You are on page 1of 52

FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DISCIPLINA DE GENTICA E EVOLUO

S NDROME

DE

W ILLIAMS :

UMA REVISO BIBLIOGRFICA

Adriana Machado* Fabiana Scarton* Niara Oliveira* Paula Antunes* Paula Dazzi**

* A ca d mica s da 4 s rie d a FFFCMP A * * A ca d mica d a 5 s rie da FFFCMP A

Porto Alegre, 2 de Outubro de 2000.

RESUMO

A Sndrome de Williams (SW), descrita em 1961, um distrbio gentico multissistmico, com incidncia estimada entre 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos. Apresenta quase sempre carter espordico embora existam relatos de casos familiares de herana autossmica dominante. Apresenta-se ao nascimento, acometendo o sexo masculino e feminino em igual proporo. O fentipo dos pacientes com SW inclui caractersticas como: aparncia facial dismrfica, anormalidades cardiovasculares,

destacando-se estenose artica supravalvular (EASV), perfil cognitivo e de personalidade mpar, baixa estatura, retardo mental ,

anormalidades do tecido conjuntivo, hipercalcemia idioptica, baixo peso ao nascer, puberdade antecipada ( mas no precoce) e

anormalidades dentrias. O diagnstico da SW realizado atravs do quadro clnico e confirmado pelo teste de FISH ( Fluorescence in situ Hibridization). Essa sndrome causada por uma deleo submicroscpica em 7q11.23 que inclui o gene da elastina. Genes adjacentes podem estar alterados tambm, permitindo denominar a SW um distrbio de deleo de genes contguos.

Palavras-chave: contguos.

sndrome

de

Williams,

deleo,

genes

ABSTRACT

The

Williams

Syndrome

(WS),

described

in

1961,

is

multisistemic genetic disorder, with an

estimated incidence that

ranges from 1:20.000 to 1:50.000 live births. Cases are predominantly esporadic, although familial cases are known and follow an apparent autosomal dominant pattern of inheritance. It presents at birth, affecting both females and males at the same proportion. The phenotype of the patients includes features as dysmorphic facies, cardiovascular malformations such as supravalvular aortic stenosis, unique cognitive profile and personality, short stature, mental retardation, connective tissue abnormalities, idiopathic

hypercalcaemia, low birth weight, early (but not precocious) puberty and dental abnormalities. The diagnosis of WS is made by the clinical features and it is confirmed by the FISH ( Fluorescence in situ Hibridization). This syndrome is caused by a submicroscopic deletion in 7q11.23 that includes the elastin gene. Neighbors genes can also be disrupted, allowing WS to be denominated a contiguous genes deletion syndrome.

Key-words: Williams syndrome, deletion, contiguous genes. INTRODUO

A Sndrome de Williams (SW) um distrbio gentico raro, mas bem reconhecido, que afeta o tecido conjuntivo e o sistema nervoso central (SNC). Williams et al. foram os primeiros a descrever esta sndrome em 1961. Posteriormente, em 1962, Beuren et al. descobriram novas caractersticas que compem o fentipo da

doena (1,2,3,4). O distrbio, cuja incidncia estimada de 1:20.000 nascidos vivos, geralmente espordico, resultando de uma mutao de novo. A ocorrncia de casos familiares rara, mas, quando presente, obedece a um padro de herana autossmica dominante (5). Os indivduos portadores da SW apresentam um microdeleo hemizigtica do brao longo do cromossomo 7, na regio 7q11.23, que inclui o gene da elastina. Ainda, acredita-se que genes

adjacentes a esse locus podem estar envolvidos na produo do fentipo da doena. A SW um distrbio multissistmico, com fentipo complexo, que apresenta como principais caractersticas aparncia facial

dismrfica, anormalidades cardiovasculares, baixa estatura, retardo mental, anormalidades do tecido conjuntivo, perfil cognitivo e

personalidade mpar (6,1).

