DOSSIER

PERTURBAES DO SONO

Teraputica farmacolgica da insnia

JOANA SERRA*

RESUMO A insnia uma queixa com mltiplas etiologias, apresentando diferentes graus de gravidade e de durao. Uma cuidadosa avaliao indispensvel para garantir a seleco de um tratamento efectivo. O tratamento farmacolgico uma das alternativas na abordagem teraputica da insnia, sendo as drogas sedativo-hipnticas dos medicamentos mais prescritos na prtica mdica. Pela maior eficcia e perfil de efeitos secundrios, os agonistas dos receptores benzodiazepnicos mega-1 so considerados os hipnticos de primeira escolha. Palavras-chave: Insnia; Farmacoterapia; Sedativos; Hipnticos

INTRODUO
Nem papoila, nem mandrgora, Nem todos os xaropes soporferos do mundo Podero devolver-te o doce sono, De que gozavas ontem. W. Shakespeare; Otelo, Acto III, Cena iii insnia uma queixa extremamente comum. A insnia transitria (< 2 semanas de durao) afecta cerca de 80% da populao, e a insnia crnica, por volta de 15%.1 A diversidade etiolgica da insnia exige uma cuidadosa avaliao para garantir a seleco de um tratamento efectivo. Na teraputica da insnia h essencialmente dois tipos de abordagem: a no farmacolgica e a farmacolgica. Estas duas alternativas teraputicas, frequentemente complementares, dependem das caractersticas da insnia. Os tratamentos no farmacolgicos comportam medidas que visam melhorar a higiene do sono e tcnicas teraputicas especficas, nomeadamente comportamentais, tendo revelado benefcio teraputico na insnia.2,3 A deciso de

A
*Interna Complementar de Psiquiatria do Hospital Sobral Cid Membro da Equipa do Laboratrio de Estudos de Patologia do Sono, Centro Hospitalar de Coimbra

intervir farmacologicamente pode basear-se em diversas razes, que incluem no apenas a durao e a gravidade mdica da insnia mas igualmente as suas consequncias a nvel psicolgico, emocional e social. Como a maioria dos casos de insnia so secundrios a uma ou mais causas, o tratamento dessas causas deve resolver o sintoma de insnia. Para o tratamento farmacolgico da insnia podem ser utilizados vrios tipos de frmacos: as benzodiazepinas, os barbitricos (actualmente no utilizados), os hipnticos no benzodiazepnicos, os antidepressivos, os antipsicticos, entre outros. Os sedativos/hipnticos so dos frmacos mais comummente prescritos na prtica mdica. A eficcia hipntica define-se como a capacidade de uma droga induzir e manter o sono em pessoas com queixas de insnia transitria ou crnica. Os hipnticos promovem o tratamento sintomtico da insnia e o seu uso clnico envolve sempre o balano risco-benefcio. O aumento da dose o maior preditor de efeitos secundrios indesejveis. Vrias caractersticas so de considerar na escolha de um hipntico: a velocidade de absoro, a rapidez da distribuio no corpo e sistema nervoso central (SNC), a afinidade por receptores especficos do SNC, a durao da semi-vida de eliminao e a velocidade de transformao metablica. Em relao durao da semi-vida, os frmacos so classificados como de semi-vida longa (associados a sedao diurna e com menor risco de insnia reRev Port Clin Geral 2006;22:625-32

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bound) e de semi-vida curta (com menor interferncia na viglia diurna e psicomotricidade, associados a maior risco de ansiedade diurna e de insnia rebound). O perfil farmacocintico do frmaco deve ser adequado s caractersticas da insnia, dos efeitos diurnos e da resposta individual.4 O tratamento farmacolgico da insnia deve resolver a insnia de conciliao (reduzir a latncia do sono) e/ou a insnia de manuteno (diminuir o nmero de despertares), respeitar a arquitectura do sono e melhorar a qualidade de vida do paciente.

