substncia Drogas Principais Uso Apresentao Eficcia Cuidados
Imunomoduladores Pimecrolimo Tacrolimo
2 x dia 2 x dia
Creme 1% Pomada 0,1%
Fraca Fraca
Indicado na face, dobras e semi-mucosas Indicado na face, dobras e semi-mucosas
Retinides Tpicos
O tazaroteno em gel a 0,05% e a 0,1% foi o primeiro retinide tpico desenvolvido para o tratamento da psorase. Pertence terceira gerao de retinides poliaromticos e seletivo na transcripo do gen por meio de receptores de cido retinico (RAR gama e beta). Utilizado uma vez por dia to eficiente quanto o calcipotriol e os corticosterides tpicos de mdia potncia, embora frequentemente cause irritao e eritema perilesional. Da mesma forma que os anlogos da vitamina D, tem sua eficcia e sua tolerabilidade aumentadas pela associao aos corticosterides tpicos. Esta associao tambm inibe o efeito atrofognico e impede o rebote da psorase. A combinao com fototerapia UVB ou UVA resulta em menor tempo de tratamento e menor dose total de ultravioleta. Outro retinide de uso tpico, o bexaroteno em gel a 0,1%, mostrou-se eficaz
em psorase, associado a fototerapia UVB de banda estreita. Estas medicaes no esto disponveis no nosso meio.
Tratamento Tpico - Consideraes gerais

1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre riscos da corticoterapia tpica em monoterapia, sobretudo se de alta potncia e por perodos prolongados. 2) Estimular terapias tpicas combinadas e seqenciais. 3) Reiterar a necessidade de hidratao continuada da pele, mesmo nas fases de remisso. 4) Na face, preferir imunomoduladores tpicos. Contra-indicar o uso de anlogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilizao. 5) Na impossibilidade de terapia seqencial com corticosterides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulaes de coaltar associadas helioterapia.
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2.
3. 4. 5. 6. 7. 8.
9. 10. 11. 12.
13.
14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.
22.
23. 24. 25. 26.
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ANEXO
Tratamento de reas especiais

Lcia Arruda 1 Colaboradora: Sylvia Ypiranga 2
Pontifcia Universidade Catlica de Campinas
Declarao de Conflito de Interesses 1 participa de pesquisas patrocinadas pelos laboratrios Roche, Serono e Schering-Plough. 2 participa de pesquisas patrocinadas pelo laboratrio Serono
1
Chefe do Servio de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro HMCP-PUC-Campinas Coordenadora do ambulatrio de Psoriase de HMCP-PUC-Campinas Mestrado em dermatologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo (EPM-UNIFESP) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente no do Servio de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro HMCP-PUC-Campinas Mestre em clnica mdica- rea de atuao dermatologia, pela UNICAMP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
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Introduo
As regies palmo-plantares, as unhas e o couro cabeludo, quando acometidos pela psorase, apresentam uma caracterstica em comum a dificuldade teraputica, com alto ndice de recidiva. Com base neste fato, a sua abordagem deve ser especial.
Psorase no couro cabeludo

Segundo a National Psoriasis Foudation, o envolvimento do couro cabeludo ocorre em cerca de 80% dos portadores de psoriase.1 Este dado corroborado por outros autores2 e representa, portanto, uma das manifestaes mais comuns em todas as formas da doena. Alm disso, o seu impacto sobre a qualidade de vida muito importante. Seja pela dificuldade em se utilizar roupas escuras, que salientam a descamao, seja pelo prurido, perda de cabelos, ou ainda pela extenso da doena para reas prximas e evidentes, como face e pescoo, intensificando a estigmatizao. As leses tipicamente descritas so as placas eritmato-escamosas, de aparncia prateada e brilhante, bem delimitadas, com base eritematosa, avanando, alm dos limites do couro cabeludo, para o rosto, pescoo e regio retro-auricular. O prurido e a perda de cabelos so sintomas referidos por alguns pacientes e descritos por alguns autores. Porm no h uniformidade na literatura, quanto a estes dados. Alguns autores no relacionam a psorase a queda de cabelo, enquanto outros atribuem a ela tanto o eflvio telgeno, como a alopecia cicatricial.2-5 Quando cursa acompanhando outras localizaes e formas tpicas, a psorase do couro cabeludo facilmente diagnosticada. Entretanto, quando ocorre de maneira isolada, deve ser diferenciada de uma srie de outras entidades, em especial a caspa e dermatite seborrica.
A maioria dos casos de psorase do couro cabeludo pode ser tratada de maneira tpica, ainda que se note alta recidiva.6-9 Xampus de coaltar e piritionato de zinco. Ainda que, na pratica clnica, os resultados sejam satisfatrios a bons, no existem na literatura estudos clnicos controlados que suportem esta afirmativa. De qualquer forma, do ponto de vista de adeso, o xampu, com piritionato de zinco mais tolerado do que o de coaltar.10 cido saliclico pode ser utilizado em concentraes entre 2 e 15%, com fins queratolticos. interessante ressaltar que leses muito queratsicas absorvem muito pouco do ativo de qualquer medicao tpica que venha a ser utilizada. Portanto, o uso de queratolticos, como o cido saliclico, alm de diminuir a espessura das leses per se, potencializa o uso de outras medicaes, como os corticosteroides tpicos e derivados de vitamina D3. Coaltar com ao antiinflamatria e antiproliferativa, esta droga muito til em especial naqueles casos que cursam com muito prurido. uma medicao consagrada pelo uso, mas com poucos estudos controlados disponveis na literatura. Antifngicos Alguns autores preconizam o uso de antifngicos, mas com informaes contraditrias na literatura, em relao melhora teraputica.11 A exemplo do que acontece na dermatite seborrica, parece haver a participao de leveduras, exacerbando o quadro clnico ou permitindo uma possvel resistncia a outros tratamentos tpicos no couro cabeludo. Ainda que a Malassezia spp no participe diretamente na etiopatogenia da psorase do couro cabeludo, parece haver diminuio da irritao local, secundria ao uso de calcipotriol, quando, se faz um tratamento com antifngico, como o itraconazol, paralelamente, visando a sua diminuio populacional.12
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Corticosterides Os corticosterides tpicos, atravs da imunomodulao local e ao antiinflamatria, inibem a proliferao epidrmica. Em veculos cremosos ou loes, esta classe de medicao apresenta resultados teraputicos rpidos, em 3 a 4 semanas. Preparaes de alta potncia, como loo de dipropionato de betametasona e soluo de propionato de clobetasol so tradicionalmente eficazes no tratamento da psorase do couro cabeludo, representando uma das primeiras opes de tratamento nas formas moderadas e graves. Formulao com corticosteride de menor potncia, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em leo apresenta tambm boa eficcia, favorecida pelo veculo em questo.13 A exemplo do calcipotriol em soluo capilar, no nosso pas no dispomos ainda do propionato de clobetasol 0,05% em xampu.14-16 Entretanto, a literatura compara estas duas formas teraputicas, ambas eficazes no tratamento da psorase do couro cabeludo. Nestes ensaios comparativos, parece haver pequena superioridade do clobetasol xampu sobre o calcipotriol em soluo capilar, no que se refere eficincia e efeitos adversos.17 O spray de piritionato de zinco a 0,05% no potencializa o efeito do propionato de clobetasol 0,05% tpico.18 Algumas outras associaes parecem ser benficas, como com o cido saliclico entre 5 e 15%, nas leses mais queratsicas; com o coaltar naquelas pruriginosas; e ocluso, caso seja necessrio potencializar seus efeitos. Por se tratar do couro cabeludo, suas caractersticas especficas permitem maior absoro sistmica da medicao, portanto, deve-se ponderar a limitao do tempo de seu uso para o menor possvel. Anlogos da vitamina D3 Esta classe de medicao tem ao antiinflamatria to boa quanto os corticosterides, sem o inconveniente dos efeitos locais atrofodrmicos destes.19,20 Entre as formas de calcipotriol e calci-
triol, este parece ser menos irritativo localmente. Devem ser usados por cerca de oito semanas para bom efeito teraputico, podendo associar-se a corticoides tpicos, a fim de potencializar o efeito teraputico e diminuir os adversos.21-23 Apesar de no ser disponvel a apresentao em soluo tpica capilar em nosso pas, existe na literatura alguns relatos de ensaios clnicos do uso de calcipotriol no couro cabeludo, com bons resultados, quando comparados a outras medicaes tpicas, como xampu de coaltar e cido saliclico.24 Neste estudo, ainda que tenham verificado maior freqncia de efeitos colaterais com o uso do calcipotriol, os autores descrevem maior facilidade para alcanar o controle clnico, com manuteno mais duradoura. Quando comparada loo de betametasona, em ensaio comparativo duplo-cego, randomizado, esta formulao mostrou-se com desempenho inferior.25 Os casos de difcil controle, altamente recidivantes e graves, ao considerar-se o impacto na qualidade de vida, podem e devem ser tratados sistemicamente, com Metotrexato, Acitretina ou mesmo Ciclosporina, uma vez que a fototerapia costuma ser pouco eficaz nesses casos.
Psorase nas unhas

A psoriase pode envolver as unhas em at 90% dos casos, correspondendo a um grande estigma da doena, interferindo nas relaes sociais e atividades de trabalho, podendo ainda cursar com dor local. O manejo da psoriase ungueal difcil, evoluindo com vrios episdios recidivantes, na maioria das vezes subintrantes, sem que se experimente a cura completa das leses. Uma das principais caractersticas da doena a oniclise. Um cuidado inicial que o paciente deve seguir de evitar traumatismos, bem como manter a unha curta, seca e limpa, diminuindo assim os estmulos que
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possam intensificar este descolamento ungueal.26 Como a oniclise, a hiperqueratose subungueal representa alteraes do leito ungueal. Alm destas, a presena de pitting ungueal e irregularidades no relevo da lmina so importantes e estas representam leso da matriz, que pode se acompanhar de paronquia. A depender do grau de intensidade da doena, seu impacto na qualidade de vida e a associao com outras formas de psorase, o tratamento tpico pode ser uma opo ou ser feita a escolha por um tratamento sistmico.
Corticosteroides
Tpicos: Considerando-se que a paronquia anteceda a alterao ungueal, estes tm sido utilizados na tentativa de inibir o processo. Ainda que seja uma prtica habitual na clnica, no existem dados na literatura que corroborem esta teoria. A potncia deve ser alta, sem ocluso e por um tempo inferior a 3 meses, a fim de se prevenir atrofia cutnea. Em esmalte: Favorecido pelo tipo de veculo, os efeitos teraputicos do propionato de clobetasol a 8% em esmalte mostram-se bonsxxvii. Esta tambm uma forma de apresentao no disponvel comercialmente em nosso meio. Intralesional usa-se o acetonido de triancinolona a 2,5 a 10%, lateralmente na falange distal, numa rea correspondente regio acometida do leito ungueal. um procedimento doloroso e deve ser feito sob anestesia troncular. As alteraes de leito ungueal respondem melhor do que as de matriz, ainda que neste local sejam administradas doses maiores. Anlogos da vitamina D3 apesar de existirem poucos relatos de ensaios na literatura, apenas os efeitos sobre as caractersticas de hiperqueratose subungueal respondem teraputica, ainda assim, de maneira seme-
lhante combinao de propionato de betametasona e cido saliclico, porm sem os efeitos colaterais da corticoideterapia.28 5 fluoruracil 1% - Existem relatos contraditrios na literatura quanto ao seu uso. Ele indicado em especial nos casos com alteraes de matriz e, em especial na presena de pstulas, com bons resultados na acrodermatite contnua de Hallopeau. 29,30 Quando a oniclise est presente, nota-se acentuao da mesma. Existem ainda relatos de estudos que atribuem efeito semelhante ao placebo.31 Creme de uria a 20% - representa uma boa arma no arsenal da teraputica dermatolgica, em especial nos casos de pitting e espessamento da lmina ungueal. PUVA ainda que os resultados obtidos sejam lentos, mas bons, a fototerapia pode ser feita com psoraleno preparado em esmalte. Piores resultados so observados quando se trata os pittings ungueais e a oniclise.32,33 Acitretina Na dose de 0,52 mg/kg/dia, produz resultados satisfatrios, em especial nos casos mais queratticos e pustulosos.34 Ciclosporina empregada nos casos mais agressivos e, na dose de 3 a 5 mg/kg/diam por via oral. Seus resultados podem ser comparados aos da acitretina.35 As associaes com tratamentos tpicos, por exemplo com calcipotriol, oferecem bons resultados, potencializando os efeitos.36 Existe ainda, na literatura, relato de ensaio clnico com a ciclosporina oral, mas diluda a 70% em leo, com bons resultados.37 Metotrexato A exemplo da acitretina, tem boa indicao nas leses pustulosas. , entretanto, menos eficiente do que o retinide. Os cuidados a serem adotados em relao ao uso de teraputica tpica devem seguir as recomendaes j discutidas.
Psorase Palmo-plantar
So descritas cinco formas clnicas:38 Queratodermia palmo plantar difusa
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Trata-se de queratodermia difusa, com base eritematosa, especialmente nas bordas, que so bem delimitadas. Nos dedos a hiperqueratose costuma ser predominante, acompanhada de fissuras. O achado antomo-patologico mais marcante a hiperqueratose, podendo cursar com paraqueratose, porm esta caracterstica nem sempre se faz constante. A acantose tambm pode estar presente. Os microabscesso, quando presentes, so raros. O diagnostico diferencial se faz com diversos quadros hiperqueratticos palmoplantares: Eczema hiperquerattico e fissurado Dermatofitose Farmacodermia (em especial por betabloqueadores) Queratodermia palmo-plantar da Sndrome de Reiter Queratodermia marginada fissurada (queratodermia climatrica de Hax-Hansen Pitirase rubra pilar (principalmente na forma circunscrita juvenil tipo IV) Queratodermias palmo-plantares hereditrias (em especial, a doena de PapillonLefvre) Lquen plano Acroqueratose psoriasiforme de Bazex Sfilis secundria Psoriase puntata Nesta forma clnica, a psorase palmo-plantar se apresenta com ppulas hiperqueratticas mltipas, com desprendimento de material crneo e depresso centrais, localizadas principalmente nas regies tenar e hipotenar. O diagnstico diferencial deve ser feito com o sinal de Vidal e Jacquet da Sndrome de Reiter, lquen verrucoso e verrugas plantares. Psoriase pustulosa palmo plantar uma forma localizada de psorase pustulosa, com pstulas localizadas especial-
mente nas eminncias tnares e com predileo pelo cavo plantar. Estas pstulas, inicialmente isoladas, tendem a confluir sobre uma base eritematosa, formando placas eritemato-descamativas, que se localizam nas palmas, plantas e faces laterais dos dedos das mos e ps. A dor pode ser um sintoma associado. A acrodermatite continua de Hallopeau forma localizada de psoriase pustulosa na extremidade de um dedo. O diagnstico de psorase pustulosa feito pela apresentao clnica e pelo exame antomo-patolgico tpico, caracterizado por pstula espongiforme multiloculada, com poucos comemorativos tpicos de psorase na topografia das pstulas. O diagnstico diferencial deve incluir: Pustulose palmo-plantar Disidrose palmo-plantar Dermatite de contato Dermatofitose da regio plantar (tinea pedis) Psoriase palmo plantar em placas eritematoescamosas Nada mais so do que manifestao, nas regies palmo plantares, da psorase vulgar. Pulpite A psorase pode se manifestar com pulpite e, se esta for a nica forma de apresentao da doena, na ausncia de antecedentes familiares e pessoais, o diagnstico diferencial deve excluir a dermatite de contato e a dermatite atpica, em especial. Considerando-se as suas apresentaes, o tratamento das regies palmo plantares pode ser feito como se segue:39,40 cido saliclico na concentrao de 2 a 10%, num veculo oleoso, tem ao queratoltica, sendo uma boa opo nos casos de queratose palmo-plantar
Corticosterides tpicos, de classe I e II so efetivos, pela sua ao antiinflamatria. Podem ser potencializados se forem associados a queratolticos ou se forem ocludos. Anlogos da vitamina D3 so to efetivos quanto os corticosterides tpicos, sem seus efeitos colaterais, porm com a possibilidade de irritao local que mais evidente com o calcipotriol do que com o calcitriol.41 PUVA bem indicada naqueles casos mais hiperqueratticos, pode ser feita de forma local, com a administrao do psoraleno por via oral ou tpica.42
Acitretina indicada nas formas pustulosas, na dose inical de 25 a 50mg por dia, podendo chegar a 50 a 75 mg por dia. Para os casos mais resistentes, pode-se associar a PUVA terapia, com bons resultados. Metotrexato medicao sistmica, indicada nos casos que no respondem aos demais tratamentos ou quando se associa quadro pustuloso generalizado. Ciclosporina indicada tambm para os casos de maior dificuldade teraputica, em especial quando da impossibilidade de se utilizar o metotrexato.
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ANEXO Fotototerapia na Psorase

