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DE
SINALOA
Ingeniera en biotecnologa
Biotecnologa Mdica
Articulo de revisin:
Asesor:
Alumna:
Grupo: BT 8-2
Resumen
En Mxico alrededor de 80 mil personas sufren de alguna clase de leucemia, la leucemia es una neoplasia maligna que tiene origen en las clulas hematopoyticas de la medula sea, los nios son los que ms sufren de leucemia linfoide aguda muchos de los casos terminan en muerte, esto debido a que no se cuentan con medidas necesarias para atender los casos que se presentan, la mayora de las personas que sufre de alguna de estas enfermedades se ve seriamente afectada por los tratamientos agresivos existentes en la actualidad, en el presente artculo se plasma la oportunidad existente de utilizar clulas madre para el tratamiento de los distintos tipos de leucemia. Esto se podra realizar utilizando alguna clase de los 3 tipos de transplante existentes como lo son: transplante autlogo, transplante alognico y transplante singnico. Palabras clave: leucemia linfoctica, leucemia mieloide, clulas madre, neoplasias.
Introduccin
Las leucemias son neoplasias malignas que tienen su origen en las clulas precursoras hematopoyticas de la mdula sea. Las clulas neoplsicas pueden aparecer o no en la circulacin perifrica; cuando las clulas neoplsicas no se observan en la circulacin o su nmero es escaso leucemia leucmica. se emplea aleucmica Las el o trmino sub se
leucemias
clasifican, en funcin de la lnea celular de la que procedan, en mieloides (no linfoides) o linfoides. Su
evolucin
vara
desde
las
que
glbulos blancos es que suprime otras lneas celulares de la mdula sea. Puede afectar prcticamente a cualquiera de las series de glbulos blancos.4 Leucemia mieloide aguda o leucemia no linfoctica aguda: puede aparecer a cualquier edad
lentitud, y se les conoce como agudas o crnicas, respectivamente. El primer informe de leucemia se atribuye a Velpeau, escrito en 1827. En 1847 Virchow acu el trmino leucemia y lo defini como dos afecciones: una esplnica y otra linftica, y considera antecedente la afeccin de dichos rganos.1,2 Estas enfermedades
principalmente es una enfermedad de adultos de edad por mediana, clulas con se muy
caracteriza indiferenciadas
grnulos los
citoplasmticos, blastos
predominan se
granulados,
pueden
observar clulas monocitoides en escasa cantidad.5 Leucemia mieloide crnica o leucemia no linfoctica crnica:
incidencia
obtenidos
referencian que en Mxico 80 mil mexicanos padecen leucemia, en la edad peditrica, la leucemia linfocitica aguda (LLA) representa el 78%. El tipo mas comn de leucemia en adultos es la leucemia mieloide
Representa 10% al 20% de las leucemias crnicas en adultos, se ha relacionado con la exposicin previa a radiaciones, con el comienzo es
insidioso
astenia,
anorexia,
aguda (LMC), seguido de la leucemia linfocitica crnica (LLC), leucemia mieloide crnica (LMC) y la leucemia linfocitica aguda.3 Leucemia mieloide, el efecto de la leucemia de sobreproduccin de
promielocitos no supera el 30%, el recuento de plaquetas suele estar muy aumentado. La fase acelerada
se caracteriza por un porcentaje mayor del 15% de blastos y las plaquetas son menores de 100.000/mm3.6 Fue la primera enfermedad maligna en que se demostr una anomala gentica adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado. En la LMC se expresa la translocacin
si no por una combinacin de perfiles citogenticas, inmunofenotipo.9 Hay varios factores de riesgo para padecer leucemia linfoblstica: Ambientales: como la genotipo e
exposicin a rayos X en tero, o a reacciones nucleares, como las ocurridas en Hiroshima y Nagasaki. Ocupacionales: como en
tareas agrcolas, de soldadura, en la industria maderera, as como por el uso de pesticidas, plaguicidas, tintes de cabello y solventes. Quimioterapia y radioterapia previas. Algunos frmacos como la fenitona. Tabaquismo antes y durante el embarazo como causa de
cromosoma Filadelfia (Ph). A causa de esta translocacin se producen 2 nuevos genes hbridos: el BCR-ABL en el cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el cual, aunque transcripcionalmente activo, no parece desempear ninguna actividad funcional en la enfermedad. 7 Leucemia linfoide, son
contrapartes malignas de las clulas linfoides normales que residen en los tejidos linfticos y en los huesos. Cerca el 80% de estas leucemias son de clulas B y 20% son de derivacin celular T.8
leucemia linfoblstica aguda en nios, al igual que consumo materno de alcohol en el embarazo. Dieta rica en nitratos. Agentes infecciosos, sobre todo virales, como causas de enfermedades neoplsicas.10
