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Degeneracin y regeneracin tisular: de la embriognesis a la medicina regenerativa

Luis Covarrubias y Susana Castro-Obregn

Desarrollo temprano del embrin y origen de los tejidos en los mamferos


Despus de la fertilizacin, el cigoto (el ovocito fertilizado) se divide hasta formar un agregado de varias clulas (mrula). Posteriormente estas clulas se compactan y se inicia un proceso de diferenciacin que da lugar al blastocisto, consistente en

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El desarrollo embrionario involucra una serie de procesos coordinados entre s que llevan a la formacin de un individuo con rganos y estructuras que realizan funciones muy especializadas y que son necesarias para su vida. La proliferacin, la diferenciacin, la migracin y la muerte de las clulas son procesos esenciales cuya regulacin es el resultado del plan de desarrollo que permite la formacin del organismo en forma ordenada (figura 1). La activacin de estos procesos en forma inapropiada en el tiempo (i.e. en distintas etapas del desarrollo) o en el espacio (i.e. en distintas regiones del organismo) tiene consecuencias graves en la formacin del nuevo individuo causando malformaciones, por ejemplo, y en el organismo adulto puede resultar en enfermedades tan graves como el cncer o las enfermedades degenerativas.

una cavidad o blastocele, una capa celular externa o trofectodermo, una masa celular interna, y una capa celular que separa el blastocele de la masa celular interna conocida como endodermo primitivo. En este momento es evidente la diferenciacin celular y el compromiso de cada compartimiento: el trofectodermo da lugar a tejido extra embrionario (e.g. la placenta) y la masa celular interna a todos los tejidos que componen al embrin y, en consecuencia, al organismo adulto. Vale la pena mencionar que el desarrollo del embrin, desde el cigoto hasta el blastocisto, puede llevarse a cabo en un plato de cultivo con alta eficiencia, como ocurre en los procedimientos rutinarios de fertilizacin artificial in vitro. Ms adelante, el embrin en etapa de blastocisto se implanta y el desarrollo contina hasta llegar a una etapa crtica donde, a travs del proceso conocido como gastrulacin, se forman los llamados tejidos o capas germinales: mesodermo, endodermo y ectodermo. Del ectodermo derivan las clulas que constituyen la epidermis y el sistema nervioso, mientras que del mesodermo las que forman el msculo y las clulas de la sangre. Del endodermo derivan las clulas del sistema digestivo en general y las clulas del pulmn. Las clulas germinales que dan lugar a los gametos surgen independientemente de las capas germinales.

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Figura 1.
Tres destinos comunes de una clula en desarrollo. En respuesta a seales que rodean a una clula en desarrollo en un momento dado, sta puede responder muriendo, proliferando o diferenciando. Cada respuesta se define por una combinacin de vas de transduccin (rayo dentro de la clula) activadas por factores de crecimiento, interacciones clula-clula, e interacciones con la matriz extracelular (tringulo invertido), entre otras.

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Figura 2.
Tipos de clulas troncales. El desarrollo inicia con una clula troncal totipotente capaz de generar tejido embrionario y extraembrionario. Ms adelante en el desarrollo, clulas troncales pluripotentes generan las tres capas germinales y, por tanto, todos los tipos celulares embrionarios. Las clulas troncales multipotentes (A y B en el esquema) slo pueden dar tipos celulares de un linaje particular (A1 y A2 o B1 y B2), por ejemplo, los tipos celulares que constituyen el sistema hematopoytico o el sistema nervioso; la generacin de estas clulas diferenciadas ocurre a travs de clulas progenitoras (A1, A2, B1, B2). Las clulas troncales totipotentes, pluripotentes y multipotentes tienen una capacidad de renovacin indefinida, mientras que las clulas progenitoras tienen una limitada capacidad de proliferacin.