Ida Duarte 1 Colaboradores: Roberta Buense Bedrikow 2 Clarice Kobata 3
Santa Casa de Misericrdia de So Paulo
1 Professora Adjunta da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Responsvel pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Mestrado pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutorado pela Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira 2 Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Mestranda do Curso de Ps-Graduao da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira 3 Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Fotototerapia na Psorase| 53
A Fototerapia est classificada de acordo com o tipo de irradiao utilizada (UVA ou UVB), varivel de acordo com os comprimentos de onda. Trata-se de uma opo teraputica utilizada de modo isolado ou associada a vrios outros medicamentos sistmicos como os retinides, o metotrexato, a ciclosporina, com o objetivo de se obter controle rpido das dermatoses com doses menores de medicamentos. A Fototerapia deve ser realizada com alguns cuidados e com acompanhamento criterioso para que se tenha a resposta teraputica efetiva e no apresente efeitos indesejados que eventualmente possam ocorrer. A psorase uma das principais indicaes da fototerapia. Todos os tipos de psorase podem ser tratados com essa metodologia. O mecanismo de ao da fototerapia se faz atravs da atividade antiproliferativa, antiinflamatria e imunossupressora.
Fototerapia sistmica com PUVA

A fotoquimioterapia sistmica (PUVA sistmico) a fototerapia mais efetiva para o tratamento da psorase. indicado inclusive em casos de acometimento extenso da dermatose ou, em indivduos com leses espessas e com pele tipo III ou mais, segundo a classificao de Fitzpatrick. O tratamento com PUVA realizado atravs da associao de um psoralnico e a irradiao de UVA originria de lmpadas que emitem comprimentos de ondas entre 320 a 400 nm. Psoralnicos o termo usado genericamente para se descrever compostos chamados furocumarnicos, encontrados em plantas. So substncias que quando estimuladas pelo UV ligam-se s bases pirimidnicas do DNA celular, iniciando as reaes fotoqumicas na pele. Os psoralnicos mais utilizados na dermatologia so: 8-Methoxypsoralen (8-MOP methoxalen), 5-methoxypsoralen (5, MOP bergapten) e o 4, 5,8-trimethoxypsora,
len (4,5,8TMP trioxalem). , Os psoralnicos orais so metabolizados no fgado, com concentrao sangunea mxima entre uma e trs horas. Drogas que ativam as enzimas do citocromo P-450 aceleram e aumentam o seu metabolismo. A eliminao renal e ocorre entre 12-24 hs. O 8-MOP e o 4,5,8 TMP podem ser usados tanto na forma sistmica como na forma tpica, enquanto o 5-MOP apenas na forma sistmica. O 8 -MOP geralmente usado na dose de 0,4mg/kg de peso, 90 minutos antes da fototerapia quando estiver na forma liquida ou 2 a 3 horas antes se estiver na forma cristalina, e na dose de 0,6mg/kg de peso 2 horas antes da fototerapia, quando na forma de comprimidos. Para o PUVA sistmico, a dose inicial de UVA normalmente baseada na cor da pele do paciente e da doena que vai ser tratada, e geralmente inicia-se com 0,5 a 1 J/cm2 (tabela 1). Sabe-se que o eritema ps PUVA pode ocorrer aps 48 a 72 horas aps a sesso, e por isso o esquema do tratamento pode ser feito duas a trs vezes por semana. O aumento da dose da luz irradiada determinado pela intensidade do eritema provocado na sesso anterior, e o seu mximo tambm varia de acordo com o tipo de pele e da doena (tabela 2).
PUVA tpico
O PUVA tpico de rotina realizado com a associao do Trioxalem com a luz UVA, aplicado na pele, meia hora antes da realizao da fototerapia. A dose varia de 0,1% em locais onde a pele mais fina at 1%, como nas regies plantares, sendo manipulado em loes cremosas ou alcolicas. Com relao ao PUVA tpico, a dose inicial da UVA de 0,12 a 0,5 J/cm2, aumentando 0,12-0,25J a cada sesso de acordo com a intensidade do eritema e o local de aplicao.
54 | Fotototerapia na Psorase
Tabela 1- Tipos de pele / dose inicial de UVA para PUVA sistmico

Tipo de Pele Caractersticas Radiao inicial (Joules/cm2) 0,5 J/cm2 1,0 J/cm2 1,5 J/cm2 2,0 J/cm2 2,5 J/cm2 3,0 J/cm2
I II III IV V VI
Sempre se queima, nunca se bronzeia. Sempre se queima, algumas vezes se bronzeia. Algumas vezes se queima, sempre se bronzeia. Nunca se queima, sempre se bronzeia. Moderadamente pigmentada Negra
Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker, Inc. 1 ed. New York 1993.
A fotoquimioterapia tpica (PUVA tpico) indicada em quadros localizados, como por exemplo, a psorase palmo-plantar ou o acometimento do couro cabeludo.
PUVA imerso ou bath PUVA

Esta modalidade de terapia foi idealizada para ser indicada nos casos em que h indicao de PUVA sistmico, com o intuito de diminuir a dose de exposio UVA. particularmente til nos pacientes que tomam outras medicaes sistmicas. ou com intolerncia aos psoralnicos. Os efeitos colaterais oculares e no trato gastrointestinal so minimiTabela 2- Aumento da radiao UVA de acordo com o grau de eritema
Grau de eritema 0 (sem eritema) 1 (mnimo eritema) 2 (intenso eritema) 3 (eritema e edema) 4 (eritema, edema e bolhas). Conduta Aplicar Aplicar No aplicar No aplicar No aplicar
zados, pois no ocorre fotossensibilizao sistmica. A concentrao do psoralnico na pele maior que no PUVA sistmico, proporcionando menor exposio a RUV. Utiliza-se o 8-MOP diludo em gua morna, imergindo o local a ser tratado durante 15 a 20 minutos antes da irradiao UVA. A concentrao de 8-MOP corresponde a 1mg/l, obtidos a partir de uma diluio de 20ml de 8-MOP a 0,5% em lcool a 96 em 100 litros de gua. Pode-se tambm usar o trioxalem (4,5,8 TMP), porm em doses maiores . A dose de UVA a mesma para PUVA tpico, iniciando-se com 0,12 a 0,5 J/cm2.
Fototerapia com UVB

Em indivduos de pele clara, apresentando leses com placas finas de psorase ou naqueles com contra-indicao para PUVA, pode ser utilizada a radiao UVB para o tratamento. As lmpadas de UVB emitem ondas de 290 a 320 nm de comprimento. Existem dois tipos de lmpadas UVB, sendo uma de largo espectro, e a outra que emite ondas de 311 a 312 nm de comprimento, denominada UVB de banda estreita (narrow band), superior a UVB convencional na remisso da doena. A dose eritematosas mnima (DEM) do paciente deve ser estabelecida inicialmente
Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher Jr AB. Phototherapy Treatment Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group. 1 ed. New York , USA
ao tratamento. (DEM = a mnima energia necessria para produzir uma resposta eritematosas uniforme at 24 horas). Inicia-se o tratamento do paciente com 75 a 90% dessa dose e isso varia de acordo com o fototipo do paciente (tabela 3). O eritema ps UVB aparece aps 12 horas da sesso. Aumenta-se gradativamente a dose para minimizar as reaes de queimadura pelo UV (tabela 4). Existem vrios protocolos de tratamento com UVB, podendo variar de trs a cinco vezes por semana. Normalmente dois a trs meses de tratamento so necessrias at que se alcance uma resposta significativa. Manuteno de uma a duas vezes por ms pode ajudar na remisso prolongada do quadro. A radiao UVB narrow-band considerada por vrios autores primeira escolha para o tratamento da psorase gotada ou de placas finas, em pacientes de pele clara. Segura e efetiva apresenta, nestes casos, resultados comparveis ao PUVA sistmico.
nos dados referentes aos adultos. Assim, deve-se sempre considerar os riscos e os benefcios da fototerapia em crianas, com orientaes adequadas aos pais e s crianas. Ambientes de fototerapia adaptados s crianas permite uma adaptao mais fcil a esta modalidade teraputica. PUVA - Devido dificuldade em manter a proteo ocular de crianas por longo perodo do dia, necessria pela ao do psoralnico, a PUVA terapia tem indicao restrita, principalmente em menores de 10 anos. UVB de banda estreita (311nm) - A fototerapia com UVB de banda estreita a melhor opo de fototerapia em crianas para tratamento da psorase. Crianas que se submeteram a tratamento com fototerapia devem ser sempre acompanhadas pelo dermatologista principalmente quando realizaram mais de 300 sesses de UVB ou 150-200 sesses de PUVA. Fototerapia em combinao com outros tratamentos Tratamentos combinados podem ser utilizados em casos de difcil manejo, como por exemplo, em formas eritrodrmicas, ou quaTabela 4 - Aumento de radiao UVB de acordo com o grau de eritema
Grau de eritema 0 (sem eritema) 1 (mnimo eritema) 2 (intenso eritema) 3 (eritema e edema) 4 (eritema, edema e bolhas). Aumento da dose 20% 10% No aplicar No aplicar No aplicar
Fototerapia em crianas
No existe nenhum trabalho demonstrando os riscos da fototerapia especificamente em crianas. Os dados em que se fundamentam as indicaes em crianas so baseados Tabela 3- Dose inicial de irradiao com UVB
Tipo de Pele I II III IV V VI mJ/cm2 75% da dose (mJ/cm2) 19 23 31 37 50 107
20 - 30 25 - 35 30 - 50 45 - 60 60 - 100 100 - 200
Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker, Inc. 1 ed. New York 1993
Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher Jr AB. Phototherapy Treatment Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group. 1 ed. New York , USA
dros que no respondem bem fototerapia apenas. So associados medicamentos ao tratamento fototerpico com o objetivo de aumentar a eficcia, diminuir o tempo de tratamento e os efeitos colaterais das teraputicas adotadas isoladamente. A finalidade dessa combinao expor o paciente ao menor tempo possvel tanto droga, quanto radiao ultravioleta. Assim que inicia o controle da dermatose, a dose da medicao reduzida progressivamente, mantendo-se a fototerapia como manuteno. A combinao mais potente para o tratamento da psorase o RePUVA Retinides sistmicos (etretinato ou acitretin) com PUVA. A dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia durante duas a trs semanas. Associa-se PUVA at o clareamento das leses, quando se inicia a reduo da dose do retinide. Essa combinao promove a regresso rpida da dermatose, e segundo alguns autores diminui o potencial carcinognico do PUVA. Outras combinaes podem ser utilizadas como a fototerapia associada ao metotrexato, ou a ciclosporina. Algumas desvantagens desses mtodos seriam o sinergismo em relao imunossupresso, risco de induo de cncer cutneo e a fotossensibilidade. As combinaes de medicamentos tpicos com PUVA auxiliam na diminuio do tempo total de tratamento. Podem ser utilizados antralina, derivados do coaltar, derivados da vitamina D (calcipotriol, calcitriol), retinides e corticoesterides. O uso de radiao UVB associado aos corticosterides tpicos mostra diminuio do tempo de remisso da doena. Pode-se tambm associar ceratolticos em reas com hiperceratose, como por exemplo, regio palmo-plantar, com a finalidade de melhorar a penetrao da luz. A radiao UVB associada ao coaltar representa o mtodo de Goeckerman, j conhecido, assim como o mtodo de Ingram que associa UVB com antralina.
UVB narrow-band pode ser associado a outras terapias sistmicas como retinides, antralina e calcipotriol. Associado aos retinides sistmicos, pode reduzir o potencial carcinognico do UVB por diminuir a dose total final de UV. Associao Ditranol e fototerapia tambm descrita para tratamento da psorase, obtendo-se perodo maior de remisso da doena. Coaltar associado fototerapia conhecido desde Goerckerman, mas quando comparado a monoterapia no parece ser to mais efetivo. A eficcia do tratamento com o uso de corticides tpicos com UVB parece no ser diferente quando se usa um emoliente com UVB. Umectantes utilizados antes da exposio ao UVB podem diminuir a quantidade de luz que penetra na pele, prejudicando a eficcia do tratamento. Exames Complementares e Contra-indicaes da Fototerapia Sugere-se, para iniciar o tratamento com PUVA, solicitar alguns exames como TGO, TGP Fosfatase alcalina, GamaGT, Uria e , Creatinina, FAN e Beta HCG, alm de uma avaliao oftalmolgica, para que se possa fazer o tratamento com segurana. A fototerapia est contra-indicada nos pacientes com: Xeroderma Pigmentoso Albinismo Dermatoses fotossensveis, como Lupus Eritematoso. Pnfigo e Penfigide Bolhoso. Em pacientes com antecedentes pessoais e/ou familiares de cncer da pele (melanoma e no-melanoma). Deve-se tambm ter cuidado naqueles que j realizaram tratamentos anteriores com imunossupressores, pois sabido que, nestes casos, tais medicamentos potencializam os efeitos carcinognicos da fototerapia. Uso prvio de arsnico ou exposio radiao ionizante.
Histria prvia de intensa exposio solar Antecedentes pessoais de catarata ou afaquia Alteraes hepticas ou renais. Pacientes com marca-passo. Esta contra-indicao est relacionada em vrios artigos, mas no se tem uma explicao para tal. Em mulheres grvidas, o mtodo PUVA est contra-indicado devido aos possveis efeitos teratognicos do psoralnico (Categoria C). Em crianas, permite-se a utilizao de PUVA somente em situaes especiais. Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais so divididos em agudos e crnicos. Os sintomas agudos podem estar relacionados aos psoralnicos ou prpria luz ultravioleta. Sintomas agudos: Sintomas gastrintestinais como nuseas (o que pode ser melhorado com a ingesto de alimentos antes da medicao), cefalia, tontura, insnia e depresso. Efeitos fototxicos: eritema, oniclise, hemorragia subungueal. taquicardia, hipertricose e herpes simples. Sintomas crnicos Carcinognese e fotoenvelhecimento Catarata Xerose Alteraes do pigmento da pele, formao de lentigos Durante a exposio UVA, a regio genital e a face devem ser protegidos. Em homens j foi descrito o aumento do risco de aparecimento do cncer da regio genital. A face, por ser uma rea j foto-exposta, com maiores chances de dano solar deve ser protegida a menos que seja a rea a ser tratada. Lentigos tambm so descritos aps tratamento com PUVA, e geralmente o seu aparecimento observado aps 6 a 15 meses do
incio do tratamento. Os olhos devem ser protegidos com culos de proteo contra UV pelo risco do paciente vir a apresentar catarata, sendo que o cuidado deve se estender durante todo o dia que foi feito a sesso. Cuidado com os remdios que os pacientes fazem uso previamente, para que no interfira na absoro dos psoralnicos, como ocorre com a fenitoina que diminui a sua absoro, ou medicamentos que so sabidamente fotosensibilizantes. Fototerapia e cncer de pele No incio do sculo XX, assim como os raios UV se tornavam reconhecidos como uma forma teraputica eficaz para algumas doenas de pele, comearam a surgir relatos dos efeitos nocivos da luz solar, como desencadeante de algumas doenas como xeroderma pigmentoso, hidroa vaciniforme, prurigo estival e alguns tipos de cncer de pele. Paul German Unna foi o primeiro dermatologista que associou a exposio solar prolongada com aparecimento de leses na pele em marinheiros. Tanto o tratamento com PUVA como com o UVB so considerados carcinognicos, pois ambos agem no DNA celular podendo provocar mutaes na pele. Vrios estudos demonstram a induo de carcinoma espinocelular pela fototerapia. Entretanto no se deve esquecer a maior predisposio em pacientes submetidos a outros tratamentos imunossupressores como metotrexato, ciclosporina. Nestes casos, torna-se difcil de quantificar a influncia da fototerapia na induo de cncer de pele. Alguns trabalhos demonstram que a PUVA mais carcinognica que o UVB. O fato da PUVAterapia ser carcinognica est relacionada UVA que pode produzir por si s mutaes nas clulas, mas tambm dos psoralnicos utilizados, que tambm poderiam apresentar esses efeitos.
O risco relativo de carcinoma espinocelular na pele se eleva em pacientes expostos a altas dosagens de UV, definido como pelo menos 200 sesses ou 2000J/cm2 de PUVA ou 300 sesses de UVB, e esse risco continua elevado mesmo na dcada aps a descontinuao do tratamento. Ao contrrio, o risco de CBC no se eleva. Em trabalho publicado em 1990, a incidncia de carcinoma espinocelular de pnis e escroto foi 286 vezes mais alta do que o esperado na populao geral, naqueles pacientes que fizeram tratamento com PUVA. Ciclosporina e Metotrexato apresentam propriedades imunomoduladora e podem aumentar a ocorrncia de leses malignas decorrentes do UVB e PUVA. A associao de ciclosporina e PUVA pode aumentar o risco de carcinoma espinocelular. Mas, a associao UVB e ciclosporina no foi ainda bem avaliada, assim como a associao metotrexate UVB e PUVA. Ambas as associaes PUVA acitretina e UVB acitretina trazem bons resultados e essa associao pode ainda reduzir o risco de malignidades induzidas pela fototerapia. A queimadura solar causada pelo UVB e este absorvido pelo DNA celular que causa danos nos cromossomos e por isso considerado o maior fator para o aparecimento do melanoma. O papel da UVA na patognese do melanoma controverso. A capacidade de produzir danos no DNA celular pela UVA est
sendo cada vez mais demonstrado, atravs de observaes in vitro, de reaes fotossensveis que resultam na formao de substncias oxidantes, o que levaria a mutaes at a formao do cncer, ou da demonstrao em laboratrio de imunossupresso nos homens e animais. O risco de melanoma em pacientes que fazem UVB parece ser 2,5 a 7,5% mais alto do que a populao em geral, e pacientes que fizeram PUVA parece apresentar um risco 5 vezes maior em apresentar melanoma. A induo de melanoma maligno pela fototerapia est relatada. A opo por tratamentos mais agressivos, com mais de trs sesses por semana, favorece a presena de melanoma maligno em pacientes predispostos, principalmente naqueles submetidos a mais de 250 sesses de fototerapia. Nos casos de tratamento prolongado recomenda-se exame dermatolgico peridico nos pacientes. Deve-se tambm educar os pacientes para que realizem auto-exame regularmente. Estes efeitos no devem influenciar na escolha da fototerapia para o tratamento de vrias dermatoses com indicao precisa. Na verdade, no h nenhum estudo demonstrando a induo de cncer de pele, tanto melanoma quanto no melanoma relacionados a outros tratamentos imunossupressores. Por este ponto de vista, a fototerapia um tratamento at mais seguro do que outras teraputicas, pois nenhuma outra j foi to estudada.
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ANEXO Metotrexato na Psorase

