CLASE DE FARMACOLOGIA #2 DR.

DIEGO RINCON
TEMA: HEMOSTASIA

09-09-2010

Hay varios factores involucrados cuando se trata de mantener la hemostasia; hay una respuesta vascular tratando de lograr la vasoconstriccin, y hay un incremento de la presin tisular. Despus de que ese fenmeno vascular se inicia la creacin del tapn plaquetario es lo que le sigue que va a inducir la cascada de la coagulacin, que se constituye en tres fases; la va intrnseca, la va extrnseca y la va comn. Figura. Ac tenemos las plaquetas en el fenmeno de creacin de ese tapn plaquetario. Ac a la izquierda tenemos la va del factor tisular y a la derecha la va del colgeno, cuando se expone del vaso y ya tenemos entonces la activacin de la plaqueta. Va del factor tisular: el factor tisular esta constitutivamente expresado en la pared de los vasos hay factores tisulares introducidos dentro de la pared y ellos van a expresar el factor tisular y lo van a activar en el vaso. Esta activacin del factor tisular va a llevar a la formacin de complejos con el factor VII activado que van a permitir la formacin de trombina. Esta trombina captura plaquetas, estas se agregan y finalmente se activan (ya que la trombina cliva un Par4 sobre la superficie de la plaqueta. Va del colgeno: cuando se rompe un vaso, hay exposicin de la matriz subendotelial, por lo tanto entra en contacto el colgeno con el flujo sanguneo que es ahora turbulento. Hay una glicoprotena plaquetaria, la nmero VI, que interacta con el colgeno y con la glicoprotena 1B, y los factores V y IX (En que va estn? El 9 en la intrnseca y el 5 en ambas porque es un cofactor) con el factor de Von Willebrand (VIII) llevando a la captura plaquetaria. Hay una interaccin plaqueta- plaqueta que esta mediada por la unin de un receptor (que va a tener una gran importancia porque fue donde se colocaron una serie de medicamentos actuales que son muy costosos) que es el receptor 2B3 con el fibringeno y el factor de Von Willebrand. De esta forma ese colgeno va a mediar la activacin de las plaquetas. Quines estn metidos en la adhesin plaquetaria? Tenemos a aquellos que van a aumentar la fuerza de friccin Quienes lo hacen? las clulas endoteliales y las mismas plaquetas. Tenemos a los receptores que les estaba ah mencionando tipo integrinas, llamados glicoprotenas (GP); fjense que ah les marco en verde la tendencia en farmacologa y en el manejo clnico que es la GP x. Tenemos tambin a los que unen que son el factor de Von Willebrand(VW), el colgeno, la fibronectina y la laminina. Quines hacen la activacin? Dijimos que hay una unin del ligando con el receptor plaquetario que hacen cambios conformacionales que van a liberar Ca++, ADP (va a tener trascendencia en el manejo de determinados medicamentos), Serotonina, factor de VW, factor V y Tromboxano A2. Estos cambios que se estn dando cuando estoy activando la plaqueta me van a alterar el citoesqueleto porque eso es lo que quiero, conformar algo que me tape en ese momento. Quines inducen la agregacin plaquetaria? Tromboxano A2, Serotonina Glicoprotenas Ia/Ib (que no tiene tanta importancia en clnica, no se han inventado nada para ella todava) y IIb/IIIa.

Entonces fjense que si vamos a buscar quien me bloquee la glicoprotena le estamos pegando a dos sitios; a la adhesin y a la agregacin plaquetaria. Ah tenemos toda la secuencia en las plaquetas y miren si ud activa el receptor de la glicoprotena IIb/IIIa Que le va a permitir? hacer la adhesin y posteriormente la agregacin plaquetaria, entonces ojo con eso, vayan haciendo la progresin de hacia dnde ira su inhibicin. La inhibicin de la COX 1Qu evitara? la agregacin plaquetaria, entonces vamos en esa secuencia. ANTIPLAQUETARIOS

