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MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (CAMS)

Dra. Encarnacin Senz Benito Departamento de Medicina Interna. Seccin Reumatologa Facultad de Medicina. Universidad de Concepcin Desde 1907, en que Wilson public su trabajo "On some phenomena of coalescence and regeneration in sponges" (1), es conocido que al disociar mecnicamente las clulas de dos especies diferentes de esponjas marinas, y colocar en medio lquido una mezcla de ellas, stas se renen nuevamente formando las mismas esponjas originales. Se demostr as, que las clulas de un organismo multicelular se reconocen entre s y se adhieren especficamente (Figura 1). Actualmente se sabe que este proceso est basado en la presencia de molculas especficas, denominadas "Molculas de Adhesin Celular" (CAMS, trmino anglosajn), las cuales forman parte de un conjunto muy complejo cuyas funciones van ms all del simple reconocimiento y adherencia celular y que poseen enorme importancia en mltiples procesos biolgicos tanto normales como patolgicos que estn en plena etapa de investigacin. Los CAMs son glicoprotenas ubicadas en la superficie celular que constituye receptores celulares, aunque tambin se encuentran en la matriz tisular, y mediante las cuales se efectan las interacciones especficas clula-clula y clula-matriz. Estas glicoprotenas tienen en un extremo un grupo carboxilo, el llamado carboxi-terminal, que se encuentra fijo en el citoplasma y en el cito-esqueleto. Inmediatamente despus del carboxi-terminal se encuentra la regin transmembrana, que atraviesa la membrana celular. El resto de la glicoprotena se ubica extracelularmente y termina en un grupo amino, el amino-terminal que da la especificidad a la molcula para unirse a otras CAMS. De acuerdo al nmero de cadenas las MACs pueden ser monomricas, formadas por una sola cadena glicoproteina, dimricas constituidas por dos cadenas idnticas y heterodimricas, en las cuales ambas cadenas son diferentes. Todas las funciones biolgicas parecen requerir, o son influenciadas, por estas interacciones, especialmente la embriognesis, la forma celular, el desarrollo tisular, la adhesin celular, la migracin de clulas, los procesos inflamatorios e inmunolgicos y muchos otros (2). En cuanto a las caractersticas generales las CAMs pueden ser "homoflicas" o "heteroflicas". Son "homoflicas" aquellas que se unen especficamente a otras CAMs idnticas a ellas mismas, y "heteroflicas" las que lo hacen con otros receptores o CAMS diferentes. Una determinada CAM puede unirse en forma homotpica, si lo hace con receptores ubicados en el mismo tipo de clulas que en el que ella se encuentra. La unin de CAMs de clulas diferentes se llama heterotpica. Hay CAMs que son constitutivas de una clula y otras que requieren activacin previa antes de

expresarse. (2). Estructuralmente existen cinco familias de CAMS: (1-3). 1. 2. 3. 4. 5. Cadherinas Del supergen inmunoglobulinas Integrinas Selectinas Proteoglicano

CADHERINAS: Son molculas monomricas, que constituyen receptores homoflicos que se unen a cadherinas idnticas expresadas en clulas horno o heterotpicas para establecer contacto clula-clula (Figura 2). Su accin es calcio y temperatura dependiente. En una clula puede expresarse ms de una cadherina. Se conocen al menos doce de ellas pero las ms estudiadas son tres: I. II. III. E-Cadherina, presente en epitelios de diferentes tejidos como hgado y rin. N-Cadherina, propia del tejido neural, se expresa en el cerebro pero tambin en el msculo cardaco. P-Cadherina encontrada en la placenta.

La accin de las Cadherinas permite la adhesin celular y la mantencin de los tejidos, la persistencia de los espacios intercelulares, el desarrollo embrionario, el crecimiento embrionario, la implantacin de los blastmeros y la morfognesis. (1, 3, 4).

