II Congreso Internacional de Neuropsicologa en Internet

NEUROIMAGEN Y ESCLEROSIS MULTIPLE

NEUROIMAGING AND MULTIPLE SCLEROSIS
CONFERENCES TOPIC: MULTIPLE SCLEROSIS

S. Fernndez (ab), F. Maest (ab), C. Amo (a), A. Fernndez (a), P. Campo (a), A. Capilla (ac), J. Gonzlez (c), T. Ortiz (a)
a Centro de Magnetoencefalografa Dr. Prez Modrego. Universidad Complutense de Madrid. b Departamento de psicologa. Universidad Camilo Jos Cela. c Departamento de psicologa bsica II. Universidad Complutense de Madrid. Espaa.

Abstract
Neuroimaging techniques has reported to the study of the multiple sclerosis the evidence of the damage of central nervous system that the affected patients of this disease has. Techniques as the Magnetic Resonance Imaging is at the present time fundamental part of the process of diagnose, although the contributions of these techniques have been always well interpreted. When the MRI demonstrates for the first time the existence of the inflammatory plaques of damage in white matter, it was thought that this disease affected only the axons. As much the techniques of neuroimage as laboratory have been advancing, it has been verified that the fisiopathological mechanisms of this disease also affect other parts of the SNC. Nowadays are many techniques of neuroimaging for the clinicians and the researchers. We will see throughout this article the contributions to the research and the diagnose of this techniques like the RM in all its modalities; T1, T2, FLAIR, T1 with gadolinium, RM with transferizacin and espectroscopy. Also we will make a route by the techniques of functional neuroimage as Positron Emission Tomography (PET), functional MRI (RMf) and Magnetoencephalography (MEG), fundamental techniques for the study of the cortical activity. In conclusion, the conjunction of the techniques of neuroimagen, morphologic and functional, will contributed for a realistic approach to the study of the multiple sclerosis, giving a new perspective of this disease. Key Words: Multiple sclerosis, neuropsychology, neuroimaging.

Resumen
Las tcnicas de neuroimagen han aportado al estudio de la esclerosis mltiple la evidencia del dao que a nivel de sistema nervioso central presentan los pacientes afectados de esta enfermedad. Tcnicas como la Resonancia Magntica son hoy por hoy parte fundamental del proceso diagnostico, aunque las pruebas que han aportado estas tcnicas no han sido siempre bien interpretadas. Cuando la RM evidencia por primera vez la existencia de las placas inflamatorias desmielinizantes en sustancia blanca se piensa que la EM afectaba de forma exclusiva a los axones. A medida que tanto las tcnicas de neuroimagen como de laboratorio han ido avanzando, se ha comprobado que los mecanismos fisiopatolgicos de esta enfermedad tambin afectan a otras partes del SNC En la actualidad el arsenal de tcnicas de neuroimagen con el que cuenta tanto los clnicos como los investigadores, es enorme. Veremos a lo largo de este artculo qu aportan al estudio y diagnostico de la EM tcnicas como la RM en todas sus modalidades; T1, T2, FLAIR, T1 con gadolinio, RM con transferizacin, fraccin parenquimatosa cerebral y espectroscopia. As mismo realizaremos un recorrido por las tcnicas de neuroimagen funcional, tomografa por emisin de positrones (PET), RM funcional (RMf) y Magnetoencefalografa (MEG), tcnicas fundamentales para el estudio de la actividad cortical que en estos pacientes se encuentra afectada. En conclusin, la conjuncin de las tcnicas de neuroimagen, morfolgicas y funcionales, aportara un acercamiento ms realista al estudio de la EM dando una nueva perspectiva de esta enfermedad. Palabras Clave:

