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TEMA 5. PAPEL DE LA PINEAL Y MELATONINA EN EL SISTEMA CIRCADIANO.

CONTENIDO:

1.-INTRODUCCIÓN
2.-GLÁNDULA PINEAL
3.-MELATONINA
3.1.- Síntesis y degradación
3.2.- Regulación de la síntesis de melatonina
3.3.- Receptores de la melatonina
3.4.- Lugares de producción de melatonina
3.5.- Efectos melatonina
-Regulación de la reproducción
-Sistema inmunitario
-Sistema circadiano
-Actividad antitumoral
-Desorden afectivo estacional
-Actividad antioxidante
-Envejecimiento
-Otros efectos

3.6.- Niveles de melatonina endógenos, luz y alimentos


3.7.-Riesgos potenciales del uso indiscriminado de melatonina

1.- INTRODUCCIÓN.
En los últimos años la pineal y su principal hormona melatonina han pasado de ser
consideradas como un vestigio primitivo de un tercer ojo y como elemento de referencia
en imágenes del cerebro, debido a la calcificación frecuente de la glándula pineal, a ser
considerados poco menos que una panacea y la hormona de la juventud tras el reciente
descubrimiento de las propiedades antioxidantes de la melatonina.

Figura 1.- La pineal ha captado el


LOCALIZACIÓN Y
CONEXIONES DE LA interés de filósofos de la
PINEAL naturaleza, desde la antigüedad
clásica hasta Descartes (1662),
quien sitúa en la pineal el asiento
del alma humana. Establece una
conexión importante: los ojos
Retina están conectados con la pineal.
NSQ Esto lo copia de un libro sagrado
Ganglio hindú. Además, dice que mediante
Cervical Pineal
Superior
2

un sistema neumático controlaba la musculatura. Y esto ya no es cierto.


Sin embargo es en la década de los 50 donde se producen una serie de hallazgos
científicos que culminan con el aislamiento de la melatonina por Lerner (1958) a partir de
miles de pineales de oveja. La mayoría de las personas mayores tienen nódulos de
calcificación en la pineal. Hasta ahora, por eso se la usaba como referencia en radiografía.
Lo que hizo fue darles de comer las pineales de oveja a los renacuajos, y vio que entonces
se ponían blancos. En cambio, si les daba el cerebro entero no. Por eso a la sustancia
presente en la pineal la llamó melatonina.
A partir de este momento se publican numerosos estudios que permiten situar a la
melatonina como una hormona relacionada con la reproducción y con los ritmos
circadianos y anuales. Finalmente, hace una década aproximadamente, la melatonina sale
de los laboratorios al descubrirse sus potentes propiedades antioxidantes (Russell Reiter),
abriéndose numerosos campos de estudio en relación con el sistema inmunitario, cáncer,
envejecimiento y psiquiatría.

2.-LA GLÁNDULA PINEAL.

La pineal humana es una pequeña glándula endocrina localizada en el techo del


diencéfalo, bajo el extremo caudal del cuerpo calloso. En mamíferos ha perdido su
capacidad fotorreceptora (menos en ratas recién nacidas, de uno o dos días), siendo
considerada como un transductor neuroendocrino que convierte la información luminosa,
procedente de la retina, y la nerviosa, procedente de los núcleos supraquiasmáticos, en la
secreción de la hormona melatonina. La capacidad fotorreceptora, por el contrario, está
presente en peces, reptiles, anfibios y en menor medida en aves, siendo los pinealocitos
verdaderos fotorreceptores. En reptiles e incluso lampreas se proyecta bajo la piel. Los
primeros tienen una de sus escamas más transparente, y bajo ella está la pineal, que
posee córnea, retina y nervio (cuando es fotosensible). Lo que ocurre es que sólo ve
intensidades de luz.
En nuestro caso, los pinealocitos son tan sólo células glandulares, productoras de
melatonina.
La pineal de mamíferos recibe la información luminosa de un modo indirecto,
mediante una vía que se inicia en la retina, pasa por núcleos supraquiasmáticos y de ahí
desciende hasta el ganglio cervical superior, ascendiendo posteriormente hasta la pineal.
Los pinealocitos, células características de la pineal, reaccionan ante la liberación de
noradrenalina produciendo cambios en la síntesis y liberación de la melatonina.
Por tanto, si quitamos el NSQ, la pineal se queda sin información de la luz.

3.- LA MELATONINA.

La melatonina, la principal hormona producida por la pineal, se segrega a sangre


siempre durante la oscuridad, con independencia de los hábitos diurnos o nocturnos de
3

los animales. Debido a que sus efectos son similares a los producidos durante la
oscuridad, se le denomina la oscuridad química.

3.1.- Síntesis y degradación de melatonina.

