Um ionforo uma molcula solvel em lpidos, usualmente sintetizada por microorganismos para transportar ions atravs da bicamada lipdica

a da membrana celular. Existem duas classificaes para ionforos. 1. Pequenas molculas que se ligam a um on particular, protegendo a sua carga do ambiente ao redor, facilitando assim a travessia do interior hidrofbico da membrana lipdica. 2. Formadores de canais que introduzem um poro hidroflico na membrana, permitindo que ons passem enquanto que evitam o contacto com o interiror hidrofbico da membrana. Os ionforos causam a disrupo do gradientes de concentrao inica transmembranares permitindo que os ons passem enquanto evitam o contancto com o interior hidrofbico da membrana. Em pesquisas laboratoriais, os ionforos so utilizados para aumenta a permeabilidade de membranas biolgicas a certos ons. Adicionalmente, os ionforos so usados como antibiticos e/ou como aditivos de crescimento em certas comidas para animais Representative ionophores (with the ion(s) they act upon):

2,4-Dinitrofenol (H+) Beauvericina (Ca2+, Ba2+) Calixarena Calcimicina (A23187) Carbonilcianeto m-clorofenil-hidrazona Coroas de ter Gramicidina A (H+, Na+, K+) Ionomicina (Ca2+) Lasalocid Monensina (Na+, H+) Nigericina (K+, H+, Pb2+) Nonactina (Ammonium ionophore I) Nistatina Salinomicina (K+) Valinomicina (K+)

A manipulao da fermentao ruminal tem como principais objetivos aumentar a formao de cido propinico, diminuir a formao de metano (responsvel pela perda de 2% a 12% da energia do alimento) e reduzir a protelise e desaminao da protena diettica no rmen. Alguns aditivos podem alcanar parte desses efeitos, aumentando a eficincia produtiva. Os ionforos so um tipo de antibitico que, seletivamente, deprime ou inibe o crescimento de microorganismos do rmen. Eles so produzidos por diversas linhagens de Streptomyces, e pelo menos 74 deles foram descobertos depois de lasalocida, em 1951. Os ionforos foram

inicialmente utilizados como coccidiostticos para aves, mas a partir da dcada de 1970 comearam a ser utilizados na dieta de ruminantes. A lasolacida e a monensina tm sido utilizadas no Brasil como promotores de crescimento em confinamento. A seletividade do ionforo depende da permeabilidade do invlucro celular. Bactrias grampositivas e aquelas com estrutura de parede celular semelhante de gram-positivas (cujo invlucro celular composto apenas de parede celular) so mais inibidas que as gramnegativas tpicas (cujo invlucro celular formado por parede celular e membrana externa) por monensina e outros ionforos parecidos. As bactrias gram-positivas so as principais responsveis pela formao de cido actico, butrico, frmico e hidrognio. As bactrias que produzem cido succnico ou fermentam cido lctico so geralmente resistentes aos ionforos

Modo de ao do ionforo no hospedeiro As aes dos ionforos sobre o desempenho parecem resultar de uma srie de efeitos sobre o metabolismo (Bergen & Bates, 1984; Schelling, 1984; Hino & Russell, 1987; Spears, 1990; Stock & Mader, 1998): os ionforos melhoram a eficincia do metabolismo de energia alterando os tipos de cidos graxos volteis produzidos no rmen (aumento de propionato, reduo de acetato e butirato) e diminuindo a energia perdida durante a fermentao do alimento. O melhor desempenho animal resultante de maior reteno de energia durante a fermentao ruminal; os ionforos reduzem a degradao de protena do alimento e podem diminuir a sntese de protena microbiana, aumentando a quantidade de protena de origem alimentar que chega ao intestino delgado. O mecanismo pelo qual monensina inibe a degradao da protena no est claro. Embora essa atividade tenha poucas implicaes para bovinos sob dietas com alto teor de gro, os efeitos podem ser significativos para bovinos em crescimento recebendo dieta base de forrageiras, quando a protena suplementada abaixo dos requisitos; ionforos podem reduzir a incidncia de acidose (por meio de aumento no pH ruminal e inibio de bactrias produtoras de cido lctico), timpanismo e coccidiose. A reduo dessas patologias melhora o desempenho.

Os ionforos so substncias de baixo peso molecular, produtos finais da fermentao de vrias espcies de actinomicetos Streptomyces sp. So conhecidos atualmente 76 tipos de ionforos, sendo que os mais importantes so a monensina, lasalocida, salinomicina, maduramicina, narasina, tetronasina, lisocelina, dianemicina, nigercina, gramicidina, semduramicina e laidlomicina