FAMILIA SUPERGEN INMUNOGLOBULINAS


Son receptores celulares que incluyen un gran nmero de protenas, con diversas funciones y distribucin tisular. Todas ellas comparten una regin de 60 a 100 aminocidos entre dos cisternas, que estn dispuestos en dos bandas antiparalelas unidas por puentes disulfuro. Estas bandas forman un pliegue de Inmunoglobulina que constituye un dominio. Todos los miembros de esta familia poseen al menos uno de estos dominios (Figura 3). Algunas de estas CAMs son secretadas y dejan de ser receptores de superficie. Las CAMs de este grupo pueden ser monomricas, dimricas o heterodimricas. Respecto a las molculas a las que se unen, pueden ser homoflicas o heteroflicas y pueden reaccionar con clulas homotpicas o heterotpicas. Entre las CAMs integrantes de esta familia estn: I. II. III. IV. Las inmunoglobulinas (anticuerpos). El receptor de las clulas T (TCR). El receptor CD3 que se asocia al TCR en el reconocimiento del antgeno en los linfocitos T. El Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA de clase I y II

V. VI. VII. VIII. IX.

X.

Las N-CAMs que se encuentran en las neuronas. La PE-CAM-1 ubicada en plaquetas y endotelio. El receptor del factor activador de plaquetas (PDGE). LA ICAM-2 (Inter cellular adhesion molecule. La VCAM-1, (V por "vascular") se expresa en endotelios activados por factor de necrosis tumoral (INF) en la inflamacin vascular. Su ligacin es una Beta-1 integrina, presente en leucocitos activados produciendo adhesin firme y migracin leucocitaria. Mltiples receptores presentes en los diferentes tipos de linfocitos, algunos con funciones inmunolgicas conocidas y otros cuyos efectos an no estn bien comprendidos. En este grupo se ubican los receptores CD-1, CD-2, CD-3, CD4, CD-7, CD-8, CD-19, CD-22, CD-28, CD-31, CD-54, CD-58. (1).

La mayor funcin de la Familia Supergen Ig es el reconocimiento clula-clula y la unin con el antgeno. Estas CAMs intervienen en procesos biolgicos vitales, como las reacciones inmunolgicas antgeno-dependientes y antgeno-independientes, en la norfognesis, en el desarrollo neuronal, en el crecimiento y diferenciacin celular y en la inflacin. Algunas sirven como receptores virales. (1, 3, 5, 6, 7, 8).

INTEGRINAS
Son receptores de membrana heterodimricos que median interacciones clula-clula y clula matriz (1). Estn formadas por dos cadenas diferentes asociadas de manera no covalente, la subunidad alfa y la subunidad beta. (Figura 4). De acuerdo a las caractersticas de la subunidad alfa, las integrinas se dividen en ocho familias: (1,3). I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. Beta-1-Integrinas llamadas tambin VLA o "Very late activation antigens". Beta-2-Integrinas denominadas tambin Leu-CAM. Beta-3-Integinas. Beta-4-Integrinas. Beta-5-Integrinas. Beta-6-Integrinas. Beta-7-Integrinas. Beta-8-Integrinas.

De estas ocho familias la ms conocidas son las tres primeras. Desde las Beta-5 en adelante han sido descritas slo recientemente y estn en estudio. Se sabe que de las Beta-6, una de ellas, la Beta-6, 4 alfa, al parecer se encuentra slo en las clulas epiteliales. Las Beta-7 se ubican en los linfocitos y en clulas epiteliales y cumpliran su funcin en el alojamiento de los linfocitos en las placas de Peyer y en la inmunidad a nivel de mucosas.