Silvio Alencar Marques 1 Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP
1 Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
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Introduo
Metotrexato (4-amino-N10 metil cido pteroglutamico) (MTX) potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase, a qual estruturalmente similar ao cido flico. O cido flico est envolvido na transferncia de tomos de Carbono necessrios sntese da purina e timidina e , conseqentemente, essencial sntese de cido nuclico. O metotrexato liga-se competitiva e irreversivelmente dihidrofolato redutase, com maior afinidade que o cido flico. Esta ligao previne a converso do dihidrofolato para tetrahidrofolato, o qual co-fator necessrio transferncia de tomos de carbono, essenciais sntese dos nucleotdeos purina e timidina, necessrios sntese do DNA e RNA.1 Conseqentemente o metotrexato atua na inibio da diviso celular na fase S (sntese do DNA). A inibio da dihidrofolato redutase pelo metotrexato pode ser contornada pelo cido folinico, o qual do ponto de vista prtico funciona como antdoto s eventuais manifestaes txicas hematolgicas agudas induzida pelo metotrexato.2
o mesmo atua de forma mais significativa como agente imunossupressor, por inibio da sntese de DNA em clulas imunocompetentes, que como agente antiproliferativo.6
Metotrexato na Psorase. Indicaes.

O metotrexato disponvel em comprimidos de 2,5 mg e em soluo injetvel de 2ml (50mg de MTX) e de 20 ml (500mg de MTX). Os benefcios e riscos da teraputica com o metotrexato devem ser cuidadosamente considerados antes da incio da mesma. Em princpio o metotrexato est indicado na: psorase eritrodrmica; psorase atroptica moderada a grave; psorase pustulosa aguda do tipo generalizado ou localizado; psorase em placas grave ou incapacitante e naqueles casos com m resposta fototerapia e, ou tratamento com retinides.2 A seleo de pacientes ao uso do MTX deve levar em considerao os critrios de contra-indicao absoluta e relativa. Contra-indicao absoluta: gravidez e a lactao, cirrose heptica, infeco heptica ativa, insuficincia heptica. 2,8 Contra-indicao relativa: incapacidade do paciente em entender ou seguir as orientaes relativas ao medicamento; funo renal alterada; consumo abusivo de lcool; doenas metablicas associadas, como diabetes e obesidade; doena heptica, caracterizada por enzimas hepticas alteradas, testes de funo heptica alterada, histria de doena heptica; alteraes hematolgicas; homens e mulheres com previso de concepo; doena infecciosa ativa ou histria de doena com potencial de recidiva (tuberculose como exemplo), imunodeficincias primrias ou adquiridas e pacientes acima de 65 anos de idade.2,8 As contra-indicaes relativas devem ser pensadas no contexto risco-benefcio e discutidas claramente com o paciente. O potencial teraputico do MTX deve levar em conta que 75-80% dos pacientes devero
Ao na Psorase
Gubner, 1951, publicou as primeiras observaes sobre a ao da aminopterina, inibidor do cido flico e antecessor do metotrexato, como eficaz no tratamento da psorase. 3 Tais observaes foram referendadas por Ryan (1964), com dados sobre a ao teraputica especfica do metotrexato na psorase grave. 4 A aprovao pelo FDA do metotrexato para tratamento da psorase ocorreu na dcada de 1970.5 O mecanismo de ao do MTX na psorase foi inicialmente pensado decorrer da supresso da hiperproliferao de queratincitos. Porm, Jeffes e cols, demonstraram que o efeito do MTX, in vitro, na clula linfide 1000 vezes maior que o efeito do MTX sobre o queratincito, sugerindo que, nas concentraes atingidas in vivo,
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responder parcialmente em uma a quatro semanas e mais acentuadamente aps dois e trs meses.1 Metotrexato. Efeitos Adversos. Os efeitos adversos principais, em curto prazo, decorrentes do uso do metotrexato so os efeitos hematolgicos, particularmente a pancitopenia. 1 Esta passvel de ocorrer nas primeiras semanas de uso ou a qualquer tempo da teraputica e sob risco aumentado nos casos de teraputica de pacientes idosos; quando de interao medicamentosa, especialmente com a associao sulfametoxazol-trimetoprima, dapsona e com anti-inflamatrios no hormonais, entre outras; ausncia de suplementao de folatos; dose excessiva do MTX e nveis de albumina plasmtica abaixo de 3g/dl, pois permite maior nvel de droga livre, no combinada.1 Leucopenia abaixo de 3500 clulas/mm3, e plaquetopenia abaixo de 100.000/ mm3, so indicativos de suspenso transitria da droga. Considerar que o cido folnico (Leucovorin clcico frasco-ampola de 50, 100 e 200mg) antdoto super dosagem, absoluta ou relativa, do Metotrexato, mas deve ser utilizado (10 mg/m2 de superfcie corporal), o mais precocemente possvel, dentro das primeiras 24 horas da administrao do MTX. 2 Os efeitos adversos hepticos so principalmente aqueles decorrentes do longo tempo de uso da droga e facilitados por agravos hepticos concomitantes, especialmente o consumo abusivo do lcool e teraputica combinada com derivados retinides.2 Intolerncia gastro-intestinal ao MTX, caracterizada por nuseas, vmitos, diarria e anorexia so possveis. Estas manifestaes e as hematolgicas associadas deficincia de folatos (anemia megaloblstica) podem ser combatidas com a administrao de cido flico na dose de 1 a 5mg/dia aos pacientes com aquelas manifestaes. Estas conclu-
ses so o produto de reviso sistemtica conduzida por Ortiz e cols,7 que estudaram o potencial do cido flico e do cido folnico em reduzirem os efeitos adversos do MTX em baixa dosagem (< 20mg/semana) em pacientes com artrite reumatide concluindo pelo efeito protetor da suplementao de folatos (cido flico semelhante ao cido folnico), na reduo em 79% dos efeitos gastrintestinais e orais decorrentes do uso do MTX. Toxicidade pulmonar, de padro pneumonite aguda, pode ocorrer de forma idiossincrsica. porm rara (menos de 5% dos pacientes), e possvel de ocorrer mesmo sob baixa dose do MTX. 1 No to raro a toxicidade pulmonar insidiosa que se manifesta por fibrose pulmonar ao RX portanto, a investigao radiolgica pulmonar deve ser realizada quando de queixa sugestiva de pneumonite.1 Avaliao Laboratorial: Alm da historia e exame clnico, orientados s contra-indicaes e riscos acima apontados, o candidato teraputica com MTX deve submeter-se avaliao laboratorial seguinte, pr-teraputica: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas; uria e creatinina, urina I e nos idosos, o clearence de creatinina; enzimas hepticas, TGO (alanina amino-transferase), TGP (aspartato amino-transferase), fosfatase alcalina, protenas totais e fraes, sorologia para hepatite A, B e C e sorologia anti-HIV nos pacientes com histrico ou comportamento de risco infeco pelo HIV. 2 Em conseqncia s consideraes acima, h que se acompanhar laboratorialmente, durante todo o perodo de tratamento, os pacientes sob teraputica com MTX. O hemograma completo deve ser realizado semanalmente nas primeiras duas semanas, a cada duas semanas at completar um ms de tratamento e mensalmente a seguir. 2 A
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avaliao heptica deve ser realizada a cada um ou dois meses, com dosagem das enzimas hepticas e dos nveis de albumina.2 A funo renal deve avaliada a cada trs ou quatro meses, atravs da dosagem da uria e creatinina.2 Acompanhamento laboratorial mais freqente deve ser programado quando de aumento da dose prescrita de MTX, quando de associaes teraputicas ou quando de enfermidades associadas.2 A avaliao de enzimas hepticas deve ser programada para cinco a sete dias aps a tomada do MTX, pois possvel alterao transitria enzimtica nos dois dias seguintes ingesto da droga. Bipsia heptica: Pr-tratamento, a bipsia heptica deve ser considerada em certas circunstncias em que o MTX a proposta teraputica indicada e h: histria de ou atual abuso no consumo de lcool; enzimas hepticas persistentemente alteradas e histria de doena heptica, por exemplo, hepatite crnica ativa por vrus B ou C e histria familiar de doena heptica hereditria. 2 Durante o tratamento a bipsia heptica est indicada nos pacientes com exames enzimticos alterados detectados em nmero de cinco a seis vezes no espao de um ano de tratamento.2 Nos pacientes que mantiveram-se com exames normais durante o tratamento, a deciso de realizar a bipsia deve ser tomada em bases individuais, devendo ser programada aps dose acumulada entre 1,0-1,5 g.2 Caso a bipsia no revele alteraes significativas, a mesma deve ser repetida aps dose acumulada de 3,0 g e 4,0g e em seqncia a cada 1,0 g a mais de dose acumulada.2 As alteraes histolgicas hepticas relacionadas teraputica com metotrexato devem ser interpretadas por patologista com experincia no campo. As recomendaes por continuidade ou no do tratamento
com o MTX devem levar em considerao a interpretao dos achados e classificao seguinte: 1 Grau I tecido heptico normal, ou infiltrao gordurosa leve e inflamao do espao porta leve. Grau II infiltrao gordurosa moderada a grave; inflamao do espao porta moderado a grave. Grau IIIA presena de fibrose leve Grau IIIB presena de fibrose moderada a grave Grau IV presena de cirrose heptica. A deciso clnica em resposta aos achados acima deve se pautar pela seguinte recomendao: 2 1 pacientes com alteraes detectadas, de Grau I ou II, podem continuar a receber o MTX. 2 pacientes com alteraes de Grau IIIA podem continuar a receber o MTX, mas devem repetir a bipsia heptica aps seis meses. Porm, teraputica alternativa deve ser levada em considerao. 3 pacientes com alteraes detectadas de Grau IIIB e Grau IV devem interromper a teraputica com MTX e ser acompanhados com controles peridicos e especializados. Esquema Teraputico O metotrexato pode ser disponibilizado sob a forma de comprimidos de 2,5 mg ou sob a forma de soluo injetvel de 2ml contendo 50 mg da droga, para uso intramuscular ou endovenoso. A tomada da medicao pode ser prescrita para uma nica dose semanal ou a subdiviso da dose em trs tomadas com intervalo de 12 horas. Em funo da maior toxicidade, a dose no deve ser subdividida em tomadas dirias. 2 Os esquemas teraputicos devem ser ajustados a cada paciente individual e especial ateno deve ser dada a pacientes idosos e pacientes com teraputicas concomitantes, devido s interaes medicamentosas possveis.
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Derivados sulfamdicos no devem ser utilizados em concomitncia ao tratamento com metotrexato. A dose inicial deve se situar entre 5,0 a 10,0 mg/semana e a dose subseqente apenas prescrita aps anlise do hemograma a ser realizado aps cinco dias da prescrio inicial. A dose semanal pode ser incrementada em 2,5 a 5,0 mg a cada semana, sempre com o controle com hemograma. 1 A dose total semanal necessria raramente deve exceder 30mg. Quando a eficcia teraputica for obtida deve-se iniciar a reduo da dose at se atingir o equilbrio entre a menor dose possvel e o efeito teraputico desejvel. Tratamentos tpicos concomitantes so desejveis, pois podem auxiliar na obteno de resultados teraputicos mais precoces. O metotrexato pode ser ainda combinado com fototerapia tipo PUVA ou UVB. A combinao teraputica com acitretina pode proporcionar resultados teraputicos mais rapidamente, porm h sinergismos no potencial hepatotxico exercido por cada droga individualmente, portanto devam ser utilizadas por curto perodo e com maior vigilncia sobre as enzimas hepticas. 2 Interaes Medicamentosas 1 O paciente deve ser orientado a informar aos demais mdicos que est sob teraputica com metotrexato. Vigilncia peridica deve ser exercida sobre este item. 1 Drogas que aumentam o nvel plasmtico do metotrexato: Salicilatos diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre da droga. AINH - diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre da droga. Sulfonamidas diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre. Dipiridamol aumentam o acmulo intracelular do MTX. Probenicide diminuem a excreo renal
Metotrexato Eficcia Reduz PASI em 75 em 60% dos Casos. Reduz Gravidade em 50% em pelo Menos 75% dos casos. Dose: Oral ou IM Semanal. Entre 7,5 30mg/Semana. Crianas: 0,2 a 0,4 mg/Kg/Semana. Efeitos Adversos Teratogenicidade Mielossupresso Hepatotoxicidade: Aguda Incomum Crnica Previsvel Fibrose Pulmonar Alteraes GI Infeces Malignidades-Linfoma. Contra-indicaes - Absolutas: Gravidez, Lactao. Cirrose Heptica.Infeco Heptica Ativa. Insuficincia Heptica e Renal -Relativas: Alteraes Hematolgicas, Imunodeficincias, Alcoolismo. Drogas Hepatotxicas Concomitantes, Diabetes Mellitus, Obesidade e Idosos. Caractersticas - Dose Oral Semanal ou Injetvel (IM) Semanal. -Controle Laboratorial Peridico. - Considerar Bipsia Heptica. - Interao Medicamentosa. - Considerar uso do acido flico 1,0 a 5,0 mg/dia.
do MTX. Aumenta o acmulo intracelular. Cloranfenicol, Fenotiazinas, Fenitoina, Tetraciclinas Aumentam a frao livre do MTX por diminuio da ligao do mesmo com protenas transportadoras. 2 Drogas que simultaneamente inibem
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a sntese de folatos, aumentando a toxicidade hematolgica: Trimetoprima inibio da dihidrofolato redutase Sulfonamdicos inibio da dihidropteorato sintetase Dapsona - inibio da dihidropteorato sintetase
3 Drogas que tem o mesmo rgo alvo, podendo ampliar sinergicamente a hepatotoxicidade. Retinides sistmicos rgo alvo comum fgado. lcool - rgo alvo comum - figado
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2. 3. 4. 5.
6.
7.
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ANEXO Acitretina na Psorase