3.-SÍNTESIS Y REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE MELATONINA

COOH
Triptófano hidroxilasa

NH2 COOH
TRIPTÓFANO NH2
Aminoacido aromático descarboxilasa 5-hidroxitriptófano

(5-Hidroxitriptamina)
SEROTONINA

AcetilCo NA
N-ACETILSEROTONINA

(5-Hidroxi-N-acetiltriptamina)

HIOM
(Hidroxindol-O-metil
transferasa
MELATONINA
(N-acetil-5-metoxitriptamina)

Hígado: Inactivación
6-hidroximelatonina

La melatonina se sintetiza a partir del aminoácido aromático triptófano, teniendo


como intermediario en su síntesis a la serotonina. Por eso en la leche de niños pequeños
se mete triptófano, porque se transforma en melatonina y les hace dormir mejor. La
serotonina tiene que ver con la depresión, sueño y hambre. A más serotonina, menor
depresión. La enzima más importante que regula su síntesis es la N-acetil transferasa
(NAT), regulada a nivel de expresión siendo el factor limitante (solo se expresa en
ausencia de luz) y en menor medida la hidroxi-O-Metil transferasa (HIOMT), que se
encuentra en cantidades sobradas. Una vez sintetizada la melatonina es secretada a
sangre y líquido cefalorraquídeo. Se trata de una sustancia soluble, tanto en agua como en
lípidos, por lo que atraviesa con facilidad las membranas celulares y barrera
hematoencefálica.

Su degradación tiene lugar principalmente en el hígado siendo transformada en 6-


hidroximelatonina que una vez conjugada con sulfato es excretada por orina como 6
sulfatoximelatonina. La determinación de este metabolito urinario refleja muy bien el
ritmo plasmático de melatonina. También se puede detectar en saliva. La vida media de la
melatonina en sangre es muy corta.
4

Si ingerimos melatonina, un 50% es degradada muy rápidamente en el hígado. Debajo de


la lengua se absorbe mejor, porque no pasa a la sangre sino que va a través de las
mucosas.

3.1. SÍNTESIS DE LA MELATONINA. Relación


con el fotoperiodo.

Niveles de melatonina plasmáticos de 10 sujetos sometidos a fotoperiodos largos (LD 16:8) o a fotoperiodos cortos (LD
10:14) y mantenidos el día de la toma de muestras de plasma en reposo, despiertos y con luz continua de baja intensidad
(<1 lux). Tomado de Wher et al, 2001. Journal of Physiology, 937-951.

Sólo se produce melatonina en oscuridad. Además, todas las especies la producen en


oscuridad. En humanos que trabajan de noche, con turnos muy largos, pueden invertir el
ciclo (si de día se aíslan en sus casas)
Como podemos ver arriba, la melatonina copia la noche, y su curva mide la duración de la
oscuridad. Por tanto, es dependiente del fotoperíodo.

LD 16(horas de luz):8(horas de oscuridad)

3.2.- Regulación de la síntesis de la melatonina.

La melatonina se produce en oscuridad como consecuencia de la activación de la


NAT por la noradrenalina, principalmente. Sin embargo, son los NSQ los responsables
últimos de la producción de melatonina en oscuridad como se ha puesto de manifiesto en
numerosos experimentos realizados con animales de laboratorio. En respuesta a la luz los
NSQ inhiben la actividad de las neuronas noradrenérgicas del ganglio cervical superior.
Por en contrario, durante la oscuridad, la actividad de estas neuronas libera noradrenalina
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en la membrana de los
Figura 3. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE
MELATONINA pinealocitos. Esta
noradrenalina activa a
receptores β1. Además,
en la terminal nerviosa
NA que inerva al melanocito
Ca++ α2
NA= noradrenalina hay un recaptador de
β1 PI= sistema fosfatidil inositol noradrenalina, que es
PI α1 Gs
DAG= diacil glicerol un α2. El receptor
DAG
PKC= proteín kinasa C β1activa a una proteína
PKC AC
AC= adenilato ciclasa G, y ésta activa a la
ATP AMPc
Gs= proteina G estimulante adenilato ciclasa, que
serotonina
NAT N-acetil-serotonina NAT=N-acetil transferasa genera AMP cíclico. Éste
triptófano
melatonina
activa a la PKA. Y el
pinealocito
factor de transcripción
CREB se fosforila por la PKA. Ahora, PCREB puede actuar y hacer que se exprese la NAT
(hay más NAT de noche). La NAT convierte serotonina en n-acetilserotonina, y ya se
puede sintetizar melatonina.
El 80-90% de la regulación tiene lugar mediante este mecanismo.

Vía secundaria o de la fosfolipasa C:


De menor importancia en la estimulación de la NAT es el papel jugado por los receptores
alfa-adrenérgicos. El receptor α1 para la noradrenalina se activa, y se pone en marcha el
sistema del fosfatidil inositol, activándose la PKC, por el DAG. Y ahora la PKC activa a la
AC.
La fosfolipasa C produce entrada de Ca, que activa a la PKC.