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Las clulas troncales


Durante la embriognesis, conforme el desarrollo avanza, algunas clulas (clulas troncales del embrin/fetales) definen su destino, se dividen, y sirven de fuente de los tipos celulares que conforman a un tejido u rgano. Tambin se conservan en el organismo adulto clulas comprometidas a seguir rutas de diferenciacin particulares (clulas troncales adultas) y son utilizadas para la renovacin y regeneracin de ciertos tejidos. Las clulas troncales son clulas indiferenciadas, es decir, no tienen una especializacin similar a las clulas responsables del funcionamiento de los tejidos u rganos, que adems tienen la capacidad de renovarse a s mismas. Estas clulas, a travs de un proceso denominado diferenciacin, se pueden convertir en clulas especializadas como las neuronas, los hepatocitos o las clulas musculares. Las clulas troncales existen tanto en el embrin como en el adulto, pero particularmente en este ltimo se encuentran en muy baja proporcin. Dependiendo de su capacidad de diferenciacin, las clulas troncales pueden dividirse en (a) clulas troncales totipotentes (capaces de diferenciarse a todos los tipos celulares de un organismo), (b) clulas troncales pluripotentes (capaces de diferenciarse a tipos celulares de rganos o tejidos diversos), (c) clulas troncales multipotentes (capaces de diferenciarse a los tipos celulares de un solo tejido u rgano) y (d) clulas progenitoras (con una limitada capacidad de divisin) (figura 2). Estas ltimas, de manera estricta, no deben considerarse clulas troncales, pero comnmente se confunden con ellas. A las clulas troncales pblicamente es frecuente que se les denomine clulas madre, y no es raro que de esta denominacin se infiera una alta capacidad de diferenciacin. Es importante recalcar que slo las clulas troncales totipotentes o pluripotentes tiene esta capacidad amplia de diferenciacin. A lo largo del desarrollo van surgiendo diferentes tipos de clulas troncales. Inicialmente el embrin consiste de clulas troncales totipotentes y/o pluripotentes. Es a partir de clulas

de este tipo, las que abundan en el embrin de los mamferos antes de la implantacin en el tero), que se derivan las clulas troncales embrinicas, que son clulas pluripotentes que se pueden mantener y crecer fcilmente en cultivo (ver adelante). Posteriormente surgen clulas troncales comprometidas, las que participan en la formacin de tejidos y rganos especficos durante la etapa embrionaria y fetal, y se requieren en la renovacin y reparacin de tejidos en la etapa adulta. Estas clulas son multipotentes, pues estn comprometidas a formar slo cierto tipo de clulas.

Clulas troncales de tejidos adultos: reparacin, renovacin y regeneracin


Las clulas troncales adultas se encuentran especialmente en tejidos que requieren una renovacin continua. Por ejemplo: las clulas troncales epidermales se encargan de renovar la piel y el folculo piloso, estructura a partir de la cual crece el pelo; las clulas troncales de la cripta intestinal, se encargan de renovar las clulas epiteliales de las vellosidades del intestino cuya funcin es fundamental para la absorcin de los alimentos; las espermatogonias son las clulas troncales a partir de las cuales se producen los espermatozoides; las clulas troncales de los hepatocitos, cuya ubicacin no est bien definida, son las responsables de la particular capacidad regenerativa del hgado, etc. Las clulas troncales mejor conocidas en el adulto son sin duda las clulas troncales hematopoyticas, a partir de las cuales derivan la mayor parte de las clulas que componen la sangre. En el adulto estas clulas multipotentes se encuentran en la mdula sea. Se conocen dos estirpes hematopoyticas: la linfoide y la mieloide. De la primera surgen clulas como los linfocitos (comnmente conocidos como glbulos blancos), fundamentales para el funcionamiento de nuestro sistema inmunolgico; mientras que de la segunda emergen, por ejemplo, los eritrocitos (comnmente conocidos como glbulos rojos) necesarios para la distribucin del oxgeno a todo el cuerpo.

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Aunque por dcadas se consider que el cerebro es incapaz de regenerarse, estudios recientes indican que pudiera no ser as. Actualmente sabemos de la existencia de clulas troncales neurales en el cerebro adulto. A partir de las clulas troncales neurales derivan, por supuesto, las neuronas, pero tambin otros tipos celulares como los astrocitos y los oligodendrocitos, necesarios para el buen funcionamiento del sistema nervioso. Las clulas troncales neurales presentes en el adulto que mejor se han caracterizado se encuentran en el hipocampo, regin del cerebro importante en el aprendizaje y la memoria, y en la regin subventricular, de donde, especialmente en roedores, se ha mostrado que generan neuronas del bulbo olfatorio. Fuera de las clulas troncales del adulto descritas anteriormente, las cuales muestran claramente un compromiso a formar tipos celulares de un tejido particular, en la mdula sea existen tambin clulas troncales con una capacidad de diferenciacin ms amplia. Estas clulas troncales, denominadas clulas troncales mesenquimales, pueden dar lugar a clulas que componen el hueso, el msculo, el cartlago, el estroma de la mdula, y quiz a otros tipos celulares como los adipocitos y las neuronas. Puesto que estas clulas se pueden cultivar, pudieran considerarse como tiles en procedimientos teraputicos; no obstante, es necesaria ms investigacin para establecer su verdadero potencial de diferenciacin, as como la eficiencia y los requerimientos para la diferenciacin especfica.