Efeito dos ionforos no metabolismo da protena Em funo de afetar o desenvolvimento de algumas bactrias que promovem protelise e deaminao em nvel de rmen, os ionforos reduzem a degradao das protenas nesse compartimento, permitindo a sua digesto psruminal. Dessa forma, o uso de ionforos tambm se torna interessante quando se trabalha com alimentos ricos em protenas de elevado valor biolgico, com adequado balano dos aminocidos lisina e metionina, que segundo Van Soest (1994), limitam o desempenho produtivo de vacas leiteiras. O aumento da disponibilidade de protena de origem alimentar no intestino delgado implica em reduo do custo energtico com uria no

fgado (NRC, 2001). Tem sido demonstrado que os ionforos afetam negativamente trs espcies de bactrias produtoras de amnia. A utilizao do nitrognio no protico (NNP) pelas bactrias do rmen est na dependncia da dieta em relao degradabilidade das fraes de protenas e carboidratos (SNIFFEN et al., 1992). Nesse caso, o fluxo mximo de todo nitrognio da dieta que chega ao intestino delgado a soma do que foi incorporado massa microbiana adicionada da frao que passa estruturado na protena da dieta. Assim sendo, dietas balanceadas nas diferentes fraes de carboidratos e protena de baixo e alto perfil quanto composio de aminocidos associada com ionforos, possibilitam a expresso fenotpica de vacas leiteiras de elevado potencial gentico. Outro aspecto a ser considerado com a utilizao de ionforo o aumento de aminocidos glicognicos na corrente sangnea oriundos do intestino delgado (SCHELLING, 1984). Este benefcio alivia a mobilizao de

tecidos corporais, principalmente para vacas no incio da lactao, que tem alta demanda por glicose, uma vez que esta a precursora da lactose do leite e, geralmente essas fmeas encontram-se em balano negativo de energia. Efeito dos ionforos sobre o pH do rmen Outro efeito benfico que pode advir do uso de ionforos o controle do pH ruminal. Quando ruminantes so alimentados com forragem, o pH no rmen permanece prximo da neutralidade, e isso devido ao estmulo que a fibra exerce sobre o processo da ruminao, 268 levando por conseqncia, a produo de saliva, a qual age como uma substncia tamponante do fludo ruminal. No entanto, quando so fornecidas dietas contendo grande quantidade de gros, a elevada taxa de fermentao pode diminuir o pH no rmen drasticamente, favorecendo o desenvolvimento de bactrias produtoras de cido lctico, havendo assim um acmulo de lactato no fluido ruminal. O lactato um cido forte dentre os AGVs, e geralmente,

promove uma imediata queda do pH, contribuindo assim, para o surgimento de sintomas de acidose. Os ionforos diminuem a produo de lactato por inibir o crescimento do Streptococcus bovis, bactria que tem sido freqentemente descrita como a principal causadora da acidose ruminal aguda (RUSSEL, 1987). Efeito dos ionforos sobre a taxa de passagem O enchimento do rmen e a taxa de passagem tm influncia direta sobre o perodo de permanncia dos alimentos no rmen, afetando assim a fermentao microbiana e a utilizao do nitrognio, modificando conseqentemente, os produtos originados da fermentao. Alguns estudos indicam que a monensina sdica diminui a taxa de passagem dos alimentos e contribui para o enchimento ruminal (SCHELLING, 1984). Russel e Strobel (1988), trabalhando in vitro descrevem que quando a monensina era adicionada a uma mistura microbiana, ocorria

com freqncia uma diminuio da digesto da celulose. No entanto, estudos in vivo demonstram que, embora ocorra uma diminuio do consumo, a digestibilidade da fibra permanece inalterada (SCHELLING, 1984). Existem especulaes, no sentido de que os ionforos poderiam melhorar a digestibilidade da fibra. E, isso ocorreria, pela influncia negativa sobre o consumo de alimentos, j que este reduz a ingesto, e por conseqncia afeta a taxa de passagem do material slido do rmen para os outros compartimentos gstricos. Desse modo, a partcula fibrosa permanece um maior tempo no ambiente ruminal, prolongando-se assim o tempo de fermentao (SCHELLING, 1984). Outra contribuio indireta do ionforo sobre a digestibilidade da fibra, que esse, diminui a concentrao de lactato no rmen, limitando assim, a queda do pH nesse ambiente, propiciando desse modo, melhores condies para o desenvolvimento de bactrias celulolticas (RUSSEL e STROBEL, 1989).

Efeito dos ionforos nas desordens digestivas Os ionforos podem ter significante efeito positivo sobre desordens que envolvem o sistema digestivo, tal como acidose ruminal e timpanismo (BAGG, 1997). As principais bactrias produtoras de lactato o Lactobacillus spp. e o Streptococcus bovis, crescem rapidamente quando dietas ricas em amido so fornecidas aos ruminantes, no entanto, tais bactrias so sensveis aos ionforos (NOCEK, 1997). Neste sentido, os ionforos reduzem a produo de cido lctico no rmen, diminuindo, portanto, a possibilidade de se estabelecer um quadro de acidose. Em vacas leiteiras, os ionforos podem ter impacto sobre a ocorrncia de acidose em funo de mudana na dinmica alimentar. Vacas confinadas, quando suplementados com monensina sdica, consumem menor quantidade de alimento em cada refeio, passando a necessitar de um maior nmero de refeies ao longo do dia (BAGG, 1997). Ressalte-se que essa conduta pode repercutir no custo. No