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INTRODUCCIN La neuroimagen en la esclerosis mltiple (EM) juega un papel fundamental hoy por hoy en el diagnostico de esta patologa. El diagnostico de esta enfermedad antes de la existencia de tcnicas de neuroimagen que permitieran evidenciar con un cierto grado de contraste lesiones en el parnquima cerebral, estaba basado en criterios clnicos. Este diagnostico basado exclusivamente en la clnica presentaba los problemas de cualquier mtodo indirecto, la presencia en el diagnostico de falsos positivos y falsos negativos. Con el avance de las pruebas complementarias (estudio de LCR, RM, Potenciales evocados, EEG), el diagnostico va siendo cada vez mas preciso. Pues bien, en este avance en cuanto al estudio y diagnostico de la EM, las tcnicas de neuroimagen han jugado un papel fundamental aportando una evidencia visible de las lesiones presentes en estos pacientes. Dentro de las tcnicas de neuroimagen las que mas presencia y valor diagnostico han tenido desde el principio han sido las tcnicas morfolgicas, entendiendo estas como aquellas que presentan una imagen de la anatoma del paciente. Estas tcnicas al evidenciar lo que en la actualidad se considera la manifestacin del proceso desmielinizante, la placa inflamatoria desmielinizada en el axn, se encuentran incluidas en los criterios diagnsticos actuales de la enfermedad[1]. Pero desde luego no hay que olvidar otras tcnicas que estn cobrando especial relevancia en los ltimos aos, como son las tcnicas funcionales y las tcnicas de medida de metabolitos. En cuanto a la medida de niveles de metabolitos, la tcnica que esta tomando una especial relevancia es la espectroscopia protnica mediante RM, mientras que entre las funcionales son la Resonancia Magntica funcional (RMf) y la Magnetoencefalografa (MEG), sin olvidar tcnicas como el SPECT y la PET. El objetivo por tanto que nos hemos marcado en este trabajo es el realizar un recorrido por todas estas tcnicas y ver cual es su aportacin al estudio y diagnostico de esta enfermedad. Resonancia Magntica La resonancia magntica (RM) es hoy por la tcnica de neuroimagen por excelencia en la EM. Desde las primeros trabajos, hace ya casi dos dcadas, la RM se mostr como una tcnica que prometa iba a aportar importante informacin en el estudio de la EM[2-4]. Tal ha sido la importancia que ha ido tomando la RM en el diagnostico de la EM, que en la actualidad es la nica tcnica de neuroimagen propuesta en los criterios Poser para el diagnstico de la EM[1]. En la actualidad, la RM se utiliza todo su potencial para el diagnstico/estudio de la EM. A continuacin pasaremos a revisar las diferentes tcnicas de RM y su aportacin a la EM. 1. Estudios T1. Esta tcnica permite evidenciar el dao tisular que presentan estos pacientes. La presentacin de estas lesiones en RM es en forma de zonas anmalas hipointensas en el parnquima conocidos como agujeros negros (T1 black holes). Esta informacin es relevante tanto para determinar el grado de dao cerebral. Simon et al. [5] han tratado de probar la utilidad de medir este dao, a la hora de probar la eficacia teraputica de diferentes frmacos en ensayos clnicos, encontrando cierta correlacin entre el volumen de estas lesiones y la progresin de la enfermedad, as como la eficacia del tratamiento probado, en este caso IM IFNbeta-1a. As mismo se ha tratado de correlacionar las lesiones en RM T1 con el grado de dishabilidad (EDSS) y la duracin de la enfermedad [6, 7] concluyndose que en efecto, existe una relacin directa entre la presencia de estas lesiones hipointensas y las variables anteriormente sealadas. 2. Estudios en T2. Estos estudios son los que se realizan por excelencia en el diagnostico de la EM mediante RM, ya que en las imgenes resultantes evidencian la carga lesional. Las imgenes de los pacientes con EM presentan lesiones hiperintensas en sustancia blanca, indicativo del proceso lesional desmielinizante tpico de esta patologa, realizndose posteriormente una valoracin de las mismas[8]. El valor clnico de la presencia de estas lesiones ha sido abordado desde diferentes perspectivas. En primer lugar, al igual que se hizo con las imgenes RM T1[9], se trat de correlacionar las lesiones evidenciadas en RMT2 con la el grado de dishabilidad que presentaban los pacientes[10]. Los resultados sugeran que las imgenes potenciadas en T2 pueden ser un buen marcador suplementario de la actividad de la enfermedad. Una forma especial de tratar las imgenes de RMT2 es mediante la recuperacin de inversin de atenuacin lquida (FLAIR). Mediante esta tcnica se atena la seal en T2 del liquido cefalorraqudeo (LCR) diferencindose mejor las imgenes hiperintensas de las lesiones [11, 12]. Mediante esta tcnica se consigue delimitar de forma ms adecuada la carga lesional cerebral que presentan estos pacientes, permitiendo que a la hora de correlacionar con otros sntomas de esta patologa los resultados se encuentren menos contaminados con falsas lesiones. 3. Imgenes potenciadas en T1 con gadolinio DTPA. Mediante esta tcnica se evidencian aquellas lesiones que se encuentran en fase aguda (activas) donde la barrera hematoenceflica se ha roto. Son por tanto, la evidencia de exacerbaciones clnicas o silentes de las formas progresivas de esta enfermedad. Bastianello et al. [13] compararon la RM tradicional potenciada en T1 con la RM Gd-DTPA, concluyendo que de forma significativa esta ltima tcnica es mucho ms sensible a las lesiones que se encuentran activas. La capacidad de esta tcnica para medir las lesiones activas, es decir, zonas donde la barrera hematoenceflica se encuentra daada, se ha utilizado por tanto para valorar la eficacia de algunos tratamientos [14, 15]. 4. RM con transferencia magntica. Esta variacin de la RM se basa en la transferencia magntica entre los protones de macromolculas y los protones de las molculas de agua como base para visualizar el contraste entre tejidos. El efecto de la transferencia magntica es mas fuerte en tejidos donde la relacin cruzada es ms eficiente, siendo esta interaccin la fuente dominante de la relajacin. Los iones paramagnticos presentan tiempos cortos de relajacin y por tanto un efecto de transferencia magntica mas bajo[16]. Pues bien, la aplicacin de esta tcnica al estudio/diagnstico de la EM ha ido principalmente dirigido al estudio de la sustancia blanca de apariencia normal (NAWM), con el fin de determinar la