Gladys Aires Martins 1
1 mestre em dermatologia pela UFMG, professora voluntria da Faculdade de Medicina da UnB, coordenadora do ambulatrio de psorase do Hospital Universitrio de Braslia - UnB Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
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Acitretina (Neotigason) retinide sinttico de segunda gerao, monoaromtico, que substituiu o etretinato (Tigason) no tratamento da psorase. Tem ao tambm em distrbios da queratinizao, em certas dermatoses (lquen plano, lpus eritematoso, lquen ntido, lquen escleroatrfico, lquen amilide, pustulose subcrnea, hiperplasia angiolinfide com eosinofilia, foliculite eosinoflica), em linfomas cutneos e na quimiopreveno e tratamento de cncer cutneo em genodermatoses (xeroderma pigmentoso, sndrome do nevo basocelular, epidermodisplasia verruciforme) e nos induzidos por PUVA e ciclosporina.1,2,3,4 Sabe-se que os retinides se ligam a receptores nucleares alterando a expresso de uma variedade de gens, mas ainda no est totalmente esclarecido o mecanismo de ao da acitretina na psorase, admitindo-se que tenha efeitos imunomoduladores e antiinflamatrios, alm de agir sobre o crescimento e a diferenciao celular epidrmica.2,3,4 Enquanto na epiderme ela reduz a proliferao de queratincitos e estimula a diferenciao celular. Na derme inibe a migrao de neutrfilos para a epiderme e reduz os linfcitos T CD25 na leso em 50 a 65%, interferindo nas aes induzidas por diferentes citocinas.4 No entanto, em contraste com outras medicaes antipsorisicas, no citotxica nem imunossupressora. O etretinato pr-droga da acitretina, que seu metablito ativo, apresentando-se sob a forma isomrica com metablitos trans e cis interconversveis, sendo ambos teratognicos.1,2 Embora tenha melhor perfil farmacocintico (pouca lipofilia e meia-vida de dois a quatro dias), pequenas quantidades de acitretina podem ser convertidas a etretinato, que 50 vezes mais lipofilico e tem meia-vida de eliminao mais lenta (de 80 a 175 dias).1,2 A converso aumentada pelo consumo de lcool. Portanto, as advertncias vlidas para
o etretinato tambm se aplicam acitretina, que formalmente contra-indicada na gestao (categoria X), sendo, em mulheres frteis, a contracepo obrigatria por perodo adicional de trs anos aps a alta. A ingesto de lcool tambm deve ser proibida durante o tratamento e por mais dois meses, acreditando-se que, na ausncia do etanol, a acitretina seria totalmente eliminada ao final de dois meses.6,7 Deve-se ressaltar que existem xaropes, alguns medicamentos e temperos alimentares que eventualmente contm etanol. Aps administrao oral, h variaes individuais em sua absoro (de 36 a 95%).2 A biodisponibilidade significativamente melhorada com a ingesto de alimentos. Devido a seu alto grau de ligao protica, penetra rapidamente nos tecidos corpreos, atravessando a barreira placentria e sendo excretada pelo leite matemo.1,2,3 A acitretina metabolizada por isomerizao para o ismero 13cis (cisacitretina) por glicuronidao e por rotura da cadeia lateral.1,2 A eliminao d-se pelas vias heptica e renal, devendo a substncia ser usada com cautela em portadores de insuficincia renal. Interaes medicamentosas Embora a acitretina tenha poucas interaes medicamentosas, h relato de possvel interao com contraceptivo oral em microdosagem de progesterona, sendo esse tipo de plula contra-indicado durante o tratamento com acitretina.1,2 Recomenda-se que pacientes em uso de fenitona tenham suas doses ajustadas, uma vez que a acitretina diminui a ligao da fenitona s protenas plasmticas e h relatos de diminuio da efetividade da acitretina durante tratamento com carbamazepina e primidona.2,3,7,8 Tambm sugere-se que a acitretina aumente a sensibilidade insulina endgena, motivo pelo qual os pacientes diabticos devem ter controle rgido da glicemia. Como acontece
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com a isotretinona, vitamina A e ciclinas potencializam o risco de hipertenso intracraniana e esto proibidas durante o tratamento com acitretina. Apresentao No Brasil, a acitretina est disponvel em cpsulas de 10 e 25mg (Neotigason). Est includa na lista de medicamentos de alto custo do Ministrio da Sade, podendo ser disponibilizada a pacientes carentes matriculados nas secretarias de sade dos diferentes estados. Indicao e regimes de doses Em psorase, a acitretina est indicada nas formas pustulosa, eritrodrmica, palmoplantar e em placa com envolvimento de mais de 20% da superfcie corporal. Na artrite psorisica, parece ser menos efetiva do que o MTX e a ciclosporina mas no existem estudos controlados para essa indicao.2 Na infncia, tem indicao nos casos graves no responsivos a tratamento tpico, desde que seja monitorizado o potencial de toxicidade ssea, que mais detectada em terapias de longa durao.1,2,3,4 As formas pustulosa e eritrodrmica so as que melhor respondem acitretina em monoterapia. Nas formas em placa, a resposta pode ser melhorada combinando-se o retinide a calcipotriol, calcitriol ou fototerapia (re-UVB, re-Puva).2,3,9,10 Geiger e Czametzki realizaram metanlise de 12 estudos e encontraram resultados de bons a excelentes (remisso total ou 80% ou mais de melhora) em 100% nas formas pustulosas, 83% nas eritrodrmicas e 76,5% nas formas em placa.21,27 Na maioria das vezes, consegue-se controlar as leses com doses de 0,5 a 0,6mg/kg/dia ou 25 a 30mg/dia, em tomada nica durante ou imediatamente aps a refeio principal do dia. Na evoluo, a dose deve ser reajustada de acordo com a resposta e a tolerncia, sendo de 75mg/dia a dose
mxima recomendada para adultos. Alguns estudos sugerem que a melhor estratgia de utilizao dos retinides o regime de baixa dose inicial (10mg) seguida de aumento progressivo a cada duas a quatro semanas, at atingir a dose mxima bem tolerada.2 Os retinides so os nicos medicamentos para os quais o ajuste das doses se faz em funo da tolerncia clnica e no em funo da eficcia. Com essa estratgia de doses baixas no incio, diminui-se a intensidade dos efeitos colaterais mucocutneos e obtm-se maior adeso do paciente ao tratamento, resultando em 40% do desaparecimento das leses e 60% de melhora. Quando usada em combinao com outros medicamentos, a dose prevista menor (0,3 a 0,5mg/kg/dia) e, em crianas, de 0,4 a 0,5mg/kg, sendo a dose mxima recomendada de 35mg/dia. Uso combinado e rotacional O uso combinado de acitretina com luz ultravioleta (re-PUVA ou re-UVB) permite maximizar o efeito e diminuir o potencial de efeitos colaterais agudos e toxicidade cumulativa dos dois tratamentos. 2,3,7,10 Estudos controlados mostram reduo de at 42% na dose total de irradiao, o que significa menos carcinognese.29 Est indicada em pacientes com psorase em placa de moderada a grave que no responderam a tratamentos isolados com UVB, PUVA, acitretina e tambm naqueles no responsivos ou nos que demandam uso limitado por efeitos colaterais com MTX e ciclosporina.10 Os protocolos de tratamento com re-PUVA e re-UVB recomendam iniciar a terapia com retinide duas semanas antes da primeira sesso de fototerapia (10mg/dia e 25mg/dia para pacientes com peso abaixo e acima de 70kg, respectivamente), para diminuir a espessura da camada crnea e da epiderme, tornandoa mais suscetvel aos efeitos dos raios UV; no caso de a acitretina ser adicionada aps ini-
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ciada a fototerapia, deve-se reduzir a dose de UV pela metade. 9,10 Em formas graves e recalcitrantes, a acitretina pode ser utilizada em esquema seqencial com a ciclosporina, j que so drogas compatveis, seus metablitos dependem de isoenzimas hepticas distintas, e seu perfil de efeitos colaterais diferente, exceo de maior possibilidade de elevao dos nveis de colesterol e triglicerdeos no soro.3 A monitorizao, portanto, deve ser mais cuidadosa. Na primeira fase, introduz-se a ciclosporina, que medicao supressiva com rpido incio de ao. Na segunda fase, comease a usar a acitretina e, lentamente, retira-se a ciclosporina, ao mesmo tempo em que ajustada a dose de acitretina, chegando-se terceira fase de manuteno apenas com a acitretina. Se, durante a fase de manuteno, a acitretina mostrar-se ineficaz para manter as leses sob controle, PUVA ou UVB pode somar-se para reforar seu efeito teraputico.3 A associao com MTX perigosa devido ao maior potencial de toxicidade. Nas terapias rotativas em que se alternam fototerapia UVB, PUVA, MTX, ciclosporina e acitretina, esta ltima dever ser instituda preferencialmente na seqncia final, uma vez que h estudos que sugerem o papel da acitretina na quimioprofilaxia de cncer cutneo e tratamento de leses induzidas por ciclosporina e PUVA.11,12 Monitorizao Na avaliao pr-teraputica, mandatrio dosar enzimas hepticas (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, gama GT), colesterol total e triglicerideos, alm de glicose, uria, creatinina, hemograma completo e sumrio de urina. 2 Quando houver inteno de terapia a longo prazo, sugere-se avaliar o estado sseo e, em crianas e adolescentes, idade ssea e mensurao do crescimento, procedimentos que devero ser repetidos anualmente, embora no exista consenso
sobre quais exames seriam mais preditivos. 2,4 A dosagem das enzimas hepticas e do perfil lipdico deve ser repetida ao final de duas semanas de tratamento, nos trs primeiros meses mensalmente e, a seguir, a cada trs meses. Mulheres com potencial de engravidar devem assinar termo de consentimento e ser orientadas a usar mtodo contraceptivo por at trs anos aps a alta. Obrigatoriamente, devero realizar teste de gravidez (-HCG) pr-tratamento e, a seguir, mensalmente. Tanto mulheres quanto homens em uso de acitretina no devem doar sangue durante o tratamento e por mais trs anos. Efeitos colaterais Entre os efeitos colaterais, a teratogenicidade o mais grave. A acitretina droga embriotxica e teratognica (categoria X), sendo as principais malformaes congnitas anomalias do SNC (hidrocefalia, microcefalia), malformaes oculares (microcefalia), orelhas pequenas ou ausentes, dismorfia facial, fenda palatina, alteraes sseas com defeitos nos membros, anomalias cardiovasculares, defeito tmico, deficincia do hormnio da paratireide e retardo mental.2,3,13 Comparativamente isotretinona, a acitretina causa menos defeitos cardacos e mais alteraes no esqueleto acral. No homem, a acitretina no altera a espermatognese, Os efeitos mucocutneos so os mais freqentes, mas so tratveis, dose-dependentes e reversveis com diminuio da dose ou suspenso do tratamento, Incluem: queilite (de 82 a 96%), boca seca, nariz seco, epistaxe, olhos secos, intolerncia a lentes de contato, blefaro-conjuntivite, xerose, prurido, fotossensibilidade, descamao palmoplantar e de polpas digitais, descamao cutnea, fragilidade cutnea, pele aderente, dificuldade de cicatrizao, colonizao da pele por S. aureus, unhas frgeis, distrofia ungueal, granulomas piogni-
cos periungueais, alopecia, alterao da textura do cabelo, vaginite, uretrite e sangramento retal. 2,4,7 Quando comparada isotretinona, causa mais descamao palmoplantar, mais alteraes ungueais, mais fragilidade cutnea e mais alopecia.4 Estudos no randomizados sugerem que a suplementao de vitamina E na dose de 800UI diria pode aliviar alguns dos efeitos mucocutneos dos retinides. Outros efeitos relatados so: astenia, hipersudao, cefalia, disestesias, artralgias, mialgias, vista borrada, cegueira noturna, otite. At hoje, apenas um caso de hipertenso intracraniana foi relatado em um paciente recebendo concomitantemente ciclinas. 2,3,7 Mais recentemente, tm surgido relatos de outros eventos adversos possivelmente relacionados ao uso da acitretina, tais como: neuropatia sensorial e polineuropatia sensomotora, acidente vascular trombtico, trombocitopenia e um caso de agranulocitose com alopecia total no couro cabeludo.17-21 As alteraes laboratoriais mais importantes so elevao das enzimas hepticas AST e ALT (de cinco a 33%), hipertrigliceridemia (de 14 a 66%) e hipercolesterolemia (de nove a 33%).2,4,13 Na maioria dos casos relatados, as alteraes reverteram com diminuio da dose, combinada a alteraes dietticas ou tratamento com drogas hipolipemiantes. No se deve permitir que os nveis de triglicerdeos ultrapassem 800mg/dl pelo risco de pancreatite e xantomas eruptivos.2,4 J foram descritos casos de hepatite por acitretina, mas hepatotoxicidade grave rara. A terapia a longo prazo no causou alteraes histolgicas hepticas significativas num grupo de pacientes pr-selecionados para potencial hepatotoxicidade e acompanhados prospectivamente por trs anos. 2 Portanto, a bipsia heptica no preconizada para pacientes tratados a longo prazo com acitretina, diferentemente do que ocorre com MTX. Os retinides podem causar leses
sseas semelhantes aos achados sseos da hipervitaminose A: hiperostoses, calcificao de ligamentos, fechamento prematuro de epfises e possvel osteoporose. Em crianas que necessitem de terapia a longo prazo (mais comum em distrbios da queratinizao e genodermatoses), recomenda-se que a dose de manuteno seja a menor possvel, como forma de prevenir toxicidade do esqueleto.2,4,7 Em adultos, a associao da osteoporose ao tratamento crnico com acitretina na psorase no foi ainda completamente elucidada; os dados so conflitantes, e estudos prospectivos questionam resultados de estudos anteriores retrospectivos, nos quais os nveis de osteoporose detectados podem ter sido causados pelo prprio processo de envelhecimento.3,7 Devido a isso, nos pacientes com perspectiva de tratamento de longa durao, deve-se avaliar previamente o estado sseo.7 Contra-indicaes So contra-indicaes absolutas ao uso da acitretina: gestao ou desejo de engravidar nos prximos anos, insuficincia heptica e renal graves e alergia ao parabeno contido nas cpsulas. Hiperlipidemia, diabetes mellitus e osteoporose so contra-indicaes relativas. Em diabticos, obesos, consumidores de lcool e naqueles com hiperlipidemia hereditria, a acitretina deve ser usada com cautela devido ao potencial aumentado de hepatotoxicidade e pancreatite. Mulheres em idade frtil e necessitando de tratamento com retinide sistmico podem usar como alternativa a isotretinona, de eliminao mais rpida, embora com menor ao na psorase que na acne. Quando associada a calcipotriol, mostrou eficcia moderada na psorase em placa; em doses altas (um a 1,5mg/kg/dia) ou associada fototerapia, foi altamente eficaz em psorase pustulosa.2,10,13,14
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Em resumo, excluda a possibilidade de gravidez, com seleo do paciente apropriada e monitorizao adequada, a terapia com acitretina no costuma ser acompanhada de efeitos colaterais maiores, aumentando o tempo de remisso em relao a MTX e ciclosporina.15,16 Hiperlipidemia e toxicidade heptica so controlveis com monitorizao
de exames e ajustes nas doses. No sendo imunossupressora, reduz a ocorrncia de cnceres cutneos em pacientes que tenham sido tratados previamente com terapias carcinognicas e, como a acitretina no est associada toxicidade cumulativa, toma-se excelente opo para terapia de manuteno a longo prazo e para idosos.13,14,15,16
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ANEXO Ciclosporina na Psorase