BLOQUEO DE LA SINTESIS DE El hecho de que la mayor parte de la


MELATONINA POR PROPRANOLOL producción de melatonina sea
dependiente de la estimulación de los
receptores β1 justifica el que los
bloqueantes de estos receptores,
como el propranolol sean capaces de
inhibir la producción nocturna de
melatonina. El propanolol se usa como
antidepresivo.

Si lo usamos, nos sale el perfil de la


izquierda. No se sintetiza melatonina, y si no tenemos melatonina endógena se producen
importantes alteraciones del sueño.
6

3.3.- Receptores de la melatonina.


Los receptores de la melatonina no se conocen lo suficientemente bien, sin
embargo están ampliamente extendidos (aunque teniendo distintas afinidades: alta, media
o baja), localizándose en la membrana citoplasmática, en el citosol e incluso en el núcleo
celular, ya que la melatonina es soluble en agua y en lípidos. Por tanto, puede atravesar
cualquier mbna. Se ha descrito la existencia de dos tipos de receptores para la melatonina
los ML1 cuya acción está mediada por la adenilatociclasa y los ML2 cuyos efectos son
mediados por el fosfatidil inositol difosfato. La actuación de la melatonina en el núcleo
celular se produce a través de la regulación de la expresión génica y del secuestro de
radicales libres.
LOCALIZACIÓN
• NSQ de hipotálamo
• Núcleo paraventricular de tálamo
• Hipófisis
• Pars tuberalis
• Retina
• Bazo, suprarrenales, riñón, tracto digestivo, linfocitos
• Receptores nucleares en hígado, cerebro, linfocitos B

3.4.-Lugares de producción de melatonina.

Además de la glándula pineal la melatonina se produce en otros órganos, si bien


su función no está suficientemente bien aclarada. El tracto digestivo, concretamente las
células cromafines, producen melatonina, estando asociada su producción a la
alimentación. Se especula que su función puede estar relacionada con la sincronización de
los ritmos circadianos a la hora de alimentación y/o a la protección de la mucosa
gastrointestinal al estrés oxidativo (radicels libres) producido por las condiciones
agresivas que tienen lugar en el mismo.

También la retina es un lugar de intensa síntesis de melatonina,(100 veces más


que en la pineal), si bien esta no parece contribuir a los niveles plasmáticos, sugiriéndose
un papel protector local frente a la oxidación y funciones reguladoras de la sensibilidad a
la luz. Es decir, que la melatonina en el ojo protege de los radicales libre, y las radiaciones
UV, además de las cataratas, ya que si se elimina la melatonina del ojo éstas aparecen
algo antes.

3.5.- Acciones de la melatonina.

3.5.1.- Función reguladora de la reproducción.


La melatonina permite la adecuación de la actividad del sistema reproductor de
muchos animales a las condiciones ambientales externas, de forma que el nacimiento de
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las crías tenga lugar en la época anual más favorable. Para ello, los animales utilizan la
producción de melatonina nocturna como una señal de la duración de la noche y, por
tanto, del fotoperiodo. La melatonina en la mayoría de los animales que se reproducen en
primavera o verano (reproductores de días cortos, ej. hámster) es antigonadal, sin
embargo, esta norma no es general ya que en animales reproductores de días cortos la
melatonina es progonadal, como es el caso de la oveja. Se puede afirmar que la
melatonina es simplemente una señal cronobiológica que informa del fotoperiodo y por
tanto permite coordinar los procesos internos con los ciclos ambientales.

Se cree que la melatonina también tiene importancia en el sistema reproductor


humano como lo prueban varias evidencias:
-El pico de melatonina es más bajo durante la ovulación.
-Los tumores de la pineal alteran la maduración sexual (se destruyen los melanocitos),
teniendo los niños una pubertad precoz (a los 4 o 5 años), quedándose enanos.
-La reducción de los niveles de melatonina nocturna coincide con la aparición de la
pubertad.
-En ecuador, las mujeres tienen la menstruación mucho antes que en latitudes elevadas,
donde puede retrasarse de 3 a 4 años. Esto se debe a que en el segundo caso los niveles
nocturnos de melatonina son mucho mayores. Y todo esto se produce porque hay una
relación inversa entre la intensidad de luz y la aparición de la pubertad. La melatonina es
antigonadante, inhibiendo el desarrollo sexual. Así que se podría usar para tratar
problemas de crecimiento.
-Varias alteraciones reproductivas humanas son coincidentes con niveles elevados de
melatonina como ocurre en mujeres con anorexia nerviosa y hombres con hipogonadismo
primario.