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existencia de lesiones antes de que estas se hagan evidentes en imgenes RMT2. Pike et al.[17] en un estudio longitudinal de 5 aos con 30 pacientes diagnosticados de EM, concluyen que mediante la utilizacin de esta tcnica se pueden evidenciar lesiones activas hasta 2 aos antes de que sean visibles mediante RMT2. 5. RM con espectroscopia protnica (RMS). Esta tcnica cuantifica la presencia de diferentes metabolitos en los tejidos. En el caso de la EM, tradicionalmente se valoran los niveles del N- Acetil Aspartato (NAA) en referencia a otros metabolitos como la colina (CO) o la fosfocreatina (Cr), aunque Seeger et al.[18] proponen tambin que para que el estudio RMS sea completo deben tambin medirse niveles de lpidos y macromolculas. La utilidad de esta tcnica, por tanto, seria la de evidenciar dao axonal antes de que sea evidente en RMT2. Una de las aplicaciones que se han derivado de esta tcnica es la de determinar las placas activas en esta patologa [19], mediante la valoracin del NAA/Cr probndose su valor diagnstico. As mismo, Tourbah et al.[20] han determinado perfiles metablicos para la deteccin de alteraciones axonales en la NAWM, como valor de referencia del los ensayos clnicos. Pero posiblemente la aportacin mas importante de la RMS es que ha determinado la existencia de un dao axonal independiente o conjuntamente al proceso de desmielinizacin [21], siendo este dao axonal el responsable de las discapacidades crnicas. En esta misma lnea Sarchielli et al.[22] en un estudio de RMS con 40 pacientes EM demuestran un alto grado de correlacin entre la disminucin del pico de NAA y la EDSS, y es mas estos hallazgos se interpretan como la evidencia de que el proceso patolgico de la EM no se reduce nicamente a las lesiones y que desde luego no solo afecta a la mielina, sino que tambin los axones se ven afectados desde el principio incluso cuando la sustancia blanca aparece como normal en RM. Tcnicas neurofuncionales Las tcnicas de neuroimagen funcional se han utilizado principalmente para el estudio de las funciones cognitivas de los pacientes con EM. A continuacin pasaremos a describir las ms significativas. 1. Tomografa por emisin de foton simple (SPECT). Los estudios de las funciones cognitivas mediante SPECT, han ido dirigidos a medir aquellas funciones neuropsicolgicas que habitualmente se encuentran alteradas en los pacientes con EM [23]. As, Pozilli el al.[24] realizan un estudio con SPECT donde valoran la memoria. La conclusin a la que llegan es que estos pacientes presentan un hipometabolismo frontal y temporal izquierdo justificando el dficit en memoria verbal y fluencia verbal. 2. Tomografa por Emisin de Positrones (PET). Los estudios utilizando esta tcnica van en el mismo sentido que con el SPECT, y es que se trata de valorar las reas funcionales en comparacin con las alteraciones neuropsicolgicas que presentan estos pacientes. En este sentido Paulesu et al.[25] proponen el estudio de las alteraciones de memoria mediante el [18F] FDG PET. Las conclusiones a las que llegan es que se aprecia una reduccin significativa del flujo sanguneo cerebral en diferentes reas. Este hipometabolismo talmico y de los ncleos grises profundos del lbulo temporal, estaran asociados con la disfuncin de la memoria episdica en la EM. 3. Resonancia magntica funcional (RMf). La neuroimagen funcional obtenida mediante esta tcnica, adems de estudiar las funciones cognitivas, ha tratado de encontrar patrones neurofuncionales especficos de los enfermos de EM. Filippi et al.[26] realizaron un estudio para mapear el rea motora correspondiente a los dedos de la mano derecha en 26 pacientes con EM primaria progresiva. Sus resultados evidencian la capacidad de esta tcnica de neuroimagen para determinar reas funcionales, ya que estos autores concluyen que estos pacientes EMPP un patrn de activacin diferente a los sujetos normales. 4. Magnetoencefalografa (MEG). Las aportaciones de esta tcnica a la EM estn en dos vertientes diferentes. Por un lado y en base a la alta sensibilidad de esta tcnica para medir los campos magnticos producidos en la corteza cerebral, puede mostrar patrones neuromagnticos alterados, que por otra parte serian esperables en esta patologa, que como ya hemos dicho en el apartado correspondiente a la RMS afecta a los axones desde etapas iniciales de la misma y por lo tanto a la conduccin del potencial de accin, por lo que ha de haber un reflejo a nivel neurofisiolgico en la corteza. Kassubek et al.[27] evidencian la presencia de ritmos de ondas lentas en los pacientes con EM, como reflejo en la corteza de las alteraciones subcorticales tpicas de esta patologa. As mismo seria esperable la aparicin de actividad de tipo paroxstico o epileptiforme, como resultado de la progresin de la patologa tanto a nivel subcortical como cortical, sin ser de ninguna manera epilepsia, patologa poco presente en los enfermos de EM (prevalncia del 2,3%) [28]. Por otro lado la MEG puede aportar informacin acerca de los procesos cognitivos alterados en estos pacientes [23], al igual que se ha hecho en la enfermedad de Alzheimer [29] con la ventaja aadida de que por las caractersticas especiales de la MEG, puede aportar informacin no solo espacial (como SPECT, PET, RMf), sino tambin temporal, aspecto que por la naturaleza de esta patologa de antoja fundamental estudiar.

