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CONTENIDO:
1.-INTRODUCCIÓN
2.-GLÁNDULA PINEAL
3.-MELATONINA
3.1.- Síntesis y degradación
3.2.- Regulación de la síntesis de melatonina
3.3.- Receptores de la melatonina
3.4.- Lugares de producción de melatonina
3.5.- Efectos melatonina
-Regulación de la reproducción
-Sistema inmunitario
-Sistema circadiano
-Actividad antitumoral
-Desorden afectivo estacional
-Actividad antioxidante
-Envejecimiento
-Otros efectos
1.- INTRODUCCIÓN.
En los últimos años la pineal y su principal hormona melatonina han pasado de ser
consideradas como un vestigio primitivo de un tercer ojo y como elemento de referencia
en imágenes del cerebro, debido a la calcificación frecuente de la glándula pineal, a ser
considerados poco menos que una panacea y la hormona de la juventud tras el reciente
descubrimiento de las propiedades antioxidantes de la melatonina.
3.- LA MELATONINA.
los animales. Debido a que sus efectos son similares a los producidos durante la
oscuridad, se le denomina la oscuridad química.
COOH
Triptófano hidroxilasa
NH2 COOH
TRIPTÓFANO NH2
Aminoacido aromático descarboxilasa 5-hidroxitriptófano
(5-Hidroxitriptamina)
SEROTONINA
AcetilCo NA
N-ACETILSEROTONINA
(5-Hidroxi-N-acetiltriptamina)
HIOM
(Hidroxindol-O-metil
transferasa
MELATONINA
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
Hígado: Inactivación
6-hidroximelatonina
Niveles de melatonina plasmáticos de 10 sujetos sometidos a fotoperiodos largos (LD 16:8) o a fotoperiodos cortos (LD
10:14) y mantenidos el día de la toma de muestras de plasma en reposo, despiertos y con luz continua de baja intensidad
(<1 lux). Tomado de Wher et al, 2001. Journal of Physiology, 937-951.
en la membrana de los
Figura 3. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE
MELATONINA pinealocitos. Esta
noradrenalina activa a
receptores β1. Además,
en la terminal nerviosa
NA que inerva al melanocito
Ca++ α2
NA= noradrenalina hay un recaptador de
β1 PI= sistema fosfatidil inositol noradrenalina, que es
PI α1 Gs
DAG= diacil glicerol un α2. El receptor
DAG
PKC= proteín kinasa C β1activa a una proteína
PKC AC
AC= adenilato ciclasa G, y ésta activa a la
ATP AMPc
Gs= proteina G estimulante adenilato ciclasa, que
serotonina
NAT N-acetil-serotonina NAT=N-acetil transferasa genera AMP cíclico. Éste
triptófano
melatonina
activa a la PKA. Y el
pinealocito
factor de transcripción
CREB se fosforila por la PKA. Ahora, PCREB puede actuar y hacer que se exprese la NAT
(hay más NAT de noche). La NAT convierte serotonina en n-acetilserotonina, y ya se
puede sintetizar melatonina.
El 80-90% de la regulación tiene lugar mediante este mecanismo.
las crías tenga lugar en la época anual más favorable. Para ello, los animales utilizan la
producción de melatonina nocturna como una señal de la duración de la noche y, por
tanto, del fotoperiodo. La melatonina en la mayoría de los animales que se reproducen en
primavera o verano (reproductores de días cortos, ej. hámster) es antigonadal, sin
embargo, esta norma no es general ya que en animales reproductores de días cortos la
melatonina es progonadal, como es el caso de la oveja. Se puede afirmar que la
melatonina es simplemente una señal cronobiológica que informa del fotoperiodo y por
tanto permite coordinar los procesos internos con los ciclos ambientales.
pero también puede ser negativa. Si se la damos a alguien con alergia, o con un
transplante, puede producir exceso de actividad linfocitaria.
3.5.3.-Acciones de la melatonina sobre el sistema circadiano.
La melatonina produce efectos tanto sobre los ritmos circadianos como sobre los ritmos
circanuales.
-Ritmos circadianos.
d d
9
En vertebrados inferiores la
Figura 4.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS:CRF a la
melatonina
humanos ocurre algo parecido para los avances de fase, pero además, la aplicación de
melatonina al amanecer produce retrasos de fase (alarga la noche) (Figura 4).
Además de sus efectos sincronizadores, la melatonina ejerce efectos hipnóticos directos.