Además, la melatonina es inhibidor de la reproducción en humanos, y estimulante del


sueño. Y reduce el nivel de cortisol, que es una hormona de estrés. Es importante que
durante el día el cortisol esté bajo.

3.5.2.- Sistema inmunitario.

La relación entre melatonina y sistema inmunitario ha sido objeto de numerosos


estudios durante los últimos años. Está bien establecido que la pinealectomía, o la
supresión de la producción de melatonina por propranolol produce respuestas
inmunitarias disminuidas a través de linfocitos T. Este efecto inmunosupresor puede ser
antagonizado por la inyección de melatonina a última hora de la tarde, pero no por la
mañana. Al parecer la melatonina ejerce parte de sus efectos sobre el sistema inmune a
través de la estimulación de la producción de péptidos opioides y de interleukina-2 por
parte de los linfocitos T.
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La melatonina por tanto estimula la formación de linfocitos, sobre todo de linfocitos T. La


melatonina produce un aumento del interferón gamma, que es mediador de los Thelper.
Una persona puede corregir su inmunodeficiencia (producida por el tratamiento contra el
cáncer, por ejemplo), con inyecciones de melatonina. Por tanto ésta protege contra
infecciones virales y bacterianas.
La melatonina también estimula la acción de formación de nuevas células sanguíneas en la
quimioterapia, ya que ésta afecta a la médula ósea.
Cuando se va a poner una nueva dosis de quicio, es importante que el individuo haya
recuperado en parte sus glóbulos blancos. Y si se demora el tratamiento, éste pierde
eficacia. Por eso la melatonina es muy importante.
Se usa en enfermos desahuciados con IL2, con algún resultado positivo.

3.4.2.-EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE EL


SISTEMA INMUNOLÓGICO
MELATONINA
Restaura inmunodeficiencias
secundarias

Protege frente a infecciones virales


Ml-1 y bacterianas

Acciones hematopoyéticas tras


MIO
quimioterapia del cáncer
T-helper IFN-G
IL-2
Acciones sinérgicas con IL-2 en
pacientes con cáncer

pero también puede ser negativa. Si se la damos a alguien con alergia, o con un
transplante, puede producir exceso de actividad linfocitaria.
3.5.3.-Acciones de la melatonina sobre el sistema circadiano.
La melatonina produce efectos tanto sobre los ritmos circadianos como sobre los ritmos
circanuales.

-Ritmos circadianos.

3.4.3.-ACCIONES DE LAof day


Time
MELATONINA SOBRE LOS Los niveles de melatonina se
RITMOS BIOLÓGICOS traducen en niveles opuestod de
temperatura. El momento de irnos a
Reloj diario
la cama se produce por una caída de
la temperatura corporal, y cuando
empieza a subir la melatonina. Y el
despertar, con la caída de
Time of year
Calendario
melatonina y la subida de
temperatura.

d d
9

La melatonina regula el ciclo de sueño-vigilia. Al ingerirla, desciende muy rápido la


temperatura, y dormimos muy profundamente, aunque sólo 4 o 5 horas, porque su vida
media es muy corta (40 minutos).

En vertebrados inferiores la
Figura 4.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS:CRF a la
melatonina

pineal a través de la melatonina


actúa como un verdadero
marcapasos circadiano, siendo
considerado como el marcapasos
dominante, por encima de los NSQ,
sin embargo, en mamíferos la
melatonina ejerce un efecto mucho
más sutil. Contribuye a la
sincronización de los ritmos y a su
mantenimiento en condiciones
ambientales constantes.

CURVA DE RESPUESTA DE FASE A LA INGESTION DE MELATONINA:


Figura superior. Si tomamos melatonina a las 6 de la tarde, nuestros ritmos se adelantan
(tiene un efecto opuesto al de la luz). Por la mañana, se produce retraso de fase de los
ritmos. Debemos tomarla media hora antes de irnos a la cama. El adelanto puede llegar a
ser de una hora si la tomamos 4 horas antes de irnos a dormir. Y si la tomamos en mitad
de la noche, no nos hace nada. Por tanto, durante el día produce efectos, menos en una o
dos horas (entre las 3 y las 6, en la gráfica de arriba)
La administración exógena de melatonina se ha mostrado eficaz sincronizando los ritmos
circadianos tras un desfase horario (jet lag, turnos de trabajo). Los síntomas subjetivos
disminuyen y la velocidad de resincronización, medida mediante registros continuos de
temperatura, aumenta tras la administración de 1 a 3 mg de melatonina poco antes de la
llegada de la noche en el lugar de destino. En animales de laboratorio, la melatonina
puede encarrilar los ritmos de actividad en DD (en curso libre).