entanto, as vacas suplementadas com monensina sdica terminam por ingerir alimentos com mais freqncia e isso propicia a manuteno do pH ruminal dento de uma amplitude menor, o que positivo para a fauna e flora do rmen. Alguns ionforos tm sido aprovados para uso quanto a sua efetividade na reduo da incidncia e severidade de timpanismo em vacas. Lowe et al., (1991), demonstraram a reduo na severidade do timpanismo em vacas lactantes utilizando monensia1 sdica aplicada atravs de cpsula de liberao controlada (CRC). Quando vacas foram suplementadas com monensina sdica ocorreu uma reduo de, aproximadamente 31,0% na produo de metano (SCHELLING, 1984). Isso se deve a mudana na relao acetato:propionato e tambm, a inibio das bactrias ruminais que produzem hidrognio, resultando no decrscimo do metabolismo de formato, CO2 e H2 para 269 metano (NAGARAJA et al., 1997). Ainda, tem

sido descrito que a monensina pode inibir bactrias produtoras de mucopolissacardeos no rmen (BERGEN, 1984), reduzindo desta forma, a viscosidade do fluido ruminal e dificultando o surgimento do timpanismo espumoso, o qual geralmente fatal. 1. Rumensin - marca comercial do ionforo, monensia sdica. Outros efeitos de ionforos para vaca Ionforos podem contribuir para a preveno de pneumonia intersticial atpica (PIA), em vacas em pastejo sob pastagem composta por forrageiras viosas (BAGG, 1997). A PIA ou edema e enfisema pulmonar agudo dos bovinos uma enfermidade que acomete principalmente bovinos adultos caracterizando-se por dificuldade respiratria aguda observada, em geral, em animais que saem de uma pastagem de m qualidade para uma de excelente qualidade. A patogenia da doena provavelmente est relacionada com a converso no rmen, do Ltriptofano, aminocido que naturalmente encontrado nas forrageiras viosas, em cido

indole-actico que metabolizado em 3metilindol pelo Lactobacillus sp e responsvel pelos sinais clnicos. Nenhum bovino que recebeu suplementao de ionforos em pastagens ricas de L-triptofano apresentou sinais de PIA (HAMMOND et al., 1978; HONEYFIELD et al., 1985; NOCERINI et al., 1985), levando aos autores conclurem que o uso de ionforos quando os animais se encontram em pastagens de excelente qualidade ou propensas a formao do 3-methilindol favorece a preveno desta enfermidade. Stephenson et al., (1997), descrevem que vacas leiteiras que recebem CRC melhoram a funo quimiosttica dos neutrfilos, condio esta importante, particularmente no perodo peri-parto. Tambm ressaltam o aumento na concentrao srica de ceruloplasmina em animais suplementados com monensina sdica. Esta resposta sugere uma possvel influncia, positiva, da monensina sdica no metabolismo do cobre. A suplementao com monensina tem sido

ligada reduo no nmero de pulpas da mosca do chifre presentes nas fezes e na sobrevivncia das lavas neste estdio de desenvolvimento (SCHELLING, 1984). Os ionforos, tambm so usados na preveno da eimeriose bovina, particularmente em crias jovens e novilhas.

TIPOS DE IONOFOROS
Monensina A monensina melhora a eficincia alimentar em bovinos confinados e aumenta o ganho de peso de bovinos em pasto e de novilhas de reposio. O efeito deve-se, primariamente, sua ao nas membranas celulares, eliminando espcies de bactrias gram-positivas (Russell & Strobel, 1988; Stock & Mader, 1998). A monensina sdica comercializada sob o nome comercial Rumensin. Ela txica para cavalos e sunos. Embora no fosse recomendado inicialmente para fmeas em reproduo, foram relatados aumentos no ganho de peso e eficincia alimentar em fmeas em reproduo suplementadas com monensina, sem qualquer efeito deletrio para as caractersticas produtivas e reprodutivas avaliadas (Turner et al., 1980; Hixon et al., 1982; Sprott et al.,1988; Beckett et al., 1998). Esse aditivo pode ser utilizado em suplementos lquidos e secos, misturado ao suplemento energtico-protico de animais em pasto, e tambm ser fornecido em bloco ou em mistura granulada (Stock & Mader, 1998). Os animais devem ser adaptados ao consumo de monensina, e as quantidades fornecidas devem estar de acordo com as recomendaes do fabricante. Para animais em confinamento, recomenda-se fornecer cerca de 5 g a 10 g de monensina sdica/tonelada de alimento no perodo inicial, estabilizando a concentrao ao redor de 25 g a 30 g/tonelada. Tal procedimento melhora ganho de peso, converso alimentar e ingesto de alimento, se comparado ao incio da suplementao com 30 g/tonelada (Dickie & Forsyth, 1982; Stock & Mader, 1998).

A monensina tambm pode ser fornecida para bovinos em pastejo por meio de suplemento protico-energtico para reduzir o risco de intoxicao em pasto. Nesse caso, recomendam-se 50 mg a 100 mg de monensina sdica/cabea/dia do aditivo nos primeiros cinco ou sete dias (fase de adaptao), passando a seguir a fornecer 200 mg/cabea/dia em 450 g de suplemento (Potter et al., 1984; Elanco, 1999). Os teores de sal necessrios para limitar o consumo de suplemento proticoenergtico so acentuadamente mais baixos (25% a 50%) quando monensina includa na mistura. A ingesto do suplemento (+ aditivo) deve ser monitorada e a quantidade de sal ajustada para a obteno do consumo desejado (Muller et al., 1986). Se os animais param de receber monensina por mais de 72 horas, devem ser novamente adaptados ao aditivo (Dickie & Forsyth, 1982). A monensina pode ser fornecida com tilosina ou acetato de melengestrol (Stock & Mader, 1998), no havendo tempo de carncia para o abate. No h evidncia de a monensina acumular-se nos tecidos de animais dosificados oralmente. Bovinos alimentados de acordo com as recomendaes no apresentaram monensina detectvel nos tecidos comestveis (menos de 0,05 ppm) (Donoho, 1984). Veja na Tabela 2 o percentual de melhora no desempenho em relao aos controles negativos.