En este sentido, se ha demostrado que reduce la latencia del sueño y disminuye los
despertares nocturnos. Parte de estos efectos parecen estar mediados por la disminución
que ocasiona en la temperatura corporal. El inicio del sueño está asociado de forma
natural con la disminución de temperatura, mientras que el despertar se produce cuando
la temperatura aumenta (Figura 5).
Esta propiedad de la melatonina se usa en niños autistas, que tienen problemas porque se
despiertan muchas veces por la noche. Si le administramos 5mg (lo normal es de 1 a 3) de
melatonina, no desaparecen completamente las interrupciones, y el horario de irse a
dormir sigue siendo irregular, pero funciona.
-Ritmos anuales.
apoyos experimentales en mamíferos. El modelo del reloj de arena propone que los
animales detectan la duración de la noche a partir del número de horas que permanece
elevada la melatonina con independencia de la fase en la que la hormona está elevada
(ejemplo 1 y 2). El modelo de coincidencia interna, ilustrado en la figura 6, propone que
ciertos sistemas fisiológicos (sistema endocrino) poseen “ventanas de sensibilidad” a la
melatonina mantenidas en hora gracias a un reloj circadiano. Sólo en las ventanas de
sensibilidad es detectada la melatonina y produce sus efectos, por ejemplo, sobre el
sistema reproductor. De este modo, no son las horas absolutas de elevación de
melatonina lo importante, sino los momentos precisos en los que está presente. Estas
ventanas de sensibilidad se sitúan alrededor de las horas del crepúsculo en un
fotoperiodo LD 12:12. Así, en invierno, la melatonina se producirá sobre las ventanas de
sensibilidad, mientras que en verano su producción caerá fuera de estos momentos.
Entonces, en los animales que necesitan noches largas para reproducirse, la melatonina
activa en la hipófisis la síntesis de hormonas reproductoras. Y en las aves pasará al revés.
Por eso, en el ejemplo 3, si el pulso de luz coincide con la ventana de sensibilidad,
conseguimos el efecto deseado (que baje la melatonina).
Salmones, vencejos y golondrinas usan la melatonina para reproducirse.
3.5.4.-Actividad antitumoral.
con los niveles de melatonina. Sin embargo, la relación entre niveles elevados y
persistentes por la mañana de melatonina y SAD no ha podido ser confirmada. La
supresión de la producción de melatonina en estos pacientes mediante β-antagonistas no
mejora los síntomas depresivos. El tratamiento con melatonina tampoco parece ser
efectivo. La aplicación de luz brillante en otros momentos del día diferentes a la mañana
parece ser igualmente efectiva, por lo que la melatonina no debería ser considerada la
causante del SAD.
Figura 7.-FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES
3.5.6.-Actividad
antioxidante.
Además de los
efectos de la melatonina
mediados por su actuación
sobre diferentes tipos de
receptores, desde 1993 se
sabe que esta molécula
posee potentes
propiedades como
antioxidante, protegiendo
frente al estrés oxidativo
generado por los radicales
libres de oxígeno. Es el
más potente antioxidante conocido, siendo a igualdad de dosis 100 veces más potente
que la vit. E. Pero en el cuerpo tenemos mucha mayor proporción de esta última.
Peroxidación
Proteína oxidada
ADN mitocondrial
Enzimas inactivas
ADN núcleo
Los efectos sobre las células son diversos. Produce una oxidación de lípidos en las
membranas, que se enrancian, y oxidación del colágeno, que forma puentes y se vuelve
rígido.
Los altos niveles de glucosa genera estrés oxidativo (envejecimiento prematuro de
diabéticos no tratados correctamente)
Numerosos
estudios han mostrado
que la actividad
antioxidante de la
melatonina puede
desembocar en
interesantes
aplicaciones
terapéuticas. La
formación de cataratas
en ratas, el daño en el
ADN de linfocitos
humanos inducido por
radiación ionizante o la
alteración del ADN de
hepatocitos inducido
16
por el carcinógeno safrol son eficazmente inhibidos por la melatonina. Esta hormona es
más potente, a igual concentración molar, que cualquiera de las sustancias antioxidantes
hasta ahora conocidas.
Cuanta mayor cantidad de aductos de ADN se generen, más dañado estará el ADN por
radicales libres. El safrol es un pesticida. Como vemos, es posible revertir completamente
el efecto de un tóxico usando melatonina.