Leucemia linfoide aguda (LLA): es un tumor linfoide que se origina en la medula sea y que se caracteriza por que las son clulas linfoides la
tumorales
inmaduras,
diferenciacin
presencia masiva de linfoblastos y otras clulas inmaduras linfoides en la medula sea (30%) lo que provoca anemia no regenerativa, neutropenia y trombocitopenia, incremento en el numero de leucocitos en sangre perifrica con predominancia de linfoblastos.11 Es la enfermedad maligna ms frecuente durante la niez, sin
mediante el empleo de anticuerpos monoclonales que permiten identificar antgenos especficos de lnea celular o epitopos especficos conocidos como antgenos de diferenciacin.13 Leucemia linfoide crnica: es un tumor linfoide que se origina en la medula sea y que se caracteriza por que las clulas linfoides tumorales son maduras, con sntomas no muy evidentes y de tipo crnico, presenta las siguientes masiva caractersticas; de linfocitos
embargo, su etiologa no es clara, exceptuando algunos casos que se atribuyen a sndromes genticos. Los resultados de los estudios que han explorado posibles asociaciones
presencia
maduros en la medula sea, provoca anemia no regenerativa, neutropenia y trombocitopenia, incremento en el numero de leucocitos en sangre perifrica, predominan los linfocitos maduros.11 Las clulas madre (CM) se encuentran en todos los organismos multicelulares y se distinguen por dos propiedades fundamentales: 1) son autorrenovables, multiplican es decir, y se se
causales han sido inconsistentes. Sin embargo, estos hallazgos muestran que las exposiciones maternas y paternas ocurridas o antes la de la
concepcin prenatal de
etapa pueden
infinitamente
conservan
indiferenciadas,
2)
madre neuronales, hematopoyticas y mesenquimales. Las clulas madre con un menor potencial para
(clulas miocitos,
clulas
se
pueden
Las clulas madre se plantean como una estrategia teraputica, ya que reparan o reemplazan el tejido daado, o revierten una enfermedad o lesin. Cada vez aumenta el nmero de pacientes que se curan con los distintos tipos de transplantes, o reciben terapia celular para como de
clasificar de dos maneras: 1) segn el tejido de origen en clulas madre embrionarias o adultas. 2) Segn su potencial de diferenciacin en clulas totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales.15 Las clulas totipotentes son aquellas capaces de dar origen a un organismo completo y a un tejido extraembrionario, las clulas madre pluripotentes producen clulas
diversas diabetes
enfermedades, mellitus,
enfermedad
Parkinson y Corea de Huntington. La investigacin con clulas madre es un tema controversial debido a las
cuestiones ticas relacionadas con su origen y utilizacin. La derivacin de clulas madre embrionarias de ratn y humanas requiere condiciones
endodermo y ectodermo; las clulas multipotentes generan todos los tipos celulares derivados de una sola capa embrionaria. Entre este tipo de
especiales en algn medio, como suero y nutrientes fibroblsticos.14 podra llevarnos a la curacin de
Desarrollo
Por el momento la investigacin en clulas madre (CM) no es ms que una puerta que se est abriendo y que
algunas enfermedades, se han creado una agria polmica entre los partidarios de permitir la investigacin y el uso teraputico de clulas procedentes de embriones humanos y los de vetarlas
que, a su vez, dan prioridad a la investigacin sobre clulas de origen somtico (adulto). Hasta la fecha se han descrito muy diversos tipos de CM, en funcin de su origen (embrionario o adulto), su grado de diferenciacin (potencialidad, plasticidad) o tejido en que se encuentran. La ontogenia o el desarrollo embrionario a partir de una sola clula es la prueba ms rotunda del potencial de las CM embrionarias. De hecho, estas CM se consideran totipotentes, pues cada una de ellas es capaz de generar los aproximadamente 200 tipos de tejido de un humano adems de
16
El trasplante de clulas madre hematopoyticas (TCMH) consiste en la infusin de estas clulas obtenidas del cordn umbilical, mdula sea o sangre perifrica, a un paciente que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto. Para la obtencin de estas clulas, se exigen unos requisitos diseados en los programas de los bancos de cordn.18
Los TCMH se diferencian segn la procedencia de las clulas madre en: trasplante autlogo (los pacientes
reciben sus propias clulas madre), singnico (los pacientes reciben las clulas madre de su gemelo idntico; son los menos frecuentes) y alognico (los pacientes reciben clulas madre de un familiar directo, donante relacionado o de una persona que no es un familiar del paciente, donante no relacionado).