Tabela 2. Melhora percentual no desempenho de bovinos suplementados em relao aos no suplementados com monensina.

Categoria animal

Terminao

Crescimento

Vacas adultas

Ganho de peso 0,97 4,83 Eficincia alimentar 5,92 7,8 Nvel de uso 20-30 g/toneladaPasto: 100-200 (seguir orientaes do rao seca ao mg/cabea/dia, ou 400 mg fabricante) ar, ou 200-250 em dias alternados; Silagem de milho: 150-200 Nvel de uso
1

50-200 mg / cabea/dia

Fonte: Potter et al. (1976); Kunkle & Sand (1998); Stock & Mader (1998). 2 Fonte: Elanco (1999).

Lasalocida A lasalocida aumenta o ganho de peso e melhora a converso alimentar de gado confinado e aumenta o ganho de peso para bovinos em pastejo. Esse aditivo comercializado sob o nome comercial Taurotec. No seguro para cavalos e sunos. Embora no fosse recomendado inicialmente para fmeas em reproduo, foram relatados aumentos no ganho de peso e eficincia alimentar em fmeas em reproduo suplementadas com lasalocida, sem efeito deletrio para as caractersticas produtivas avaliadas. Vacas primparas foram especialmente beneficiadas pela incluso do aditivo (Erasmus et al., 1999). Este pode ser includo em suplementos secos e lquidos. No foi ainda estabelecida segurana no uso conjunto de lasalocida e antibiticos, e no h tempo de carncia para o abate. Recomenda-se seguir as orientaes do fabricante em relao s quantidades fornecidas. O percentual de melhora no desempenho em relao aos controles negativos apresentado na Tabela 3.
Tabela 3. Melhora percentual no desempenho de bovinos suplementados em relao aos no suplementados com lasalocida.

Categoria animal

Terminao 3,94 5,92

Crescimento 4,85 7,88

Ganho de peso Eficincia alimentar Nvel de uso (seguir orientaes do fabricante)

30 g/tonelada de Forragem baixa qualidade: rao seca ao ar, ou 100-150 mg/cabea/dia; 300 mg/cabea/dia Forragem mdia qualidade: 150-200 mg/cabea/dia; Silagem de milho: 200 mg/cabea/dia
Fonte: Stock & Mader (1998)).

SALINOMICINA A revista cientfica Cell publicou esta semana um estudo no qual um grupo de investigadores do Board Institute (Boston, EUA) apresentam um antibitico

usado em animais como sendo capaz de matar clulas estaminais cancerosas em ratos. O antibitico a Salinomicina e habitualmente usado para tratar infeces intestinais em aves. O antibitico revelou uma aco anti-tumoral 100 vezes superior ao Paclitaxel (substncia utilizada para o tratamento de certos tipos de cancro). O estudo analisou 16 mil compostos qumicos e destes obteve um grupo de 30 compostos mais promissores, destacando-se a Salinomicina por apresentar os resultados mais surpreendentes, matando no s as clulas estaminais criadas em laboratrio como tambm as naturais. Uso exclusivo de fabricantes de rao de sunos e bovinos para o aumento da taxa de ganho de peso e melhoria da eficincia alimentar.

A salinomicina um antibitico ionforo que tem sido eficiente no controle de coccidiose ovina e bovina (VIEIRA, 2004). Por outro lado, a salinomicina em doses elevadas pode provocar intoxicao, uma vez que possui radicais ionforos, que agem na membrana celular

Monensina e Maduramicina. Estes antimicrobianos pertencem categoria dos antibiticos ionforos. So, portanto, antibiticos polisteres utilizados principalmente como coccidiostticos ou como aditivos zootcnicos melhoradores do desempenho, no sendo utilizados para fins teraputicos em seres humanos. So ativos contra parasitas, incluindo Eimeria (coccdios) e Plasmodium e, tambm, contra Gram-positivos e micoplasmas. A maioria dos antibiticos deste grupo produzida por espcies do gnero Streptomyces, sendo classificados como neutros ou carboxlicos (Ferreira e Pzarro, 2002; Palermo-Neto, e Titze-de-Almeida, 2002; Revolledo e Ferreira, 2002 e Titze-de-Almeida e PalermoNeto, 2005). A Monensina e a Maduramicina so antibiticos catinicos, monocarboxlicos, que se ligam a ons monovalentes como o Na+ e o K+. Suas aes sobre os parasitas decorrem de interferncias com os sistemas de transporte natural destes ons atravs das membranas celulares dos parasitas. Mais especificamente, abolem o gradiente de potssio e de sdio, levando morte celular. De fato, o comprometimento do transporte de ons, atravs da membrana, compromete a produo de ATP pelas mitocndrias dos parasitas exaurindo as fontes de energia dos mesmos. Levam, ainda, a um grande influxo de molculas de gua para dentro da clula, atravs de mecanismos osmticos, promovendo turgidez e morte celular (Ferreira e Pzarro, 2002; Palermo-Neto, e Titzede-Almeida, 2002; Revolledo e Ferreira, 2002 e Titze-de-Almeida e Palermo-Neto, 2005). Embora doses elevadas destes antibiticos, decorrentes de erros de administrao, assim como acontece para todos os medicamentos de uso veterinrio, possam ser txicas para as espcies animais a que se destinam, no existem relatos na literatura de intoxicaes produzidas por estes ionforos em seres humanos visto serem eles, conforme acima especificado, empregados apenas em medicina veterinria. Tampouco h relatos de

