MICOSIS OPORTUNISTAS Son micosis que afectan a pacientes con algn grado de inmunodepresin.

Los agentes etiolgicos pueden ser tanto exgenos como endgenos. Los factores predisponentes ms comunes son el uso prolongado de ATB que alteran el equilibrio de la biota normal, tratamiento prolongado con corticoides, drogas citotxicas, trasplantes de rganos, internacin prolongada, procedimientos invasivos, y enfermedades metablicas y endocrinas. CANDIDIASIS INVASORA Como ya se vio, Candida es parte de la biota normal y ambiental. La candidiasis invasora es la micosis oportunista ms frecuente. Es la 4ta causa de infeccin nosocomial, con una alta mortalidad (2538%). - C. albicans: Es la especie ms frecuente (70%), afectando fundamentalmente al tracto gastrointestinal y genital. La infeccin suele ser endgena. Adems de C. albicans hay otras especies menos frecuentes causantes de candidiasis invasora: - C. parapsilosis: Infeccin de piel y mucosas, por va endgena pero principalmente exgena. Suele formar biofilms en catteres o dispositivos implantables, a los que llegan a travs de las manos del personal hospitalario, por el mal manejo del instrumental. En Latinoamrica tiene alta prevalencia (14%). - C. glabrata: Infeccin de tracto genitourinario y respiratorio. Tiene baja prevalencia en Latinoamrica, aunque alta en EUA. Los factores de riesgo son edad avanzada, ATB de amplio espectro, pacientes oncolgicos, con procedimientos invasivos, y uso de fluconazol, al que C. glabrata suele generar resistencia. - C. tropicalis: Alta incidencia en Latinoamrica (7-20%). Los factores de riesgo son enfermedades oncohematolgicas, neutropenia y mucositis (lesiones en tractogastrointestinal causadas por drogas quimioterpicas). - C. krusei: Tiene baja prevalencia (2-4%). Tiene resistencia intrnseca al fluconazol. Sea cual sea la especie involucrada, la candidiasis invasora comienza con la diseminacin hematgena, provocando candidemia. Las levaduras en la sangre viajan hacia diversos rganos, disminuyendo progresivamente la candidemia y aumentando en cambio la invasin sistmica. La secuencia de la candidiasis invasora es la siguiente: 1. Candidemia asociada a catter 2. Candidiasis aguda diseminada 3. Candidiasis crnica diseminada 4. Candidiasis profunda multiorgnica El diagnstico definitivo no es sencillo, ya que como los pacientes estn inmunodeprimidos, no pueden hacerse muchos estudios invasivos. Adems, slo en la primera etapa la candidemia es suficiente como para poder aislar al hongo en un hemocultivo. La candidiasis invasora puede causar afecciones focales (endoftalmitis, peritonitis, endocarditis, neumona, etc.) o diseminadas: candidemia, candidiasis diseminada aguda (con lesiones focales en distintos rganos), o la candidiasis sistmica crnica (forma hepatoesplnica). El principal factor de riesgo para la candidiasis invasora es la neutropenia. Hay varios otros, que son los tpicos factores predisponentes a sufrir cualquier infeccin oportunista: tratamiento con corticoides, alteracin de la integridad mucocutnea, quimioterapia, diabetes, infeccin previa, etc. Como regla general, recordar: - Formas mucocutneas: Se dan en pacientes con dficit de inmunidad celular adaptativa. Tal es el caso de los enfermos de SIDA, que suelen sufrir este tipo de candidiasis (muguet, candidiasis esofgica, etc.). - Formas sistmicas: Se dan en pacientes neutropnicos. La secuencia de la candidiasis invasora es la siguiente: 1. Candida se halla como levadura en la biota normal. En condiciones normales, es reconocida por receptores de manosa de las clulas dendrticas, generando una respuesta protectora Th1. 2. Si se debilita la respuesta Th1 (inmunidad celular), Candida puede desarrollarse: forma un tubo germinativo y cambia su forma a hifas o seudohifas. 3. Las hifas y seudohifas son opsonizadas por complemento o anticuerpos, e inducen una respuesta de tipo Th2, con produccin de anticuerpos. 4. La respuesta Th2 es ineficaz para contener la infeccin, y las hifas y seudohifas invaden tejidos y los destruyen para nutrirse.