18
los
tejidos
extraembrionarios.
Terapia celular y medicina regenerativa Se conoce como terapia celular a la posibilidad de curar enfermedades con el uso de clulas vivas. El concepto de medicina regenerativa sugiere la posibilidad de obtener en el laboratorio, a partir de las clulas madre, rganos con todas sus funciones. Esta opcin terica, y hoy en da utpica, permitira en un futuro conseguir clulas, tejidos e incluso rganos que sustituyeran a los que estn daados.17
En los ltimos 20 aos se han producido grandes cambios en las aplicaciones teraputicas de las clulas madre, que se recogen en una revisin publicada en el ao 2006 por la Sociedad Europea de Trasplante de Mdula y Sangre (cuyas siglas en ingles son EBMT), en la que se
clasificaron
los
procedimientos
de
deficiencias enzimticas hereditarias como el sndrome de Hurler, que conduce a una degeneracin
neurolgica progresiva y con evolucin mortal, las clulas troncales del cordn regeneraron hemates normales,
trasplantes realizables en cualquier centro especializado en Europa, y sus resultados superiores) trasplante. incluyen crnicas sndromes a En las en son los favorables tratamientos categora agudas (o sin se y
leucocitos y clulas cerebrales de sostn de la microglia que reponen la enzima clave ausente. Igualmente en el sndrome de Toni Debr Fanconi, conocido como anemia de Fanconi, se obtuvo la curacin por la transfusin de la sangre del cordn umbilical de un hermanito del paciente afectado.20 Histocompatibilidad El transplante de sangre del cordn umbilical implica obtener una fuente de clulas que troncales resulta
esta
leucemias primera
remisin, y
mielodisplsicos
aumentan la capacidad regenerativa al introducir la diferenciacin celular de clulas adultas. La activacin de estas clulas madres inactivas en los tejidos adultos, desde los anfibios hasta los humanos, provee un grupo de clulas para el mantenimiento continuo y
hematopoyticas
compatible en el mximo grado con el tipo de tejido del receptor, el que est determinado por un conjunto de genes en el cromosoma G y que codifican las protenas llamados humanos transfundir.20 Irnicamente el trasplante de precursores hematopoytico comenz tambin de manera emprica y de histocompatibilidad leucocitarios la sangre a
reparacin del organismo despus del nacimiento.19 El beneficio del empleo de la sangre del cordn umbilical es la vida extendida para renovar hemates
antgenos (HLA) de
nios graves.