Tania F. Cestari 1 Colaboradora: Mariana Soirefmann 2 Servio de Dermatologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul
1 Professora Adjunto de Dermatologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital das Clnicas de Porto Alegre Coordenadora do Setor de Fotomedicina, Servio de Dematologia HCPA Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira 2 Mestranda do Curso de Ps-Graduao em Cincias Mdicas da UFRGS Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Ciclosporina na Psorase | 75
Introduo
As propriedades imunossupressoras da ciclosporina foram demonstradas no incio da dcada de 70 e logo ela passou a ser utilizada como medicao imunossupressora nos transplantes de rgos. Atualmente as indicaes se estenderam e a ciclosporina usada tambm para controlar doenas inflamatrias em vrios rgos, como pele, articulaes e trato gastrintestinal.1,2,3 Os relatos da utilizao da ciclosporina no tratamento da psorase comearam a ser publicados no final da dcada de 1970, logo aps um melhor entendimento da fisiopatogenia da doena.4,5 Em 1986, foi publicado o primeiro estudo clnico randomizado, duplo cego, que demonstrou a eficcia da medicao na psorase.6 Estes resultados se repetiram em diversos outros relatos, comprovando a hiptese da etiologia auto-imune da doena, que mediada por linfcitos T, citocinas e outras clulas inflamatrias. 7,8
A ciclosporina tambm parcialmente responsvel pela inibio da liberao de histamina pelos mastcitos e pelo mecanismo de inibio de vrias molculas de adeso celular. 11 A diminuio na expresso das molculas de adeso nos capilares endoteliais da derme, nas leses de psorase, reduz a migrao das clulas T e dos neutrfilos. A ciclosporina age ainda atravs de efeito inibitrio nas clulas apresentadoras de antgenos, como as clulas de Langerhans e dendrticas, que so os principais agentes estimuladores das clulas T. No h evidncias concretas, at o momento, de que a ciclosporina tenha algum efeito antiproliferativo direto nos queratincitos.9
Efeitos Adversos
A incidncia e a gravidade dos efeitos adversos da ciclosporina no tratamento da psorase parecem estar relacionados dose cumulativa e/ou durao do tratamento. 12 Os mais comuns so: nefrotoxicidade, hipertenso arterial sistmica e risco de malignidade.10,12,13 Os efeitos renais so dose-dependentes e ocorrem quase exclusivamente nas exposies continuadas, ou com doses superiores a 5 mg/kg/dia.12 A hipertenso arterial deve ser tratada com a suspenso da ciclosporina ou com medicaes anti-hipertensivas (bloqueadores do canal de clcio, preferencialmente),10 nos casos onde este sintoma discreto ou quando a relao risco-benefcio for favorvel manuteno da medicao. 9 A maior parte das alteraes na funo renal causadas pelo uso da ciclosporina so rapidamente revertidas com a sua suspenso. 2 O potencial de malignidade relacionado a tumores de pele (no-melanoma) e tumores de tecido linfide. O risco relacionado ao tempo de exposio ao medicamento e dose utilizada,9 sendo maior em pacientes que j fizeram terapia com PUVA. 2,14,15
Mecanismo de ao
A ciclosporina um peptdeo derivado do fungo Tolypocladium inflatums gams. Sua ao supressora depende da formao de complexos com a imunofilina citoslica, a ciclofilina. O complexo atua inibindo a atividade da enzima intracelular calcineurina fosfatase, que participa no processo de regulao da expresso de genes de protenas nucleares envolvidas na ativao celular e formao do linfcito T. 9,10 Uma dessas protenas, o fator nuclear de clulas T ativado (NF-ATc), desloca-se para o ncleo e liga-se regio promotora de genes relacionados citocinas, principalmente a interleucina 2 (IL-2), causando sua transcrio e secreo. A IL-2 atua como fator ativador de clulas T em diversas doenas inflamatrias, inclusive na psorase. Com o bloqueio do NF-ATc, todo o processo de transcrio fica inibido, prejudicando a formao de citocinas. 9
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Outros efeitos adversos associados ciclosporina incluem sintomas gastrointestinais, como diarria, nuseas e vmitos, sintomas neurolgicos centrais e perifricos (cefalia e parestesias), fadiga e hiperplasia gengival, geralmente leves e auto-limitados. 9,10,12 A hipertricose, tambm freqente, tende a piorar com o tratamento prolongado e no resolve espontaneamente.10
mas de 5 mg/kg/dia.19
Indicaes
A ciclosporina est indicada para pacientes adultos e imunocompetentes, com psorase recalcitrante grave, extensa ou incapacitante, que falharam em responder a pelo menos uma terapia sistmica (PUVA, metotrexate, retinides).8,10 tambm recomendada para as situaes em que a terapia sistmica est contraindicada ou no foi bem tolerada,20 na psorase pustulosa disseminada 13 e na artrite psoritica,13 quando esta no responder aos antinflamatrios convencionais no esterides (AINEs). A ciclosporina efetiva em todas as formas de psorase e tem rpido incio de ao, particularmente quando utilizada em altas doses. 20
Interaes medicamentosas
Algumas medicaes aumentam os nveis sricos da ciclosporina, incluindo acliclovir, anfotericina, bomocriptina, cefalosporinas, cimetidina, corticosterides, diltiazem, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, furosemida, itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, nicardipina, norfloxacin, contraceptivos orais, diurticos tiazdicos, verapamil e varfarina. Outras, como a carbamazepina, cido valprico, rifampicina, fenitona e fenobarbital reduzem os nveis sricos da ciclosporina. H medicamentos que aumentam o risco de nefrotoxicidade quando utilizadas concomitantemente ciclosporina, entre eles esto o aciclovir, a cimetidina, o cotrimoxazol, gentamicina, cetoconazol, ranitidina e diclofenaco.
10,12,16,17
Contra-Indicaes
As contra-indicaes ao uso da ciclosporina so: anormalidades na funo renal, hipertenso arterial sistmica no controlada, malignidades, amamentao. O uso deve ser evitado quando o paciente apresenta infeco ativa e/ou imunodeficincia. A Ciclosporina associada a fototerapia ou a outros imunossupressores e radioterapia deve ser evitada ou empregada com cautela. A ciclosporina no totalmente contra-indicada na gestao (categoria C), embora possa estar associada a trabalho de parto prematuro e baixo peso ao nascimento (ver seco especfica).12,20
Farmacodinmica
A maioria dos dados atuais disponveis sobre a ciclosporina refere-se ao uso da formulao original (Sandimmun), que caracterizada por baixa biodisponibilidade com grande variao interindividual e intraindividual. Este fenmeno deve-se alta lipofilicidade da ciclosporina, sendo a sua absoro influenciada por fatores como o fluxo de bile, dieta e motilidade gastrointestinal.18 A principal vantagem da medicao que, ao contrrio dos outros imunossupressores citotxicos como a azatioprina, a ciclosporina no induz mielossupresso, importante em doses dermatolgicas mxi-
Cuidados prvios ao tratamento

Entre os fatores que devem ser observados antes de instituir o tratamento com a ciclosporina esto: hipertenso pr-existente, idade avanada, condies inflamatrias renais e anormalidades na absoro da medicao.2 O paciente deve ser submetido
a exame fsico completo, incluindo a verificao de sua presso arterial e os principais exames laboratoriais a serem solicitados so: creatinina, uria nitrogenada srica, magnsio, potssio, cido rico, hemograma, colesterol e triglicerdeos.10,12,13
Cuidados durante o tratamento

recomendvel que o paciente seja monitorado quanto ao surgimento de efeitos adversos e malignidades, alm de realizar os exames laboratoriais citados anteriormente a cada duas semanas nos primeiros trs meses de tratamento e aps, mensalmente.10,12
Cuidados aps o tratamento

Mesmo aps completar o tratamento os pacientes devem ser avaliados pelo risco potencial de malignidades.12
Dose
A dose inicial de ciclosporina, recomendada pela maioria dos autores, de 2,5 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Esta dose pode ser aumentada gradualmente, a cada 2 a 4 semanas, em 0,5 a 1 mg/Kg/dia, at a dose mxima de 5 mg/Kg/dia.2,12 Preferencialmente, devem ser prescritos cursos breves e intermitentes, com tempo mdio de 12 semanas de durao. Melhoras rpidas e significativas em 80 a 90% dos pacientes foram vistas com doses de 2,5 - 5 mg/kg/dia utilizadas por 12-16 semanas.2 Contudo, a medicao deve ser suspensa nos pacientes que falham em responder a doses mximas de ciclosporina em 6 semanas de tratamento.12 A terapia continuada pode ser considerada no tratamento de manuteno da remisso, em uma pequena proporo de pacientes com psorase recalcitrante. 2
Terapias Associadas com Ciclosporina

A terapia combinada na psorase
baseada na associao de medicamentos com mecanismos de ao distintos, permitindo doses menores do que as habituais e eficcia sinrgica ou aditiva, com reduo da toxicidade e dos efeitos adversos.13,20 A combinao de ciclosporina com metotrexato pode ser prescrita para aumentar o efeito teraputico e minimizar os efeitos adversos que poderiam resultar do uso por longo tempo de um nico agente. 20,21 Aydin et al conduziram um estudo prospectivo com 20 pacientes nos quais foram administrados concomitantemente metotrexato intramuscular em dose semanal de 10 mg e ciclosporina na dose de 3,5 mg/kg/dia dividida em duas doses iguais. A durao mdia da terapia de combinao foi de 9,5 semanas. Houve resposta boa ou excelente em 70% dos pacientes, mas alguns deles saram do estudo por falha teraputica ou por perda de seguimento. Em determinados pacientes a melhora foi mais rpida do que o esperado, o que pode significar que esta combinao seria particularmente til no controle das exacerbaes agudas. 21 Clark et al 22 realizaram um estudo combinando metotrexato com ciclosporina em 19 pacientes com psorase refratria grave. A maioria dos pacientes recebeu tratamento por 3 a 4 anos. Trs pacientes desenvolveram disfuno renal leve persistente, que melhorou, mas no retornou normalidade com a reduo da dose. Em cada caso, o tratamento resultou em bom controle da psorase utilizando doses menores de ciclosporina e metotrexato do que seriam utilizadas se em monoterapia, com poucos efeitos adversos. Heydendael et al23 conduziram um ensaio clnico randomizado com 88 pacientes maiores de 18 anos (44 em cada grupo), com psorase moderada a grave (PASI > 8), por 16 semanas. Doze pacientes foram descontinuados do tratamento com metotrexate por alterao nas provas de funo heptica,
enquanto apenas 1 paciente no grupo da ciclosporina teve alteraes de bilirrubinas. No foram encontradas diferenas significativas na eficcia entre os dois tratamentos. 23 A combinao de ciclosporina e acitretina pode ser empregada, 10 com a possvel vantagem da acitretina limitar o surgimento de leses malignas e pr-malignas induzidas pela ciclosporina.13 A avaliao dos nveis de colesterol e de triglicerdeos deve ser rotineira, j que ambas medicaes esto associadas com o aumento dos nveis de lipdios.13 Feliciane et al 24 conduziram um estudo em 21 pacientes com psorase ungueal. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um deles recebeu como tratamento combinao de ciclosporina com calcipotriol tpico (aplicado duas vezes ao dia) e o outro apenas ciclosporina durante 3 meses. No grupo com a terapia combinada 79% dos pacientes melhoraram a aparncia clnica das leses ungueais; no grupo que recebeu apenas ciclosporina essa melhora ocorreu em 47% dos casos. A terapia rotacional tem o objetivo de minimizar os riscos de toxicidade cumulativa atravs da troca de uma terapia para a outra antes do agente inicial alcanar nveis potencialmente txicos. 20 O esquema utilizando micofenolato mofetil com ciclosporina foi razoavelmente bem sucedido em um estudo conduzido por Davidson et al.25 Outros agentes tm sido adicionados a ciclos de tratamento com ciclosporina, incluindo fumaratos, sulfasalazina e novos biolgicos. O ltimo grupo pode oferecer uma alternativa manuteno do tratamento, aps a induo de remisso por cursos pequenos de ciclosporina. Efalizumabe e etanercepte podem ser teis para a manuteno da terapia aps a interveno inicial com ciclosporina. 2,26,27 Embora os agentes biolgicos no tenham sido associados nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade, seu potencial de imunossupresso, que pode levar ao desen-
volvimento de cncer, deve ser considerado se eles forem adicionados ciclosporina.20 A terapia seqencial realizada colocando-se diferentes tratamentos de forma seriada para ampliar a melhora inicial, com menor toxicidade em longo prazo. Um dos regimes propostos prope o tratamento inicial com ciclosporina para alcanar rpida remisso das leses, seguido por terapia de manuteno com acitretina,13 incorporando, meses depois, a terapia com PUVA ou UVB se necessrio. 28 O uso de ciclosporina em combinao com PUVA usualmente contra-indicado pelo aumento do risco de cncer, principalmente de carcinoma epidermide.13,20 As terapias imunossupressoras associadas fototerapia UVA no so recomendadas, mas a fototerapia com UVB de faixa estreita prefervel ao PUVA. A administrao de imunossupressores deve ser por perodos curtos de tempo em pacientes com alta exposio cumulativa ao PUVA. 2 Pacientes com fototipo I e II necessitam controles mais rigorosos e o uso de imunossupressores no indicado para indivduos que tiveram melanoma ou carcinoma epidermide. Entretanto, a prescrio de metotrexato, retinides e fumaratos, antes ou depois da terapia com ciclosporina, permitida e retinides orais podem ser teis no controle das leses malignas ou pr-malignas induzidas pela combinao de PUVA com ciclosporina. 29 Quem utiliza steres de cido fumrico no deve receber ciclosporina concomitantemente, pelo maior risco de dano renal. 30
Risco/ Benefcio:
A ciclosporina produz rpida melhora das leses da psorase, e o risco/ benefcio considerado aceitvel para tratamentos de curta durao, preferencialmente cursos intermitentes por at 12 semanas.10,12
Ciclosporina na Psorase| 79
Situaes Especiais Infncia

