Faculdade de Medicina - UFMG

Dislipidemias em Crianas e Adolescentes, Abordagem, Diagnstico e Tratamento.

Ana Paula Goursand de Oliveira Juni Carvalho Castro
Introduo Diagnosticar e tratar precocemente dislipidemias na infncia e adolescncia significa evitar doenas cardiovasculares no futuro. O depsito de lipdeos na parede das artrias pode iniciar-se na infncia, na dependncia da gravidade da hipercolesterolemia, formando acmulos lineares de gorduras que vo progredindo, levando ao espessamento e fibrose da parede da artria no adulto. Essas estrias gordurosas podem ser encontradas em necrpsias desde idades to precoces como um ano. (1) As dislipidemias podem ser divididas em dois grupos principais: causas primrias e secundrias. Como causas primrias, definem-se as situaes nas quais a dislipidemias so causadas por alteraes genticas que alteram a sntese e degradao de lipoprotenas, bem como a relao entre as lipoprotenas e seus receptores. (tabela 1). Tabela 1- Dislipidemias primrias Doenas Hipercolesterolemia comum Hipercolesterolemia familiar homozigtica Hipercolesterolemia familiar heterozigtica Hipertrigliceridemia comum Hipertrigliceridemia familiar Hipertrigliceridemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hiperquilomicronemia 2a 2 a, 2b 2 a, 2b 4 4, 5 2 a, 2b, 4 3 1,4 Fentipo polignica Ausncia total de LDL-receptores Ausncia parcial de LDL-receptores polignica desconhecida sntese de apo B-100 Alterao de apo E, VLDL, LDL. Deficincia da LLP Causas

Os fentipos A e B acima citados referem-se s subclasses de LDL sendo que no fentipo A predominam partculas grandes e menos densas e no fentipo B predominam partculas pequenas e mais densas. As alteraes do perfil lipdico so mostradas na tabela 2 . (2)

Tabela 2 - Alteraes de lpides relacionado ao fentipo Fentipo 1 2a 2b 3 4 5 a a a a a a a Qm VLDL IDL LDL CT (mg/dl) 160-400 > 240 240-500 300-600 < 240 160-240 TG (mg/dl) 1500-5000 < 200 200-500 300-600 300-1000 1500-5000

Em crianas e adolescentes, as dislipidemias secundrias so causadas principalmente por erros alimentares, doenas associadas ou por uso de medicamentos que alterem o perfil lipdico . (2) (tabela 3 e 4). Os cidos graxos trans so usados na fabricao de sorvetes, bolos, biscoitos. So sintetizados durante o processo de hidrogenao dos leos vegetais para a produo de margarinas. Possuem semelhana estrutural com os cidos graxos saturados e provocam hipercolesterolemia, elevando o LDL-C e reduzindo o HDL-C. Tabela 3 - Dislipidemias secundrias s doenas Doenas Hipotireoidismo Sndrome nefrtica Insuficincia renal crnica Diabetes Mellitus Obesidade Alcoolismo Ictercia obstrutiva Alteraes laboratoriais e lipdicas LDL e, s vezes de TG; LDL e TG; LDL e TG; TG TG e HDL TG e s vezes de HDL; nvel varivel de LD acentuado de LDL; acmulo de LPX. LPX - lipoprotena de baixa densidade, constituda de colesterol livre de fosfolpide Tabela 4 - Dislipidemias secundrias ao uso de medicamentos Medicamentos Diurticos Anticoncepcionais Corticosterides Anabolizantes Isotretinona Ciclosporinas O colesterol desempenha as seguintes funes no organismo: precursor de cidos biliares, hormnios esterides e vitaminas. Ele entra na circulao de duas formas principais: absorvido pela ingesto de alimentos de origem animal (via exgena), e sintetizado pelo fgado (via endgena). Quando presente em excesso, ele captado pelos fibroblastos e macrfagos, formando na camada ntima da artria a placa aterosclertica. O fgado o rgo bsico de captao e degradao do colesterol. A maior parte do colesterol que chega ao CT TG HDL HDL. HDL. HDL nas formas graves.