Particularmente
a, p<0,05 vs 13 h interesante es el hecho
1,4 b, p<0,001 vs 1 h
de que por su carácter
TAS (mmol/L)
a,b N=12
1,2 lipofílico, la melatonina
puede actuar localmente,
1 N=12 allí donde más
beneficiosa puede ser su
actividad antioxidante,
Melatonin (pg/mL)
plasma (TAS) puede apreciarse en la figura 8. El paralelismo entre estas dos variables es
tal que incluso cuando se deprime la melatonina nocturna con exposición de los sujetos a
luz intensa, la actividad antioxidante del plasma también disminuye. Por tanto, la
melatonina es un agente directamente antioxidante, aunque también ejerza su acción a
través de enzimas.
En este momento falta por demostrar inequívocamente que los niveles fisiológicos de
melatonina (varios órdenes de magnitud por debajo de los estudiados en estos trabajos)
son también capaces de proteger frente al estrés oxidativo.
3.5.7.- Envejecimiento.
Antes, incluso, del
Figura 9.- MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO: descenso de la melatonina
con la edad descubrimiento de las propiedades
antioxidantes de la melatonina varios
120 Día
experimentos pusieron de manifiesto
Melatonin (pg/ml)
Noche
80 que la administración de melatonina en
el agua de bebida a ratones era capaz de
40
alargar su vida en un 20%. Además, el
0 trasplante de pineal de un animal joven
<10 21-30 41-50 61-70 a un viejo también prolongaba la vida
Edad (años)
del receptor. Estas observaciones junto
con el hecho probado en numerosas
Benot et al. J. Pineal Res. 27:59-64, 1999
especies, incluido el hombre, de que los
niveles nocturnos de melatonina diminuyen con la edad fueron las que dieron pie a
proponer a la melatonina como una hormona con un papel importante en el
envejecimiento (Figura 9). Por otro lado, la restricción calórica, un procedimiento que
incrementa el periodo de vida de varias especies animales en un 30%, también evita el
declive de los niveles de melatonina durante la vejez. Tras el descubrimiento de que la
melatonina es también un antioxidante, estas teorías se vieron fortalecidas.
En el momento actual hay varias teorías que pretenden explicar los efectos anti-
envejecimiento de la melatonina:
-La melatonina actuaría sobre el envejecimiento a través de sus propiedades
inmunoestimulantes.
-La disminución de la melatonina con la edad y la pérdida de su ritmo circadiano,
desestabilizarían al sistema circadiano produciendo una alteración del orden temporal
interno facilitando la aparición de enfermedades.
-La acción de la melatonina sería mediada por sus efectos antioxidantes.
Los estudios en este campo se han disparado en los últimos años, lo que hace
previsible que en breve el panorama científico que aquí se ha reseñado cambie
significativamente.
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JOVEN VIEJO
Grupo nº Tratamiento Supervivencia (días)
A 30 Sham oper. 719+32
B 10 Pineal joven--viejo 1021+56
C 10 Pineal viejo--joven 510+36
Los niveles
Figura 10.- NIVELES DE MELATONINA ENDÓGENOS: Efecto de la luz endógenos de
melatonina, tal como
hemos visto
anteriormente,
dependen de la edad de
los individuos, sin
embargo, estos pueden
verse afectados
negativamente por la
luz recibida durante la
noche o positivamente
por la ingestión de
Ritmo circadiano de melatonina en humanos y supresión de la producción de melatonina por la luz. La curva
control se ha obtenido con 0,1 lux, la representada por cuadrados negros con 300 lux y la de triángulos con 2500 alimentos o de
lux. En todos los casos la luz se administró durante 30 min. Bojkowski et al, 1987. Horm. Metab. Res.19:437-440.
triptófano. En la figura
10 puede verse el efecto de la exposición durante 30 minutos a iluminación durante la
primera parte de la noche. Aunque la sensibilidad de los individuos a la luz puede ser muy
variable, siempre se produce un descenso rápido de la melatonina como consecuencia de
la iluminación nocturna, siendo mayor con la intensidad de la luz, y cambiando el perfil de
melatonina. Por eso hay desplazamientos de fase.
-SAS. Síndrome afectivo estacional? Puede estar relacionada con el SAD y estados
depresivos.
-Retraso puberal. Aunque esto puede servir de terapia en niños con retraso en el
crecimiento.
-Empeoramiento de alergias. Enfermedades autoinmunes
-Desaconsejada en tumores sanguíneos
-Variación en sus efectos según hora de administración
-¿Efectos sobre la producción endógena de melatonina? Si un animal toma melatonina
endógena durante mucho tiempo, ¿ Qué pasa con sus niveles endógenos de melatonina?
Nadie lo sabe. Cuando se secreta una hormona en gran cantidad, se produce un feedback
negativo sobre la glándula que lo secreta. Pero no se sabe si eso ocurre con la melatonina.