cesos que pudieran estar involucrados en este fenmeno se incluye la transdiferenciacin (un tipo celular se convierte en otro) y la desdiferenciacin (la clula pierde caractersticas asociadas a su funcin especializada), pero tambin podra explicarse por la presencia de varios tipos de clulas troncales o de clulas troncales pluripotentes en la poblacin celular examinada. En algunos casos se ha demostrado que el fenmeno se explica por la fusin de las clulas troncales con clulas diferenciadas. Cabe resaltar que las evidencias experimentales que indican una capacidad amplia de diferenciacin de clulas troncales adultas comprometidas son muy controvertidas, y en algunos casos son claramente irreproducibles. En todo caso, la eficiencia tan baja con la que ocurre este proceso no apoya su posible utilidad teraputica.

Las clulas troncales embrinicas


Las clulas troncales embrinicas son sin duda las que han mostrado mayor y mejor capacidad para diferenciar hacia diversos tipos celulares. Una evidencia inequvoca de su amplio potencial de diferenciacin es el hecho de que, cuando se integran a un embrin de ratn en la etapa de preimplantacin, son capaces de contribuir en forma abundante a todos los tejidos del organismo, incluyendo los de la lnea germinal (los que van a dar lugar a los espermatozoides y vulos). Estas clulas son fciles de cultivar y mantener en estado indiferenciado, y se han establecido protocolos rutinarios para manejar su material gentico de manera muy especfica y sin perder su capacidad de diferenciacin. Por otro lado, ya se han establecido varios protocolos de diferenciacin especfica de las clulas troncales embrinicas, y aunque stos siguen perfeccionndose, la expectativa de encontrar uno adecuado para cada tipo celular del organismo es muy positiva. Se han derivado clulas troncales embrinicas estables de embriones humanos y muestran caractersticas, si no idnticas, muy semejantes a las derivadas de embriones de ratn. Entre estas caractersticas se encuentra su capacidad amplia de diferen-

Plasticidad de la clula troncal adulta?


Estudios recientes han desafiado la idea de que todas las clulas troncales adultas estn irreversiblemente comprometidas a dar lugar a tipos celulares especficos de un tejido u rgano. Experimentos que muestran que clulas troncales hematopoyticas pueden dar lugar a neuronas, o que clulas troncales neurales pueden dar lugar a clulas sanguneas, han perturbado conceptos bsicos de la biologa. Entre los pro-

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ciacin y la posibilidad de cultivarlas y mantenerlas en estado indiferenciado. Debe notarse que las clulas troncales embrinicas son un tipo celular que se obtiene experimentalmente y crece en platos de cultivo, y son distintas a las clulas troncales del embrin, las cuales son diversas y con una capacidad de diferenciacin restringida.

Morfognesis y muerte celular en el desarrollo


La muerte celular se ha reconocido, desde hace muchos aos, como una caracterstica constante del embrin en desarrollo. Dado que en muchos organismos ocurre siempre en las mismas regiones del embrin y en etapas de desarrollo determinadas, surgi el concepto de muerte celular programada (MCP), que define el proceso natural de eliminacin de clulas que ocurre durante el desarrollo. Se han propuesto distintas funciones para la MCP, considerando su distribucin en relacin con procesos relevantes del desarrollo. Estas funciones pueden clasificarse en: 1. Morfogentica. Cuando se asocia a la definicin de la forma de las estructuras. Es abundante, por ejemplo, en la zona interdigital durante la separacin de los dedos. Otro ejemplo interesante por paradjico, es la fusin de las placas que forman el paladar que separa la cavidad nasal de la cavidad bucal, pues tambin requiere de muerte celular; si experimentalmente se inhibe la muerte celular, se interrumpe la fusin del paladar y no se forma correctamente. 2. Histogentica. Cuando influye en la cantidad y tipo de clulas dentro de un tejido. Por ejemplo, es esencial para definir y mantener el tamao de los rganos y los tejidos en coordinacin con la proliferacin celular que se inicia a partir de clulas troncales. Tambin en el adulto la renovacin de los tejidos siempre va acompaada por un proceso de muerte celular. 3. Filogentica. Cuando se encarga de la eliminacin de estructuras que son transitorias durante el desarrollo, por ejemplo para la elimi-

