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Antibiticos: classificao geral

Antibiotics: a general classification

Toshio Haraguchi
Professor assistente doutor do Departamento de Farmcia da Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo (USP).

Unitermos: antibiticos, antimicrobianos, infeco. Unterms: antibiotics, antimicrobians, infection. :

Sumrio Antibiticos so substncias qumicas derivadas de organismos vivos ou produzidos por eles, capazes de inibir processos vitais de outros organismos. Os primeiros antibiticos foram isolados de microrganismos, mas alguns so obtidos de plantas e animais superiores. A literatura registra milhares de antibiticos, dos quais muitos so de origem microbiana. Contudo, apenas algumas dezenas encontram emprego na medicina. Embora os antibiticos, em sua maioria, sejam produzidos por microrganismos, alguns resultam de modificao qumica de antibiticos conhecidos ou de metablitos microbianos: por exemplo, penicilinas e cefalosporinas semi-sintticas, tetraciclinas e rifamicinas modificadas, clindamicina e troleandomicina so apenas alguns. H tambm antibiticos obtidos inteiramente por sntese, como o caso de cloranfenicol. Alguns antibiticos so potencialmente nefrotxicos como a bacitracina, estreptomicina, vancomicina e outros. Por outro lado, alguns so hepatotxicos como o cloranfenicol, eritromicina, oleandomicina e outros. Os antibiticos constituem a mais receitada das classes de medicamentos. Eles so empregados com diversas finalidades nas infeces e profilaxia de infeces. Devido ao emprego indiscriminado dos antibiticos, surgiram cepas resistentes de diversos microrganismos patognicos. Antibiticos de amplo espectro podem provocar o fenmeno da superinfeco.

Sumary The author made a brief review on the pharmacokinetics properties and clinical efficacy of antibiotics, with emphasis on the general classification.

Antibiticos so substncias qumicas derivadas de organismos vivos ou produzidos por eles, capazes de inibir processos vitais de outros organismos. Os primeiros antibiticos foram isolados de microrganismos, mas alguns so obtidos de plantas e animais superiores. A literatura registra milhares de antibiticos, dos quais muitos so de origem microbiana. Contudo, apenas algumas dezenas encontram emprego na medicina. Embora os antibiticos, em sua maioria, sejam produzidos por microrganismos, alguns resultam de modificao qumica de antibiticos conhecidos ou de metablitos microbianos: por exemplo, penicilinas e cefalosporinas semi-sintticas, tetraciclinas e rifamicinas modificadas, clindamicina e troleandomicina so apenas alguns. H tambm antibiticos obtidos inteiramente por sntese, como o caso de cloranfenicol. Alguns antibiticos so potencialmente nefrotxicos como a bacitracina, estreptomicina, vancomicina e outros. Por outro lado, alguns so hepatotxicos como o cloranfenicol, eritromicina, oleandomicina e outros. Os antibiticos constituem a mais receitada das classes de medicamentos. Eles so empregados com diversas finalidades nas infeces e profilaxia de infeces. Devido ao emprego indiscriminado dos antibiticos, surgiram cepas resistentes de diversos microrganismos patognicos. Antibiticos de amplo espectro podem provocar o fenmeno da superinfeco.