A psorase na infncia no rara. Cerca de 40% dos adultos com psorase relatam que o incio da doena ocorreu na infncia. 31 Em um estudo de reviso de 1.262 casos de psorase infantil na Austrlia, 345 dos pacientes tinham menos de 2 anos de idade.32 No tratamento da psorase peditrica, fundamental no colocar em risco o desenvolvimento ou a sade e determinar se os benefcios justificam os potenciais efeitos adversos das terapias sistmicas. O uso da ciclosporina na psorase infantil tem poucas referncias. Por ser uma substncia imunossupressora e provocar diversos efeitos adversos, no comumente prescrita para crianas. Porm, tem provado ser eficaz e bem tolerada no tratamento de crianas com outras dermatoses, como a dermatite atpica grave.3,35 Entre os efeitos adversos que podem ocorrer em crianas em uso da ciclosporina encontram-se os linfomas e outros tipos de cnceres. bem conhecido o risco do desenvolvimento de cnceres em pacientes transplantados expostos cronicamente a altas doses de ciclosporina (7-15 mg/kg/dia), com freqncia associada a outros agentes imunossupressores como prednisona, ciclofosfamida e azatioprina. Porm, quando a ciclosporina utilizada em doses relativamente menores, sem associao a imunossupressores e em pacientes sem co-morbidades, no tem havido evidncia de aumento de risco para cncer. Em crianas com doenas dermatolgicas usando entre 2,5 a 10 mg/kg/dia, os efeitos adversos mais notados foram nusea, vmitos, hipertricose, hipertenso leve e mudana moderada na funo renal, porm ainda dentro dos limites normais. Outros efeitos relatados foram dor abdominal, infeces respiratrias, foliculite, infeco por vrus Varicela-zoster, infeco do
trato urinrio, sudorese, perda de apetite, alopecia, hipoproteinemia com edema, tremores, parestesias, hiperplasia gengival, dor de cabea e perda de peso.3 A maioria deles foi reversvel aps a retirada temporria da ciclosporina ou reduo da dose administrada. No foram observados efeitos colaterais relacionados funo heptica, parmetros hematolgicos ou desenvolvimento da criana. importante lembrar que relativamente poucas crianas tm sido tratadas com ciclosporina, e que a ausncia de efeitos adversos descritos nesta populao no significa que eles no ocorram. 3 A administrao de vacinas contendo vrus vivo pode potencializar a replicao do vrus, aumentar os efeitos colaterais da vacina e/ ou reduzir a resposta humoral do paciente a antgenos. A imunizao, quando em uso de ciclosporina, deve ser realizada somente aps reviso hematolgica. O intervalo entre a retirada da medicao e a restaurao da capacidade do paciente em responder vacina depende da dose utilizada e da doena subjacente, sendo estimado como de 3 meses a 1 ano. Vacina oral de poliovrus no deve ser utilizada em membros da famlia nem em pessoas prximas ao paciente. 36
Gravidez
Cerca de 75% das mulheres com psorase tm menos de 40 anos,37,38 estando em idade reprodutiva. Em muitas pacientes a gravidez afeta positivamente as manifestaes da doena,39 sendo que a maioria dos autores afirma que h melhora espontnea da psorase em 30% a 40% das gestaes. Esta melhora pode estar associada regulao negativa do sistema imunolgico, mediada pelos hormnios produzidos na gravidez, principalmente a progesterona, que impede a resposta imune da me contra o feto. 40 Em cerca de 10% a 20% das gestaes, a psorase piora durante a gravidez, podendo inclusi-
ve surgir artrite psoritica.41 Os sintomas, em 40% a 90% das pacientes, podem exacerbarse no perodo ps-parto.40 O tratamento da psorase na gravidez difcil porque muitas das substncias disponveis so potencialmente danosas e, at as aparentemente incuas, s devem ser utilizadas se os benefcios compensarem os potenciais riscos para o feto.41,42 O tratamento envolve uma progresso ordenada dos medicamentos, considerando a sua segurana e eficcia. 43 Dos agentes orais disponveis para o tratamento da psorase grave, a ciclosporina parece ser o mais seguro para mulheres com potencial para engravidar,44,45 pois o metotrexato e os derivados do cido retinico so classificados pelo FDA como medicamentos de categoria X, formalmente contra-indicados em gestantes, por serem teratognicos. Embora a ciclosporina no parea ser teratognica, pode ocorrer parto prematuro e baixo peso ao nascer.20 Em uma meta-anlise de estudos realizados em pacientes grvidas que haviam sido submetidas a transplante de rgo, usando ciclosporina, a taxa de prevalncia de malformaes foi de 4,1% (14 de 339 recm-nascidos, IC 95% 2,6 7%), um pouco maior do que na populao geral (3% dos nascidos vivos). Os grupos-controles eram compostos de mulheres transplantadas tratadas com outros medicamentos e no houve diferena estatstica entre a taxa de malformaes entre eles, havendo a necessidade de amostra maior para haver significncia estatstica.46 A prevalncia de prematuridade foi de 56,3% (IC 95% 37,8 74,7%), mas a razo de chances (odds ratio) no foi significativa quando comparada s pacientes transplantadas no expostas ciclosporina, restando dvidas se a alta taxa de prematuridade tinha relao com a ciclosporina ou com as outras medicaes utilizadas pelos 2 grupos de pacientes. A taxa de prevalncia de recm-nascidos
com baixo peso foi de 43% nos filhos de mes transplantadas expostas ciclosporina, porm a razo de chances tambm no foi significativa quando comparado s mes transplantadas tratadas com outros medicamentos; provvel que, se o nmero de pacientes fosse maior, poderia haver significncia estatstica na prevalncia de baixo peso ao nascer nos filhos de mes expostas ciclosporina.46 As gestaes em transplantadas so normalmente de alto risco, com maiores taxas de prematuridade e baixo peso ao nascer. Por sua vez, bebs prematuros e com baixo peso ao nascer parecem apresentar malformaes com mais freqncia do que a populao geral. 47,48 Recentemente, Di Paolo et al. 49 analisaram o sangue perifrico de seis recm-nascidos de mes tratadas com ciclosporina A durante a gravidez. Foi observado que a contagem de linfcitos T CD3+, CD4+ e CD8+ e linfcitos B era menor nos recm-nascidos das tratadas com ciclosporina do que nos controles, e essa diferena se manteve durante o primeiro ano de vida. Apesar disso, nenhum dos recm-nascidos apresentou sinais clnicos de imunodeficincia durante o tempo de acompanhamento de 12 meses. Para mulheres grvidas com psorase, Tauscher e cols. recomendam, o uso de corticosteride e calcipotrieno tpicos, antralina e tacrolimus em pacientes com formas localizadas da doena; UVB, PUVA tpico ou ciclosporina para as generalizadas, sempre considerando a gravidade da doena na prescrio de medicamentos sistmicos. 37 O impetigo herpetiforme, considerado por muitos autores uma rara variante da psorase pustulosa generalizada, tem predileo pela gravidez. Inicia-se tipicamente no 3 trimestre, provocando leses pustulosas e psoriticas, em especial nas dobras. uma doena potencialmente fatal, com alto risco fetal se no tratada, podendo levar a trabalho de
parto prematuro, morte neonatal e anormalidades fetais. A prednisolona usualmente utilizada, porm, quando no h resposta satisfatria, prefervel o uso da ciclosporina ao aumento da dose do corticide, que pode ocasionar catarata congnita e hipoadrenocortisonismo neonatal.50 Alguns estudos mostraram segurana quanto ao uso de ciclosporina durante a gravidez para tratamento de impetigo herpetiforme e outras dermatoses intratveis, em doses de 3 a 5 mg/dia. 50,51 Apesar da falta de maior experincia de uso da ciclosporina na gravidez, possvel que os benefcios nos casos graves de psorase compensem os riscos, sendo mais segura na gestao do que alternativas como retinides orais e metotrexato.52
Idosos
Embora a psorase possa surgir em qualquer idade, foram identificados dois picos de incidncia: aos 15 e aos 60 anos nas mulheres e aos 22 e 57 anos em homens. 53 Embora a maioria dos pacientes com psorase possa ser tratada com produtos tpicos, terapias mais agressivas precisam ser empregadas em cerca de 20% dos casos.54 Em idosos, a terapia sistmica deve ser reservada para casos graves e extensos (envolvimento de mais de 10% da superfcie corporal) e/ ou que no responderam ou no aderiram ao tratamento tpico, para as formas eritrodrmica e pustulosa, artrite psoritica e psorase ungueal grave (acrodermatite de Hallopeau).19 Quando a gravidade da doena requer medicaes sistmicas que podem causar srios efeitos adversos, como a ciclosporina e o metotrexato, a terapia oral no deve ser utilizada at a remisso completa da doena, mas apenas para atingir melhora das leses que possibilite o uso de agentes tpicos associados.55 Pacientes idosos tm risco aumentado para reaes adversas a medicamentos por-
que usam vrios deles, h interaes e tanto a superviso como a aplicao das medicaes pode ser inadequada. Alm disso, a farmacocintica e a farmacodinmica so alterveis pela idade ou por comorbidades podendo levar ao atraso na depurao das medicaes e aumento no risco de efeitos adversos. O ndice teraputico da maioria dos agentes sistmicos disponveis para o tratamento da psorase reduzido em idosos, sendo necessrio avaliar cada caso. 19 A populao geritrica bastante predisposta aos efeitos adversos induzidos pela ciclosporina, como nefrotoxicidade, por fibrose intersticial e atrofia tubular renal, hipertenso, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperglicemia e infeces.19,56 Desequilbrio eletroltico, como hipercalemia e hipomagnesemia, cefalia, tremores, hiperplasia gengival e hipertricose tambm so comuns nos idosos. 57 Assim, a ciclosporina deve ser administrada somente em cursos curtos de tratamento (4 12 semanas), principalmente nos perodos de exacerbao da doena; a dose de incio deve ser menor (1,25 -2 mg/kg/dia) do que a usualmente utilizada (3-5 mg/kg/dia). 55 Nos idosos obesos prudente calcular a dose baseada no peso ideal do paciente e no no seu peso atual, pois os efeitos adversos so mais comuns em obesos. A dose deve ser gradualmente reduzida antes do final do tratamento para que no haja exacerbaes agudas aps a suspenso da medicao. 58 Vrias condies, algumas freqentes em pacientes idosos, constituem contra-indicaes ao uso de ciclosporina. Essas incluem hipertenso descontrolada, tolerncia reduzida glicose, hiperlipidemia, doena renal, infeces agudas, infeco crnica ativa ou evidncia de infeco prvia por vrus da hepatite B ou C e histria de cncer.65,66 Aps a instituio do tratamento, a presso sangunea, os nveis de creatinina srica e eletrlitos
devem ser medidos semanalmente. Os demais exames, solicitados a cada duas semanas at o trmino do tratamento. Se os nveis de creatinina se elevarem de forma persistente (em 3 medidas no perodo de 1 semana), a ciclosporina deve ser suspensa ou sua dosagem reduzida para 0,5-1 mg/kg/dia. Se continuarem elevados aps 2 semanas, suspender a medicao. Quando os valores retornarem aos basais, a ciclospo-
rina pode ser re-iniciada, na dose anteriormente utilizada. A dose de ciclosporina deve ser reduzida (para 0,5-1 mg/kg/dia) se duas medidas consecutivas da presso arterial forem indicativas de hipertenso, em paciente previamente normotenso. Se a presso arterial se mantiver alta apesar da reduo da dose, iniciar terapia anti-hipertensiva (preferencialmente nifedipina) ou suspender a ciclosporina. 44,45
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ANEXO
10
Imunobiolgicos na Psorase
Luna Azulay-Abulafia 1 Alexandre Gripp 2 Faculdade de Medicina da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Professora Adjunta da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Professora da Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Preceptora do Curso de Ps-Graduao em Dermatologia do Instituto de Dermatologia Professor Rubem Azulay da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro e da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Professor Assistente de Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Preceptor do Curso de Ps-Graduao em Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Mestrando em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense Ex Professor de Dermatologia da Universidade Gama Filho Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Imunobiolgicos na psorase| 87
Os agentes biolgicos so molculas grandes, de natureza protica, susceptveis a digesto no intestino. Por isso, so administradas por via parenteral (subcutnea, intramuscular ou intravenosa) e no oral. Podem ser anticorpos monoclonais, protenas de fuso ou citocinas humanas recombinantes. Nas duas primeiras categorias esto includos os novos medicamentos j aprovados para o tratamento da psorase e da artrite psorisica. Os anticorpos monoclonais podem ser: quimricos, humanizados ou humanos. Os primeiros so obtidos combinando a parte varivel de uma imunoglobulina, oriunda de rato e a parte constante de origem humana; os humanizados so gerados atravs da substituio de aminocidos individuais por seqncias especficas de anticorpos monoclonais murinos num arcabouo humano e os humanos so gerados atravs da engenharia gentica em ratos de onde seriam obtidos seqncias especficas de anticorpos. As protenas de fuso so resultado da unio da poro Fc constante de uma IgG humana com o domnio extracelular de um receptor de superfcie de clulas com atividade imune. Essa molcula assim constituda se liga a receptores complementares da superfcie de outras clulas imunes, bloqueando a ligao da verdadeira molcula participante do curso da resposta normal. Desse modo no permitem a emisso dos sinais necessrios para a propagao da resposta imune. A nomenclatura dos biolgicos se baseia na utilizao de sufixos que identificam a sua natureza: anticorpo monoclonal ou protena de fuso. Ximabe = anticorpo monoclonal quimrico Zumabe = anticorpo monoclonal humanizado Humabe = anticorpo monoclonal humano Cepte = protena de fuso
Os agentes biolgicos foram desenhados para agir segundo diferentes estratgias: Estratgia I: Depleo das clulas T e subconjuntos das clulas T. Estratgia II: Bloquear a ativao das clulas T e/ou sua migrao at o tecido cutneo. Estratgia III: Desvio imune das clulas T e modificao do equilbrio Th1/Th2. Estratgia IV: Bloqueio das citocinas inflamatrias, entre elas o TNF- As protenas de fuso atuam tanto no bloqueio da ativao linfocitria (alefacepte), quanto no bloqueio de receptores de superfcie para citocinas como o TNF (etanercepte). Os anticorpos monoclonais tambm podem ligar-se tanto a citocinas (infliximabe) quanto a receptores da superfcie de clulas (efalizumabe). De forma sucinta apresentamos os principais tipos de agentes, sua estratgia de ao e seus usos clnicos. Os principais agentes biolgicos usados em dermatologia so: O efalizumabe (Raptiva) um anticorpo monoclonal murino, porm do tipo humanizado, dirigido contra CD11a, a subunidade do LFA-1. Esta uma molcula de adeso expressa nos linfcitos T (lymphocyte function-associated antigen-1). Outra molcula de adeso bloqueada pelo efalizumabe a ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), expressa nas clulas endoteliais de vasos nos locais de inflamao, bem como nos ceratincitos. Assim, o bloqueio dessas duas molculas de adeso tem seu lugar na teraputica da psorase. O medicamento autoaplicado via subcutnea, semanalmente. A primeira dose de 0,7 g/kg e as subseqentes, 1,0 mg/kg. O incio do seu efeito teraputico rpido, ocorrendo nas primeiras semanas. Ao receberem as primeiras duas injees subcutneas, aproximadamente trinta por cento dos pacientes podem apresentar
88 | Imunobiolgicos na psorase
efeitos adversos agudos como cefalia, febre, calafrios, nuseas, vmitos ou mialgia. Esses sintomas aparecem horas a dois dias aps a injeo. Alguns pacientes apresentam artrite ou mudana de padro da psorase, entre a 13a e 24a semana. A interrupo do tratamento leva a uma recidiva da doena em 60 a 80 dias. Embora alguns estudos demonstrem o nvel de melhora do PASI com a continuidade do tratamento, no Brasil, ainda no existem dados sobre o tema. Piora de 125% do PASI inicial (rebote) ocorreu em 14% dos casos, em alguns estudos. Esta medicao contra-indicada em artrite psorisica. Isso mostra a necessidade do uso de outra teraputica para a manuteno dos benefcios obtidos com o efalizumabe. Os retinides sistmicos previnem o rebote em 75% dos casos. O alefacepte (Amevive) uma protena de fuso humana que consiste em uma poro do LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen-3) ligada poro Fc da imunoglobulina IgG1. Essa protena se liga ao receptor CD2 da superfcie dos linfcitos T, inibindo sua ligao ao LFA-3. Assim impede a ativao e proliferao de clulas T. Atua sobre clulas T de memria, porm poupa as clulas T naves. O alefacepte, quando se liga a receptores CD2 em clulas T de memria e interage com clulas natural killer, facilita a apoptose dessas clulas, sendo este outro mecanismo de ao proposto. Sua administrao deve ser semanal, via intramuscular, 15 mg por semana, ou intravenosa, 7,5 mg por semana, inicialmente durante 12 semanas, com um perodo de observao de mais 12 semanas. O paciente pode continuar melhorando nas oito semanas seguintes ltima dose. necessria a contagem de linfcitos CD4 antes do incio da terapia e a cada duas semanas, j que o efeito adverso pode ser a linfopenia. O alefacepte tem um incio de ao mais
lento, alcanando seu pico em aproximadamente 16 semanas. A remisso obtida mais prolongada, sendo um medicamento interessante para manuteno dos resultados teraputicos obtidos. No ocorre rebote quando interrompido o seu uso. Proporciona uma reduo do PASI em 75% (PASI 75), em 27% dos pacientes, aps doze semanas de tratamento. O adalimumabe (Humira) um anticorpo monoclonal totalmente humano, anti-TNF , pronto para uso, no necessitando reconstituio. Pacientes com artrite reumatide, no responsiva ao etanercepte ou ao infliximabe podem ser tratados com adalimumabe, obtendo resposta significativa. Deve ser usado via subcutnea, na dose de 40mg a cada 15 dias. Em psorase esto sendo realizados estudos clnicos de fase III em que 59% dos pacientes atingiram o PASI 75 aps 24 semanas de uso. Em doses maiores, de 40mg/semana, cerca de 80% dos doentes pode atingir o PASI 75. Pode ser usado como monoterapia ou em combinao com metotrexate. O infliximabe (Remicade) um anticorpo monoclonal quimrico, que se liga especificamente ao TNF (fator de necrose tumoral alfa). A dose de 5 mg/kg, com aplicao endovenosa. Depois da sua adequada diluio, deve ser infundido lentamente por, no mnimo, 2 horas, repetindo-se a infuso 2 e 6 semanas aps, na fase de induo e a cada oito semanas em esquema de manuteno. A melhora da psorase ocorre logo nas primeiras semanas do uso do infliximabe. Esse medicamento tambm foi usado no tratamento do pioderma gangrenoso e hidradenite supurativa. O infliximabe pode ser usado juntamente com o metotrexato, sendo at mesmo recomendada essa associao para evitar a formao de anticorpos contra o biolgico. contra-indicado em pacientes com septicemia, tuberculose, insuficincia carda-
Imunobiolgicos na psorase | 89
ca congestiva e doena desmielinizante. associado a efeitos agudos durante a infuso e reao de hipersensibilidade tardia. Dentre os primeiros pode ocorrer febre ou calafrios, prurido ou urticria, reaes cardiopulmonares (dor torcica primria, hipotenso, hipertenso ou dispnia), dentre outros. Em geral, as reaes agudas esto relacionadas velocidade da infuso. Os pacientes que produzirem anticorpos contra o infliximabe tm maior chance de desenvolver reaes durante a infuso. Raramente pode ocorrer o desenvolvimento de sndrome lpus-like, inclusive com aumento de FAN. Passados 3 a 4 dias da infuso, ainda podem surgir mialgia, febre, prurido, edema na face, mos e ps, urticria, dentre outros. Foi vista, com freqncia aumentada, a incidncia de tuberculose nesses pacientes submetidos ao infliximabe, o que aspecto relevante no nosso meio. Com os cuidados atuais de radiografia de pulmo, teste tuberculnico e investigao de antecedentes prprios ou familiares de tuberculose, essa incidncia tem diminudo. Essa medicao a de mais rpida ao, sendo especialmente indicada em quadros graves, tanto cutneos quanto articulares. O etanercepte (Enbrel) um bloqueador competitivo do TNF. uma protena de fuso humanizada, consistindo em uma poro extracelular do receptor de 75 kilodltons (kDa) do TNF-, ligada poro Fc de uma IgG1. usado na artrite reumatide desde 1998. Sua administrao via subcutnea, auto-aplicada, com intervalo de 72 a 96 horas entre elas, duas vezes por semana, na dose de 25 ou 50 mg por aplicao. comercializado em frascos de 25 mg, para reconstituio. Est indicado em pacientes com psorase em placa estvel, com trs ou mais articulaes edemaciadas ou dolorosas e classificados, pelo menos, em um subtipos de psorase artroptica. O etanercepte pode funcionar precocemente em alguns pacientes,
porm a melhora vai sendo obtida durante os seis meses seguintes ao incio da teraputica. O etanercepte produz resposta efetiva tanto para a artrite quanto para as leses cutneas. O efeito colateral mais freqente reao no local da injeo. Infeces de vias areas superiores e outras podem ocorrer, devendose ter cautela em pacientes propensos a essas complicaes, como em portadores de diabetes mellitus. Os casos de tuberculose foram raros. O medicamento contra-indicado em pacientes com histrico de doena desmielinizante. Seu uso compatvel com a administrao simultnea de metotrexato. Essa medicao tem um perfil de segurana melhor em relao a outros anti TNF . No entanto, os estudos de biossegurana em psorase foram todos realizados com uma dose semanal de 50mg e a dose preconizada atualmente de 100mg por semana nas primeiras doze semanas. Os medicamentos biolgicos podem ser usados como monoterapia ou em combinao com outras modalidades teraputicas (fototerapia/fotoquimioterapia) ou outros medicamentos como acitretina e metotrexato. A terapia biolgica pode ser considerada nos seguintes casos: Psorase recalcitrante; Intolerncia ou fracasso a terapia sistmica freqente; Contra-indicao a terapia sistmica clssica; Pacientes com grave deteriorao da qualidade de vida e/ou incapacidade fsica ou psicossocial; Artrite psorisica, especialmente nos casos com destruio articular Casos especiais de psorase em placa moderada a grave, considerada candidata terapia sistmica. Para usar um medicamento biolgico os seguintes passos devem ser obedecidos:
Histria clnica completa e exame fsico Excluir: tuberculose, infeces crnicas; doena neurolgica desmielinizante, esclerose mltipla, neurite ptica; insuficincia cardaca congestiva; malignidade nos ltimos 5 anos, exceto cncer cutneo no-melanoma tratado adequadamente. Exames complementares sangue: hemograma completo*, creatinina, uria e eletrlitos, funo heptica, hepatite B e C, HIV (pacientes de risco), autoanticorpos**; mais investigaes com referencia ao perfil de toxicidade de cada biolgico urina: sedimento urinrio (EAS) Radiografia de trax No acompanhamento dos pacientes deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas a cada trs ou seis meses, principalmente para aqueles em uso de efalizumabe, pelo risco de plaquetopenia. Enzimas hepticas tambm devem ser dosadas em intervalos regulares, a cada trs ou seis meses. Deve haver reavaliao para tuberculose a cada ano, ou em qualquer momento,
dependendo de sintomatologia. Suas manifestaes no necessariamente so pulmonares, podem ocorrer em localizao extrapulmonar. No existe consenso com relao s medidas necessrias para o acompanhamento dos pacientes em uso de biolgicos e o tempo relativamente curto do seu uso ainda no permite concluses sobre a sua segurana a longo prazo. Segue tabela com os principais medicamentos imunobiolgicos. Entretanto, essa disposio de dados no significa que pode haver uma simples comparao entre esses agentes, j que no foram realizados estudos com esse objetivo. Os biolgicos so medicamentos de primeira linha, podendo ser considerados como primeira opo teraputica em casos selecionados, especialmente nos pacientes com artrite psorisica grave. Entretanto, convm assinalar o alto custo desses medicamentos. Pela sua eficcia na psorase, no entanto, mostram grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, promovendo no somente a melhora fsica como o bem estar psicossocial.
Tabela - Biolgicos: quadro resumido