O diagnstico da SW feito atravs do reconhecimento das caractersticas clnicas tpicas e, posteriormente, confirmado por testes laboratoriais. A base para esses testes confirmatrios hemizigosidade do gene da elastina. O mtodo mais sensvel para a deteco dessa anormalidade a tcnica de FISH. Dentre salientam-se os diversos aspectos s que caracterizam a SW,

aqueles

referentes

alteraes

moleculares

responsveis pelos traos fenotpicos. A correlao fentipo-gentipo apresenta muitos pontos a serem elucidados, decorrendo da o interesse das autoras em discorrer sobre essa sndrome, com

abordagem voltada, principalmente, para os aspectos genticos da mesma.

EPIDEMIOLOGIA

SW

considerada

uma

condio

gentica

rara,

com

incidncia estimada em 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos(7). Para cada 18 pacientes com Sndrome de Down, encontramos um paciente com SW (7). Est presente ao nascimento, afetando igualmente homens e mulheres. Pode ocorrer em todos os grupos tnicos, e vem sendo identificada em diversos pases (7). No Reino Unido, a Williams Syndrome Foundation tem notificaes de 75 novos por ano (8).

HISTRICO

A SW foi descrita em 1961, na Nova Zelndia, pelo Dr. J. C. P. Williams et. al. a partir de um estudo onde foi analisado um grupo de quatro crianas com estenose artica supra-valvular (EASV), retardo mental e caractersticas Beuren et. faciais al., em dismrficas 1962, alm na dos das (3,9).

Independentemente, descreveram previamente a

Alemanha, aspectos crianas.

sndrome, a

observando, natureza

citados,

amigvel

Posteriormente, verificaram a presena de anomalias dentrias e estenose de artria pulmonar perifrica (9,10,11). Subseqentemente, em 1964, Garcia descreveu o primeiro caso de estenose artica supravalvular associada hipercalcemia idioptica infantil (9). Bonham e Carter reconheceram as anomalias cardiovasculares como mltiplas estenoses arteriais que tendem a ocorrer na bifurcao das principais artrias, tanto na circulao pulmonar quanto na sistmica. Algumas das caractersticas

comportamentais associadas SW foram identificadas por Von Armin e Engel. J em 1975, Jones e Smith estudaram 19 pacientes com SW e observaram caractersticas constantes como baixa estatura,

microcefalia e comportamento extrovertido.

FUNDAMENTOS GENTICOS

PADRO DE HERANA E RISCO DE RECORRNCIA

A SW geralmente ocorre como uma condio espordica, sendo a maioria dos casos ocorrncia de novo (9). Um estudo que analisou os pais de 16 pacientes com hemizigosidade para o gene da elastina, revelou que esses genitores no eram portadores da

mutao(1). Existem relatos de casos familiares deste distrbio gentico, sendo que, nessas situaes, a doena transmitida de forma autossmica dominante (13). Em quatro casos relatados de

transmisso vertical de SW, o diagnstico do genitor afetado foi realizado somente aps o reconhecimento da condio na criana. Os relatos de transmisso autossmica dominante so raros,

provavelmente porque a grande maioria dos adultos com SW no vivem independentemente na comunidade e, assim, so poucos propensos a se reproduzirem. Duas famlias com transmisso

autossmica dominante para SW foram estudadas

(14).A primeira

delas consistia na me e sua filha, ambas com caractersticas semelhantes para SW (14) A anlise, atravs de PCR, dos pais da me, revelou que esta, aparentemente, apresentava uma deleo de

novo que foi transmitida a sua filha (14). Na segunda famlia, composta pelo filho e sua me, no foi realizado os estudo do genitores desta (14). Na maioria dos casos, os pais dos indivduos com SW no so afetados e, na ausncia de achados clnicos nos genitores, no h necessidade de realizar o Teste de FISH nos mesmos (15). Se os pais no so afetados, o risco para os irmos do probando de menos de 1% (15). No entanto, existe um pequeno risco terico de mosaicismo germinativo em um genitor no afetado (15). Os indivduos que possuem a microdeleo na regio crtica para a SW tm uma chance de 50% de transmitir a deleo para cada membro de sua prole (15). Conforme esperado, existe concordncia para a condio em gmeos monozigticos e discordncia nos dizigticos (9). Castorina et al contribuiu para identificao de gmeos monozigticos