Beta-1-Integrinas o VLA
Son receptores de matriz que se expresan en una variedad de clulas hematopoyticas y no hematopoyticas, siendo su expresin regulada por la diferenciacin celular y por el estmulo inflamatorio. Las Beta 1 Integrinas median generalmente interacciones entre las clulas y uno o ms componentes de la matriz intercelular, permitiendo la unin de la clula a la matriz y modulando funciones celulares especficas, como el crecimiento, maduracin, migracin, proliferacin, citotoxicidad y fagocitosis. Entre ellas se encuentra la Beta12-alfa Integrina, conocida tambin como Glicoprotena Ia/IIa, la cual se expresa en la superficie plaquetaria y que permite la unin de la plaqueta al colgeno y cuya deficiencia es causa de alteraciones de la coagulacin. Tambin algunas Beta-1 Integrinas median la adhesin clula-clula, como la Beta-14-alfa Integrina que media la agregacin entre linfocitos homotpicos, la adhesin clula B-Clula T, la adhesin entre clula endotelial-clula T y la unin firme entre los leucocitos y endotelio al ligarse con la VCAM-1 de stos. Otras Beta 1 Integrinas facilitan la entrada a la clula de algunos virus como el VIH y de algunos bacterios.

Beta-2-Integrinas o Leu-CAM o CD11/CD18


Estas molculas se expresan solamente en los leucocitos. Su cadena alfa es la CD11 y la cadena beta es la CD18. Segn la estructura del CD11 forman tres grupos: Leu-CAM CD 11 a/CD18 Leu-CAM CD 11 b/CD18 Leu-CAM CD 11 c/CD18 Las Leu-CAM CD11a/CD18 leucocitarias tienen dos ligandos, ambos pertenecientes a las CAMs de la Familia Supergen Inmunoglobulinas. Las Leu-CAM CD11b/CD18 se expresan exclusivamente en los granulocitos, NKs y monocitos. Ellas son las Integrinas ms abundantes en los neutrfilos, donde se encuentran almacenadas en los grnulos intracelulares y son expresados en la superficie leucocitaria despus de la activacin celular. Pueden actuar con varios ligandos, como el C3 el C3b inactivo, y con factores de la coagulacin, como el fibringeno y el Factor X. Estos receptores tambin median la unin de los macrfagos a diversos parsitos, como el "Histoplasma sp". Las Beta-2 Integrinas tienen importancia fundamental en las funciones leucocitarias. Permiten la quimiotaxis de los fagocitos, la adhesin de leucocitos a diferentes sustratos actan en la fagocitosis de bacterias y hongos opsonizados por el C3.

Intervienen en la adhesin de leucocitos al endotelio activado previamente por citoquinas y son indispensable en la extravasacin de fagocitos en los procesos inflamatorios. Actan tambin en la proliferacin de los linfocitos y NK. Sin embargo, su ausencia congnita en los linfocitos no produce alteraciones funcionales, probablemente porque su funcin es compensada por otras CAMs como las Beta1Integrinas.

Beta-3-Integrinas o Citoadhesinas
Son receptores que median adhesin homotpica (entre clula iguales) como tambin unin a matriz. Ellos se encuentran en plaquetas y leucocitos. Segn las caractersticas de la cadena alfa hay tres tipos de Beta-3 Integrinas: 1. Las beta-3, alfa-2b-Integrinas, llamadas tambin IIb/IIIa, ubicadas en las plaquetas y que median la adhesin plaquetaria al colgeno y entre ellas. Son protenas cuantitativamente importantes en las plaquetas, constituyendo el 2% del total. Su deficiencia resulta de la alteracin de la coagulacin denominada Tromboastenia de Glanzman, debido a la falta de agregacin plaquetaria en respuesta a la activacin. 2. Las beta-3, alfa-V-Integrinas o Vitronectina. 3. Las beta-3, alfa-R presentes en los leucocitos y que promueven la fagocitosis en los neutrfilos y monocitos. Las diversas Integrinas pueden compartir el mismo ligando, como por ejemplo, el colgeno, la fibronectina y la laminina. Ellas proveen la unin entre la matriz extracelular y el citoesqueleto, al mismo tiempo que transmiten seales de activacin metablica.