SEDATIVOS E HIPNTICOS
O termo hipntico deriva de Hipnos, o antigo Deus grego do sono, que representado em baixo-relevo, a transportar um ramo de papoilas, cujas sementes eram usadas para preparar as primeiras substncias hipnticas. J durante a Idade Mdia, quando as senhoras da corte tinham dificuldades em dormir, chupavam uma mecha de tecido que tinha sido mergulhada num cocktail de sumo de papoilas e lcool. Os antigos livros de Medicina relatam que inmeras plantas eram usadas para facilitar o sono, desde as flores de camomila alface.5 O primeiro hipntico sintetizado foi o hidrato de cloral, em 1860. A sua aco parece depender do metabolito tricloroestenol. Ainda hoje utilizado para induzir o sono de crianas e idosos, para facilitar alguns procedimentos diagnsticos como tomografia, ressonncia magntica e electroencefalografia. A induo do sono demora cerca de trinta minutos e dura 1 a 2 horas. As suas desvantagens so o gosto desagradvel, a irritao gstrica, algumas reaces alrgicas, o risco de ataxia, sncope e mal-estar.1,6 Os barbitricos foram descobertos no comeo do sculo XX,7 e diz a hist626
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ria que o qumico europeu que fez a sntese de um deles foi comemorar a sua descoberta num bar. L encantou-se com uma garonette que se chamava Brbara. Num acesso de entusiasmo, o cientista resolveu dar ao composto recm-descoberto o nome de barbitrico. Os barbitricos foram amplamente utilizados pelos seus efeitos sedativos como hipnticos at ao aparecimento das benzodiazepinas. Algumas celebridades como Elvis Presley, Marilyn Monroe e Jim Morrison morreram por overdoses de comprimidos para dormir. Estes medicamentos apresentam potencial risco de abuso e overdose.1 Apesar da potente aco hipntica, o uso dos barbitricos foi abandonado devido ao seu alto nvel de toxicidade, sua interaco com outros frmacos e ao seu elevado risco de desenvolver tolerncia e dependncia.6,7 As benzodiazepinas foram, sem dvida, os hipnticos mais longamente utilizados a partir da dcada de 60. Do ponto de vista histrico, o tratamento da insnia ficou marcado pela introduo do flurazepam, em 1970, e dos hipnticos de semi-vida curta, como o triazolam e o temazepam, na dcada de oitenta.2 Estes frmacos actuam nos receptores GABArgicos (sub-receptores mega 1, 2 e 3), sobretudo no tronco cerebral, hipotlamo e tlamo. Ao ligarem-se aos receptores, abrem o canal de cloro, fazendo com que o neurnio fique hiperpolarizado, inibindo o impulso neuronal. Todas as benzodiazepinas apresentam propriedades ansiolticas, sedativohipnticas e anticonvulsivantes, em ordem crescente com o aumento da dose e da sua concentrao no crebro.3 Os hipnticos benzodiazepnicos so efectivos no tratamento da insnia a curto prazo; comparados com um placebo, reduzem a latncia ao sono, reduzem o nmero e a durao de despertares nocturnos e aumentam o tempo

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total de sono e sua eficincia.3 A seleco de um determinado princpio activo depende, em parte, da natureza da insnia. Os frmacos com um ndice de absoro rpido esto mais indicados para a insnia inicial de conciliao do sono, enquanto que aqueles com uma aco mais lenta so mais efectivos para os problemas de manuteno do sono (Quadro I). Estudos poligrficos revelam que estes frmacos tm um efeito prejudicial sobre o sono.2,4 O sono produzido diferente do normal, marcado por reduo das fases 3 e 4 do sono lento profundo (que pode persistir algum tempo aps a suspenso do frmaco, em especial os de semi-vida longa), reduo da fase 1, bem como o nmero de transies de fase. Verifica-se um aumento da fase 2,

do nmero de fusos e de ritmos rpidos alfa na actividade elctrica cerebral. Os efeitos sobre o sono paradoxal traduzem-se num aumento da latncia e do nmero de ciclos, com reduo da durao total ao longo da noite, pelo que, o aumento do tempo total de sono conseguido, principalmente, pela diminuio da latncia e reduo das reaces de alerta e despertar.4 Efeitos adversos comuns so sedao matinal, perturbaes mnsicas, principalmente a amnsia antergrada, sonolncia excessiva, desateno e atraso no tempo de reaco.6 Devido sua aco relaxante muscular, as benzodiazepinas podem agravar quadros de roncopatia e apneia do sono, com hipoventilao e hipoxmia. Pode-se observar um aumento do nmero de