adicionando mais dois pares de crianas aos outros seis conjuntos previamente identificados. A anlise de concordncia foi realizada a

partir de longo tempo de seguimento. Observou-se que a maioria dos sinais eram concordantes nos gmeos de cada par, sendo marcante a concordncia para atraso de desenvolvimento. Algumas diferenas, observadas em idade mais jovem, e principalmente relacionadas a anormalidades faciais menores, atenuaram-se com o tempo (16).

10

ETIOLOGIA

Tanto os casos de SW herdados como aqueles espordicos so causada por uma microdeleo hemizigtica de uma parte da banda cromossmica 7q11.23 que inclui o gene da elastina (1,7). O cromossomo 7 morfologicamente classificado como

submetacntrico e pertence, juntamente com os cromossomos 6, 8, 9, 10, 11, 12 e X, ao grupo C. Esse grupo cromossmico o mais complexo de todos (17). O gene da elastina compreende, aproximadamente, 45 kb e codifica um RNA mensageiro maduro de 3,5 kb. Possui 34 xons sendo a proporo ntron: xon igual a 19:1 (14). A regio 5 que flanqueia o gene da elastina contm stios de ligao importantes para a transcrio gnica (8). Em contraste com outros genes relacionados ao tecido conjuntivo, o gene da elastina possui, na sua extremidade 3, grandes ntrons que contm seqncias Alu

repetitivas (8) .

11

MECANISMOS MUTACIONAIS

deleo

uma

anormalidade

cromossmica

estrutural

causada por uma quebra cromossmica e subseqente perda de material gentico (18,19). Chamamos de deleo terminal aquela na qual uma nica quebra acarreta uma perda que inclua as pontas dos cromossomos (18). Quando ocorrem duas quebras e o material entre elas perdido, estaremos diante de uma deleo intersticial, como o caso da SW (18). As conseqncias clnicas desse tipo de mutao dependem do tamanho do segmento deletado e do nmero e funo dos genes alterados (20). A identificao de recombinao meitica entre marcadores polimrficos distais e proximais deleo sugere que o mecanismo mutacional para maioria dos casos de SW seja o crossing-over desigual entre as regies homlogas durante o processo de

replicao de DNA (9). No entanto, a ausncia de recombinao em algumas famlias sugere que rearranjos intracromossomais podem ocorrer tambm (9). O pareamento de seqncias homlogas em nvel estrutural, mas no em nvel posicional leva ao crossing-over desigual

(19).Quando se disponibilizou a anlise gnica em nvel de DNA, constatou-se serem estes eventos mais comuns do que se imaginava,

12

e mais avanos podem ser esperados a partir da anlise das seqncias de DNA nos pontos de quebra da deleo (19). Foi demonstrado que os pontos de quebra de deleo

geralmente contm repeties Alu, as quais so seqncias de DNA repetitivo disperso pertencentes categoria intercalares SINEs (short

interspersed

elements,

elementos

curtos)(19).

Aproximadamente 3 a 6% de todo DNA formado a partir destas seqncias cujo nmero de pares de bases igual a 300. As repeties Alu so encontradas, principalmente, nas bandas G claras dos cromossomos (19). Existem trs possibilidades atravs das quais as seqncias Alu podem estar envolvidas no processo de crossing-over desigual (19). A primeira delas considera que a recombinao ocorre entre uma repetio Alu e uma seqncia de DNA no-repetitiva que apresenta homologia com a repetio (19). Na segunda, o

pareamento ocorre entre duas seqncias Alu orientadas em direes opostas. Por fim, a terceira possibilidade admite que a recombinao acontece entre seqncias Alu orientadas na mesma direo (19). Conforme mencionado anteriormente, o gene da elastina

possui grandes seqncias Alu repetitivas na sua extremidade 3 (8). Estudos acerca dos mecanismos moleculares envolvidos na SW sugerem que, embora estes elementos repetitivos participem do mecanismo de mutao, eles no atuam em todas as delees (21). Acredita-se que a predisposio a eventos de recombinao gerada

13

pelas repeties Alu esteja relacionado s mutaes geradoras de estenose artica supravalvular. No entanto, alguns autores afirmam que pouco provvel que essas repeties contribuam para o mecanismo de deleo na SW (14). Nem todas as delees envolvem seqncias Alu (19).

