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Bioqumica Farmacutica

Mecanismos Gerais de Ao dos Frmacos

Prof. MSc Fbio Cuper

Um frmaco uma substncia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especfico
Receptores Canais Inicos Enzimas Molculas Transportadoras

Alvos proteicos para a ao dos frmacos

RECEPTORES

Molculas-alvo com a qual uma molcula de frmaco deve se ligar para produzir seu efeito especfico.

Mecanismos qumicos

Hormnios, neurotransmissores e outros mediadores

Elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo

Receptores dos mediadores endgenos

Hormnios Neurotrasmissores Citocinas Etc..

AGONISTAS

Que ativam os receptores

ANTAGONISTAS

Podem combinar-se com o mesmo stio sem causar ativao


em que

Refere-se

Receptor

Interaes do tipo regulador

Ligante pode atuar como agonista ou antagonista

Especificidade dos Frmacos


Um frmaco deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao stio de ligao.

LIGANTE

Poro do frmaco

RECEPTOR

Stio de Ligao

Agonista

Ativam os receptores Ativao/fechamento dos canais inicos; Ativao/inibio de enzimas; Modulao dos canais inicos; Trascrio do DNA.

Direta Mecanismo de Transduo

Antagonista

Podem combinar-se com mesmo o stio de sem causar ativao.

Nenhum efeito. Bloqueio dos mediadores endgenos

Constituem importante parte do sistema de comunicao qumica utilizado por todos os organismos multicelulares para coordenar suas atividades de clulas e rgos.

Protenas (stio alvo)

Alto grau de especificidade ao ligante Ignora molculas estritamente relacionadas

OBS: Nenhum frmaco totalmente especfico nas suas aes. Em muitos casos o aumento na sua dose afeta outros alvos diferentes do alvo principal, podendo resultar em efeitos colaterais.

Especificidade dos Frmacos Outros critrios


Outros critrios

Baseadas nas respostas farmacolgicas obtidas

Medida diretamente da ligao do ligante a receptores

Clonagem molecular; Anlise das vias bioqumicas

Interao FrmacoReceptor

Receptor + Frmaco Ativao ou no do receptor.

Modo de desencadear uma resposta tecidual

Interao Frmaco-Receptor

Droga A (agonista)

K+1

AR
K1

AR*

RESPOSTA

Droga B (antagonista)

K+1

BR
K1

NENHUMA RESPOSTA

Constante de Ligao e ativao

K+1 / K1 / /

Superfamlias de Receptores
De acordo com a estrutura molecular e a natureza da ligao (mecanismo de transduo) podemos distinguir 4 tipos de Superfamlias de receptores.
1. Canais inicos regulados por ligantes (receptores ionotrpicos) ons ons 2. Receptores acoplados protena G (metabotrpicos)

3. Receptores ligados quinase

4. Receptores nucleares

G
c oue

G
c oue

R/E
NCLEO

Hiperpolarizao ou Despolarizao

I
Alterao na excitabilidade Segudos mensageiros Fosforilao da protena Transcrio gnica Liberao de Ca2+ Fosforilao da protena Outro Sntese de protena Sntese de protena Efeitos celulares

R
Transcrio gnica

Efeitos celulares

Efeitos celulares

Efeitos celulares

Escala de tempo Milissegundos Exemplos Receptor nocotnico de ACh

Segundos Receptor muscarnico de ACh

Horas Receptor de citocinas

Horas Receptor de estrognio

Superfamlias de Receptores
Tipos de Ligao receptor-efetor.

Tipo 1 Canais Inicos regulados por ligantes


Localizao Efetor Acoplamento Exemplos Membrana Canal Inico Direto Receptor nicotnico de acetilcolina (nAChR), cido gamaaminobutrico tipo A (GABAA) Organizao oligomrica de subunidades em torno de um poro central

Tipo 2 Receptores acoplados protena G


Membrana Canal ou Enzima Protena G Receptor muscarnico de acetilcolina (mAChR), receptores adrenrgicos Estrutura monomrica (algumas vezes dimrica) que compreende sete Helices transmembrana

Tipo 3 Receptores ligados quinase


Membrana Enzima Direto Receptores de insulina, do fator de crescimento e de citocinas

Tipo 4 Receptores Nucleares


Intracelular Transcrio de Genes Atravs do DNA Receptores de Hormnios esterides, hormnio tireideo

Estrutura

Hlice transmembrana nica que liga o domnio extracelular do receptor ao domnio intracelular de quinase

Estrutura monomrica com receptor e domnios de ligao do DNA separados

Canais Inicos

Canais Inicos Regulados por ligantes ou receptores ionotrpicos

Incorporam um receptor e s se abrem quando este estiver ocupado por um agonista


Podem afetar a funo dos

Frmacos
Ao interagir com o stio do receptor ou com outras partes da molcula

Canais Inicos

Tipo de Interao aos Canais Inicos Interao direta


O prprio frmaco liga-se protena do canal e altera a sua funo.

Exemplo: Ao de anestsicos locais sobre o canal de sdio regulado por voltagem.


A molcula da substncia tampa fisicamente o canal