Estos que tenemos ac as grandes son los ms conocidos: aspirina, dipiridamol (lo vamos a pasar derecho porque ya poco combate), ticlopidina y clopidogrel (se usa mucho en pacientes que cursan con HTA, IAM y toda una serie de eventos vasculares; se hacen dosis de carga (300 mg) y luego se sigue un esquema de 75 mg/da. Acido-acetil saliclico: Les coloque que el tromboxano A2 estaba involucrado en la agregacin y era el primero, entonces es a este nivel que va a trabajar la aspirina. Lo que hace es acetilacin irreversible de la tromboxano sintetasa plaquetaria; de esta forma interfiere con la agregacin plaquetaria in vitro yprolonga el tiempo de sangrado in vivo. Adems al inhibir la sntesis de tromboxano A2 reduce su efecto como potente vasoconstrictor. Se hace el comentario acerca de la contraindicacin de la aspirina en la prevencin primaria en ACV isqumico. Ud debe definir si ese paciente tiene alto riesgo de desarrollar concomitantemente un ACV hemorrgico; si es as, indiscutiblemente ud no le pone ASA porque puede llegarle despus con su hemorragia. Miren en donde est la clave de la aspirina, si uds cogen todos los esquemas e inician el manejo de la aspirina todos les decan que tome 350 mg/da pero Por qu? Cuanto trae la aspirina? (Habla del comercial de aspirina)... ahora como ya sabemos cmo acta la aspirina entonces que las otras casas comerciales se inventaron el Asawin, y con ello BAYER empez a perder mercado de tal forma que se invent una serie de presentaciones como aquellas con envoltura entrica Cuando ud inhibe la COX-1 ser por accin local? NO! la inhibicin es sistmica. La aspirina viene de 500 mg, pero de esos 500 mg, 325 mg son de ASA y lo otro son excipientes. El asawin si es bomba porque trae 500. A dosis bajas no altera la sntesis de la prostaciclina endotelial. Qu se observo? como empezaron el anlisis con eso empezaron a bajarle a la dosis, resulta que la mnima dosis requera para ud tener el efecto antiplaquetario es 49 mg pero no me imagino a alguien desocupado partiendo una

aspirineta, entonces se dan 100 mg/da y con eso se asegura su efecto antiagregante plaquetario. La inhibicin de la tromboxano sintetasa dura ms o menos una semana despus de suspender el medicamento. Para qu se utiliza? La indicacin primaria es en el sndrome coronario agudo. Tambin est indicado en prevencin secundaria de evento cardiaco en pacientes con factor de riesgo. Ejemplo, por ac hay ms de uno que le jala al cigarrillo, entonces, si van a ser intervenidos quirrgicamente, todos nosotros los que no fumamos y no tengamos ninguna enfermedad asociada seriamos clasificacin del anestesilogo 1, 1 es todo bien, no hay factor de riesgo por lo tanto arranca la ciruga, pero aquel paciente que tiene por ejm hipertensin leve, o hipertenso tipo 1, sin ningn otro factor de riesgo puede estar e 2, pero el hecho de que ese personaje sea hipertenso y fumador, as sea hipertensin leve ya no queda en 2, lo suben a 3 4, ya tiene ms peligro, entonces esas son medidas que ven en la clasificacin de un anestesilogo. Ticlopidina Reduce la agregacin plaquetaria por la inhibicin de la va del ADP de las plaquetas; ya que bloquea la unin del ADP a su receptor en forma irreversible. Ticlopidina: 600mg. Tenemos que tiene una BD del 80-90%; Los alimentos aumentan su velocidad de absorcin. Tiene una alta unin a protenas (98%). Su VMB es de 13 horas, pero el inicio de su accin solo se da hasta 48-72 horas despues (esto fue lo que le hizo perder terreno frente a las otras herramientas). Se metaboliza en el hgado y se excreta por el rin en un 60% y el resto sale por las heces. Uds encontraran estudios en donde dice que la ticlopidina es ms efectiva que el ASA, pero es mucho ms cara. La aspirina cuesta 500 pesos, la caja 3000 pesos; la ticlopidina una tableta 3000 pesos, entonces por costo-beneficio no vale la pena. Como efectos adversos tenemos: nauseas, vomito, diarrea; neuropata perifrica; vasculitis y hemorragias; lo que ms se evidencia es la neutropenia y agranulocitosis; trombocitopenia/purpura trombocitopenica. Tambin se encontraron colestasis y hepatotoxicidad, hiponatremia, artropatas y miopatas, hipersensibilidad. Es categora B en el embarazo. En interacciones medicamentosas vemos que potencia el efecto de otros frmacos que intervienen en la hemostasia; aumenta los niveles de digoxina (digital); aumenta el riesgo de toxicidad de la teofilina (el chocolate tiene teofilina una de las 3 xantinas que contiene/ la teofilina tiene un problema y es que tiene un ndice teraputico estrecho, entonces si ud altera la dosis y aumenta la teofilina puede intoxicar al paciente y como respuesta clnica evidenciara arritmias cardiacas y convulsiones. Clopidogrel Es semejante a la ticlopidina, es decir, que evita la accin del ADP; sin embargo, se considera ms potente, su tiempo de latencia es menor (en las primeras 12 horas o menos ya tiene efecto) y tiene menos efectos adversos. Con este se hace un manejo inicial con 300 mg el primer da y con 75mg. Tiene una BD del 50%, es decir, que tiene importante efecto de primer paso. Su unin a protenas es del 94 %. La VMB de 7-8hrs. Se metaboliza a nivel heptico por hidrlisis gracias al citocromo p450 (vamos a encontrar fenotipos que manejan ms o menos el clopidogrel). Su excrecin es renal en un 50% y a travs de las heces en un 46%. Se utiliza en: 1. Prevencin primaria y secundaria del IAM. 2. Prevencin de enfermedad vascular cerebral trombtica; esto no lo mencionamos con la aspirina. Es no POS, o sea que tiene que justificarlo.