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Histrico Em 1929, Fleming publicou, em suas observaes, a ao inibitria do Penicillium notatum no crescimento de estafilococos. Sua descoberta no teve aplicao prtica imediata, pois foi incapaz de isolar a penicilina e produzir com bons rendimentos. Esta tarefa coube a Florey e Chain, dez anos depois. Em 1944, Moyer e Coghill descobriram que a cultura em extrato de milho aumentava a produo de penicilina em1000%. Em 1959 os Laboratrios Beecham obtiveram o cido 6-aminopenicilnico (6-APA). Com este se tornou possvel a introduo das penicilinas semi-sintticas. Em 1939, Dubos isolou a tirotricina. Pouco depois Waksman isolou diversos antibiticos: actinomicina (1940), estreptomicina (1943) e neomicina (1949). Na dcada de 1950 foram introduzidos alguns antibiticos, como oxitetraciclina, eritromicina, oleandomicina, canamicina e rifamicina. Na dcada de 1960 foram introduzidos lincomicina, gentamicina e capreomicina. Atualmente, procura-se descobrir novos antibiticos atravs de: a- modificao molecular de antibiticos; b- variao estrutural de antibiticos txicos ou pouco eficazes; c- isolamento de novos antibiticos. Classificao Entre os diversos critrios adotados na classificao de antibiticos, os principais so: A- origem; Bbiossntese; C- ao predominante; D- mecanismo de ao; e E- estrutura qumica. A. Origem Segundo a origem, os antibiticos podem ser divididos nas seguintes classes: 1- produzidos por bactrias: bacitracina, polimixina, tirotricina; 2- produzidos por actinomicetos: estreptomicina, neomicina, oxitetraciclina; 3- produzidos por eumicetos: fumagilina, griseofulvina, penicilina. B. Biossntese Segundo a biossntese, os antibiticos podem ser classificados em: 1- antibiticos derivados de aminocidos: cloranfenicol, penicilinas, cefalosporinas; 2- antibiticos derivados de carboidratos: estreptomicina, gentamicina, lincomicina; 3- antibiticos derivados de acetato e propionato: griseofulvina, macroldios, tetraciclinas; 4- antibiticos diversos: puromicina, rifamicinas. C. Ao predominante Segundo a ao predominante, os antibiticos podem ser classificados em: 1- ao sobre germes gram-positivos: bacitracina, eritromicina, penicilina; 2- ao sobre germes gram-negativos: canamicina, colistina, neomicina; 3- ao sobre micobactrias: canamicina, cicloserina, estreptomicina; 4- ampla ao: cloranfenicol, tetraciclina; 5- ao antimictica: anfotericina, fungicidina, griseofulvina; 6- ao antiprotozoria: fumagilina, paromomicina. D. Mecanismo de ao Segundo o mecanismo de ao, os antibiticos podem ser classificados em: 1- antibiticos de ao superficial que interferem no transporte ativo atravs da membrana: gramicidina, polimixina; 2antibiticos que inibem a biossntese de membrana: bacitracina, penicilina; 3- antibiticos que bloqueiam a biossntese protica: cloranfenicol; 4- antibiticos que impedem a ao de cofatores enzimticos: tetraciclinas. E. Estrutura qumica Segundo a estrutura qumica, os antibiticos podem ser classificados em: 1- derivados de monopeptdios: cicloserina, azaserina; 2- derivados do cido 6-aminopenicilnico e anlogos: penicilinas, cefalosporinas; 3- derivados de 2-amino-1,3-propanodiol: cloranfenicol; 4- derivados de hidrocarbonetos aromticos: tetraciclinas, rifamicinas; 5- derivados macroldicos: estreptomicina, neomicina, vancomicina; 6- antibiticos polinicos: anfotericina, nistatina; 7- antibiticos polipeptdios: bacitracina, polimixina. Entretanto, nenhuma delas satisfatria. Por razes didticas os antibiticos de interesse clnico podem ser classificados nas seguintes classes: 1- penicilinas; 2- cefalosporinas; 3- monobactamas; 4-

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anfenicis; 5- tetraciclinas; 6- polipeptdios; 7- polinicos; 8- macroldios; 9- aminoglicosdios; 10ansamicinas; 11- antraciclinas; 12- lincomicinas; 13-nucleosdios; 14- glutarimidas; 15- politer ionforos; 16- diversos

1. Penicilinas As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes de antibiticos. As penicilinas foram, ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibiticos b-lactmicos caracterizado por trs aspectos estruturais em comum: a- estrutura b-lactama condensada; b- carboxila livre; e c- um ou mais grupo amino substitudos na cadeia lateral. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral b-lactmica tiazolidnica. A intensidade da atividade antibacteriana depende da esterioqumica da cadeia lateral. As principais penicilinas esto mostradas na Figura 1.

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Figura 1 - Estruturas das principais penicilinas 2. Cefalosporinas As cefalosporinas so antibiticos b-lactmicos que apresentam as mesmas caractersticas estruturais das penicilinas. Possuem a mesma estrutura b-lactama-diidrotiaznica. Os antibiticos do grupo das cefalosporinas so classificados por gerao: a- cefalosporinas da primeira gerao tm atividade contra gram-positivos e pouca atividade contra gram-negativos; b- cefalosporinas de segunda gerao tm atividade melhor contra gram-negativos e algumas cefalosporinas tm atividade antianaerbica; ccefalosporinas da terceira gerao apresentam menor atividade contra gram-positivos, porm com maior atividade contra Enterobacreriacae; d- cefalosporinas da quarta gerao tm um espectro de atividade semelhante ao da terceira gerao, mas com maior estabilidade hidrlise por b-lactamases. As principais cefalosporinas esto mostrados na Figura 2.

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Atualmente, existem duas novas classes de antibiticos b-lactmicos: a- carbapenem; e b- cefapenem. a. Carbapenem contm um grupamento metileno no lugar do tomo de enxofre no quinto anel tiazolidnico da penicilina. O primeiro membro desta classe o imipenem, produzido por Streptomyces cattleya, um anlogo da tienamicina. A ao o mesmo descrito para os antibiticos b-lactmicos.

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b. Carbacefem contm um grupo metileno no lugar do enxofre no sexto membro do anel diidrotiaznico da cefalosporina. O representante desta classe o loracarbef. O loracarbef o primeiro antibitico b-lactmico semi-sinttico da classe carbacefem. um anlogo do cefaclor. A ao a mesma descrito para os antibiticos b-lactmicos.