QUADRO I FARMACOCINTICA DE BENZODIAZEPINAS E HIPNTICOS NO-BENZODIAZEPNICOS

Nome Genrico Benzodiazepinas ansiolticas Alprazolam Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Lorazepam Oxazepam Prazepam Temazepam Hipnticos Benzodiazepnicos Triazolam Midazolam Loprazolam Lormetazepam Flunitrazepam Flurazepam Quazepam Hipnticos no- Benzodiazepnicos Zolpidem Zopiclone Zaleplom

Incio de Aco Rpido a intermdio Lento Rpido Rpido Rpido Intermdio Intermdio a Lento Lento Intermdio a Lento Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido Rpido

Vida Mdia (horas) 1215 1850 48 2050 1024 1020 520 70 9,512 1,75 14 58 1220 1922 40114 2541 1,54,5 36 1

Metabolitos Activos No No Sim Sim No No No Sim No No No Sim No Sim Sim Sim No Sim No

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pesadelos, sonhos vividos, desinibio comportamental e reduo da libido. Para Morin,8 o uso de benzodiazepinas est associado a vrios fenmenos deletrios para a sade do paciente, desde a deteriorao do sono at dependncia do frmaco, cuja utilizao crnica agrava e promove a manuteno da insnia. Actualmente d-se preferncia a um novo grupo de hipnticos, como o zolpidem, o zaleplom e o zoplicone,1,3,8 que so agentes hipnticos no benzodiazepnicos. O zoplicone, uma ciclopirrolona, foi o primeiro hipntico deste grupo a ser lanado no mercado em 1987; o zolpidem, uma imidazopiridina, em 1988; e o zaleplom, uma pirazolopirimidina, em 2000. O zoplicone apresenta efeitos colaterais indesejveis como gosto amargo metlico e metabolitos activos.8 Estes frmacos foram desenvolvidos para se ligarem exclusivamente aos receptores benzodiazepnicos mega-1 ou BZ-1, relacionados com o sono, minimizando o efeito ansioltico, anticonvulsivante e relaxante muscular das benzodiazepinas.6,9 Apresentam excelente eficcia com efeitos secundrios mnimos. O potencial de abuso destes frmacos mnimo; no entanto, qualquer indutor do sono pode criar algum grau de dependncia. Reaces idiossincrsicas de sonolncia diurna e amnsia antergrada foram reportadas em alguns pacientes.1 Estudos polissonogrficos revelam diminuio da latncia ao sono, aumento do tempo total de sono e diminuio dos despertares.9 A alterao da estrutura do sono mnima e o REM rebound no foi associado a estes agentes.2,9 O zolpidem tem sido o hipntico preferido no tratamento sintomtico da insnia. O incio de aco rpido, sendo a sua semi-vida em mdia de 1,5 a 4,5 horas.8,9 Estes frmacos so os medicamen628
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tos de escolha para a substituio de hipnticos benzodiazepnicos (associao das duas classes durante 10 dias com reduo gradual da dose de benzodiazepina) e na insnia dos idosos.7 Nos casos de DPOC e apneia do sono com um quadro de insnia associado, o zolpidem pode ser utilizado por no provocar depresso respiratria.7,9 O zolpidem tem a categoria B da FDA sobre o risco do seu uso em mulheres grvidas.7