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5. En los tejidos necrticos Candida vuelve a su forma de levadura, por el cambio de pH, temperatura, y nutrientes disponibles. Los factores de virulencia de Candida son los siguientes: - Morfognesis: Al reproducirse forma seudomicelios (producto de la separacin incompleta de los brotes), y puede desarrollar clamidoconidias (envoltura glicoproteica). Ambas formas inhiben la fagocitosis y el reconocimiento de PAMPs. - Adhesinas - Enzimas: Proteasas SAP permiten la supervivencia a distintos pH. Fosfolipasas y lipasas. - Cambio fenotpico y biofilm: El biofilm le permite protegerse de sustancias microbicidas y del reconocimiento por leucocitos. El biofilm est compuesto en un 97% de agua, y de exopolisacridos, protenas y cidos nucleicos. Dentro del biofilm, las candidas ms superficiales expresan distintos genes que las ms profundas. As tienen, por ejemplo, diferentes resistencias a antifngicos. - Mananos y mananoprotenas: Deprimen la inmunidad celular. CRIPTOCOCOSIS Micosis oportunista sistmica causada por Cryptococcus neoformans. Es una levadura capsulada monofsica (no experimenta dimorfismo). Su reproduccin sexuada libera esporos externos (bsides), mientras que la asexuada es por brotacin. Los esporos asexuados son los se ven en tejidos y cultivos. Las variedades de C. neoformans principales son neoformans, gatti y grubii, siendo la primera la ms frecuentemente causante de patologa. Es de distribucin mundial y saproftico. Se lo suele hallar en guano de palomas, madera en descomposicin, y en suelos de pH alcalino y rico en nitrgeno. La variedad neoformans se halla en Europa y Norteamrica, mientras que la grubii es universal. La variedad gattii se caracteriza por hallarse en reas tropicales y subtropicales, en huecos de rboles, y afectar a pacientes inmunocompetentes. La criptococosis se relaciona principalmente con pacientes inmunodeprimidos. Los grupos de riesgo principales son pacientes con SIDA, con tratamiento corticoideo prolongado, y trasplantados. La criptococosis es la segunda micosis oportunista asociada al SIDA, y se considera marcadora de la enfermedad. Los factores de virulencia ms estudiados de C. neoformans son: - Cpsula: Es el factor ms importante. Est formada en un 88% por glucoronoxilomanano (GXM). Las funciones del GXM son la inhibicin de: * Linfoproliferacin * Fagocitosis * Migracin leucocitaria * Produccin de citoquinas proinflamatorias (TNF) - Melanina: Su funcin es antifagoctica, y protectora de radiacin UV y cambios de T. Tambin mantiene la integridad de la pared celular. Es producida por la enzima lacasa (fenol-oxidasa) a partir de compuestos difenlicos. Esto explica el tropismo de C. neoformans por el tejido nerviosom ya que aqu hay abundancia de estos compuestos. - Crecimiento a 37C - Fosfolipasa: Permite al hongo destruir clulas para diseminarse fuera del pulmn. - Ureasa: Permite el ingreso al SNC. - Manitol: Se cree que es el causante del edema cerebral. Sus funciones son la adaptacin a altas T, protege de cambios osmticos, neutraliza IRO e inhibe la fagocitosis. - Patogenia: La infeccin se adquiere por va inhalatoria. Tanto los basidosporos como las levaduras desecadas pueden ser la forma infectante. En el pulmn los, son fagocitados por macrfagos alveolares. La respuesta depende de una eficaz inmunidad celular (Th1). Por lo tanto, pacientes con alteraciones en este tipo de inmunidad (SIDA) se observa la enfermedad. La criptococosis pulmonar aparece en la mayora de los casos, y suele ser asintomtica. Cuando la enfermedad se disemina en pacientes inmunodeprimidos. La manifestacin ms frecuente de la enfermedad diseminada es el SNC. En pacientes con SIDA, la forma meningoenceflica suele adems tener pocos sntomas, ya que hay poca respuesta inflamatoria. NEUMOCISTOSIS Micosis oportunista causada por Pneumocystis jirovecii. Es un hongo recientemente reconocido como tal, ya que fue considerado parsito por mucho tiempo. Su membrana citoplasmtica carece de ergosterol. El reservorio son los humanos portadores, y por lo tanto el contagio es interhumano, por va respiratoria. No es cultivable.
