PROTONCOGENES Son una familia de genes normales que codifican protenas, que de algn modo, pueden influenciar al ciclo

celular; ya sea favoreciendo su progresin o bien inhibindola. Los protooncogenes pueden encontrarse activados o reprimidos, dependiendo de la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal, adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogn tienen cierta actividad biolgica en situacin fisiolgica. En este caso la expresin gnica est regulada en algn nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la clula, segn sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresin en el organismo adulto est reprimida permanentemente. El trmino protooncogn se origina porque cuando su expresin se altera por alguna razn, se descontrolan los procesos de proliferacin y muerte celular. Cuando esto se produce, las protenas generadas son defectuosas o se sintetizan elevadas cantidades de producto, estructural y funcionalmente, normal. Otra situacin de alteracin se produce cuando protooncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razn comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiologa celular. Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinnimos, un oncogn es un protooncogn alterado. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el mecanismo de activacin de los oncogenes y al resultante de este proceso se denomina oncogn. Algunos de los componentes generados por los protooncogenes, son factores de crecimiento, receptores, enzimas sealizadores y factores de transcripcin. Los factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie de la clula, lo cual activa a las enzimas sealadores dentro de la clula, las cuales a su vez activan a protenas especiales conocidas como factores de transcripcin dentro del ncleo de la clula. Los factores de transcripcin activados ponen en marcha a los genes requeridos para el crecimiento y la proliferacin celular.

ONCOGENES La palabra oncogn viene del Griego onko que significa masa o tumor. Los oncogenes son el resultado de la mutacin de protooncogenes. Estos codifican la produccin de protenas involucradas en el control del crecimiento. Sin embargo, los oncogenes codifican versiones alteradas (o cantidades excesivas) de estas protenas de control del crecimiento, alterando de esta manera el mecanismo de sealamiento del crecimiento de las clulas. Al producir versiones o cantidades anormales de protenas de control del crecimiento celular, los oncogenes hacen que el mecanismo de sealamiento del crecimiento de la clula se vuelva hiperactivo. Para explicar esto, usemos una simple metfora, el mecanismo de control del crecimiento es como el pedal de gasolina (acelerador) de un automvil. Cuanto ms activo est el mecanismo, ms rpido se dividen y crecen las clulas.

ACTIVACION DE LOS ONCOGENES 1. Mutaciones puntuales Mutacin puntual significa el cambio de un nucletido por otro en la secuencia de DNA. Este cambio puede tener distintas consecuencias; puede activar oncogenes al crear secuencias con mayor actividad biolgica, o inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresin. El oncogn Ras es el prototipo de activacin de oncogenes por mutacin puntual. 2. Amplificacin gnica En ocasiones la amplificacin ocurre directamente en el ADN que constituye el propio protooncogn, formando mltiples copias de un protooncogn y a menudo incluyendo a otros genes prximos al oncogn. Se ha demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia erb) est relacionado con el grado de agresividad del cncer de mama. La amplificacin no ocurre en las clulas normales pero se torna ms comn, a medida que stas progresan hacia la malignizacin. Los oncogenes activados inducen la amplificacin por alteracin de la fase S del ciclo celular, de manera que esta fase comienza en

presencia de un ADN daado o que las seales del genoma no indican que la replicacin del ADN se ha completado. 3. Translocacin cromosmica Es el cambio de localizacin de una porcin cromosmica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicacin distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresin o funcin bioqumica de un protooncogn. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematolgicos como los linfomas y leucemias. 4. Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, que a su vez se desregula convirtindose en oncogn. Los virus oncgenos de ADN y los virus de ARN transformantes crnicos o latentes se integran en los cromosomas de las clulas husped y pueden perturbar la expresin de los genes celulares vecinos 5. Transduccin viral Los oncogenes vricos tienen un origen celular. En realidad no son genes vricos, sino genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infeccin previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectara despus a otros organismos. La activacin del protooncogn a oncogn puede deberse a que la estructura del protooncogn cambie durante la transduccin vrica, o que la alteracin no se encuentre en la estructura, sino en su expresin, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compaa de secuencias del genoma vrico que son diferentes a las de su medio celular normal. 6. Hipometilacin Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN estn metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciacin de la transcripcin se encuentra mecnicamente interferida, siendo el grado de transcripcin inversamente proporcional a la metilacin. La disminucin de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogn, activa su transcripcin y la posible transformacin maligna a un oncogn. 7. Delecin del material gentico:

La prdida de material gentico de un cromosoma puede activar a un oncogn por medio de tres mecanismos: La prdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogn, que provoca la sobreexpresin del producto del oncogn. La prdida puede provocar que el oncogn quede ms cerca de una secuencia promotora, produciendo tambin una sobreexpresin. La prdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente ms importante por el que una prdida cromosmica puede activar un oncogn.