fgado convertida em cidos biliares, que so secretados na luz intestinal. (2) As lipoprotenas (LP) so estruturas responsveis pelo transporte de lpides no plasma. So compostas por lpides e protenas chamadas apolipoprotenas. Existem cinco tipos de lipoprotenas classificadas em funo de sua densidade: HDL (LP de alta densidade), LDL (LP de baixa densidade), IDL (LP de densidade intermediria), VLDL (LP de muito baixa densidade), os quilomcrons possuem a menor densidade. As LDL transportam o colesterol do fgado para os tecidos perifricos. A HDL transporta o colesterol para o fgado onde ser eliminado. As partculas de triglicrides so transportadas, principalmente, pelos quilomcrons e VLDL. A parte protica das lipoprotenas recebe o nome de apolipoprotenas (Apo) (tabela 6). As apolipoprotenas A-1 (Apo A-1) e B-100 (Apo B-100) so as mais relevantes protenas presentes no HDL-colesterol e na LDLcolesterol, respectivamente. A Apo A-1 ativa a lecitina-acil colesterol transferase, uma enzima circulante que age sobre o HDL-colesterol, esterificando o colesterol. A Apo B-100 possui ao regulatria na sntese e na eliminao do colesterol. Tabela 6 - Apolipoprotenas mais importantes. Apolipoprotenas Apo A 1 Apo A 2 Apo B 48 Apo B 100 Lipoprotena associada Quilomcrons, HDL Quilomcrons, HDL Quilomcrons VLDL, IDL, LDL Comentrio Maior protena do HDL Presente no HDL Deriva do apo B 100 Maior protena do LDL

O processo de aterosclerose comea como uma forma especializada de inflamao, presumivelmente em resposta injria do endotlio. Essas leses no so obstrutivas e podem ou no progredir para leses avanadas. As complicaes clssicas da leso aterosclertica so:

o o o o

Calcificao da leso, contribuindo para esclerose focal. Fissura ou ulcerao da placa com formao de trombos e conseqente ocluso vascular. Hemorragia intravascular, aumentando o tamanho da placa e obstruo da luz. Perda de elasticidade vascular pela presena da placa fibrosa.

Abordagem das dislipidemias O Consenso Americano, NCEP (National Cholesterol Education Program) Child Treatment Panel, recomenda a avaliao do perfil lipdico em populaes peditricas de alto risco, indicado pe presena de pais ou avs la portadores de DCV (doena cardiovascular) antes dos 55 anos de idade, de pais com colesterol plasmtico acima de 240 mg/dl, de histria familiar desconhecida, alm de outros fatores de risco para DCV como obesidade, diabetes mellitus e hipertenso arterial (1,2,3,4). No Brasil, os valores de referncia para as fraes lipdicas, em crianas e adolescentes, so os recomendados pelo NCEP e Academia Americana de Pediatria (tabela 7). (1,3,4) Tabela 7 - Valores de referncia de lpides - (2-19 anos) Lpides Idade Desejveis CT LDL-c HDL-c 2 -19 2 -19 < 10 10 - 19 TG < 10 10 - 19 < 170 < 110 40 35 100 130 Valores (mg/dl) Limtrofes 170 199 110 129 Aumentados 200 130 > 100 > 130

A avaliao do perfil lipdico dever ser repetida, no mnimo duas vezes, com intervalo de duas semanas, antes que qualquer medida diagnstica ou teraputica seja recomendada. Aps avaliao inicial (4): 1. 2. 3. Se LDL-C for menor que 110 mg/dl, nova avaliao dever ser feita em cinco anos. Se LDL-C estiver entre 110 E 129 mg/dl inicia-se tratamento diettico com reavaliao em um ano. Se LDL-C estiver acima ou igual a 130 mg/dl, deve-se avaliar causas secundrias e primrias de hiperlipidemias e pesquisar alteraes de lpides em outros membros da famlia. Iniciar tratamento diettico .