inmunodeficiencias
experimental sin ningn conocimiento real de su biologa pero fue efectivo y reproducible y se contina
organismo adulto y sin embargo en pocas semanas ese injerto es capaz de regenerar toda la funcin
desarrollando ampliamente junto con el conocimiento de su biologa. Como en muchos episodios de la historia de la medicina la creatividad de los clnicos motivados por dar a sus pacientes una solucin a su patologa puede llevar a observaciones biolgicas
hematopoytica alcanzando recuentos celulares en mdula sea y sangre perifrica absolutamente normales. Los precursores hematopoyticos se
monocitos, plaquetas) recuperando la funcionalidad que tenan antes del trasplante. 21 Estas clulas del donante
fundamentales, de la misma manera como la investigacin biolgica puede permitir el desarrollo racional de
terapias innovadoras. El uso actual de las clulas madre se mueve entre estos dos paradigmas.21 Trasplante hematopoyticos Prcticamente todos los de precursores
sobreviven inicialmente hasta que se produce uno de los fenmenos ms centrales para cualquier intento de usar clulas madre en medicina
trasplantes de este tipo comienzan con un perodo de condicionamiento o preparacin en que el paciente recibe altas dosis de para y quimioterapia tratar su el y/o
hacerse un nicho u hogar en el estroma del rgano en el que proliferarn o se repararn. En el caso del trasplante hematopoytico, este nicho ocurre
cncer sistema
depletar
estroma
mdula
extenso repertorio de receptores y protenas en su superficie que anclan las clulas madre cuando estas
El injerto que se usa en ese tipo de trasplante no constituye ni el 0,01% de las clulas madre que tiene un
transitan por sus sinusoides. Una vez ancladas, reciben nutricin y estmulos
de proliferacin y diferenciacin del mismo estroma. Este fenmeno es denitivo en la mayora de los casos y las clulas transplantadas mantienen su funcionamiento durante toda la vida del receptor.
21
mdula
sea
no
funcionan
adecuadamente, ya sea porque se producen sanguneas, muy muy pocas pocas clulas clulas
Los pacientes que consiguen la curacin de su enfermedad de base persisten en la mayora de los casos con un injerto estable de origen del donante. A pesar de los avances que se han conseguido en este campo hay dos aspectos del trasplante hematolgico que no se han podido obviar: el dao que produce en el receptor el uso de la quimioterapia o radioterapia
problemas puede causar que el cuerpo no cuente con niveles de glbulos rojos, glbulos blancos o plaquetas normales que sean suficientes. Un trasplante de clulas madre puede ser til para combatir estos problemas. 22 En algunos cnceres, como las leucemias, el trasplante de clulas madre puede ser parte importante del tratamiento. siguiente Esto funciona altas de la de
manera:
dosis
quimioterapia o radiacin funcionan mejor que las dosis estndar para eliminar las clulas cancerosas. Sin embargo, las altas dosis pueden hacer que la mdula sea deje de producir por completo clulas sanguneas, las cuales son necesarias para vivir. En este caso es cuando se realizan los trasplantes de clulas madre. Pueden ser usados para reemplazar la fuente de clulas sanguneas del cuerpo despus que la mdula sea y sus clulas madre fueron destruidas por el tratamiento. El trasplante de rescate
determinar un rechazo o enfermedad de injerto versus husped. 21 Los trasplantes de clulas madre son utilizados para reponer la mdula sea que ha sido destruida por
enfermedad, quimioterapia o radiacin. En el caso de algunas enfermedades, tales como la leucemia, la anemia aplsica y ciertas enfermedades
permite que los mdicos usen dosis mucho ms altas de quimio o radiacin para tratar de eliminar todas las clulas cancerosas. 22 Un trasplante de clulas madre de otra persona tambin puede ayudar a tratar ciertos tipos de cncer de una manera diferente al simple reemplazo de clulas madre. Las clulas donadas con frecuencia pueden encontrar y eliminar las clulas cancerosas mejor de lo que lo podran haber hecho las clulas inmunitarias de la persona que tuvo cncer. Esto se llama efecto "injerto-contra-cncer" o "injerto-contraleucemia" el cual es til en ciertos tipos de trasplantes. 22 Tipos de trasplante El tipo de trasplante depende del origen de las clulas madre. Autlogo: cuando del mismo Alognico: cuando provienen individuo provienen
El
trasplante
se
utiliza
frecuentemente como tratamiento de rescate en pacientes con linfoma hodgkin y no - hodgkin; dado que estas neoplasias tiene una elevada sensibilidad Tambin resultados se en a la quimioterapia. buenos de
obtienen el
tratamiento
linfomas de pobre pronstico. 23 Indicaciones alognico Enfermedades malignas Leucemia mieloide crnica (lmc). Es la alternativa de curacin para estos pacientes. Los mejores resultados se obtienen en pacientes jvenes a del trasplante
quienes se les realiza el procedimiento durante la fase crnica y dentro del primer ao de diagnstico. La limitante ms frecuente es la edad del paciente y la dificultad en conseguir donantes.23 Leucemia constituye linfoide en aguda una (lla). Se alternativa
importante para los pacientes de alto riesgo en su primera remisin, con leucocitosis diagnstico cromosmicas en y de el momento del
no. provienen
de un hermano gemelo.