nacin de la cola en el ajolote, o de estructuras larvarias en organismos que pasan por un proceso de metamorfosis. A partir de estudios morfolgicos detallados se observ que las clulas que mueren presentan siempre una de tres morfologas: Tipo 1. Mejor conocida como apoptosis, presenta la condensacin de la cromatina y el encogimiento celular; el ncleo se fragmenta, la membrana plasmtica presenta invaginaciones que culminan en la fragmentacin de la clula en pequeas bolsas conteniendo fragmentos de citoplasma, organelos, etc., conocidos como cuerpos apoptticos. Estos restos celulares son eliminados del tejido mediante la heterofagocitosis del cadver celular, es decir, clulas vecinas o bien clulas especializadas en comer otras clulas las engullen y destruyen. Miembros de las familias gnicas Bcl2 y Caspasas son reguladores fundamentales de este tipo de muerte celular. El mecanismo molecular de su ejecucin est bien caracterizado, lo que ha permitido disear frmacos para modularla, ya sea induciendo o inhibiendo esta forma de muerte celular. Tipo 2. Tambin se denomina muerte autofgica ya que utiliza el catabolismo asociado a la autofagia para comerse a s misma. Este tipo de muerte se caracteriza por la presencia de vacuolas en el citoplasma que contienen fragmentos de citoplasma, incluyendo organelos como mitocondria, retculo endoplsmico, etc., sin cambios aparentes en el ncleo. Los restos celulares son eliminados por heterofagia. Se comienza a elucidar el mecanismo molecular de su ejecucin, aunque est menos detallado que la apoptosis. Entre las protenas reguladoras de la formacin de las vesculas autofgicas, se encuentran el complejo Beclina-PI3K tipo III y una serie denominada Atg (e.g., Atg5, Atg7, Atg12). Tipo 3, o muerte citoplsmica, es la menos estudiada. Tambin es una degeneracin vesiculada, y aunque aparentemente no est relacionada con la autofagia, podra ser una variante de la muerte tipo 2. Independientemente del tipo de MCP, una caracterstica esencial es que ocurre sin que se

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Figura 3.
Tipos de muerte celular programada. Tienen en comn que no se rompe la membrana plasmtica, caracterstica que s sucede cuando la clula se muere por dao (necrosis). Esta diferencia evita que la muerte celular programada cause inflamacin en el tejido.

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Figura 4.
El origen y tratamiento de algunas enfermedades. Las enfermedades degenerativas suelen surgir por un incremento anormal de la muerte de un tipo celular especfico, aunque tambin debe considerarse la reduccin (o incapacidad) para regenerar a partir de clulas troncales como otro proceso que puede contribuir a la prdida de tipos celulares especficos. Por otro lado, la proliferacin desmedida, probablemente de clulas troncales, acompaada por una disminucin en la muerte celular, son factores que desencadenan distintos tipos de cncer. Los procedimientos teraputicos intentan interferir los procesos celulares alterados. En las enfermedades degenerativas es necesario prevenir la muerte y/o incrementar la capacidad regenerativa del tejido en cuestin. En el cncer es necesario evitar la proliferacin de las clulas cancerosas o encontrar los medios para provocar su muerte.

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rompa la membrana plasmtica, con lo cual se previene que se derrame el contenido citoplsmico al tejido adyacente. Esto es muy importante, porque cuando hay ruptura celular se genera inflamacin, lo cual no debe suceder en el desarrollo embrionario o en el mantenimiento de los tejidos en el adulto. La muerte celular que sucede por ciertos daos, generalmente muy agresivos, resulta en lisis celular y se denomina necrosis (figura 3). En este caso las clulas mueren de forma pasiva. La activacin de la muerte celular es regulada por una enorme variedad de seales. Algunas son comunes a las que regulan la proliferacin y la diferenciacin, mientras que otras son ms especficas. En ciertas situaciones la activacin de la muerte celular es consecuencia de la interrupcin en las seales de sobrevivencia. As entonces, la vida de la clula depende del balance entre seales que activan la muerte y seales que promueven sobrevivencia.