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La composicin de la pared de P. jirovecii es particular: - Glicoprotena A (gpA): Es especfica de especie. Media el ataque a la clula husped. - Beta 1-3 glucano - Quitina y otros polmeros - Melanina - Patogenia: 1. P. jirovecii ingresa por va inhalatoria, y se une a los neumonocitos tipo I a travs de una adhesin a fibronectina. 2. Es fagocitado por macrfagos, que liberan citoquinas proinflamatorias responsables del dao. Segn el PAMP que los macrfagos reconozcan, median distintos efectos: * gpA: Su reconocimiento por receptores de manosa media la fagocitosis y destruccin del hongo por fagolisosoma. * Beta-glucano: Su reconocimiento induce la produccin de citoquinas proinflamatorias TNF, IL-6 y MIP2. 3. Tambin acta sobre el surfactante. Los hongos se unen a sus distintas fracciones: * Unin a fraccin D: Forma conglomerados de pneumocystis, lo que inhibe la fagocitosis * Unin a fraccin A: Modula la interaccin con macrfagos. Se ve que el hongo en s no causa dao tisular, sino que la responsable de esto es la reaccin inflamatoria. Las citoquinas proinflamatorias secretadas por los macrfagos atraen PMN y linfocitos CD4+ que median el dao endotelial y epitelial alveolar. Esto lleva a una alteracin de V/Q que puede terminar en insuficiencia respiratoria. Radiolgicamente se ven infiltrados intersticiales en ambos campos pulmonares. ASPERGILOSIS Aspergillus es un hongo ambiental, que vive en el suelo y se desarrollo sobre restos biolgicos, agua y alimentos. Debido a su pequeo tamao puede hallarse en suspensin en el aire. Son hongos de micelo hialino, ramificado y tabicado. Las principales especies causantes de aspergilosis son A. fumigatus (85%) y A. flavus (5-10%), aunque hay otras. Los factores de patogenicidad de Aspergillus son: - Dimetro de las conidias: Su pequeo tamao permite que se hallen suspendidas en el aire y que ingresen fcilmente al pulmn. - Termotolerancia: Pueden soportar grandes variaciones de T. - Velocidad de crecimiento: Es la causa de su prevalencia por sobre otras micosis oportunistas. - Adherencia: Se une a laminina, fibringeno, y otras protenas de la MEC. Favorece invasin de vasos sanguneos. - Productos del metabolismo fngico: * Galactomanano: Se halla en la pared celular, favorece la adhesin. * Beta 1-3 glucano: Es inmunomodulador, estimula la inflamacin. * Toxinas (gliotoxina, fumagilina, cido helvlico): Lesin tisular. * Melanina: Antifagoctica, inhibe generacin de IRO. * Hemolisinas: Dao celular. * Quitina: Antifagoctica * Enzimas: Median invasin y el dao tisular. Respuesta inmune Aspergillus causa infecciones oportunistas, raramente afecta a inmunocompetentes. Las conidias ingresan por va inhalatoria, y en el pulmn germinan y forma hifas ramificadas que invaden al parnquima, y terminan formando una masa de hifas (fase estacionaria). El hongo tiene que vencer los distintos mecanismos de defensa del husped para causar patologa. - Barreras anatmicas * Cilias y mucus: barren las conidias. * Surfactante: favorece la accin del macrfago sobre las conidias inhaladas. - Factores humorales * Protena C reactiva * Fibringeno * Complemento - Inmunidad celular