Um perodo de seis a doze meses recomendado para avaliar a eficcia da dieta, que consiste em duas etapas (tabela 8). O NCEP no recomenda dieta para crianas com menos de dois anos de idade . (3,4) Tabela 8 - Metas dietticas Nutrientes Gordura Total cidos Graxos Saturados cidos Graxos Poliinsaturados cidos Graxos Monoinsaturados Carboidratos Protenas Colesterol < 300 mg / dia At 10% das calorias totais 10% a 15% das calorias totais 50% a 60% das calorias totais 1 g/kg de peso ideal < 200 mg / dia < 10% das calorias totais Fase um Ambas as fases < 30% das calorias totais < 7% das calorias totais Fase dois

Tratamento Farmacolgico das dislipidemias A adio de drogas hipolipemiantes deve ser considerada se a abordagem diettica for ineficaz na reduo dos nveis de LDL-C. Essas drogas esto indicadas em crianas maiores de dez anos, quando, aps dieta, os nveis de LDL-C permanecem acima de 160 mg/dl, associado presena de outro fator de risco ou acima de 190 mg/dl .(1,3,4) A importncia do uso teraputico de drogas que normalizam o perfil lipdico tem aumentado desde que se comprovou que: (5) 1. A aterosclerose fortemente determinada pela presena da lipoprotena de baixa densidade (LDL), cujo principal componente o colesterol e tem como funo transport-lo para os tecidos perifricos. Quanto maior os nveis de LDL-C, maior o risco de aterosclerose e quanto maior os nveis de HDL-C, menor a chance de formao de placa aterosclertica. Doenas altamente prevalentes em todo o mundo como infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral, angina pectoris, morte sbita so determinadas, na maioria das vezes, pela aterosclerose. Estudos mais recentes tm revelado que o uso de dieta associado s drogas que diminuem o LDL ou aumentam o HDL podem estabilizar o processo de aterosclerose, ou mesmo reverter disfuno endotelial

2. 3.

A deciso para a escolha da droga dever levar em considerao a idade do paciente, o tipo de dislipidemia os , fatores de riscos associados e as doenas concomitantes. importante afastar causas secundrias de dislipidemias, como doenas associadas ou uso de medicamentos. Nestes casos, o tratamento da doena associada ou a retirada da medicao podem normalizar o perfil lipdico. Em crianas, utiliza-se sequestrantes dos cidos biliares, por no serem absorvidos no intestino. So resinas de troca inica que se ligam aos cidos biliares, bloqueando seu ciclo ntero -heptico e aumentando o nmero de receptores para LDL-C. Consequentemente diminuem o colesterol total e os nveis de LDL (15-30%). Podem elevar as triglicrides (10-20%), pelo aumento da sntese de VLDL. Podem causar constipao intestinal, nuseas e dores abdominais. Reduzem a absoro de cido flico, sendo