Acredita-se que seqncias repetitivas curtas e diretas tambm estejam relacionadas a este fenmeno mutacional atravs de

processo que, tal como para as repeties, Alu tambm envolve o pareamento desigual entre as regies homlogas (19). Com freqncia, difcil estabelecer claramente o ponto de recombinao da deleo. Pode ocorrer introduo de novas bases, sendo duplicaes no stio alvo freqentes (19). A presena de duplicao genmica nos pontos de quebra da deleo pode atuar como um hot spot (ponto quente mutacional) para os eventos recombinantes geradores da SW (9). O comprimento do segmento deletado pode variar, mas as delees curtas so mais comuns que as longas (19). Estudos moleculares demonstraram que a microdeleo

engloba aproximadamente 2cM (1,4 Mbases) de DNA genmico estando os pontos de quebra a 1 cM de cada lado do gene da elastina (9). Delees nos cromossomos de herana materna ou paterna ocorrem com igual freqncia e parece no haver um efeito da idade dos genitores sobre a ocorrncia da doena (9). No entanto,

14

possvel que existam genes imprintados afetando alguns aspectos do fentipo, como o retardo no crescimento (1). Os pacientes com deleo no cromossoma 7 de origem materna so de menor estatura que aqueles que apresentam a deleo no cromossomo paterno (1). Apesar da variabilidade fenotpica verificada nos indivduos com SW, parece haver pouca variao no tamanho da deleo relativa a este distrbio gentico, conforme determinado atravs de anlise com marcadores polimrficos (9). A melhor compreenso dos eventos responsveis pelo fentipo da SW implica em tecer comentrios a respeito da elastina. Essa uma protena estrutural da matriz extracelular que compe 90% das fibras elsticas as quais so responsveis pela restaurao da forma aps o estiramento ou distenso de uma variedade de tecidos (8). A organizao das fibras elsticas depende do tipo tecidual envolvido (8). No caso das artrias, as fibras apresentam-se dispostas em unidades lamelares e concntricas (8). A elastina encontrada predominantemente nas paredes

arteriais, pulmes, intestino e pele, bem como, nos ligamentos e cartilagens elsticas ( 8,15). No que se refere ao tecido conjuntivo, a elastina exerce sua funo em parceria com o colgeno (15). Enquanto o ltimo fornece rigidez, a elastina permite que o tecido conjuntivo dos vasos sangneos, por exemplo, distendam-se e retornem, posteriormente, a sua posio original (15).

15

As clulas musculares arteriais lisas so responsveis pela produo da elastina que se inicia no terceiro trimestre do

desenvolvimento fetal (8). Essa difere das demais protenas do tecido conjuntivo, uma vez que a sua produo predominantemente limitada ao perodo perinatal. O pico de produo acontece no primeiro ms de vida, atingindo o nvel adulto na idade de 1 ano (8). Normalmente, puberdade (15). A microdeleo do gene da elastina capaz de justificar as caractersticas faciais dismrficas, o envelhecimento precoce da pele, o tom de voz baixo e rouco, a presena de divertculos vesicais e colnicos, hrnias inguinais, genitlia pequena, contraturas e o organismo cessa sua produo no incio da

frouxido articular, alm das alteraes cardiovasculares, como a estenose (14,22). possvel deduzir que o gene da elastina possivelmente apresenta sensibilidade de dosagem (14). Quando presente na artica supravalvular, e articulares presentes na SW

metade da concentrao normal, tem um efeito aberrante em vrios tecidos. O fato de alguns sistemas, como o pulmonar, no serem afetados no fentipo de SW, sugere que nem todos os tecidos so sensveis dosagem diminuda da elastina resultante da