CONCLUSIONES Despus de la revisin que hemos realizado de las distintas tcnicas de neuroimagen y lo que cada una aporta o puede aportar al estudio de la EM se puede concluir lo siguiente. En primer lugar, y despus de revisar la literatura en la materia, hay que concluir que la neuroimagen no aporta verdades absolutas, sino que es una ayuda al conocimiento del clnico de los procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos responsables de esta enfermedad ya que se ha demostrado que desde que se presentan los primeros sntomas de la enfermedad y aunque la neuroimagen tradicional no evidencia lesin alguna, ya esta presente de una manera o de otra el proceso fisiopatolgico, como se evidencia en el estudio de la sustancia

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blanca de apariencia normal que se ha realizado en aquellos pacientes que solo presentaban algn sntoma clnico y presentaban una neuroimagen negativa. En segundo lugar, que las aportaciones de la neuroimagen han de servir no solo para apoyar el diagnostico de la enfermedad, sino tambin para monitorizar los tratamientos y la evolucin de la enfermedad, al podernos mostrar aspectos tan bien diferenciados como placas agudas, placas crnicas, dao axonal y patrones neuromagnticos anmalos corticales. Y en tercer y ultimo lugar, que desde luego la mejor informacin se obtendr de la combinacin de algunas de las tcnicas, como la RM y la MEG, ya que entre ambas pueden ofrecer una visin dinmica de esta patologa, cosa que por la naturaleza de la misma no podra ser de otra manera, ya que una visin esttica seria reduccionista y dejara de lado aspectos importantes de esta patologia. BIBLIOGRAFA
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