Enfermedades asociadas a la muerte celular


Enfermedades neurodegenerativas. Hay una decena de enfermedades con sntomas muy diferentes (como la enfermedad de Alzheimer, donde los pacientes olvidan los eventos recientes, o la enfermedad de Parkinson y de Huntington, donde los pacientes pierden el control de los movimientos voluntarios) que se caracterizan por la muerte de un tipo neuronal especfico. La diferencia en la etiologa de cada enfermedad se debe al tipo particular de neuronas que degeneran en cada caso. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer se mueren, entre otras, neuronas colinrgicas de la corteza del cerebro; en la enfermedad de Parkinson se mueren neuronas dopaminrgicas de una regin conocida como substantia nigra; en la enfermedad de Huntington se mueren neuronas localizadas en el ganglio basal; en la esclerosis amiotrfica lateral se mueren preferencialmente las motoneuronas de la mdula espinal. Es de actual relevancia estudiar las bases moleculares que expliquen la vulnerabilidad de pobla-

ciones selectas de neuronas en cada enfermedad. Este tipo de enfermedades son crnicas, es decir, que las clulas se mueren lentamente, y se conoce muy poco sobre la causa, as como sobre el mecanismo de la muerte neuronal. En algunos casos la enfermedad se hereda, pero en la mayora de los pacientes la enfermedad es espordica, es decir, no se debe a componentes genticos sino ambientales (an poco conocidos). Con la caracterizacin molecular de la MCP de tipo 1 o apoptosis descrita, se plante la hiptesis de que este proceso celular se estara activando de manera aberrante en la neurodegeneracin. no obstante, la utilizacin de frmacos que inhiben especficamente la apoptosis no ha funcionado como medicina para tratar estas enfermedades. Estudios ms detallados de la morfologa y de caractersticas moleculares de la muerte neuronal en diversos modelos de neurodegeneracin, indican que la mayora de las neuronas se mueren de una manera diferente a la apoptosis. Las caractersticas morfolgicas de estas neuronas indican que pudieran morir por los mecanismos de muerte tipo 2 o tipo 3. La muerte neuronal tambin puede ocurrir de manera aguda (i.e., las clulas se mueren muy rpido) a consecuencia de un golpe en la cabeza, cuando falta irrigacin sangunea al cerebro, o en la epilepsia. Interesantemente, la morfologa es semejante a la observada en la neurodegneracin crnica (i.e. las neuronas presentan vesculas citoplsmicas), por lo que el mecanismo de muerte celular podra ser el mismo, y el entendimiento de estos casos de muerte podra ser til para tratar varias enfermedades. Miopatas. De manera similar a las enfermedades neurodegenerativas, hay varias causas que pueden dar lugar a degeneracin del msculo esqueltico. Sin embargo, las mutaciones en el gen que codifica para distrofina (protena estructural del msculo), que se relacionan a la distrofia muscular de Duchenne, son las causantes de las distrofias ms devastadoras y comunes en los humanos alrededor del mundo.

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Es interesante que en ratones que sufren esta enfermedad, despus de la etapa degenerativa hay una etapa regenerativa que compensa la prdida del msculo. Este fenmeno puede dar claves para el tratamiento de esta enfermedad en humanos. En la distrofia muscular congnita se observa apotosis, mientras que en otros padecimientos, como las miopatas miofibrilares, la degeneracin se asocia a autofagia. En el caso particular de la distrofia de Duchenne la degeneracin del msculo parece ocurrir por necrosis. Los infartos al corazn producen la muerte aguda de los cardiomiocitos. Mientras mayor es la cantidad de clulas muertas, la posibilidad de recuperacin disminuye. Aunque hay muchas causas que pueden llevar a fallas en el funcionamiento del corazn, es frecuente que la interrupcin en la irrigacin (e.g., por bloqueo de las arterias) y/o re-irrigacin sangunea a este rgano sea causa de la muerte de los cardiomiocitos. Los cardiomiocitos pueden morir por apotosis pero, como en las neuronas, se ha mostrado una especial sensibilidad de ellos a iniciar autofagia ante ciertos estmulos. Tambin pudiera ocurrir necrosis si el estmulo es muy severo. Las clulas musculares se parecen a las neuronas en que ya no son capaces de dividirse (i.e., son clulas postmitticas). Posiblemente por eso es que frecuentemente su degeneracin muestra la morfologa vesicular observada en enfermedades neurodegenerativas. Enfermedades asociadas al sistema inmune. Muchas afecciones en el sistema inmunolgico estn relacionadas a la muerte celular. En la inmunodeficiencia severa combinada, donde el individuo se vuelve susceptible a infectarse por distintos microorganismos, diversas causas provocan una marcada reduccin en el nmero de linfocitos; esto se debe a que los linfocitos mueren por apoptosis, pero tambin una disminucin en su proliferacin puede contribuir al desarrollo de la enfermedad. En el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) mueren tambin linfocitos, proceso desencadenado por un virus (el VIH, virus de la inmunodeficiencia humana). A diferencia de las clulas post-mitticas, los linfocitos proliferan muy