efeitos deletrios ou txicos produzidos por resduos de Monensina e de Maduramicina em seres humanos. Ao contrrio, estudos conduzidos por entidades internacionais ligadas avaliao de toxicidade informam que estes frmacos no representam risco sade humana, desde que respeitados os LMRs e as IDAs estabelecidas para os mesmos (FDA, 2005 e EMEA, 2004). Por essas razes, o GT considerou que os dados disponveis de toxicidade da Monensina e da Maduramicina subsidiam a deciso de continuidade do uso dessas molculas como aditivos zootcnicos melhoradores do desempenho. Quanto resistncia bacteriana, h descrio de mecanismo de resistncia a alguns antibiticos ionforos em Streptomyces longisporaflavus, via bomba de efluxo. A resistncia aos ionforos j foi descrita para Staphylococcus hyicus isolados de sunos e espcies de estafilococos isolados de gado de corte. Tambm foi descrita em Enterococcus faecium e E. faecalis isolados de frangos e de sunos. Para clostrdios e outros anaerbios no foi descrita resistncia a ionforos (Butaye e col, 2003). No obstante os casos de resistncia relatados acima, o GT, luz dos conhecimentos existentes na atualidade, considerou que o uso destas molculas no representa risco de desenvolvimento de resistncia bacteriana de interesse em medicina humana. Alm disso, os microorganismos para os quais se relatou o desenvolvimento de resistncia podem ser tratados com efetividade por outras classes de antimicrobianos. Tendo em vista essas informaes, o GT considerou que os dados disponveis sobre resistncia bacteriana da Monensina e da Maduramicina subsidiam a deciso de continuidade do uso dessas molculas como aditivos zootcnicos melhoradores do desempenho.

TIPOS PARA RUMINANTES

So vrios os ionforos que podem ser usados em dieta de ruminantes. No Brasil, apenas trs so registrados no Ministrio da Agricultura e Abastecimento (MAPA), so eles: Lasalocida, Monensina Sdica e a Salinomicina Sdica. PARA BOVINOS Os principais ionforos comercializados no Brasil so a Monensina Sdica e a Lasalocida Sdica, embora uma sria de outros aditivos, como a Salinomicina, Virginiamicina, entre outros, possam ser utilizados com o mesmo propsito. A Monensina distribuda comercialmente com o nome de Rumensin (10% de Monensina Sdica) e produzida por uma cepa de Streptomyces cinnamonensis. J a Lasalocida Sdica produzida por uma cepa de Streptomyces lasaliensis. Os ionforos Monensina e a Lasalocida podem ser utilizados em suplementos proticoenergticos, em raes concentradas, misturas minerais e, principalmente, em dietas de Av. Capito Alberto Mendes Junior, 105 - CEP: 14.887-008 Jaboticabal / SP Fone/Fax: (16) 3202 5367 coanconsultoria@coanconsultoria.com.br - www.coanconsultoria.com.br

confinamento. De maneira geral, observa-se na literatura nacional e internacional uma srie de trabalhos de pesquisa que comprovaram os benefcios na utilizao dos ionforos na produo de bovinos de corte, com melhoria no desempenho, converso alimentar, preveno de laminite e acidose metablica, entre outros. Quanto s dosagens recomendadas para utilizao da Monensina, estas se situam entre 50 mg a 100 mg do principio ativo/cabea/dia (0,5 g a 1,0 do produto comercial/animal/dia), nos primeiros cinco ou sete dias (fase de adaptao), passando, a seguir, a fornecer at 400 mg/cabea/dia (4,0 gramas do produto comercial/animal/dia), dependendo da categoria e do sistema de produo na quais os animais estaro sendo explorados. A Lasalocida Sdica comercializada no Brasil com o nome de Taurotec (15% de Lasalocida Sdica) e, nos Estados Unidos esse produto comercializado pelo nome de Bovitec. A Lasalocida utilizada na dosagem inicial recomendada de 50 mg a 100mg do principio ativo/animal/dia (0,33 g a 0,66 gramas do produto comercial/animal/dia) na primeira semana, chegando-se a 300 mg/cabea/dia (2,0 gramas do produto comercial/animal/dia) aps o perodo de adaptao dos animais. Muitos trabalhos de pesquisa tm demonstrado que os ionforos atuam selecionando determinadas cepas de bactrias, podendo levar a mudanas no processo de fermentao ruminal. As diferenas entre bactrias gram-positivas e gram-negativas, quanto estrutura celular, esto envolvidas no processo de seleo. O envelope celular presente em bactrias gram-negativas age como uma barreira ao dos ionforos, tornando-as mais resistentes. Alm disso, diferenas em seu complexo enzimtico conferem uma maior sobrevivncia, dessas bactrias, na presena dos ionforos. A alterao na populao microbiana no rmen leva a mudana no processo de fermentao ruminal, uma vez que bactrias gramnegativas tm o succinato como produto final de fermentao. Dessa forma, os ionforos selecionam uma comunidade bacteriana que produz mais propionato e menos lactato, Av. Capito Alberto Mendes Junior, 105 - CEP: 14.887-008 Jaboticabal / SP Fone/Fax: (16) 3202 5367 coanconsultoria@coanconsultoria.com.br - www.coanconsultoria.com.br acetato e butirato e, indiretamente, menos metano, o que implica em menor perda energtica e, consequentemente, maior aproveitamento pelo animal. Modo de ao do ionforo no hospedeiro As aes dos ionforos sobre o desempenho parecem resultar de uma srie de efeitos sobre o metabolismo (Bergen & Bates, 1984; Schelling, 1984; Hino & Russell, 1987; Spears, 1990; Stock & Mader, 1998): os ionforos melhoram a eficincia do metabolismo de energia alterando os tipos de cidos graxos volteis produzidos no rmen (aumento de propionato, reduo de acetato e butirato) e diminuindo a energia perdida durante a fermentao do alimento. O melhor desempenho animal resultante de maior reteno de energia durante a fermentao ruminal;