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* Macrfagos: Elimina las conidias inhaladas, es la primera clula que lucha contra el hongo. Al reconocer PAMPs libera citoquinas proinflamatorias y quimioatractantes de PMN. * Neutrfilos: Es la segunda lnea de defensa. Si el macrfago no logra eliminar a todas las conidias a tiempo, estas germinan y se transforman en hifas. Los neutrfilos se adhieren a las hifas y secreta IRO y enzimas lticas que las degradan. La respuesta neutroflica es clave para eliminar al Aspergillus, y por este motivo la neutropenia es el principal factor predisponente para la aspergilosis. * Linfocitos Th1: Este tipo de respuesta favorece la resistencia ante la enfermedad. Existen 4 formas de aspergilosis: alrgica, intracavitaria, semi-invasora, e invasora. Las dos primeras se dan en pacientes inmunocompetentes, mientras que las otras dos en pacientes inmunodeprimidos. * Formas alrgicas: ABPA, sinusitis alrgica, asma aspergilar - Asma aspergilar y sinusitis alrgica: Se producen por una hipersensibilidad tipo I ante el Aspergillus, en individuos atpicos. - ABPA: La aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) es la complicacin alrgica ms grave. Adems de la hipersensibilidad tipo I, mediada por IgE que sensibiliza mastocitos e induce su desgranulacin, hay depsito de inmunocomplejos (IgG) en el intersticio pulmonar. Aspergillus crece, se adhiere, y libera enzimas en la mucosa del aparato respiratorio, sin ser eficazmente atacado por monocios y eosinfilos. Esto se debe a que en lugar de una respuesta Th1, que favorece la accin de los macrfagos, se induce una respuesta tipo Th2, con gran produccin de anticuerpos que no contienen la infeccin. A nivel radiolgico, se observan lesiones migratrices a nivel pulmonar, debido a que va variando el lugar de depsito de inmunocomplejos. * Aspergilosis intracavitaria (aspergiloma) Ocurre en pacientes con cavidades preexistentes a nivel pulmonar (cavernas tuberculosas, sarcoidosis, quistes hidatdicos), bronquiectasias, o en senos paranasales. El aspergiloma es una masa de hifas envuelta en una matriz de protenas, mucus y detritus. El principal sntoma es la hemoptisis, causada por liberacin de enzimas proteolticas y hemolticas, dao de capilares, y friccin mecnica contra el aspergiloma, que daa al tejido. * Aspergilosis pulmonar crnica o semi-invasora Se ve en pacientes con alteraciones pulmonares previas (EPOC) o cierto grado de inmunodepresin (alcohlicos, diabticos, pacientes tratados con corticoides). Es una enfermedad crnica y localizada en el pulmn. * Aspergilosis invasora (AI) Es la forma ms severa de aspergilosis, se observa en pacientes con grave inmunodepresin, que no pueden controlar la invasin de las hifas del Aspergillus por defectos en los fagocitos. Los pacientes con alto riesgo son lgicamente los neutropnicos, que requieren extremos cuidados: filtros especiales de aire, comidas especiales, alejarse de construcciones, de plantas, etc. Una vez que invade, Aspergillus tiene tropismo por los vasos sanguneos. Esto causa la invasin de los vasos, trombosis, infarto y necrosis de la zona afectada por la isquemia, que puede ser tanto el pulmn como cualquier rgano, debido a que el hongo se disemina va hematgena. CIGOMICOSIS (MUCORMICOSIS) Micosis causadas por zygomycetes. Son hongos filamentosos hialinos, cenocticos y anaemfilos (suspendidos en el aire).Contaminan alimentos y desechos vegetales. La cigomicosis es una enfermedad oportunista rara. Los hongos comprenden dos rdenes: Mucorales y Entomophtorales. Slo trataremos los mucorales (mucormicosis). Los agentes etiolgicos ms frecuentes de las mucormicosis son: * Absidia * Rhizopus * Mucor * Rhizomucor Las vas de ingreso son la inhalatoria (ms frecuente, por inhalacin de esporas) y cutnea (por depsito de esporas en piel daada). Una va de ingreso menor es la digestiva, que se ve en pacientes malnutridos. Desde cualquier sitio primario de infeccin, el hongo se disemina va hematgena. El mecanismo de dao es similar al de la aspergilosis invasora, la invasin de los vasos causa trombos que oculyen el riego sanguneo y provocan infarto. Tambin pueden embolizarse e impactar en distintos tejidos.