OUTROS AGENTES SEDATIVOS

Os antidepressivos com perfil sedativo, em doses baixas, podem ser teis no tratamento sintomtico da insnia, e principalmente em pacientes com componente depressivo, devido sua aco sedativa e antidepressiva.3 Podem ser utilizados a amitriptilina, a mirtazapina, a maprotilina e o trazodone.1,2,6 Estes frmacos reduzem a latncia ao sono e aumentam a sua durao e eficincia. J os antidepressivos inibidores da recaptao da serotonia (SSRIs) e os inibidores da recaptao da serotonina e da noradrenalina (SNRIs) agravam a insnia por estimularem os receptores da serotonina tipo 2 (5-HT2) que tm um efeito excitatrio.1,2 A paroxetina, um inibidor selectivo da recaptao da serotonina, pode induzir sedao em alguns pacientes.1 O perfil farmacolgico dos antidepressivos no s est relacionado com a variabilidade de efeitos quanto durao e continuidade do sono, mas tambm com a arquitectura do sono. Os efeitos sobre o sono lento profundo so igualmente variveis. Alguns antidepressivos, como os tricclicos, aumentam o sono lento profundo, mas h tricclicos como a clomipramina e a imipramina que frequentemente produzem o efeito contrrio. Os inibidores da mono-amino-oxidades (IMAOs) no alteram o sono lento profundo ou aumen-

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tam-no ligeiramente; a ausncia de efeito tambm evidenciada com vrios SSRIs.2 Independentemente das suas caractersticas qumicas e farmacolgicas, a grande maioria dos antidepressivos exerce o mesmo tipo de efeito sobre o sono REM.10 Verifica-se um efeito supressor, traduzido por uma reduo da percentagem, geralmente associada a um prolongamento da latncia do sono REM. Este efeito no sono paradoxal considerado um sinal para prever uma boa resposta ao tratamento antidepressivo. Na sequncia da interrupo do tratamento surge um aumento compensatrio do sono REM (REM rebound). 2 O uso de antipsicticos deve ser reservado a doentes com indicao psiquitrica para o tratamento com antipsicticos, ou excepcionalmente, em formas graves de insnia, resistentes aos tratamentos farmacolgicos convencionais.2,4 Outras substncias podem ser utilizadas no tratamento da insnia. A melatonina pode antecipar um sono mais consolidado,6,8 apesar dos dados de estudos controlados sobre esta substncia serem limitados. A Food and Drug Administration ainda no aprovou a melatonina para o tratamento da insnia,11,12 no havendo por isso garantias quanto eficcia dos produtos de venda livre, actualmente disponveis no mercado. A valeriana pode ter efeito sedativo e ansioltico.6,8 Um hipntico muito popular, ainda hoje infelizmente utilizado, o lcool. Embora facilite o incio do sono, fragmenta-o com despertares mltiplos, principalmente durante o sono REM. O seu efeito persiste durante trs a quatro horas, perodo em que aumenta o sono de ondas lentas e reduz o sono REM. O REM rebound aparece na segunda metade da noite. O sono torna-se fragmentado, agitado com pesadelos e sonhos desagradveis. Com o uso dirio, o lcool perde o efeito indutor do

sono e continua a alterar a arquitectura do sono, causando sonolncia diurna e fadiga. A abstinncia leva insnia grave com fragmentao do sono.6 Apesar da maioria dos hipnticos serem eficazes a curto prazo, h que considerar vrias limitaes. Em primeiro lugar, h poucos estudos disponveis acerca da sua eficcia a longo prazo. Alm disso, durante ou aps a sua suspenso, verificam-se alteraes nos estdios do sono, efeitos residuais diurnos, insnia rebound e dependncia. A maioria dos hipnticos altera a arquitectura do sono; ainda que melhorem a eficcia na continuidade e durao do sono, frequentemente diminuem a sua qualidade.1,2,3,7 A sedao diurna, a deteriorao cognitiva e psicomotora, assim como a ressaca da medicao, so efeitos secundrios negativos que devem ser ponderados em relao aos benefcios iniciais no sono obtidos mediante farmacoterapia. As substncias de efeito prolongado produzem mais sonolncia diurna e maior reduo do rendimento ao despertar que as de aco curta.3,6 Os pacientes idosos que tomam frmacos de aco prolongada correm maior risco de quedas que aqueles que tomam frmacos de aco curta ou dos que no tomam medicao e os hipnticos de rpida eliminao tm sido associados a amnsia antergrada.6 A tolerncia um outro aspecto a ter em ateno aquando da prescrio de qualquer hipntico. Apesar da variabilidade individual, a maioria dos frmacos perde a sua efectividade a mdio-longo prazo se utilizados continuamente. Desta forma, so necessrias doses mais elevadas para se conseguir qualquer efeito teraputico, at ao ponto em que o paciente j alcanou a dose mxima. Estudos demonstraram que a eficcia da maioria dos hipnticos est limitada a duas ou trs semanas. Com a interrupo do tratamento frequente o aparecimento de insnia rebound e um
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agravamento nas queixas de m qualidade do sono, efeitos mais evidenciados com frmacos de curta aco.3 Com frmacos de aco mais prolongada, os efeitos da interrupo no so to acentuados e surgem vrios dias aps a suspenso teraputica, mas tipicamente duram mais tempo. Em qualquer dos casos, o fenmeno rebound tende a reforar a crena no paciente com insnia de que no consegue dormir sem medicao, induzindo ao reincio da medicao, geralmente em doses superiores e farmacodependncia (Figura 1). Segundo Kessler et al, 1 o uso de medicao crnica com aco hipntica est associado ao desenvolvimento de depresso e de distrbios do sono por dependncia de hipnticos. Durante o perodo de abstinncia, o paciente sofre de perturbaes do sono graves, sonhos assustadores e pesadelos, alm do aumento da ansiedade durante o dia.