activamente, y mueren de manera apopttica predominantemente. La autoinmunidad se caracteriza por la destruccin de clulas de ciertos rganos por el propio sistema inmunolgico del paciente que la sufre. Diversas enfermedades pueden ser debidas a autoinmunidad. La autoinmunidad es el resultado de una falla en la tolerancia natural del sistema inmunolgico a antgenos propios del individuo; normalmente, los linfocitos que atacan antgenos propios se mueren por apoptosis evitando as una reaccin inmunolgica contra el mismo organismo. Esto no sucede en las enfermedades autoinmunes. Los sntomas de la enfermedad dependen del rgano o tejido donde se encuentra el antgeno contra el cual reacciona errneamente el sistema inmunolgico. La diabetes tipo I, caracterizada por una reduccin en la produccin de insulina, puede deberse en muchos casos a una reaccin autoinmune contra las clulas productoras de insulina en los islotes del pncreas. En la esclerosis mltiple, por otro lado, el sistema inmune ataca al sistema nervioso destruyendo la mielina, protena que forma una capa protectora en las neuronas y que es necesaria para la comunicacin eficiente entre ellas. La artritis reumatoide comnmente se diagnostica por dificultad para moverse debido a la destruccin de las articulaciones; tambin es una enfermedad autoinmune pero, a diferencia de las anteriores, se considera una enfermedad sistmica, pues el sistema inmune no slo ataca las articulaciones sino tambin piel, vasos sanguneos y pulmn, entre otros rganos.

El origen del cncer


Es necesario un balance controlado entre los proceso de proliferacin, diferenciacin, muerte y migracin celular para mantener la integridad de los tejidos y consecuentemente su funcionamiento ptimo. Un desbalance causa alteraciones en los tejidos y es frecuente causa de multitud de enfermedades. En particular el cncer, que de manera sencilla se puede definir como un crecimiento desordenado de los tejidos, se

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asocia a un incremento en la proliferacin, pero tambin a una disminucin en la muerte celular. Este crecimiento comnmente va acompaado por diferenciacin celular que discrepa mucho de la que ocurre normalmente. La metstasis es una caracterstica de los tumores malignos que significa que las clulas cancerosas migran, escapan del tumor original y de esta manera se diseminan y pueden sembrarse en diferente sitios del cuerpo originando nuevos tumores. Como se mencion anteriormente, las clulas troncales son necesarias para el mantenimiento de los tejidos. Sin embargo, estas clulas son tambin el blanco ideal para acumular mutaciones que pudieran derivar en cncer, pues tienen una elevada capacidad proliferativa y son autorrenovables, lo que difiere marcadamente de clulas progenitoras o diferenciadas, que tienen una menor capacidad proliferativa y slo son transitorias. Es decir, si una mutacin ocurriera en una clula progenitora o diferenciada, las oportunidades de que se propague la clula mutada son bajas, ya que se dividen pocas veces; por esta misma razn es ms difcil que acumulen mutaciones. En contraste, clulas que se renuevan constantemente, como lo hacen las clulas troncales, en cada multiplicacin pueden generar mutaciones que al acumularse incrementan el riesgo de que se genere una clula cancerosa. Tomando en cuenta lo anterior, no debe sorprender que los tejidos ms propensos a desarrollar cncer son aquellos que se recambian constantemente. Por otro lado, el crecimiento de un tumor puede depender de una clula troncal cancerosa de la cual derivaran los otros componentes celulares del tumor. Por tanto, para atacar un tumor pudiera ser necesario destruir a la clula troncal, pues de otra forma el tumor mantendra el potencial de volver a crecer.

La medicina regenerativa
Sin lugar a dudas el cncer y las enfermedades degenerativas y cardiovasculares son una preocupacin actual. Con ms poblacin en edad avanzada, estas enfermedades son cada vez