SELECTINAS O LEC-CAMs
Son receptores de adhesin monomricos cuya regin extracelular aminoterminal contiene una porcin semejante a lectina, un dominio parecido al factor de crecimiento epidrmico (EGF) y varias estructuras semejantes a protenas reguladores del Complemento. De ah su nombre LEC-CAMs L por Lectina-smil, E por EGF-Smil y C por Complemento (protenas regulatorias) smil.(Figura 5). Se han descrito tres miembros en esta familia: (1-3). 1. L-Selectina, denominada tambin LEC-CAM-1, MEL-14, LAM-1 Leu-8 o LY22 que se expresa constitutivamente en la mayora de los leucocitos. Entre sus funciones est el alojamiento de los linfocitos en los ganglios perifricos. Tambin interviene en la adhesin y acumulacin de neutrfilos al endotelio inflamado. 2. E-Selectina o LEC-CAM-2 o ELAM-1, que se expresa de manera transitoria en los endotelios vasculares en respuesta a la IL1 o TNF en los procesos

inflamatorios. Ella permite la adhesin de macrfagos y neutrfilos al endotelio inflamado. 3. P-Selectina o LEC-CAM-3, presente en la plaquetas y clulas endoteliales. Mediante esta MAC se adhieren los fagocitos a las plaquetas activadas y a las clulas endoteliales. Las tres Selectinas tienen relacin con la interaccin clula-clula entre leucocitos y clulas endoteliales. Su rol ms importante est en la adhesin inicial, de neutrfilos y monocitos, al endotelio activado por citoquinas, lo que permite posteriormente la quimiotaxis mediada por Integrinas y la migracin transendotelial.

PROTEOGLICANOS
Esta familia de protenas tiene en comn la presencia de una o ms cadenas laterales glucosa-amino-glicano mediante las cuales interactan con las protenas de la matriz y con factores de crecimiento. (Figura 6). Los proteoglicanos forman parte de la matriz colgena, pero tambin existen algunos que se expresan en superficies celulares y permiten que ellas se unan a la matriz. Entre estas molculas se encuentra el Syndecan. El Syndecan se ubica en la superficie de las clulas epiteliales, permitiendo su unin al colgeno y estabilizando los epitelios. (1). Todas las CAMs estudiadas tienen importancia fisiolgica segn la funcin que cada una desempea, pero adems cumplen una importante funcin en procesos patolgicos como la injuria tisular inmunolgica, la inflamacin aguda y crnica, la trombognesis y la oclusin vascular. En la inflamacin hay diferentes etapas en que intervienen las CAMS (Figura 7). 1. Adhesin laxa de los leucocitos al endotelio vascular, activado por citoquinas, y su deslizamiento a lo largo de l. Ella se efecta a travs de las Selectinas E, L y P expresadas en el endotelio y que se unen a su ligando sialyl Lewis X leucocitario. 2. Activacin de las Integrinas leucocitarias, especialmente de la Beta 1-Alfa 4Integrina. 3. Adhesin firme de los leucocitos al endotelio mediante la unin de la Beta 1Alfa 4-Integrina leucocitaria activada a la VCAM-1 endotelial (Super gen Ig) endotelial. 4. Migracin de leucocitos al intersticio, guiada tambin por la Integrina unida a la VCAM-1. (9,10). Se ha descrito intervencin de las CAMs en mltiples enfermedades, y los reportes bibliogrficos son cada vez ms numerosos. La diseminacin de metstasis estara dada por la alteracin de las CAMs en las clulas tumorales y se estn comunicando alteraciones de estas molculas en diferentes enfermedades malignas, como neoplasias pulmonares de vejiga, cncer gstrico, cncer colorrectal, neoplasias de rin y vejiga,

melanomas, leucemias y otros (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17). Se ha comunicado intervencin patognica de estas molculas en el asma bronquial, en relacin a la adhesin de eosinfilos a la mucosa bronquial y en inflamaciones pulmonares agudas (18). Tambin se relacionan estos receptores con Vasculitis y con enfermedades reumatolgica como Artritis Reumatoidea, Esclerosis Sistmica Progresiva, Sndrome de Sjogren, Lupus Eritematoso Sistmico, Osteoporosis y con alteraciones en la coagulacin. (19, 20). En el futuro se espera que el mejor conocimiento de ellas permita comprender la patogenia y la intervencin teraputica a nivel fisiopatolgico

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