puede realizar durante la segunda o posteriores remisiones superando a la quimioterapia convencional. 23 Leucemia mieloide aguda (lma). Se han obtenido resultados superiores a la quimioterapia convencional cuan- do se realiza el trasplante en la primera remisin.
23
heptica normales. La biopsia de mdula mnimo.24 Generalmente se utiliza como fuente sangre de clulas progenitoras la pues la morbisea no debe tener
perifrica,
Sndrome
mielodisplsico. Se
mortalidad de los pacientes es menor as, que cuando se usa mdula sea. Para poder obtenerlas, se realiza la movilizacin ya sea con quimioterapia y factores de crecimiento o solo con stos ltimos y los pacientes son conectados por un catter central a
constituye en el nico tratamiento curativo para estos pacientes, con las mismas limitantes de edad y dificultad para conseguir donantes. 23 Enfermedades no malignas Aplasia medular. Se constituye en una excelente alternativa en pacientes
una mquina de afresis por periodos de 4 a 5 horas da, hasta que se obtiene un mnimo de 2x10 a las 6 clulas CD34+/Kg. de peso. Estas clulas son criopreservadas con
inmunosupresores ha fallado. 23 El autlogo Para que un paciente sea proceso del transplante
DMSO, que es una sustancia que evita la muerte celular por congelamiento. Las clulas son almacenadas a
temperaturas que van de -80 a -196 C, dependiendo de la tcnica utilizada. Una vez las clulas almacenadas, se da el condicionamiento dejando un margen de tiempo suficiente, para que se eliminen los metabolitos txicos de los medicamentos utilizados, las
candidato a transplante autlogo de clulas progenitoras, se requiere que tenga un diagnstico histolgico y un estadio adecuado de la enfermedad,
clulas se calientan en el bao de Mara a 37 C y se pasan en forma endovenosa. Estas clulas migran a la mdula y empiezan a repoblar los sistemas hematopoytico e inmune. Durante varios das el paciente se encuentra requiriendo en severa pancitopenia y
de trasplantes con enfermedad injerto contra husped (EICH). 25 Esto demostr que el efecto inmunolgico postransplante singnico posiblemente no fuera de injerto contra leucemia; sin embargo, la EICH se observ en alrededor de un 10% de los casos, lo que parece sealar que este efecto es posible. Los autores informan en este estudio los resultados de la mayor serie de TSCMH para leucemia mieloblstica aguda (LMA) y
transfusiones
antibiticos. Con el uso de factores de crecimiento das. 24 Indicaciones singnico El clulas trasplante madre singnico de del trasplante hematopoytico, la
leucopenia se recupera en 11 a 13
leucemia linfoblstica (LLA) en adultos, registrada en el EBMT por distintos grupos europeos. 24
hematopoyticas madre
Terapia
celular
con
clulas
(TSCMH) para el tratamiento de la leucemia aguda es poco frecuente. De 8 890 trasplantes alognicos del
A da de hoy las aplicaciones clnicas de la terapia celular se limitan a las clulas madre adultas por lo que de forma fundamental nos limitaremos a este tipo de clulas. Es posible que en el futuro las clulas madre
European Group for Bone and Marrow Trasplantation (EBMT) slo 57 (0.64%) fueron de donante gemelo. El estudio del International Bone and Marrow Trasplantation mostr que Registry luego del (IBMTR) trasplante
alognico para la leucemia incipiente, la tasa de incidencia de recada ms alta se observ luego de trasplantes singnicos, y la tasa ms baja luego
Una
vez
transplantado, parece
el sufrir
especializado
biotecnologa que posee la patente de todas las lneas celulares embrionarias producidas hasta el momento.