Al igual que ocurre con la luz, la


melatonina (la oscuridad química)
Figura 5.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS: sueño

produce avances o retrasos de fase


dependientes del momento de
administración (curva de respuesta de
fase). En ratas, los avances de fase solo
se producen cuando la melatonina se
aplica poco antes de la noche subjetiva
(adelanta la oscuridad subjetiva). En
Actograma de sueño-vigilia de un niño autista tratado con 5 mg de melatonina
antes de acostarse. Las barras negras indican periodos de sueño.
10

humanos ocurre algo parecido para los avances de fase, pero además, la aplicación de
melatonina al amanecer produce retrasos de fase (alarga la noche) (Figura 4).
Además de sus efectos sincronizadores, la melatonina ejerce efectos hipnóticos directos.
En este sentido, se ha demostrado que reduce la latencia del sueño y disminuye los
despertares nocturnos. Parte de estos efectos parecen estar mediados por la disminución
que ocasiona en la temperatura corporal. El inicio del sueño está asociado de forma
natural con la disminución de temperatura, mientras que el despertar se produce cuando
la temperatura aumenta (Figura 5).
Esta propiedad de la melatonina se usa en niños autistas, que tienen problemas porque se
despiertan muchas veces por la noche. Si le administramos 5mg (lo normal es de 1 a 3) de
melatonina, no desaparecen completamente las interrupciones, y el horario de irse a
dormir sigue siendo irregular, pero funciona.

-Ritmos anuales.

Uno de los efectos mejor


Figura 6.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS BIOLÓGICOS: inducción
fotoperiódica conocidos de la pineal y la
melatonina es la de sincronizar
Ventana de sensibilidad a la
melatonina los acontecimientos que ocurren
una vez cada año (reproducción
de algunas especies,
migraciones, hibernación...). Este
efecto tiene lugar como
consecuencia de que la
Modelo de duración
producción nocturna de
melatonina es tanto mayor
cuanto menor es el fotoperiodo
Modelo de
coincidencia externa o (horas de luz en 24 h). Por tanto,
Tiempo en horas de Bunning los animales pueden usar esto
para saber la época del año en
que están.
1. El tiempo que está alta la melatonina en los meses de invierno es muy
grande, ya que el fotoperiodo es menor. Este método lo usan los
invertebrados. Cuanto más intensa es la luz del día, más alto es el pico
de melatonina por la noche.
2. Cuanto más grande es la amplitud del ciclo, menor es el fotoperiodo.
Funciona en muy pocas especies.
3. Si tenemos una especie que necesita 14 horas de luz para reproducirse, y
le damos 10 seguidas y luego un pulso de luz, es capaz de reproducirse.
Es el modelo de coincidencia interna.
De las dos hipótesis que se han propuesto para explicar esta sincronización: modelo del
reloj de arena y modelo de coincidencia interna, es la última la que cuenta con mayores
11

apoyos experimentales en mamíferos. El modelo del reloj de arena propone que los
animales detectan la duración de la noche a partir del número de horas que permanece
elevada la melatonina con independencia de la fase en la que la hormona está elevada
(ejemplo 1 y 2). El modelo de coincidencia interna, ilustrado en la figura 6, propone que
ciertos sistemas fisiológicos (sistema endocrino) poseen “ventanas de sensibilidad” a la
melatonina mantenidas en hora gracias a un reloj circadiano. Sólo en las ventanas de
sensibilidad es detectada la melatonina y produce sus efectos, por ejemplo, sobre el
sistema reproductor. De este modo, no son las horas absolutas de elevación de
melatonina lo importante, sino los momentos precisos en los que está presente. Estas
ventanas de sensibilidad se sitúan alrededor de las horas del crepúsculo en un
fotoperiodo LD 12:12. Así, en invierno, la melatonina se producirá sobre las ventanas de
sensibilidad, mientras que en verano su producción caerá fuera de estos momentos.
Entonces, en los animales que necesitan noches largas para reproducirse, la melatonina
activa en la hipófisis la síntesis de hormonas reproductoras. Y en las aves pasará al revés.
Por eso, en el ejemplo 3, si el pulso de luz coincide con la ventana de sensibilidad,
conseguimos el efecto deseado (que baje la melatonina).
Salmones, vencejos y golondrinas usan la melatonina para reproducirse.

3.4.3.- ACCIONES DE LA MELATONINA


SOBRE LOS RITMOS
CIRCADIANOS:CRF a la melatonina

Si tomamos melatonina a las 6 de la tarde provoca un adelanto de fase, pero en la noche


avanzada provoca un retraso de fase
12

3.4.3.-EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE EL


SISTEMA CIRCADIANO Y SUEÑO
RITMOS
CIRCADIANOS
-Resincroniza rápidamente los
SUEÑO
ritmos circadianos tras un desfase
horario. Eficaz en el jet-lag. Es -Disminuye la temperatura corporal
más fácil cuando es un adelanto -Disminuye la latencia del sueño. La
de hora que cuando es un retraso. latencia es el tiempo que pasa entre
-Sincronizador de ritmos en que te levantas y te acuestas.
personas ciegas -Mejora la eficiencia del sueño.
-Tratamiento del síndrome de Eficiencia: tiempo que pasas
retraso de fase del sueño dormido del total que estás en la
-Es más eficaz que la luz. cama.
-No se desarrolla tolerancia al
tratamiento (cuando dejas de
tomarla sigue funcionando)

3.5.4.-Actividad antitumoral.