hemizigosidade neste locus (14). A estenose artica supravalvular (EASV), descrita pela

primeira vez em 1842, consiste em uma forma herdada de displasia

16

vascular, caracterizada pelo espessamento das paredes da aorta ascendente e posterior constrio da luz arterial (8,21,23). A EASV apresenta-se como uma caracterstica herdada de forma autossmica dominante ou como um trao importante do fentipo da SW,

geralmente espordica (8,21). Essa alterao vascular resulta de uma mutao ou deleo no gene da elastina (ELN), localizado no cromossomo 7q11.23 (8). Dessa forma, pode ser considerada como uma arteriopatia associada elastina (8). Existem elastina na inmeras (21). evidncias Foi que asseguram tanto o nas papel da

EASV

demonstrada,

delees

familiares quanto nas delees de novo do gene da elastina, a presena de EASV no pacientes com SW (21). Alm disso, a fisiologia do sistema vascular, particularmente da aorta, sugere que alteraes na elastina podem determinar a ocorrncia de tal anomalia. Por ltimo, a patologia da EASV compatvel com um defeito primrio da elastina, onde o tecido elstico rompido e desorganizado,

apresentando, tambm, diminuio no seu contedo (21). A reduo da elasticidade vascular exerce um efeito deletrio sobre a hemostasia dos vasos sangneos. Assim, sabendo-se que o estresse hemodinmico maior na aorta ascendente, esta estrutura parece ser a mais severamente afetada pela deleo do gene da elastina. Nesse caso, se a obstruo vascular na EASV causada pelo aumento do estresse hemodinmico oriundo de artrias

17

inelsticas, a reduo desse ltimo capaz de evitar a progresso da doena (21). A estenose artica supravalvular a primeira doena

associada comprovadamente mutao do gene da elastina (8). A deleo deste gene a causa dos problemas mdicos mais

significativos que ocorrem na SW e representa a base para os testes diagnsticos clinicamente teis no reconhecimento dessa condio (8). Conforme visto anteriormente, o gene da elastina ocupa 45 kb do DNA genmico (14). No entanto, mais de 90% dos pacientes com SW apresentam uma deleo submicroscpica, em 7q11.23, de pelo menos 114 kbases, o que corresponde a, aproximadamente, trs vezes o comprimento do gene da elastina (1,24). Ainda, sabe-se que o nmero de bases afetadas pela deleo pode atingir um total de 250 kbases (1).Estes achados sugerem que genes adjacentes quele da elastina podem, assim como esse gene, estar alterados (14). Ademais, existem diversas caractersticas clnicas da SW que no podem ser atribudas falta da elastina (14). A hipercalcemia e o retardo mental, por exemplo, so condies que no podem ser explicadas somente pela hemizigosidade no locus desta protena. Sustenta esta ltima idia, o fato de que os pacientes que

apresentam o gene da elastina alterado por uma translocao, ou aqueles portadores de uma pequena deleo neste gene apresentam-

18

se com estenose artica supravalvular isolada e no manifestam SW (14). Seguindo esta linha de raciocnio, Ewart et cols. identificaram duas classes de mutaes para o gene da elastina (21). Uma delas que envolve parte do gene, consistindo em uma deleo de 100kb e em uma translocao, e a outra que compreende o gene inteiro e seqncias adjacentes (21). Esta ltima classe de mutao est associada SW e, apesar do tamanho dessas delees ser ainda desconhecido, elas incluem pelo menos 250kb alterando genes adjacentes, ainda que no bem definidos. Por outro lado, a deleo menor e a translocao alteram apenas a extremidade 3 do gene da elastina estando O primariamente gene da associadas estenose artica o

supravalvular.