3. Prevencin de la estenosis arterial por stent coronario; por este tipo de complicaciones es por lo cual es preferible que se haga manejo clnico no intervencionista, ya que se prolonga la vida del paciente. Como efectos adversos tenemos: cefalea, depresin, astenia, fatiga, sincope; edema perifrico, hipertensin; hemorragias; rara vez purpura trombocitopenia. Con este frmaco tenemos menos incidencia de leucopenia. En lo que respecta a interacciones medicamentosas vemos que: 1. Aumenta el riesgo de hemorragia al utilizarlo simultneamente con frmacos que alteran la hemostasia. 2. Aumenta el riesgo de toxicidad por la fluvastatina (utilizada en dislipidemias, de la familia de las estatinas, inhibe la HMG-CoA reductasa. Se usa en hipercolesterolemia, no hipertriacilglicifemia. Es no POS,) Epifibatida (revisar eso por favor) Inhibidor de la unin del ligando a las glicoprotenas IIb/IIIa (Las personas que no tienen este receptor presentan la Trombastenia de Glanzmann) Tirofiban Es un inhibidor de la unin del ligando a las glicoprotenas IIb/IIIa por llo que reduce la agregacin plaquetaria. Aunque interfiere con la unin del fibringeno, no bloquea el receptor de fibronectica o vitronectina (segn Katzung; Goodman y Velsquez dicen que si). Altera la unin sobre el factor de Von willebrand. Se usa solo va parenteral. Inicia su efecto a los 5 min y dura de 4-8 horas. VMB 90-180 min. Se une a las protenas en un 64%. A diferencia del clopidogrel tiene poco metabolismo heptico. Se excreta a nivel renal en un 65% y en un 25% por las heces. Agrastat es su nombre comercial, pero en goodman sale como otro frmaco aparte. Por efectos adversos tenemos la somnolencia, la reaccin vaso-vagal, el mareo, la bradicardia y las arritmias cardiacas. Siempre tenga en cuenta las hemorragias, la trombocitopenia y la anemia. Puede cursar con fiebre medicamentosa. Cul es el gran pero del Tirofiban? Supremamente costoso: 12-13 millones de pesos. Abciximab (segn G&G Bloqueador del receptor 2B3) Es un anticuerpo contra el receptor IIb/IIIa (es el ms conocido pero no es el nico); en si es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado. Su nombre comercial Reopro. Se une al receptor de vitronectina sobre la plaqueta, clulas endoteliales vasculares y clulas de musculo liso. Se usa cuando ud quiere hacer una angioplastia percutnea para trombosis coronaria, es decir, Donde no lo vamos a manejar? en la Foscal, en la fundacin Santaf, en la clnica del valle del Lili, en la clnica Santamara. Se utiliza en conjunto con la aspirina y la heparina para prevenir la reestenosis (un problema muy frecuente cuando se hace angioplastia), la recurrencia de un infarto y finalmente la muerte. Su importancia radica en que hace una reduccin de eventos totales hasta de un 50%. Antes si alguien deca me salve de un infarto la gente responda Y como hizo?, ahora tenemos muchas herramientas para el infarto y por lo tanto su sobrevida mejoro muchsimo. Posee una VMB de 30 minutos (no unido); pero si se une al receptor, la inhibicin plaquetaria puede durar de 18-24 horas despus de haber suspendido la administracin (algo parecido al efecto pos antibitico). Efectos adversos:

- Sangrado mayor hasta en el 10% de las situaciones. - Trombocitopenia hasta en un 2%. No se anota nada ms, no han notado hipersensibilidad, no han observado ninguna otra cosa. TROMBOLTICOS (Son medicamentos no POS) Cambiaron el rumbo de los pacientes infartados y son: - Estreptoquinasa (STK) - Uroquinasa (UK) - Activador tisular del plasminogeno (rtPA) Siendo estos ltimos dos los ms utilizados actualmente. Activador tisular del plasmingeno (rtPA) El plasmingeno fijado a la fibrina, debe convertirse en plasmina para hacer fibrinlisis y evitar la estabilizacin del coagulo. Es muy especfico de tal forma que confina la lisis al trombo formado y evita la activacin sistmica del plasmingeno. Estreptoquinasa (STK) La sacaron del estreptococo. Esta enzima se une al proactivador del plasmingeno, formando un complejo enzimtico que precipita o acelera la activacin de plasmingeno a plasmina. Est perdiendo vigencia, por una sencilla razn, y es que produce muchas reacciones de hipersensibilidad. La plasmina formada en el trombo est protegida de las antiplasminas, es decir, que el efecto que tiene la STK es mucho ms localizado que el efecto que tiene la rtPA. Figura. Pasamos de plasmingeno a plasmina, entonces al tener plasmina lo que hago es romper la fibrina y la idea es que no se polimerice, porque donde se polimerice se vuelve estable. Qu significa entonces eso? que hay algo que marca el uso de estos trombolticos y es cunto tiempo ha pasado desde el momento en que se presento el evento; ojal se apliquen las 3 primeras horas despus de infartado, hasta mximo 6 segn algunas guas ms antiguas; pero de ah en adelante no pierdan el tiempo ni la plata, porque bien costosas si son. Efectos generales 1. Reducen el rea isqumica, porque es que partimos de que ya se formo el coagulo, se tapo y no hay circulacin. 2. Reduce la hipertensin intrapulmonar. 3. Mejora la perfusin tisular. Fjense: Cintica VMB (minutos) Actividad en la fibrina Hipersensibilidad Antigenicidad STK 23 + Si Si UK 16 + No No rtPA 5-8 ++++ No No

Indicaciones clnicas - Control del paciente con IAM. - Paciente con TEP con inestabilidad hemodinmica. - TVP grave. - Trombolitis ascendente. - Enfermedad cerebro isqumica - Supra desnivel del segmento ST y bloqueo de rama.

Los tromboliticos no sirven para infarto con infradesnivel? si, hay infarto que vienen con infradesnivel, que se pueda colocar? Se puede, porque Ud. tiene evidencia que tiene infarto, pero lo que est escrito es que tiene primera eleccin es en este caso, no estn diciendo que no lo pueda administrar. Reacciones adversas: - Hemorragias MASIVAS. - Fiebre. - Arritmias e hipotensin. - Hipersensibilidad y anafilaxia con la STK.