Los estudios pioneros de Tamarkin et al. (1985) pusieron de manifiesto que la


pinealectomía (le quitamos la pineal) aumentaba la incidencia de tumores mamarios en
ratas tratadas con DMBA (dimetil-benzo-antraceno), que es un agente cancerígeno ;
13

mientras que la administración de melatonina revertía los efectos de la pinealectomía


sobre la mortalidad inducida por los tumores. La pinealectomía ficticia se hace para
causarles al grupo control el mismo estrés que a los operados.

Como podemos ver, la melatonina protege, pero la pineal es más eficaz en su


protección.
A partir de estos estudios se desarrollaron varios experimentos que revelaron un
efecto de la melatonina en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Estudios in vitro
mostraron que la melatonina poseía efectos antiproliferativos sobre varias líneas celulares
de tumores mamarios (es oncostática). En otro tipo de estudios, en los que participaron
pacientes en estados muy avanzados de cáncer, la melatonina permitió una mejora en el
tiempo de supervivencia y en el estatus de los enfermos. La mejoría en la calidad de vida
en estos pacientes al recibir melatonina puede estar también ocasionada por la mejora en
el sueño. La acción positiva sobre la estabilización del tumor y su regresión,
especialmente cuando la melatonina se combina con otros agentes como la IL-2,
posiblemente a través de sus efectos inmunoestimulantes, constituye un desarrollo
prometedor en el tratamiento del cáncer, sin embargo son necesarios nuevos estudios
para delimitar los tipos de cáncer en los que la melatonina puede ser utilizada, ya que
puede producir un aumento del tumor. Esto ocurre en las leucemias.

3.5.5.- Desorden afectivo estacional (SAD, seasonal affective disorder).

Las depresiones que ocurren con una ritmicidad estacional se denominan


genéricamente como SAD. En muchas ocasiones estas depresiones ocurren en invierno,
especialmente en zonas de fotoperiodos extremos. La luz brillante aplicada por la mañana
alivia los síntomas de este tipo de depresión, por lo que inmediatamente se la relacionó
14

con los niveles de melatonina. Sin embargo, la relación entre niveles elevados y
persistentes por la mañana de melatonina y SAD no ha podido ser confirmada. La
supresión de la producción de melatonina en estos pacientes mediante β-antagonistas no
mejora los síntomas depresivos. El tratamiento con melatonina tampoco parece ser
efectivo. La aplicación de luz brillante en otros momentos del día diferentes a la mañana
parece ser igualmente efectiva, por lo que la melatonina no debería ser considerada la
causante del SAD.
Figura 7.-FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES
3.5.6.-Actividad
antioxidante.

Además de los
efectos de la melatonina
mediados por su actuación
sobre diferentes tipos de
receptores, desde 1993 se
sabe que esta molécula
posee potentes
propiedades como
antioxidante, protegiendo
frente al estrés oxidativo
generado por los radicales
libres de oxígeno. Es el
más potente antioxidante conocido, siendo a igualdad de dosis 100 veces más potente
que la vit. E. Pero en el cuerpo tenemos mucha mayor proporción de esta última.

Los radicales libres son moléculas que poseen un electrón desapareado en su


última órbita, esto les hace ser extremadamente reactivos ya que tienen una especial
facilidad para oxidar otras moléculas. El estrés oxidativo puede ser incrementado por
toxinas, ejercicio excesivo, radiación, infecciones, isquemia, radiaciones UV, etc. (el
deporte produce radicales libres, pero también aumenta la cantidad de enzimas
antioxidantes). La mitocondria, de cada 100 moléculas que procesa, 5 son radicales libres.
Sin embargo, incluso cuando estos factores se mantienen al mínimo, el organismo está
sometido a un cierto nivel de estrés oxidativo que parece estar relacionado con el
envejecimiento y enfermedades degenerativas.
Los sistemas de defensa del organismo consisten en diferentes componentes:
-Enzimas, tales como superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y catalasa.
-Antioxidantes como la vitamina E y C
15

3.4.5.-ESTRUCTURAS AFECTADAS POR LOS ROS

Peroxidación

Proteína oxidada
ADN mitocondrial

Enzimas inactivas

ADN núcleo

Los efectos sobre las células son diversos. Produce una oxidación de lípidos en las
membranas, que se enrancian, y oxidación del colágeno, que forma puentes y se vuelve
rígido.
Los altos niveles de glucosa genera estrés oxidativo (envejecimiento prematuro de
diabéticos no tratados correctamente)

Numerosos
estudios han mostrado
que la actividad
antioxidante de la
melatonina puede
desembocar en
interesantes
aplicaciones
terapéuticas. La
formación de cataratas
en ratas, el daño en el
ADN de linfocitos
humanos inducido por
radiación ionizante o la
alteración del ADN de
hepatocitos inducido
16

por el carcinógeno safrol son eficazmente inhibidos por la melatonina. Esta hormona es
más potente, a igual concentración molar, que cualquiera de las sustancias antioxidantes
hasta ahora conocidas.