 os ionforos reduzem a degradao de protena do alimento e podem diminuir a sntese de protena microbiana, aumentando a quantidade de protena de origem alimentar que chega ao intestino delgado. O mecanismo pelo qual monensina inibe a degradao da protena no est claro. Embora essa atividade tenha poucas implicaes para bovinos sob dietas com alto teor de gro, os efeitos podem ser significativos para bovinos em crescimento recebendo dieta base de forrageiras, quando a protena suplementada abaixo dos requisitos; ionforos podem reduzir a incidncia de acidose (por meio de aumento no pH ruminal e inibio de bactrias produtoras de cido lctico), timpanismo e coccidiose. A reduo dessas patologias melhora o desempenho. Outros efeitos sobre o hospedeiro Aparentemente, a monensina rapidamente excretada aps sua ingesto, com mnima acumulao nos tecidos animais. Mas existe a possibilidade de que a taxa de excreo metablica seja excedida, e efeitos txicos da monensina surjam em animais recebendo dieta com monensina ou em seres humanos consumindo tecidos desses animais. Os ionforos podem afetar os processos da membrana celular de clulas eucariticas e de organelas intracelulares (como a mitocndria), especialmente os sistemas dependentes de gradiente eltrico, excitabilidade ou regulao osmtica. Aumentos na liberao de catecolaminas e na peroxidao de lpides podem contribuir para o desequilbrio celular ligado necrose muscular observada nas intoxicaes. As clulas do intestino delgado seriam o provvel alvo inicial de ao dos ionforos, que poderiam alterar a absoro de aminocidos e acares (Bergen & Bates, 1984; Novilla, 1992). No foi possvel encontrar dados a respeito da eliminao desses aditivos no leite. H relato de intoxicao por ionforos em bovinos consumindo c_a_m_a__d_e__f_r_a_n_g_o dessecada, por causa da presena de coccidiostticos na dieta das aves (Hoppe, 1991). Mecanismo de ao antimicrobiana dos ionforos No se conhecem direito os mecanismos bioqumicos que mediam os efeitos dos ionforos sobre as bactrias. Os ionforos desorganizam o transporte de ctions na membrana das bactrias gram-positivas, interferindo na absoro de soluto pela clula e promovendo maior gasto energtico para a manuteno do balano osmtico. Como essas bactrias dependem da fosforilao do substrato para formao de ATP, tendem a se romper e desaparecer. As bactrias gram-negativas vo sofrer aumento nas exigncias de energia para mantena, mas podem se adaptar (continuando a crescer e/ou sobreviver) por causa da sua capacidade de transporte de eltrons acoplada expulso de prtons e/ou sntese de ATP. Protozorios e fungos tambm so sensveis aos ionforos (Bergen & Bates, 1984; Nagaraja & Taylor, 1987; Machado & Madeira, 1990; Spears, 1990; Wallace, 1994; Sewell, 1998). Russel (1987) props uma explicao para a desorganizao no transporte de ons da membrana pela monensina, culminando na inibio do crescimento microbiano. Vale a pena conhecer essa hiptese por permitir melhor compreenso dos fatores que podem interferir na ao de ionforos. A maioria das clulas expele prtons ativamente (via ATPase) atravs da membrana celular e mantm o interior mais alcalino. As bactrias mantm, internamente, concentraes de K+ muito altas, maiores que no meio externo (culturas de S. bovis mantm a concentrao de K+ interna cerca de 70 vezes maior que a externa). As concentraes internas altas de K+ so necessrias no s para a sntese de protena,