3. Monobactamas (b-lactmicos monocclicos) O termo monobactamas so antibiticos b-lactmicos produzidos por bactrias monocclicas. Com a descoberta de compostos monocclicos, em 1981, a tendncia favorvel de simplificao de estruturas de antibiticos b-lactmicos chegou a concluso final. Esta nova classe de frmaco foi descoberta independentemente no Japo e Estados Unidos da Amrica do Norte. Ao contrrio da descoberta original da penicilina ao acaso, as monobactamas foram desenvolvidas sobre a base racional para procurar compostos contendo b-lactamas de origem microbiana. Todos os antibiticos monobactamas contm um grupo cido 1-sulfnico-2-oxazetidina. Astreonam foi o primeiro antibitico b-lactmico monocclico (monobactama) introduzido para uso clnico em 1984. Recentemente foram descobertas as nocardicinas como novas manobactamas. Algumas monobactamas esto mostradas na Figura4.

4. Anfenicis Este grupo compreende o cloranfenicol e seus anlogos sintticos. So antibiticos de amplo espectro, com ao bacteriosttica, mas tambm podem ser bactericidas dependendo das concentraes. Alguns anfenicis esto mostrados na Figura 5.

5. Tetraciclinas As tetraciclinas se caracterizam pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anis condensados, e pelo seu amplo espectro de ao. A tetraciclina, o prottipo desta famlia de antibiticos, foi obtida por hidrise da 7-clortetraciclina. Posteriormente surgiram novas tetraciclinas. As principais tetraciclinas esto mostradas na Figura3. 6. Polipeptdios Os antibiticos polipeptdios possuem estrutura polipeptdica, em geral, de naturaza cclica. Embora algumas centenas destes antibiticos j tenham sido descritas, apenas poucos se encontram em uso clnico. O restante por demais txico, especialmente para os rins. Os principais polipeptdios esto mostrados na Figura 6

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Figura 6 - Exemplos de dois antibiticos polipeptdios 7. Polinicos Os antibiticos polinicos so produzidos por diversas cepas de Streptomyces. Caracterizam-se por um amplo anel contendo um grupo funcional de lactona e uma sequncia de duplas ligaes conjugadas. Os antibiticos polinicos esto mostrados na Figura 7.

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8. Macroldios Os antibiticos macroldios so produzidos por espcies de Streptomyces. Caracterizam-se por cinco traos qumicos comuns: uma lactona macrocclica (dai o nome de macroldico), um grupo cetnico, um ou dois aminoacares, um acar neutro e um grupo dimetilamina. Alguns macroldios como eritromicina, azitromicina, claritromicina, diritronicina e roxitromicina esto mostrados na Figura 8. 9. Aminoglicosdios (aminociclitis)

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Os antibiticos aminoglicosdios constituem um grupo de carboidratos bsicos, capazes de formar sais cristalinos e hidrossolveis. Esta classe inclui tanto os antibiticos aminoglicosdicos, que contm um aminoacar, como os antibiticos que possuem um ciclitol ou aminociclitol. Os principais aminoglicosdios esto mostrados na Figura 9.

Figura 9 - Estruturas de alguns antibiticos aminoglicosdios. 10. Ansamicinas As ansamicinas so antibiticos macroldicos contendo uma ponte aliftica ansa, isto , uma ponte que une duas posies no adjacentes do ncleo aromtico. As ansamicinas tm uma cadeia de 17 membros e o seu ncleo aromtico o naftaleno. Alguns exemplos de ansamicinas esto mostrados na Figura 10.

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11. Antraciclinas As antraciclinas so antibiticos caracterizados pelo grupo cromofrico tetraidrotetracenquinnico constitudo de trs anis haxagonais planos e coplanares. Algumas antraciclinas esto mostradas na Figura 11.

Figura 11 - Estruturas das antraciclinas 12. Lincomicinas Lincomicinas so antibiticos derivados de aminocido propil-higrnico unido por ligao amdica a um derivado contendo enxofre de uma octose. Suas estruturas contm uma funo bsica, o nitrognio pirrolidnico. So agentes bacteriostticos, mas podem ser bactericidas em concentraes altas. Exemplos de algumas lincomicinas esto mostrados na Figura 12.

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Figura 12 - Exemplos de algumas lincomicinas 13. Nucleosdios Antibiticos nucleosdios so aqueles cujas estruturas se assemelham s dos nucleosdios naturais. Estes antibiticos apresentam um acar combinado com uma base purnica ou pirimidnica, mostrados na Figura 13.

Figura 13 - Estrutura de alguns nucleosdios. 14. Glutarimidas Os antibiticos glutarimidas tm em comum a frao (2-hidroxietil) glutarimida, ligada a uma cetena cclica ou acclica. Exemplos desta classe esto mostrados na Figura 14.

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Fig.14 Exemplos de duas glutarimidas. 15. Politer ionforos Estes antibiticos se caracterizam pela presena de estrutura polietrica. Essa estrutura confere a propriedade de atuar como transportador de ons atravs da membrana celular. Alguns exemplos de politer ionforos esto mostrados na Figura 15.

Figura 15 - Estruturas de principais politer ionforos 16. Antibiticos diversos Nesta classe inclui todos os antibiticos teis no citados nas demais classes. Alguns deles j so empregados como agentes quimioterpicos, especialmente contra fungos e tumores. Os principais representantes desta classe esto mostrados na Figura 16.

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Figura 16 - Exemplos de representantes de antibiticos diversos

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