Cuanta mayor cantidad de aductos de ADN se generen, más dañado estará el ADN por
radicales libres. El safrol es un pesticida. Como vemos, es posible revertir completamente
el efecto de un tóxico usando melatonina.
Particularmente
a, p<0,05 vs 13 h interesante es el hecho
1,4 b, p<0,001 vs 1 h
de que por su carácter
TAS (mmol/L)

a,b N=12
1,2 lipofílico, la melatonina
puede actuar localmente,
1 N=12 allí donde más
beneficiosa puede ser su
actividad antioxidante,
Melatonin (pg/mL)

Figura 8.-Diferencias 100 a, p<0,05 vs 13 h


nictamerales en b, p<0,001 vs 1 h

actividad antioxidante a,b N=12 en la mitocondria y en el


total en suero (TAS) y 60 núcleo celular.
melatonina en sueros
humanos. Los puntos de N=12
20
color rojo han sido La relación entre
obtenidos tras
exposición a luz brillante los niveles de melatonina
13 19 1 7
y la actividad
Benot et al. J. Pin. Res.27:59-64, 1999 Time (h)
antioxidante total del
17

plasma (TAS) puede apreciarse en la figura 8. El paralelismo entre estas dos variables es
tal que incluso cuando se deprime la melatonina nocturna con exposición de los sujetos a
luz intensa, la actividad antioxidante del plasma también disminuye. Por tanto, la
melatonina es un agente directamente antioxidante, aunque también ejerza su acción a
través de enzimas.

En este momento falta por demostrar inequívocamente que los niveles fisiológicos de
melatonina (varios órdenes de magnitud por debajo de los estudiados en estos trabajos)
son también capaces de proteger frente al estrés oxidativo.

3.5.7.- Envejecimiento.
Antes, incluso, del
Figura 9.- MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO: descenso de la melatonina
con la edad descubrimiento de las propiedades
antioxidantes de la melatonina varios
120 Día
experimentos pusieron de manifiesto
Melatonin (pg/ml)

Noche
80 que la administración de melatonina en
el agua de bebida a ratones era capaz de
40
alargar su vida en un 20%. Además, el
0 trasplante de pineal de un animal joven
<10 21-30 41-50 61-70 a un viejo también prolongaba la vida
Edad (años)
del receptor. Estas observaciones junto
con el hecho probado en numerosas
Benot et al. J. Pineal Res. 27:59-64, 1999
especies, incluido el hombre, de que los
niveles nocturnos de melatonina diminuyen con la edad fueron las que dieron pie a
proponer a la melatonina como una hormona con un papel importante en el
envejecimiento (Figura 9). Por otro lado, la restricción calórica, un procedimiento que
incrementa el periodo de vida de varias especies animales en un 30%, también evita el
declive de los niveles de melatonina durante la vejez. Tras el descubrimiento de que la
melatonina es también un antioxidante, estas teorías se vieron fortalecidas.
En el momento actual hay varias teorías que pretenden explicar los efectos anti-
envejecimiento de la melatonina:
-La melatonina actuaría sobre el envejecimiento a través de sus propiedades
inmunoestimulantes.
-La disminución de la melatonina con la edad y la pérdida de su ritmo circadiano,
desestabilizarían al sistema circadiano produciendo una alteración del orden temporal
interno facilitando la aparición de enfermedades.
-La acción de la melatonina sería mediada por sus efectos antioxidantes.

Los estudios en este campo se han disparado en los últimos años, lo que hace
previsible que en breve el panorama científico que aquí se ha reseñado cambie
significativamente.
18

3.4.6.- MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO:


descenso de la melatonina con la edad

JOVEN VIEJO
Grupo nº Tratamiento Supervivencia (días)
A 30 Sham oper. 719+32
B 10 Pineal joven--viejo 1021+56
C 10 Pineal viejo--joven 510+36

Lesnikow y Pierpaoli, Ann. NY. Acad. Sci.719:461-473, 1994


19

3.5.8.- Otros efectos.