Medicao Dose Eficcia Contraindicaoes/ Efeitos colaterais Monitorizao / observaes
Etanercepte (anti-TNF-). Protena de fuso. Aprovado para PsO, PsA , ARJ, AR e espondilite anquilosante no Brasil
25mg SC duas vezes por semana ou 50mg SC duas vezes por semana monoterapia
Na dose de 25mg 2x/sem. PASI 75 com 12 semanas de tratamento 34% PASI 75 (com 24 semanas de tratamento) 44% Na dose de 50mg 2x/sem PASI 75 com 12 sem. 49% PASI 50 com 12 sem. 74% 24 sem. 77%
Infeces Tuberculose Doenas neurolgicas Pancitopenia Reaes locais onde a injeo e aplicada Agravamento de Insuficincia Cardaca Congestiva Reaes infusionais agudas ou retardadas Infeces , malignidade ou doena linfoproliferativa, agravamento de insuficincia cardaca congestiva
PPD e Radiografia de torax a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico desaconselhada vacinao com vrus vivos
Infliximabe 5mg/kg por infuso PASI 75 com 10 sema(anti-TNF-) nas de tratamento 80,4% anticorpo monoclonal quimrico Aprovado para psoriase e artrite psorisica no Brasil; aprovado para Doena de Crohn, AR e espondilite anquilosante nos EUA e Europa; aprovado para PsA nos EUA Adalimumabe (anti-TNF-) anticorpo monoclonal aprovado para AR nos EUA e na Europa, aprovado no Brasil para Artrite psorisica 40mg via subcutnea a cada 15 dias 40mg semanalmente
PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica , enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico desaconselhada vacinao com vrus vivos
PASI 75 com 24 sem 49% Tuberculosel PASI 50 com 24 sem 75% Malignidade, doenas hemolinfoproliferativas infeces ativas ou crnicas
PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Se desaconselha vacinas com vrus vivos
Efalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado (antiCD11a) Aprovado para PsO no Brasil, EUA e Europa
0,7mg/kg na primeira semana; 1mg/kg nas semanas seguintes durante o tratamento
PASI 75 com 12 semanas 27% PASI 75 com 24 semanas 44%
Rebote 18% Alterao do padro de psorase Contra-indicado na artrite psorisica
Contagem de plaquetas
PsO psorase; PsA Artrite psorisica; ARJ Artrite reumatide juvenil; AR Artrite reumatide. opinio do consenso que o Alefacepte tem baixa eficacia e alto custo, no sendo recomendado para o tratamento dos pacientes de psoriase no Brasil.
1. 2. 3. 4. 8. 9. 12. 1. 6. 11. 13. 10. 4. Antoni C, Manger B. Infliximab for psoriasis and psoriatic arthritis. Clin. Exp Rheumatol, 2002;20(suppl.28): S122-S125 Arruda L, Ypiranga S & Martins GA. Tratamento Sistmico da Psorase- Imunomoduladores Biolgicos. An bras Dermatol,2004;79:393-408. Callen JP et al. AAD Consensus statement on psoriasis therapies. J Am Acad Dermatol, 2003;49(5):897-99 , Callen JP New psoriasis treatment based upon a deeper understanding if the pathogenesis of psoriasis vulgaris . and psoriatic arthritis: a personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol, 2003;49(2):351-6 Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy L, et al. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque type psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003;48(6); S29-S35 Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne J, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol, 2006;54(3); S92-S100 Jullien D, Prinz JC, Langley RGB, et al. T-cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with efalizumab (RaptivaTM): mechanisms of action. Dermatology, 2004;208:297-306 Krueger GG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol, 2002;46:1-23. Krueger, GG. and Callis, KP Development and use of alefacept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003; . 49(2); S87-S97 Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumabe no tratamento de pacientes com artrite psoriatica ativa moderada a grave. Arthritis & Rheumatism, 2005;52(10): 3279-89 Menter A, Gordon K, Carey W, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol, 2005;141:31-38 Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Bristish Journal of Dermatology, 2005;152:1304-1312 Sterry W, Barker J, Boehncke W, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Bristish Journal of Dermatology, 2004; 151(suppl. 69): 8-17
ANEXO
11
Psorase e infeco bacteriana

Marcelo Arnone 1 Maria Denise Takahashi 2 Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Mdico Assistente da Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestrando do Curso de Ps-Graduao da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Professora Doutora Colaboradora Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Tcnica na Diviso de Clinica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutora em Medicina rea Dermatologia pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Psorase e infeco bacteriana | 95
A associao da psorase gutata com infeco estreptoccica prvia conhecida desde a dcada de 60. Somente no final dos anos 80, no entanto, que surgiram estudos demonstrando a importncia de algumas protenas microbianas na fisiopatogenia de doenas inflamatrias cutneas como a psorase e a dermatite atpica. Essas protenas foram denominadas superantgenos. Os superantgenos tm papel importante no desencadeamento e na manuteno da resposta inflamatria pela sua grande capacidade de estimular as clulas T. No modelo proposto pela maioria dos estudos, a presena dos superantgenos na circulao sangunea dos doentes com psorase, levaria ao estmulo de clulas T perifricas, ocorrendo assim o desenvolvimento de um subtipo especial de clulas T (CLA + T-cell). Na pele, essas clulas promoveriam, juntamente com outras clulas inflamatrias e com os queratincitos, a instalao de uma resposta inflamatria predominantemente TH1 com liberao de citocinas - IL-1, Interferon-gama, TNFalfa, entre outras - com conseqente manifestao dos fenmenos inflamatrios cutneos da psorase. No modelo apresentado os antgenos bacterianos so provenientes de focos infecciosos, sendo o mais freqente a infeco de vias areas superiores. Podem tambm ter origem a partir da colonizao e/ou infeco cutnea de leses crnicas de Psorase. Vrios agentes infecciosos j foram relacionados com o desenvolvimento e agravamento da psorase, mas os mais bem estudados so o Streptococcus piogenes e o Staphylococcus aureus . Tomi e colaboradores (2005) realizaram trabalho estudando 25 pacientes com psorase. Foram isolados Staphylococcus aureus das leses cutneas em 60 % dos casos, sendo que 60 % das cepas isoladas eram toxignicas. Tambm observaram ndices de
PASI mais elevados em pacientes portadores das cepas toxignicas, reforando assim a teoria de que as toxinas teriam papel no agravamento da doena. Travers e colaboradores (1999) demonstraram o desenvolvimento de fenmenos inflamatrios na pele aps aplicao tpica e ocluso com superantgenos estafiloccicos (ZEB e TSST-1) e estreptoccicos (SPEA e SPEC). Nesse estudo foram avaliados pacientes com psorase, dermatite atpica, lquen plano e indivduos controles, sendo observada resposta inflamatria em todos os grupos. Comparativamente as respostas foram mais exuberantes no grupo de pacientes com psorase. Com base no papel fisiopatognico de agentes infecciosos na psorase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistmica, mesmo na ausncia de quadro infeccioso ativo. Outra conduta praticada a indicao de amigdalectomia, em pacientes com psorase, com antecedentes de amigdalites de repetio. Tais condutas encontram suporte em experincia pessoal ou relatos de pequenas sries de casos, no entanto no existem estudos bem conduzidos que ofeream suporte para tais prticas. Owen e colaboradores, em 2001, revisaram todos os trabalhos relevantes publicados nas ltimas dcadas sobre o uso de antibiticos e indicao de amigdalectomia em psorase. Aps anlise criteriosa de todos os trabalhos foram identificados apenas dois estudos controlados de intervenes nos possveis focos de estreptococcia, sendo que apenas um apresentava metodologia adequada na apresentao dos resultados. No foi verificada melhora clnica da psorase nos grupos tratados com placebo e antibitico sistmico. Nenhum estudo randomizado sobre amigdalectomia foi identificado. Em trabalho realizado por Saxena e cola-
96 | Psorase e infeco bacteriana
boradores (2005) foram avaliados 30 pacientes com psorase em placas tratados exclusivamente com penicilina benzatina no esquema de 1,2 milhes de unidades quinzenalmente at o sexto ms de tratamento e men-
salmente do 6 ao 24 ms de tratamento Foi observada reduo significativa do PASI em 66,6 % dos pacientes aps 36 semanas de tratamento, resposta esta que se manteve ao longo do seguimento.
1. Jappe U. Superantigens and their association with dermatological inflammatory diseases: facts and hypotheses. Acta Derm Venereol 2000; 80:321-328. 2. Leung DY, Hauk P Strickland I, Travers JB, Norris DA. The role of superantigens in human , diseases: therapeutic implications for the treatment of skin diseases. Br J Dermatol. 1998 Dec;139 Suppl 53:17-29. Review 3. Owen CM, Chalmers RJ, O`Sullivan T, Griffiths CE. A systematic review of antistreptococcal interventions for guttate and chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2001 Dec;145(6):88690. Review 4. Saxena VN, Dogra J. Long-term use of penicillin for the treatment of chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2005 Sep-Oct;15(5):359-62. 5. Tomi NS, Kranke B, Aberer E. Staphylococcal toxins in patients with psoriasis, atopic dermatitis, and erythroderma, and in healthy control subjects. J Am Acad Dermatol. 2005 Jul;53(1):67-72 6. Travers JB, Norris DA, Leung DY. The keratinocyte as a target for staphylococcal bacterial toxins. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001 Dec;6(3):225-30.Review
Psorase e infeco bacteriana| 97
ANEXO Psorase e gravidez