necessria sua reposio, em alguns casos. A desvantagem dessas resinas, principalmente em dislipidemias primrias, a baixa adeso ao tratamento devido ao paladar ruim e baixa tolerabilidade, alm de resultados modestos na reduo de LDL-C . (1, 2, 3, 4, 5,6). cido nicotnico e fibratos so pouco utilizados em crianas e adolescentes. So indicados no tratamento de hipertrigliceridemias endgenas, em adultos. Reduzem nveis de LDL e CT (at 30%) e diminui nveis de triglicrides e VLDL (at 80%). O cido nicotnico pode causar alteraes cutneas, disfuno heptica e desconforto gastrointestinal. Fibratos podem causar alteraes gastrointestinais e miosites, principalmente em pacientes com doena renal. (2, 3, 5,6). As estatinas tm como mecanismo bsico de ao a inibio da enzima HMG-CoA redutase que regula a produo do colesterol intracelular no hepatcito. Essa enzima catalisa a converso da HMG-CoA, vinda do acetato, em cido mevalnico, que leva sntese do colesterol. O resultado a diminuio da sntese heptica do colesterol, levando a um aumento da sntese de receptores de LDL na superfcie dos hepatcitos. Ingeridas por via oral, distribuem seletivamente para o fgado e so excretadas principalmente pelas fezes (83%) e urina (10%). Resultam em diminuies do colesterol total (em torno de 30%), do LDL (em torno de 20-40%), dos triglicerdios e das VLDL (em torno de 20%) e possvel elevao de HDL (at 10%). Seu efeito comea a ser verificado aps duas semanas de uso, estabilizando-se a partir da quarta semana. Testes de funo heptica devem ser realizados antes do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Podem causar sintomas gastrointestinais, dores musculares, e elevao da TGO, TGP e CK (creatinofosfoquinase). Essas alteraes so transitrias, desaparecendo espontaneamente ou com a suspenso da droga. O tratamento deve ser descontinuado se houver aumento nos valores de CK acima de 10 vezes o limite superior da normalidade ou sintomas sugestivos de miosite e se houver aumento de TGO e TGP acima de trs vezes o limite superior da normalidade. O efeito colateral mais srio associado ao uso das estatinas a rabdomilise que podeocorrer na presena de associao com imunossupressores, fibratos, cido nicotnico e eritromicina (antibitico muito usado em crianas). So contra-indicadas na presena de doena heptica e de elevaes persistentes das transaminases hepticas e das bilirrubinas. Podem ser usadas em doentes renais crnicos. (2,3,5,6,7). As estatinas mais usadas e suas equivalncias esto citadas na tabela 9. Tabela 9 - Estatinas Drogas Lovastatina Fluvastatina Pravastatina Sinvastatina Equivalncia de doses 20 mg 40 mg 20 mg 10 mg Comentrios Precisa ser metabolizada No precisa ser metabolizada No precisa ser metabolizada Precisa ser metabolizada

Em crianas, as estatinas foram inicialmente contra-indicadas devido ao risco de prejudicar a sntese do colesterol, precursor de hormnios sexuais e integrantes da bainha de mielina de clulas nervosas. A maioria dos estudos com estatinas em crianas e adolescentes se refere hipercolesterolemia familiar heterozigtica, doena gentica autossmica dominante. Esta dislipidemia primria causada por uma mutao no gene receptor de LDL-C que se torna no funcional. A prevalncia da mutao de aproximadamente 1/500, tornando-a muito comum e ocasionando risco aumentado de doena arterial coronariana e morte prematura na vida adulta, devido ao aumento do colesterol plasmtico . (1) Os estudos relatados a seguir referem-se ao uso de estatinas, em crianas e adolescentes com idade mdia de 13,5 anos (10-17 anos), portadores de hipercolesterolemia familiar heterozigtica. A lovastatina foi avaliada em 1996, por Lambert et al, em estudo de oito semanas de durao com 69 pacientes, sendo constatado, ao final, a reduo significativa de CT, LDL, Apo B. Neste estudo, nenhum paciente apresentou elevao importante de transaminases e de CK . (8) Em 1999, Evan Stein tambm comprovou a eficcia da lovastatina aps um ano de uso em 132 pacientes. A melhora do perfil lipdico foi significativa, com redues importantes nos nveis de colesterol total e LDL. Foi observado aumento gradual de TGP, porm nenhum paciente apresentou aumento de transaminases acima de trs vezes o limite superior da normalidade. Neste estudo foi constatado reduo de tocoferol em virtude da reduo do LDL (transportador de tocoferol na circulao). (9)