Debido a sus propiedades antioxidantes la melatonina está siendo ensayada en


diferentes enfermedades degenerativas como Parkinson o Alzheimer. Así mismo se ha
visto su potencialidad a la hora de evitar los daños ocasionados por la isquemia y
reperfusión en el corazón.
Gráfica inferior: tenemos un corazón latiendo normalmente. Producimos la oclusión de
una arteria y le creamos taquicardia, hasta que se produce la fibrilación y muere.
Con melatonina, no se produce la taquicardia ventricular. Es un potente protector del
estrés oxidativo. Por eso se propone usarla antes de los transplantes.

3.4.8.- OTROS EFECTOS: MELATONINA Y


ACTIVIDAD CARDIACA TRAS ISQUEMIA Y
REPERFUSIÓN

3.4.8.- OTROS EFECTOS: MELATONINA Y


ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Melatonina Gemelos homocigóticos

Brusco et al. J. Pineal Res. 25:260-263, 1998


20

Alzheimer: 2 gemelos homocigóticos que desarrollaron alzheimer. Uno de ellos estuvo


tomando melatonina 3 o 4 años. El alzheimer produce huecos en la masa cerebral, y
además se pierde corteza. Y el que tomaba melatonina está mucho mejor. Todas las
enfermedades degenerativas tienen un componente de estrés oxidativo (ej:parkinson)

3.6.- NIVELES DE MELATONINA ENDÓGENOS, PAPEL DE LA LUZ Y ALIMENTOS.

Los niveles
Figura 10.- NIVELES DE MELATONINA ENDÓGENOS: Efecto de la luz endógenos de
melatonina, tal como
hemos visto
anteriormente,
dependen de la edad de
los individuos, sin
embargo, estos pueden
verse afectados
negativamente por la
luz recibida durante la
noche o positivamente
por la ingestión de
Ritmo circadiano de melatonina en humanos y supresión de la producción de melatonina por la luz. La curva
control se ha obtenido con 0,1 lux, la representada por cuadrados negros con 300 lux y la de triángulos con 2500 alimentos o de
lux. En todos los casos la luz se administró durante 30 min. Bojkowski et al, 1987. Horm. Metab. Res.19:437-440.
triptófano. En la figura
10 puede verse el efecto de la exposición durante 30 minutos a iluminación durante la
primera parte de la noche. Aunque la sensibilidad de los individuos a la luz puede ser muy
variable, siempre se produce un descenso rápido de la melatonina como consecuencia de
la iluminación nocturna, siendo mayor con la intensidad de la luz, y cambiando el perfil de
melatonina. Por eso hay desplazamientos de fase.

Los alimentos, por el


contrario pueden ser una fuente
de melatonina, que puede influir
sobre la melatonina circulante.
Los cereales, tomates y plátanos
son buenas fuentes de
melatonina. Sin embargo, dado
que el triptófano es el precursor
de la melatonina, los
suplementos de este aminoácido
elevan de forma rápida los
niveles endógenos con mucha
mayor eficacia. Ya que parece ser
que es una hormona de crecimiento en algunas plantas.
21

3.7.- Efectos contrastados de le melatonina:

-No se han descrito todavía efectos tóxicos a muy elevadas dosis


-Sincronizador de ritmos diarios y estacionales. Oscuridad química
-Inductor del sueño con independencia d cuándo la administramos.
-Estimula el sistema inmunológico, linfocitos T
-Potente inhibidor de los radicales libres de oxígeno
-Estimula las enzimas detoxificantes . SOD, GPX, Catalasa (aparte de ser antioxidante
directamente).
-Soluble en agua y en lípidos. Atraviesa las membranas y la barrera hematoencefálica.
-Es concentrada en algunos tejidos y orgánulos celulares (en mitocondrias y núcleo puede
estar en una concentración 100 veces superior al plasma)
-Protege al DNA, proteínas, lípidos y estimula el funcionamiento de enzimas
mitocondriales
-Potencialmente eficaz en algunos tipos de cáncer: oncostático y reduce efectos de la
quimioterapia
-Potencialmente eficaz en Alzheimer
-Potencialmente eficaz en Parkinson

3.8.- Riesgos del uso indiscriminado de la melatonina.

-SAS. Síndrome afectivo estacional? Puede estar relacionada con el SAD y estados
depresivos.
-Retraso puberal. Aunque esto puede servir de terapia en niños con retraso en el
crecimiento.
-Empeoramiento de alergias. Enfermedades autoinmunes
-Desaconsejada en tumores sanguíneos
-Variación en sus efectos según hora de administración
-¿Efectos sobre la producción endógena de melatonina? Si un animal toma melatonina
endógena durante mucho tiempo, ¿ Qué pasa con sus niveles endógenos de melatonina?
Nadie lo sabe. Cuando se secreta una hormona en gran cantidad, se produce un feedback
negativo sobre la glándula que lo secreta. Pero no se sabe si eso ocurre con la melatonina.

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