como tambm o gradiente de K+ que se forma importante para tamponar o pH intracelular por meio do mecanismo de troca de K+/H+. necessrio que o excesso de prtons (H+) seja expulso da bactria para que o pH interno se estabilize. Esse gradiente de pH (D pH) cria um gradiente qumico de prtons; como o interior da membrana mais negativo que o exterior, criado tambm um potencial eltrico (Dy). D pH e Dy so responsveis pela formao da fora motriz de prtons, que pode ser utilizada para importar solutos para dentro da membrana. A monensina desorganiza o transporte de ons segundo o modelo em que um ction monovalente trocado por outro durante a passagem pela membrana plasmtica. A monensina tem cerca de dez vezes maior afinidade por Na+/H+ que por K+/H+. Entretanto, o gradiente de K+ cerca de 25 vezes maior que o gradiente de Na+, tornando o efluxo de K+ via monensina mais favorvel que o efluxo de Na+. O efluxo de K+ resulta em acmulo de H+, levando ao decrscimo no pH intracelular. Assim, por exemplo, culturas de S. bovis mantm pH interno prximo a 7,08 quando o pH externo de 6,65, gerando um potencial prton-qumico de 26mV. Quando a monensina adicionada ao meio de cultura, a bactria parece perder a capacidade de expelir prtons e o interior da membrana passa a ser mais cido que o ambiente externo. Embora o gradiente eltrico no seja afetado (deve haver compensao da entrada de ctions por meio de sada de ctions ou entrada de nions), a inverso do pH provoca decrscimo na fora motriz de prtons. A reduo de K+ intracelular pela adio de monensina levou o gradiente de K+ a apresentar queda para cerca de 1/3 do valor original (25 vs. 70), ao mesmo tempo em que o gradiente de sdio se elevou. A entrada de Na+ pode ter sido gerada por sada de H+, por causa do menor pH intracelular. A dissipao do gradiente de K+ deve ter sido apenas parcialmente compensada pelo aumento no gradiente de Na+. A inibio de crescimento observada nas bactrias, provavelmente, deve-se ao incremento do transporte ativo (dependente de energia) de H+ para fora da clula. Fatores que afetam a atividade antimicrobiana de ionforos A conseqncia dessas interaes a importncia que o pH do rmen e a concentrao de ons (como K e Na) podem ter na resposta suplementao de ionforos. A disponibilidade de ons H+ (pH acdico) no meio extracelular fundamental para a exausto do K+ intracelular, e a alta concentrao externa de K+ inibe a sada de K+ e a entrada de H+. A troca lquida de K+ por Na+ e H+, mediada pela monensina em S. bovis, foi definida pelos gradientes de Na+ e K+. Esse fluxo depende ao menos em parte de alta concentrao de Na+ extracelular (Russel, 1987). H relato de interao entre o pH e a concentrao de Na+ na capacidade de inibio da bactria por monensina. Foi observada a completa inibio da formao de metano por monensina em M. thermoautitrophicum quando tanto a concentrao de Na+ quanto o pH extracelulares estavam baixos. O efeito da monensina foi parcialmente prejudicado com aumentos isolados de pH ou da concentrao de Na+. O efeito da monensina foi eliminado quando o pH e a concentrao de Na+ estavam elevados (Perski et al., 1982, citados por Bergen & Bates, 1984). Linhagens de Bacteroides ruminicola, Ruminococcus albus, Butyrivibrio fibrisolvens e B. succinogenes foram mais sensveis monensina e lasalocida em meios de cultura contendo baixa concentrao de K+. Aparentemente, esse efeito deve-se reverso na exausto de K+ intracelular ocasionada pelo ionforo quando se aumenta a disponibilidade de K+ extracelular. O aumento de K+ extracelular elevou a resistncia de algumas bactrias do rmen

monensina e lasalocida (Dawson & Boling, 1984). Rumpler et al. (1986) tambm encontraram interao entre concentrao inica e efeito de ionforos (lasalocida ou monensina, 226 mg/novilho/dia). Suplementao de Na+ aumentou a efetividade de monensina e lasalocida. Por outro lado, a adio de K+ teve efeitos distintos, tendendo a reduzir o metano no grupo recebendo monensina, e aumentar metano no grupo que recebeu lasalocida. Esses resultados chamam a ateno para a existncia de mecanismos distintos de ao dos dois ionforos. Entretanto, esse estudo foi prejudicado pelo pequeno nmero de animais e pela ausncia de dados de pH ruminal. A importncia desses efeitos sobre o desempenho em condies prticas ainda no est clara. Funk et al. (1986) observaram interao entre lasalocida e K+ em alguns dos parmetros avaliados em ovinos (consumo, digestibilidade da FDN, acetato: propionato, N-urico no plasma), mas os efeitos da adio de potssio e/ou lasalocida sobre ganho de peso e converso alimentar foram modestos e no significativos. Rogers & Davis (1982) observaram pouco efeito da adio de bicarbonato de sdio (5%) sobre a ao da monensina (33 mg/kg de MS) adicionada dieta de novilhas em recria. Existem indicaes de que as bactrias podem desenvolver resistncia ao ionforo. Domescik & Martin (1999) descreveram que culturas mistas de microorganismos ruminais cultivadas em fluido ruminal de animais adaptados a propionato de laidlomicina eram menos afetadas por monensina e propionato de laidlomicina comparados ao cultivo em lquido ruminal proveniente de bovinos no adaptados. Dawson & Boling (1984) observaram que linhagens resistentes toleravam 16-84 vezes mais monensina que as linhagens parentais no resistentes. Alm desse efeito, tambm relataram que a resistncia monensina aumentava a resistncia lasalocida, sugerindo que a resistncia a esses ionforos poderia se estabelecer por meio de mecanismos comuns. Resistncia cruzada entre ionforos (monensina, lasalocida e tetronasina) tambm foi descrita por Newbold et al. (1993). Alguns estudos in vivo tambm parecem indicar a existncia de adaptao dos microorganismos ruminais aos ionforos. H relato de vacas em dieta baseada em forragem (65% da matria seca) onde a adio de lasalocida (340 mg/dia) aumentou a eficincia de utilizao da energia em 20% nas duas semanas iniciais do experimento, decrescendo progressivamente e tornando-se insignificante aos 28 dias (Weiss & Amiet, 1990). Esse efeito poderia estar relacionado com o estabelecimento de linhagens resistentes. Tambm Rumpler et al. (1986) observaram a queda inicial na produo de metano com o consumo de monensina ou lasalocida (226 mg/dia), seguida de equiparao ao grupo controle aps doze dias do incio da suplementao. Por outro lado, Mbanzamihigo et al. (1995) estudaram a adaptao de carneiros fistulados monensina (30 mg/cabea/dia durante 21dias, seguidos de 60 mg/cabea/dia durante 28 dias), e notaram que as modificaes na fermentao ruminal induzidas pela monensina persistiram durante o tempo (49 dias) de suplementao do ionforo.