O uso de hipnticos deve ser sempre reduzido gradualmente e a dosagem diminuda lentamente em fases controladas. Na maioria dos casos, a qualidade do sono dos pacientes, no perodo final de abstinncia, superior de quando tomavam hipnticos para o tratamento da insnia.3 De acordo com Wheatley,4 o hipntico ideal deveria induzir o sono em cerca de 30 minutos, promovendo um sono normal (isto , prximo dos padres fisiolgicos) durante 6 a 8 horas, com ausncia de efeitos residuais na manh seguinte (Quadro 2). A farmacoterapia est indicada em diversas situaes clnicas nas quais pode ser benfico um curto perodo de medicao hipntica para o tratamento da insnia. Pode estar indicada, por exemplo, em casos de insnia aguda provocada por situaes de stress; nas perturbaes do ritmo sono-viglia como

Medicao para dormir Tolerncia Reincio da medicao

Insnia

Dependncia Suspenso: Insnia Rebound Aumento da medicao para dormir

Tolerncia: Diminuio da efectividade Vontade de interromper a medicao

Figura 1. O ciclo vicioso da insnia dependente de frmacos3

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QUADRO II CARACTERSTICAS DO HIPNTICO IDEAL (SNC: SISTEMA NERVOSO CENTRAL)

HIPNTICO IDEAL Perfil Teraputico Rpida induo do sono Produo de sono fisiolgico Sem efeito sedativo residual Sem insnia rebound Sem efeito sobre a memria ou psicomotores Melhoria da qualidade de vida Perfil Farmacocintico Rpida absoro Ligao ao receptor especfico ptima semi-vida, durao ptima do efeito Sem metabolitos activos Perfil Farmacodinmico Ausncia de tolerncia Ausncia de dependncia fsica Ausncia de depresso respiratria ou depresso do SNC

o jet lag; quando a insnia atribuda a patologia do sono subjacente (movimentos peridicos dos membros ou pernas inquietas), a uma condio mdica aguda (dor), ou em determinadas alteraes psiquitricas.3 Na insnia psicofisiolgica de evoluo crnica pode considerar-se a administrao de frmacos hipnticos como apoio do tratamento principal dirigido aos factores que o perpetuam. Este tratamento sintomtico pode ser til principalmente na fase inicial da interveno para quebrar o ciclo vicioso da insnia, activao psicoemocional e novas alteraes do sono.3 Geralmente, uma teraputica exclusivamente farmacolgica no eficaz no tratamento da insnia crnica. Alguns estudos comparativos de terapias farmacolgicas e comportamentais indicam que, apesar da teraputica com frmacos produzir resultados mais rapidamente, os benefcios de uma terapia comportamental