26
reprogramacin,
adquiriendo
caractersticas de un ncleo de oocito. La posible utilidad de esta tcnica es evitar el rechazo de un injerto. Para ello se transplantara el ncleo de clulas de un paciente en oocitos anucleados y se dejara alcanzar el estadio donde se producen embrionarias, las se clulas madre y
Las aplicaciones de las clulas madre las podemos dividir en dos grupos principales: en primer lugar, su potencial de diferenciacin permitira utilizarlas para regenerar tejidos
destruidos o daados, como es el caso de enfermedades neurodegenerativas, diabetes segundo o patologa las cardaca; clulas en
extraeran
manipularan in vitro para producir el tejido necesitado por el paciente.27 Como se haba dicho las clulas progenitoras hematopoyticas (CPH) son capaces de reconstruir de manera integral la hematopoyesis, se
lugar,
madre
podran ser empleadas como vehculo teraputico de genes, como en el caso de enfermedades monognicas as la hemofilia o incluso como vehculo de terapias antitumorales Nuevamente o por
caracterizan adems por su capacidad de auto duplicarse, por la expresin de los antgenos CD34, CD45RaO y tHY1. La tincin con rodamine 123 es dbilmente positiva, y no hay expresin de antgenos mieloides y linfoides T y B ni de antgenos HLA-DR. Representan aproximadamente del 1 al 2 % del total de clulas de la mdula sea y en condiciones normales la dcima parte de este total circula en sangre perifrica. 28
antiangiognicas.
madre
en
terapia
regenerativa.
La tcnica que actualmente se est utilizando en la llamada clonacin teraputica consiste en el transplante del ncleo de clulas especializadas en huevos u oocitos fecundados, cuyos ncleos han sido previamente quitados.
El progenitoras sangre
trasplante
de
clulas de una
donante suele ser un familiar del paciente. 28 Para la obtencin de las CP no es necesario trasladar al paciente a la unidad quirrgica ni aplicar anestsico alguno; la recuperacin hematolgica se obtiene en un tiempo menor que el observado en el TMO, y por lo tanto, disminuye el empleo de componentes de la sangre, acortando la estancia hospitalaria, lo que conlleva a que sea menos costoso.
28
hematopoyticas (TCPH) es
perifrica
(TMO) que se ha desarrollado gracias a la disponibilidad de los factores de crecimiento hematopoyticos; mediante su uso se ha logrado incrementar la concentracin de estas clulas en sangre perifrica hasta 25 veces y en esta fase, las clulas progenitoras (CP) son coleccionadas por una o mltiples leucofresis de flujo continuo.28 Este proceder se ha desarrollado principalmente en el campo de la oncohematologa para el tratamiento de hipernefromas, inmunodeficiencias
Conclusin
La terapia celular, explicada
anteriormente es muy importante en la actualidad, ya que las enfermedades como la leucemia cobran muchas vidas anualmente, muchas de estas vidas son nios y muchas veces bebes, lo cual significara para ellos una gran mejora en su calidad de vida y una cura si se sigue investigando la terapia celular con clulas madre. El desarrollo de tcnicas como esta representan un gran reto para nosotros los Ingenieros en
congnitas, mieloma mltiple, leucemia mieloide crnica, aguda, linfoma de leucemia no mieloide
hodgkiniano, y artritis
enfermedad
Hodgkin
reumatoidea, y son ms frecuentes los trasplantes autlogos, en los que el paciente es al mismo tiempo el donante y el receptor de estas clulas, que son responsables del "injerto"
Biotecnologa, ya que muchas de las herramientas que se pudieran utilizar, se podran desarrollar utilizando
materias
tales
como:
biologa
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