Os ionforos so antibiticos que selecionam bactrias ruminais, permanecendo em maior quantidade as que so responsveis pela digesto do concentrado. No entanto, a flora ruminal muito sensvel a desequilbrios. Os ionforos utilizados incorretamente fazem uma seleo errnea de microorganismos, predominando aqueles resistentes, podendo criar um microorganismo resistente at para o consumidor final, no caso ns, seres humanos, alm de poder ser txico ao animal. Os ionforos podem deixar resduos

na carne e leite. Alguns dos mais influentes pases no mundo, como a Unio Europia j esto proibindo o uso desses antibiticos. A forma que deveria ser mais utilizada e que promove os mesmos ganhos em relao produo o uso de leveduras. As leveduras so microorganismos benficos que estimulam e equilibram o trato digestrio dos animais. Estimulam o crescimento das bactrias que utilizam o cido ltico, aumentando o pH do rmen do animal evitando a acidose, alm de equilibrar todo o ambiente digestivo, favorecendo uma melhor digesto, saudvel e conseqentemente um alto ganho de produo. Esses microorganismos no deixam resduos na carne e leite, sendo a alternativa mais utilizada nos pases mais influentes no mundo, pois no afeta a sade dos seres humanos. No Brasil, existem dois produtos comerciais desse gnero registrados no Ministrio da Agricultura: o Rumensin (monensina sdica), e o Taurotec (lasalocida sdica). Ionforos foram usados a princpio como coccidiostticos na avicultura, no entanto observou-se que a suplementao oral para bovinos de corte proporcionara melhora no desempenho desses animais. Esse efeito deve-se a modificaes na fermentao ruminal, com alterao nas propores de cidos graxos volteis (AGV) produzidos e na concentrao de amnia, afetando diretamente o metabolismo de energia e protena do animal. Os efeitos dos ionforos podem ser apresentados resumidamente como: Aumento da reteno de energia fermentada no rmen devido alterao no padro de fermentao, com maior produo de propionato em relao a acetado, e decorrente diminuio das perdas atravs de metano. Alm da maior manuteno da energia, esta seria usada de forma mais eficiente, pois o propionato seria mais eficientemente metabolizado que o acetato. Os ionforos parecem diminuir a degradao da protena ruminal, sem diminuir, ou afetando pouco a protelise, diminuindo a degradao de peptdeos. Isso resulta em menor produo de amnia e maior escape de peptdeos do rmen, que sero absorvidos diretamente pelas clulas do intestino. Diminuio de distrbios metablicos, como acidose e timpanismo, pela menor concentrao de cido ltico, e menor produo de mucopolissacardeos que do estabilidade espuma do lquido ruminal. As bactrias

metanognicas so as principais responsveis pela produo destas substncias. Medeiros & Lanna, (1998) O resultado conjunto dessas alteraes pode ser aumento de ganho de peso, melhora da converso alimentar, ou ambos. Em dietas com elevada concentrao de gros, no h alterao no ganho de peso, mas ocorre diminuio do consumo. J em dietas com quantidades maiores de forragem, o consumo tende a no ser alterado, mas h aumento no ganho de peso. Nesse caso, essa vantagem se soma melhor converso animal. Este tipo de comportamento pode ser explicado pelo mecanismo quimiosttico de satisfao da ingesto. O aumento de disponibilidade de energia, como ocorre com uso do ionforo, em animais consumindo dietas muito energticas, em que o mecanismo de satisfao de ingesto j est atuante, faz com que um menor consumo supra a mesma quantidade de energia. Em um animal recebendo uma dieta com mais forragem, e portanto tendo menor densidade energtica, o aumento energtico no causa reduo de consumo e, como h mais energia sendo aproveitada para uma mesma ingesto, o ganho superior e a converso melhorada.