so indubitveis ao longo do tempo, de forma exclusiva, ou em combinao com frmacos.1,3 De qualquer forma, para evitar a habituao medicao, esta s deveria ser usada durante um curto perodo de tempo. Os consensos sobre hipnticos recomendam um perodo mximo de trs semanas de uso.6 Geralmente o tratamento da insnia associada a distrbios psiquitricos o tratamento da alterao subjacente, pelo que podem ser utilizados antidepressivos nos casos de depresso, antipsicticos nas perturbaes psicticas, etc. As benzodiazepinas esto contra-indicadas na gravidez, apneia do sono, insuficincia respiratria grave, miastenia gravis, drogodependncias e em indivduos com trabalho nocturno com necessidade de estar alerta.6 O uso clnico de hipnticos na populao geritrica requer cuidados especiais. Os idosos so mais sensveis aos frmacos e metabolizam-nos mais lentamente. Desta forma, respondem a doses menores que as utilizadas nas pessoas mais jovens, e esto expostos aos efeitos txicos de frmacos com uma semi-vida mais longa. Estes frmacos podem aumentar o risco de quedas em pacientes com idade avanada, criar estados confusionais, deteriorao cognitiva e motora. Nestes pacientes evidenciam-se mais frequentemente efeitos residuais diurnos da medicao, como a sonolncia ou diminuio do estado de alerta.3,9 As interaces farmacolgicas entre mltiplos frmacos ou o no cumprimento teraputico da prescrio estabelecida representam problemas potenciais adicionais, no s em idosos mas em todas as pessoas que tomam hipnticos.

CONCLUSO
As perturbaes do sono tm importantes consequncias mdicas, pessoais e
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sociais, pelo que a sua abordagem clnica especfica e cuidada de extrema importncia para um diagnstico correcto e na escolha do tratamento mais eficaz. A farmacoterapia o mtodo mais frequentemente utilizado para tratar a insnia; no entanto, pode conduzir ao desenvolvimento de uma insnia iatrognica. Destaca-se que o uso crnico de medicamentos condiciona o desenvolvimento de habilidades prprias adequadas para lidar com a insnia. Desta forma, nos doentes que necessitam de teraputica crnica, devem seleccionar-se os frmacos de modo a minimizar os seus efeitos secundrios. No idoso, os frmacos de longa durao de aco devem ser utilizados com cuidado. As medicaes hipnticas so teis e eficazes a curto prazo no tratamento da insnia, mas existem poucos dados sobre a sua eficcia em perodos mais longos. Os seus benefcios clnicos iniciais devem ser sempre avaliados com as eventuais sequelas diurnas e efeitos a longo prazo.

3(3):118-25. 2. Pires AM, Cavaglia F, Arriaga F. Sono e insnia. Linda-a-Velha: Vale & Vale Editores; 2004. pp 33-48. 3. Morin CM. Insomnio. Asistencia y tratamiento psicolgico. Barcelona: Ariel Psicologia; 1998. p. 149-66. 4. Rente P, Pimentel T. A patologia do sono. Lisboa: Lidel; 2004. p. 148-57. 5. Lavie P. O mundo encantado do sono. Lisboa: Climepsi Editores; 1998. p. 177-85. 6. Martinez D. Insnia na prtica clnica. Porto Alegre: Artmed Editora; 2005. p.189-216. 7. Estivill E, Bov A, Garca-Borreguero E, Canet T. Consenso sobre el tratamiento farmacolgico del insomnio. Cdiz: ADIS; 2001. p. 3--33. 8. Tufik S, Pinto LR. Como eu trato: insnia. So Paulo: Shering- Plough; 2004. pp 2-8. 9. Lahmeyer HW. Pharmacology of sleep. In: Golbin AZ, Kravitz HM, Keith LG, editors. Sleep psychiatry. London: Taylor & Francis; 2004. p. 361-78. 10. Erman MK. Depression and insomnia. INSOM 2003-2004 Winter; 2: 4-11. 11. Dement WC, Vaughan C. The promise of sleep: a pioneer in sleep medicine explores the vital connection between health, hapiness, and a good nights sleep. New York: Dell Trade Paperback; 1999. p. 129-66. 12. Reite M, Ruddy J, Nagel K. Transtornos do sono. 3a ed. Porto Alegre: Artmed Editora; 2004. p. 221-32.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Pagel JF, Parnes BL. Medications for the treatment of sleep disorders: an overview. Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2001 Jun;

Endereo para correspondncia Joana Serra Laboratrio de Estudos de Patologia do Sono Centro Hospitalar de Coimbra 3041-853 Coimbra

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