ms frecuentes. Ante esta situacin, encontrar la cura para cada una de estas enfermedades son retos que los cientficos y los mdicos buscan cumplir con urgencia en los prximos aos. Los conocimientos sobre el control de la proliferacin y la muerte celular han permitido disear drogas cada vez ms especficas, pero su efectividad an deja mucho que desear. En particular, mientras mejor entendamos los mecanismos por lo cuales se mueren las clulas, y en especial en padecimientos degenerativos, mejor se estar en la posibilidad de disear drogas especficas y efectivas. Como se mencion, la muerte celular en ciertos procesos degenerativos no siempre ocurre por apoptosis, el mecanismo mejor descrito de muerte celular. Por tanto, es necesario caracterizar en detalle tipos de muerte, como el mediado por autofagia, tal que se identifiquen los puntos crticos que pudieran atacarse para evitar el proceso degenerativo. Desde este punto de vista, otro aspecto que resulta interesante estudiar es el relacionado con las seales regulatorias que activan el proceso degenerativo. Por ejemplo, en diversos padecimientos, como la neurodegeneracin y la muerte de los cardiomiocitos, el estrs oxidativo es una seal comn que influye en la activacin de la muerte celular; esto adquiere especial relevancia conociendo que la activacin de la muerte celular que ocurre en el embrin en desarrollo tambin es regulada por el estrs oxidativo. Por tanto, no slo los mecanismos de muerte utilizados durante el desarrollo se comparten con los que ejecutan la muerte celular en las enfermedades sino que, por lo menos en algunos casos, las seales activadoras son las mismas. En aos recientes se ha considerado una terapia alternativa o complementaria, la cual se basa en la regeneracin de tejido y rganos daados en estas enfermedades. Imagine una poca en que el rgano, tejido o clula afectados puedan reponerse por nuevos. Este objetivo es el que busca lograrse por la hoy llamada medicina regenerativa. Los conocimientos que se han adquirido en el campo de las clulas troncales hacen pensar que la recontruccin de rganos

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y tejidos, antes vista como parte de la cienciaficcin, ahora podamos mirarla como una posibilidad real. Para lograr este objetivo una de las metas esenciales es determinar el potencial de diferenciacin de las clulas troncales. En la actualidad se desconoce la capacidad real de diferenciacin de las clulas troncales. Esto se debe a que no se han identificado todas las molculas y condiciones requeridas para la diferenciacin especfica. Por tanto, ser necesario determinar el potencial de diferenciacin de cada clula troncal, y determinar las condiciones de diferenciacin que aseguren la obtencin del tipo celular requerido por el paciente. La medicina regenerativa, de manera muy restringida, ya se est aplicando en la actualidad. Enfermedades como la leucemia, un tipo de cncer caracterizado por un incremento desmedido de linfocitos, puede ser tratada a travs de drogas que matan las clulas cancerosas; sin embargo, estas drogas tambin matan a las clulas troncales a partir de las cuales deriva todo el sistema hematopoytico. Entonces, este procedimiento teraputico debe acompaarse por la regeneracin del sistema hematopoytico mediante el transplante de clulas troncales hematopoyticas. Frecuentemente stas se obtienen de la mdula sea de un donador compatible, que es una de las limitantes para la aplicacin de este procedimiento. Otra limitante es el hecho de que las clulas troncales con capacidad para regenerar todo el sistema hematopoytico estn en nmero muy reducido, por lo que es necesario desarrollar tecnologas que permitan su purificacin y multiplicacin. Recientemente se ha encontrado que existen abundantes clulas troncales hemoatopoyticas en el cordn umbilical, tambin conocidas como clulas madre del cordn umbilical. Es importante enfatizar que estas clulas estn esencialmente comprometidas a formar tipos celulares sanguneos, por lo que su utilidad mdica se limita al tratamiento de enfermedades asociadas a funciones de la sangre. La medicina regenerativa idealmente podra tomar ventaja de la existencia de clulas tron-

cales en ciertos tejidos del organismo adulto tal que un transplante fuera innecesario. no obstante, para lograr estimular a las clulas troncales endgenas de los tejidos adultos, es necesario conocer ms sobre su biologa para lograr estimular su proliferacin y diferenciacin especfica. Por ejemplo, las clulas troncales neurales de la regin subventricular del cerebro adulto pudieran ser la fuente para producir las neuronas necesarias para tratar enfermedades neurodegenerativas como los sndromes de Parkinson y de Alzheimer.

Clulas troncales embrinicas vs. clulas troncales adultas crecidas en cultivo


Uno de los puntos en discusin respecto a la aplicacin teraputica de las clulas troncales es si los esfuerzos deben dirigirse hacia el uso de clulas troncales adultas o al uso de clulas troncales embrinicas. La respuesta a esta disyuntiva slo podr obtenerse a travs de la investigacin que se haga con ambos tipos de clulas, tanto de animales como de humanos. Sin embargo, la evidencia existente hasta ahora muestra de forma patente que las clulas troncales embrinicas son ms fciles de cultivar y manipular que las clulas troncales adultas; adems de que en diversas oportunidades se ha documentado su capacidad para diferenciarse en forma especfica y, de manera relevante, en algunos casos se ha observado que es mejor que la de las clulas troncales adultas cultivadas. Por ejemplo, se ha visto que la diferenciacin de las clulas troncales embrinicas a neuronas dopaminrgicas puede llevarse a cabo en un ambiente donde estas neuronas emergen naturalmente; en contraste y de forma sorprendente, las clulas troncales neurales adultas cultivadas no lo pueden hacer. Deben realizarse ms estudios en este sentido, especialmente con clulas troncales humanas, por lo que definitivamente no es el momento para descartar ninguna de las poblaciones de clulas troncales consideradas tiles para el tratamiento de enfermedades.