Ida Duarte 1 Colaboradores: Clarice Kobata 2 Roberta Buense Bedrikow 3
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
12
Professora Adjunta da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Responsvel pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Mestranda do Curso de Ps-Graduao da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Psorase e gravidez| 99
A psorase compromete homens e mulheres na mesma proporo. Sendo comum o seu incio antes dos 40 anos de idade, a psorase durante a gravidez um fato comum de se observar. No entanto, a maioria das pacientes refere melhora da dermatose, durante o perodo gestacional. Em vrios trabalhos publicados tm-se demonstrado maior porcentagem de pacientes referindo melhora da psorase, seguidas daquelas que relatam quadro inalterado e uma minoria (menos de 20%) com piora da dermatose neste perodo. O controle da psorase e de outras doenas inflamatrias durante a gravidez parece ter influncia hormonal. Hormnios placentrios, estrgenos e progesterona estimulam a produo de substncias com capacidade de diminuir a inflamao e a proliferao de queratinocitos.
Tratamento
So poucos os recursos teraputicos para a psorase na gravidez. Por sorte, com j mencionado, mais de 50% das pacientes referem melhora de dermatose neste perodo. Corticide tpico no existe estudos em humanos sobre o uso de corticide tpicos no perodo gestacional. Em animais j se demonstraram anormalidades fetais, principalmente quando se utilizam agentes potentes, em grandes quantidades, sob ocluso, e com tempo de uso prolongado. O FDA considera os corticides tpicos como risco C na gravidez (sem estudos em humanos e estudos em animais demonstrando riscos para o feto). Assim sua indicao est vinculada entre os riscos e benefcios de sua aplicao. No se sabe tambm se os corticide de uso tpico so excretados no leite materno. Recomendase a no utilizar corticide prximo ao mamilo. Derivados da Vitamina D Derivados da Vitamina D levam reduo da proliferao dos queratinocitos e apresentam funo imu-
nomoduladora. Anomalias no metabolismo do Clcio e Fsforo decorrentes do uso tpico dos derivados de vitamina D ocorrem com doses acima de 100g por semana. Pela falta de estudos adequados, sua aplicao na gravidez est contra-indicada. Ciclosporina Apesar de no ser mutagnica nem teratognica, no deve ser indicada como rotina na gravidez e no ps-parto, durante a amamentao. Tm-se descrito vrios casos de parto prematuro, retardo no crescimento fetal, pr-eclampsia, hipertenso arterial materna. Esta droga atravessa placenta e excretada no leite materno. Esta indicada seu uso na gravidez apenas em casos severos sem resposta fototerapia com UVB de banda estreita Imunobiolgicos So contra-indicados na gravidez, podendo atravessar a barreira placentria e provocar alteraes no sistema imune fetal. Metotrexato - Seu uso na gravidez est contra-indicado por ter ao teratognica e indutora de aborto. A gravidez deve ser evitada at um ciclo menstrual completo aps uso da droga em mulheres e, at trs meses aps termino de uso da droga em homens. Fototerapia - A PUVA terapia no est indicada na gravidez devido principalmente ao psoralnico. Apesar de no se ter demonstrado sua ao teratognica, no existem trabalhos que demonstrem segurana de uso neste perodo. Nos casos com falta de opo teraputica a PUVA pode ser utilizada a partir do segundo trimestre. A Fototerapia com UVB de banda estreita (311nm) uma das melhores opes para o tratamento da psorase durante o perodo gestacional. A dispensa de uso de psoralnicos e o controle adequado da dose a torna uma das teraputicas mais seguras para a psorase durante este perodo. Retinides Os retinides sistmicos no devem ser utilizados. Os retinides tpicos
100 | Psorase e gravidez
devem ser evitados por precauo. Alguns trabalhos foram publicados relacionando alteraes fetais com uso de retinides tpicos. No se tm estudos sobre a absoro dos retinides tpicos e sua interferncia com o feto. Sua indicao de faz nos casos com falta de outros recursos teraputicos e, a partir do segundo trimestre da gravidez.
Impetigo herpetiforme
Existe um tipo especial de psorase que ocorre na gravidez e denominado impetigo herpetiforme ou por alguns autores de psorase pustulosa na gravidez. Este quadro foi descrito por Hebra em 1872 e considerada uma doena especfica da gravidez. Muitos autores conceituam o impetigo herpetiforme como uma psorase da gravidez na fase aguda pustulosa. Associado dermatose pode ocorrer insuficincia placentria, levando a anormalidades fetais e alterao de eletrlitos caracterizada por hipocalcemia. Mulheres com impetigo herpetiforme no tm histria pessoal e /ou familiar de psorase. Este quadro ocorre no terceiro trimestre da gravidez e persiste at o parto ou semanas aps. Caracteriza-se por erupo simtrica generalizada com placas eritematosas com pstulas nas margens das leses. Leses erosivas podem ocorrer em mucosas
(boca, lngua esfago). So descritas recorrncias em gravidez subseqente com aumento da morbidade em cada gravidez sucessiva. Os principais sintomas sistmicos associados ao quadro clnico so: febre, sudorese, diarria, vmitos e tetania devido a hipocalcemia. Na histopatologia observa-se quadro semelhante ao da psorase pustulosa com pstulas estreis espongiformes, com neutrfilos que migram da derme para e epiderme. Na derme papilar observa-se infiltrado de linfcitos e neutrfilos. Alteraes laboratoriais incluem leucocitose, aumento da velocidade de hemossedimentao e, ocasionalmente, hipocalcemia com diminuio de vitamina D, secundria a hipoparatiroisimo.
Tratamento
Corticide sistmico a droga de escolha para tratamento inicial. Ciclosporina pode ser utilizada, mas considerada categoria C e, assim, deve-se ter precauo de uso. A fototerapia com PUVA e com UVB de banda estreita so opes para controle da doena. Antibiticos sistmicos so associados quando se tem infeco secundaria e, nos casos de alterao eletroltica faz-se complementao com Clcio de Vitamina D.
Psorase e gravidez| 101
1. Abdul-Wahab S; Al-Fouzan; Galadari I; Oumeish I; Oumeish Y. Herpes gestationis (Penphigoid gestationis). Clin Dermatol;24(2)109-112, 2006 Mar-Apr. 2. Augey F; Dissard C; Normand I; Daumont M. Generalized pustular psoriasis (von Zumbusch) following iatrogenic hypocortisolism. Eur J Dermatol;14(6):415-7, 2004 Nov-Dec. 3. Freedberg IM; Eisen AZ; Wolff K; Austen KF; Goldsmith LA; th Katz SI; Fitzpatrick TB(eds). Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. Mc Graw-Hill. 6 edition, 2003. 4. Kanda N; Watanabe S. Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology. J Dermatol Sci;38(1):1-7, 2005 Apr. 5. Murase JE; Chan KK; Garite TJ; Cooper DM; Weintein GD. Hormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol;141(5):601-6, 2005 May. 6. Oumeish Y; Abdul-Wahab S; Al-Fouzan. Miscellaneous diseases affected by pregnancy. Clin Dermatol;24(2)113-117, 2006 Mar-Apr. 7. Oura H; Bertoncini J; Velasco P; Brown LF; Carmeliet P; Detmar M. A critical role of placental growth factor in the induction of inflammation and edema formation. Blood;101(2):560-7, 2003 Jan 15. 8. Raychaudhuri SP; Navara T; Gross J; Raychaudhuri SK. Clinical course of psoriasis during pregnancy. Int J Dermatol;42(7):518-20, 2003 Jul. 9. Tauscher AE, Fleischer AB; Phelps KC; Feldman SR. Psoriasis e pregnancy. J Cutan Med Surg;6(6):561-70, 2002 Nov-Dec. 10. Vun YY; Jones B; Al-Mudhaffer M; Egan C. Generalized pustular psoriasis of pregnancy treated with narrowband UVB and topical steroids. J Am Acad Dermatol;54(2 Suppl): S28-30, 2006 Feb.
102 | Psorase e gravidez
ANEXO Psorase na infncia

Bernardo Gontijo 1
Faculdade de Medicina da Unversidade Federal de Minas Gerais
13
Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Mestre em Dermatologia pela UFMG Doutor em Dermatologia pela UFMG Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Psorase na infncia| 103
Aspectos epidemiolgicos
Embora a ocorrncia de psorase na infncia e adolescncia no seja rara, a verdadeira prevalncia nessa faixa etria desconhecida. Estima-se que cerca de 40% dos pacientes portadores desenvolvem sinais da doena antes dos 20 anos de vida, 30% antes dos 15 anos, 10% antes dos 10 anos, 6,5% antes dos cinco anos e 2% antes dos dois anos. Pode ainda, excepcionalmente, ser congnita ou nevide. Distintamente dos adultos, onde no h predileo por sexo, na infncia e adolescncia h um leve predomnio do quadro nas meninas em uma proporo de 2:1. Os riscos de instalao da psorase, durante todo o perodo de vida de um indivduo, so calculados em 2,5%, 28% e 65% quando nenhum dos pais, um dos pais ou ambos so afetados, respectivamente.
associao particularmente notvel com a psorase gotada aguda das crianas.
Apresentaes clnicas
A psorase da infncia freqentemente se instala na regio das fraldas e essa localizao a mais comum na faixa etria abaixo dos dois anos de idade. Nem sempre o quadro inicial caracterstico a ponto de permitir um diagnstico clnico de certeza, o que muitas vezes s se obtm ao longo do tempo. Comparada com a dermatite seborrica dessa rea, um dos principais diagnsticos diferenciais, a erupo psorisica apresenta um eritema mais claro e mais brilhante, melhor demarcado, e desprovido das crostas amareladas to significativas da seborria. As leses podem permanecer restritas a essa rea anatmica ou disseminarem-se. Em termos globais, a forma em placa a mais comum da infncia. As leses individuais so geralmente menores e a descamao mais fina do que se observa nos adultos. A psorase gotada tambm freqente, sendo que em alguns relatos sua ocorrncia supera a da psorase em placa. Como a associao da primeira com as infeces estreptoccicas descrita, as diferentes incidncias podem refletir apenas a extenso da doena estreptoccica em determinadas comunidades ou a faixa etria avaliada (infeces estreptoccicas da garganta so mais prevalentes em adolescentes e pr-adolescentes). O acometimento facial da psorase umas das marcas da infncia. As leses podem ficar restritas ao couro cabeludo ou disseminarem-se pelo segmento ceflico. comum o envolvimento das plpebras, eventualmente at como manifestao nica da dermatose, e tambm das comissuras labiais. Apesar de relatadas, as formas eritrodrmica, pustulosa e folicular so raras, assim como a artrite psorisica. Embora incomum, uma forma praticamente exclusiva das crianas a que associa leses eritmato-descamativas
Fatores desencadeantes
Os fatores ambientais desencadeantes do quadro na infncia diferem daqueles observados nos adultos como, por exemplo, a exposio a medicamentos e ao lcool. Tal fato pode explicar, ao menos parcialmente, as diferenas nas apresentaes clnicas nesses dois grupos etrios. Apesar do estresse estar presente em grande nmero de casos, o fator desencadeante mais importante nas crianas a infeco. H evidncias considerveis sugerindo que a psorase pode ser desencadeada ou exacerbada por infeces bacterianas, em especial as produzidas pelos estreptococos beta hemolticos (grupo A de Lancefield). Essas bactrias supostamente atuariam atravs da produo de superantgenos e seriam provenientes, na maioria dos casos, da orofaringe. A dermatite perianal estreptoccica seria outro possvel stio primrio da infeco. Embora os quadros infecciosos possam preceder ou acompanhar a instalao de qualquer forma clnica de psorase, essa
104 | Psorase na infncia
anulares e pstulas. O quadro simula clinica e histologicamente a pustulose subcrnea.
Tratamento
Os cuidados teraputicos na infncia devem levar em considerao um fato de extrema importncia: crianas dependem, total ou fundamentalmente, da participao dos pais ou responsveis para a aplicao correta dos medicamentos, pr-requisito bsico para a obteno de bons resultados. Portanto, toda a famlia deve ter conhecimento do esquema teraputico e participar ativamente na sua execuo. igualmente importante que o paciente e sua famlia sejam instrudos acerca da natureza da doena para que se estimule uma abordagem positiva. Pacientes em idade escolar so particularmente susceptveis aos comentrios, comparaes e crticas de seus pares e podem necessitar de psicoterapia. A maior parte dos casos de psorase em crianas pode ser tratada com medicaes tpicas, sendo empregadas basicamente as mesmas preparaes dos adultos (coal tar, corticoesterides, antralina, calcipotriol, etc). A fototerapia (UVB) uma alternativa para casos mais extensos ou refratrios, embora alguns casos de psorase gotada possam sofrer exacerbao com essa modalidade teraputica. No h estudos demonstrando a segurana da PUVA em crianas abaixo de oito anos, mas o mtodo pode ser empregado em adolescentes. Consultar anexo VI. A teraputica sistmica s deve ser consi-
derada em circunstncias extremas como a psorase eritrodrmica, artroptica ou pustulosa. A maior experincia acumulada com a acitretina. O risco do fechamento prematuro das epfises sseas, uma preocupao em crianas, pode ser reduzido com o uso da menor dose eficaz possvel (em geral entre 0,25 e 0,6 mg/kg/dia), embora possa ser empregado at 1mg/kg/dia. Consultar anexo VIII. A segurana e a eficcia do metotrexato em crianas so bem conhecidas e apropriadamente avaliadas em trabalhos adequados na rea da quimioterapia oncolgica Devem ser prescritas as mnimas doses teraputicas, preferencialmente na faixa entre 0,20,4mg/kg/semana (Anexo VII). Quanto ao uso da ciclosporina, suas indicaes, doses e monitorizao, consultar anexo IX. Uma vez que muitos casos de psorase na infncia tm como fator desencadeante as infeces bacterianas, parece potencialmente justificvel o emprego de medidas tais como antibioticoterapia ou at mesmo amigdalectomia. Contudo, a inexistncia de estudos apropriadamente desenhados e com nmero significativo de pacientes faz com que essas intervenes permaneam controversas. A relativa segurana dos antibiticos, principalmente quando comparada aos efeitos colaterais de outras drogas sistmicas utilizadas no tratamento da psorase, torna esses frmacos atraentes mesmo na ausncia de comprovao cientfica inquestionvel. Consultar anexo XI.
1. 2. 3. 4. 5. Farber EM, Nall L. Childhood psoriasis. Cutis 1999; 64:309-14. Janniger CK, Schwartz RA, Musumeci ML, Tedeschi, Mirona B, Micali G. Infantile psoriasis. Cutis 2005; 76:173-7. Morris A, Rogers M, Fischer G, Williams K. Childhood psoriasis: a clinical review of 1262 cases. Pediatric Dermatology 2001; 18:188-198. Rogers M. Childhood psoriasis. Curr Opin Pediatr 2001; 14:404-9. Wilson JK, Al-Suwaidan SN, Krowchuk D, Feldman SR. Treatment of psoriasis in children: is there a role for antibiotic therapy and tonsillectomy? Pediatric Dermatology 2003; 20:11-15.
Psorase na infncia | 105
Sociedade Brasileira de Dermatologia www.sbd.org.br

Afiliada Associao Mdica Brasileira

(Medicina, Dermatologia) Consenso Brasileiro de PsorÃ Ase e Guias de Tratamento

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CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Grupos de Trabalho Grupo I

Andra Machado Coelho Ramos

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Consenso e Guias de Tratamento

Outros padres clnicos que a doena pode apresentar so:

Epidemiologia e Gentica (consultar anexo I)

Manifestaes Clnicas (consultar anexo II)

Consenso e Guias de Tratamento | 3

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Fatores desencadeantes/agravantes da psorase Fatores locais:

4 |Consenso e Guias de Tratamento

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

TABELA I: Formas clnicas de Psoriase. Clnica, fatores precipitantes e diagnstico diferencial.

Ppulas eritematosas, escamativas, usualmente no tronco,poupando as palmas e plantas

Infeco estreptoccica na orofaringe

Psorase pustulosa localizada

Estresse, infeco, medicamentos

Psorase pustulosa generalizada

Estresse, infeco, medicamentos

Estresse, infeco, medicamentos

Consenso e Guias de Tratamento | 5

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Critrios de gravidade da psorase cutnea

6 | Consenso e Guias de Tratamento

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Tabela II: Medicaes tpicas ativas em Psorase disponveis no Brasil

Corticosterides 1 x / dia Potencia baixa

Corticosterides 1 x / dia Pot. moderada Corticosterides 1 x / dia Potncia alta

Cremes, pomadas,loes Cremes, pomadas, loes

Corticosterides 1 x a cada 3 Frasco/ampola semanas intralesionais Calcipotriol 2 x / dia Pomada

++++ atrofia, bursite +

Uso em face, dobras, semimucosas

Consenso e Guias de Tratamento | 7

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Tabela III: Teraputica tpica coadjuvante

Nas unhas podem ser recomendados: (consultar anexo VI)

8 | Consenso e Guias de Tratamento

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Sem resposta aps 20 sesses, intolerncia, contra - indicao, indisponibilidade

Sem resposta ou intolerncia ou contra-indicao

Consenso e Guias de Tratamento | 9

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Tabela IV Modalidades de fototerapia

UVB banda Psorase moderada larga (290-320nm) Placas finas

UVB banda estreita (311nm)

Psorase moderada Placas finas

Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma

Psorase leve Leses localizadas Psorase palmoplantar Psorase moderada e grave

Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele

Psorase moderada e grave

Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma oude Ca de pele

10 | Consenso e Guias de Tratamento

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

Tabela V Quimioterapia da Psorase Drogas de eleio

7,5 a 30 mg/sem VO ou IM Crianas: 0,2-0,4 mg/kg/sem

PASI 75 em 60% PASI 50 em 75% No costuma induzir remisso completa

mielossupresso, hepatoxicidade,fibrose pulmonar, alt. gastrintestinais, embriopatia

Anormalidades ou morte fetal, toxicidade muco-cutnea, alt. enzimas hepticas, hiperlipidemia

Gravidez at 3 anos da suspenso da droga Hepatopatia, alcoolismo, osteoporose, hiperlipidemia

Ciclosporina 2,5 5,0 mg/kg/dia VO

Comprometimento renal, hipertenso, imunossupresso, hipertricose, hiperplasis gengival, linfoma