Em 2002, Jongh Saskia avaliou a eficcia da sinvastatina em 175 crianas e adolescentes. Alm de comprovar a reduo significativa dos nveis de colesterol e LDL, foi constatada a melhora da funo endotelial, atravs de mtodos ultrassonogrficos, aps o uso da estatina. (10,11) No ano seguinte, 2003, Dirisamer reiterou a eficcia da sinvastatina na melhora do perfil lipdico, aps um ano de pesquisa em 20 pacientes . (12) A atorvastatina foi avaliada em 2003 por Brian W. Maccrindle, aps a realizao de estudo conduzida em 20 centros de pesquisa (seis nos EUA, cinco no Canad, oito na Europa e um na frica do Sul). Participaram deste trabalho 187 pacientes. Eventos adversos leves como febre, gripe, cefalia, dor abdominal foram relatados em pacientes que usaram estatina e placebo, sem diferena estatstica significativa entre ambos. Nenhum efeito colateral srio foi relatado. (13) Em 2004, Wiegman publicou um estudo de dois anos com a pravastatina em 214 pacientes. O objetivo do trabalho foi avaliar mudanas no perfil lipdico e melhora da funo endotelial com o uso da estatina. Neste estudo, os pacientes tinham idade mdia de 13 anos (8-18 anos). Aps dois anos de pesquisa, foi comprovada a reduo da aterosclerose, atravs de regresso da espessura da parede das cartidas no grupo que usou estatina, alm de reduo significativa nos nveis de LDL-C. (14) Tabela 10 - Resumo dos estudos sobre uso de estatinas na hipercolesterolemia familiar heterozigtica. Estudo Lambert et al, 1996. Evan Stein et al, 1999. Jongh et al, 2002. Jongh et al, 2002. Dirisamer et al, 2003. Brian et al, 2003. Wiegman et al, 2004. Estatina Lovastatina Lovastatina Sinvastatina Sinvastatina Sinvastatina Atorvastatina Pravastatina Pacientes 69 132 50 175 20 187 214 Durao Oito semanas Um ano 28 semanas 48 semanas Um ano Um ano Dois anos Resultados CT, LDL e APO B. CT, LDL, APO B. CT, LDL, endotelial. disfuno p< 0,0001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p=0,2 Pvalue p<0,0001 p<0,001

CT, LDL, VLDL, Apo B. CT, LDL CT, LDL CT, LDL disfuno endotelial

Concluso O potencial benefcio da reduo dos nveis de LDL-C parece sobrepor tericos riscos. Hoje em dia, as srias seqelas associadas com a hiperlipidemia da infncia sugerem que a terapia para reduo de lpides pode estar autorizada em crianas com severa hiperlipidemia ou hipercolesterolemia familiar. O aumento da obesidade em crianas, associado aos freqentes erros alimentares como dietas ricas em carboidratos e lipdes torna cada vez mais comum o encontro de crianas dislipidmicas. A abordagem da dislipid emia na infncia e adolescncia importante devido ao fato de que a colesterolemia, nesta faixa etria, relaciona-se colesterolemia do adulto, podendo ser identificada como um fator de risco importante para futuras doenas cardiovasculares. (1). Em todos os estudos analisados neste trabalho, as estatinas foram consideradas seguras e efetivas. A melhora do perfil lipdico dos pacientes foi significativa. O desenvolvimento sexual e crescimento dos pacientes foram adequados. Os efeitos colaterais relatados foram leves e no foram considerados relevantes quando comparados com os grupos que usaram placebo. (8,9,10,11,12,13,14) Referncias Bibliogrficas 1. 2. 3. Setian Nuvarte. Doenas do metabolismo lipdico. Aspectos fsicos e metablicos dorecm-nascido ao adolescente. Ed.Sarvier. Segunda edio. Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. 1999; 43: 287-303 Kwiterovich Peter O. Identificacion and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Am. J Cardiol 1993: 72 : 30D-37D

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

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