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Degeneracin y regeneracin tisular: de la embriognesis a la medicina regenerativa | 157

Reprogramacin
La terapia basada en clulas troncales embrinicas pudiera requerir del procedimiento conocido como clonacin teraputica (una denominacin ms correcta es transferencia nuclear teraputica). Este procedimiento utiliza ovocitos no fertilizados a los cuales se les elimina su material gentico y se les transfiere el ncleo de una clula diferenciada proveniente del paciente. A nivel experimental se ha mostrado que algunos de los embriones de ratn resultantes de este procedimiento logran alcanzar la etapa de blastocisto. Lo anterior significa que el genoma en el ncleo transferido se reprograma; es decir, adquiere las propiedades del genoma de una clula indiferenciada totipotente o pluripotente. A partir de estos blastocistos clonados (embrin clonado) puede lograrse la derivacin de clulas troncales embrinicas. En un procedimiento teraputico, estas clulas se haran diferenciar hacia el tipo celular que requiera el paciente. En animales se ha mostrado que muy pocos blastocistos clonados pueden desarrollarse hasta un organismo adulto cuando stos se implantan en madres pseudopreadas; adems, muchos de estos animales clonados que nacen tienen deficiencias, algunas tan graves que causan su muerte prematura. Es por esto ltimo que, fuera de las razones ticas, en este momento sera absurda cualquier intencin dirigida a la clonacin de seres humanos (clonacin reproductiva), ya que las evidencias cientficas indican una pobre viabilidad (o salud) del embrin y del individuo postnatal. As entonces, el riesgo potencial de las tcnicas de clonacin para generar individuos clonados no debe ser una razn que impida el uso de esta tecnologa para estudiar aspectos bsicos del desarrollo, as como para derivar estrategias teraputicas. no obstante lo anterior, especialmente por razones prcticas (e.g. el nmero de ovocitos requeridos), es difcil imaginar que en el largo plazo la clonacin teraputica resulte ser un procedimiento rutinario para curar enfermedades. Actualmente se estn haciendo muchos esfuerzos para lograr reprogramar clulas adultas sin la necesidad de producir embriones. Algunas

estrategias se basan en la utilizacin de clulas troncales embrinicas como fuente de los factores reprogramadores. La identificacin de los factores que mantienen a las clulas troncales embrinicas pluripotentes puede ser la clave para reprogramar clulas adultas diferenciadas.

Notas finales
La especificidad de la multitud de respuestas celulares durante el desarrollo no es parte de un programa gentico; ms bien resulta de las caractersticas propias de la clula en desarrollo, las cuales se definen segn su historial durante la embriognesis, y de las seales que la rodean en un momento dado y en un sitio particular del embrin en desarrollo. De manera similar, las clulas afectadas en las enfermedades responden de acuerdo a sus propiedades y al ambiente que las rodea; sin embargo, la respuesta patolgica es consecuencia de que sus propiedades internas han cambiado respecto a las normales. Esto puede ser resultado, por ejemplo, de mutaciones o infecciones virales. Tambin de manera relevante influye el ambiente que se genera por exposicin a factores extraos (o sobre-exposicin a factores comunes) o por condiciones fisiolgicas adversas. Las respuestas patolgicas frecuentemente se reflejan en la desregulacin de la muerte y/o la proliferacin celular, procesos que parecen ocurrir en la enfermedad siguiendo los mecanismos utilizados en el desarrollo embrionario. Por tanto, es esencial conocer los mecanismos que controlan estos procesos para el diseo de tratamientos razonados. Actualmente, la capacidad de reparacin de las clulas daadas por alguna enfermedad o por algn tratamiento es muy limitada. Las clulas troncales y su diferenciacin especfica pueden ser la base para el diseo de terapias efectivas con el fin de regenerar o reparar los tejidos daados. Para esto es necesario conocer con precisin las propiedades de las clulas troncales y las condiciones necesarias para su diferenciacin especfica, lo cual slo ser posible entendiendo los procesos de diferenciacin que suceden en el embrin en desarrollo.

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