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Los principales factores predisponentes para sufrir mucormicosis son 4: 1- Acidosis: El bajo pH provoca que el hierro se disocie de las molculas transportadoras, como la transferrina. El aumento del hierro libre favorece el crecimiento de los hongos. En la cetoacidosis diabtica, adems la alta concentracin de glucosa es otro factor estimulante del crecimiento. 2- Disrupcin de la barrera mucocutnea: Traumatismos, quemaduras, procedimientos invasivos, etc. 3- Falla en el nmero o funcionalidad de fagocitos: Neutropnicos, oncohematolgicos, trasplantados, corticoides a altas dosis. 4- Alta disponibilidad de hierro srico: Hemodilisis, dficit de transferrina, acidosis, talasemias. Las formas de cigomicosis son: * Cigomicosis rinocerebral Es la forma ms frecuente en pacientes con cetoacidosis diabtica, aunque obviamente tambin se da en neutropnicos o inmunodeprimidos severos. El hongo ingresa por la mucosa nasal, y a partir de los senos paranasales se extiende progresiva y rpidamente, pudiendo llegar hasta el cerebro. * Cigomicosis pulmonar Es la forma ms frecuente en pacientes con enfermedad concohematolgica. Su evolucin es severa, brusca, progresiva y mortal. El hongo causa gran necrosis por angioinvasin y trombosis. Puede haber diseminacin hematgena. * Cigomicosis cutnea Se ve por inoculacin directa de esporos a partir de alguna alteracin en la barrera mucocutnea. Por ejemplo, apsitos contaminados sobre quemaduras, o contaminacin con tierra de una herida. El hongo invade tejido subcutneo, msculo, grasa y hueso, extendindose por contigidad. * Cigomicosis diseminada A partir de cualquier sitio primario de infeccin puede haber diseminacin hematgena y enfermedad diseminada. Ocurre ms frecuentemente a partir de una cigomicosis pulmonar en neutropnicos. Suele afectar al SNC, corazn, pulmones, y piel, tiene una clnica muy variable y por ello es difcil el diagnstico. Tiene alta mortalidad. HIALOHIFOMICOSIS Es un trmino que agrupa una serie de micosis causadas por agentes cuya forma parasitaria son filamentos hialinos tabicados. Es decir, no representa un sndrome clnico determinado. La aspergilosis, por ejemplo, vendra a ser una hialohifomicosis porque es un micelio hialino tabicado en su fase tisular. Sin embargo, como tiene caractersticas particulares, la patologa que causa tiene nombre propio. Las puertas de entrada de estos hongos son inhalatoria y mucocutnea. Los factores predisponentes son la neutropenia, los corticoides, drogas citotxicas, y la ruptura de las barreras mucocutneas. Las hialohifomicosis tienen forma localizada en inmunocompetentes, y diseminadas en inmunodeprimidos. Los agentes etiolgicos son: Fusarium, S. apiospermum, S. brevicalulis, Acremonium, Paecilomyces, Trichoderma, Penicillium. El principal es el Fusarium, agente causal de la fusariosis. * Fusariosis Es una de las causas ms frecuentes de infeccin de la crnea en pacientes sanos (queratitis mictica), por traumatismo corneal. En pacientes inmunodeprimidos causa infeccin diseminada, que puede adquirirse va inhalatoria o por lesiones cutneas asociadas a uas infectadas o pequeas lastimaduras. La fusariosis diseminada tiene tropismo intravascular, causa trombosis y necrosis tisular. Es muy frecuente la aparicin de lesiones cutneas, y se asla frecuentemente en hemocultivos (a diferencia de Aspergillus). Sin embargo la interpretacin del cultivo es difcil, porque la muestra puede estar contaminada, ya que estos hongos son ambientales. Adems, son muy resistentes a los antifngicos, por lo que el tratamiento es difcil. FEOHIFOMICOSIS Micosis producidas por hongos del gnero Dematiacea (misma familia que causa cromoblastomicosis). Son hongos filamentosos tabicados o levaduriformes, pero siempre pigmentados (producen melanina). Los agentes etiolgicos son saprfitos, y su puerta de entrada es la inhalatoria, o por inoculacin traumtica. Causan infeccin local en huspedes sanos (generalmente quistes subcutneos) e infeccin diseminada en inmunodeprimidos. Segn el agente etiolgico, la presentacin ms probable es distinta: - Exophiala spp y Phialophora spp: Quistes subcutneos. - Cladophialophora bantiana: Feohifomicosis cerebral.
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- Wangiella dermatitidis: Infecciones subcutneas y profundas. - Bipolaris spp, Curvularia spp y Dreschlera spp: Sinusitis y formas diseminadas - Alternaria spp: Sinusitis, lesiones cutneas

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