elastina

expresso

durante

desenvolvimento do Sistema Nervoso Central, mas a ausncia de distrbios cognitivos e comportamentais nos pacientes com estenose artica supravalvular torna pouco provvel que as mutaes da elastina sejam as nicas responsveis pela constituio do fentipo da doena (21). Dessa forma, a hiptese defendida pelos autores a de que a hemizigosidade no locus da elastina seja a causa de muitas das anormalidades do tecido conjuntivo vistas na SW (incluindo a doena cardiovascular), mas a alterao de genes adjacentes

representa o mecanismo que explicaria as demais caractersticas dessa doena (21). Os genes localizados nas adjacncias do locus da elastina poderiam ser responsveis pelas alteraes no crescimento e

19

desenvolvimento mental, as quais representam aspectos importantes para a distino entre SW e estenose artica supravalvular isolada (24). Assim, foi proposto que esta doena gentica uma sndrome de deleo de genes contguos na qual as caractersticas clnicas resultam da deleo de vrios genes diferentes localizados prximos uns dos outros na mesma regio cromossmica (20) O termo sndrome de deleo de genes contguos foi proposto primeiramente por Schmickel, em 1986, e refere-se a um grupo de fentipos clinicamente das reconhecidos e descritos (14). previamente Esses ao

conhecimento

bases

cromossmicas

distrbios

incluem a Sndrome de Prader- Willi ( del 15q12), a Sndrome de Miller-Dieker ( del17p13.3) e a Sndrome de DiGeorge ( del 22q11.2), entre outras (14). Caractersticas adicionais de uma sndrome de deleo de genes contguos podem incluir: ocorrncia espordica apesar de a transmisso autossmica dominante ser observada em alguns poucos casos; em virtude do carter submicroscpico destas mutaes, os indivduos com a sndrome podem ou no demonstrar a deleo. Apenas uma pequena proporo dos pacientes com esse tipo de alterao gentica apresentam delees visveis na anlise citogentica, sendo as delees submicroscpicas reveladas atravs estudos moleculares (20); as caractersticas da sndrome podem ocorrer como traos no mendelianos relacionados individuais; e e loci mltiplos, no

funcionalmente

fisicamente

contguos

20

cromossomo podem estar deletados resultando em um fentipo complexo (14). Se admitirmos que a SW compe um distrbio de genes contguos, possivelmente poderamos resolver algumas questes

relativas ausncia da deleo da elastina, em pacientes com fentipo caracterstico desta alterao gentica, detectada pelo teste de FISH (13). Conforme ser visto posteriormente, este teste utilizado para verificar a deleo allica da elastina (25). Em quatro pacientes pertencentes a um grupo de 114 indivduos com fentipo tpico de SW, no foi possvel detectar, atravs do teste de FISH, a hemizigosidade para o locus dessa protena. possvel enumerar quatro explicaes para estes achados: na primeira delas, os

pacientes poderiam ter delees ou mutaes menores no gene da elastina no detectveis pelas sondas utilizadas; genes contguos elastina podem ter sido deletados afetando ou no este gene; a terceira razo sugere que esses indivduos sejam fenocpias da SW; e, por ltimo, existe a possibilidade de um erro na classificao destes pacientes, os quais podem ter sido incorretamente includos no grupo de pacientes considerados portadores de caractersticas clssicas para a SW (13) A hiptese de microdeleo de genes contguos reforaria a idia de que a variabilidade fenotpica encontrada neste distrbio gentico esteja relacionada extenso da deleo (26). Por exemplo, uma menina hemizigtica para o gene da elastina e com EASV,

21

apresentava desenvolvimento normal. De acordo com o conhecimento dos autores, este o primeiro caso relatado de um paciente com desenvolvimento normal e que apresentava uma deleo para o gene da elastina detectada por FISH (26). Outra paciente, pertencente a esse estudo e oriunda de uma famlia com expresso autossmica dominante para EASV, no apresentava uma deleo na regio crtica para SW, ainda que manifestasse algumas caractersticas faciais tpicas dessa doena gentica. A filha desta paciente apresentava traos faciais sutis de SW, sendo tal grau de expresso fenotpica j abordado em outros estudos que relataram casos de membros de famlias com EASV autossmico dominante e com alteraes menos pronunciadas de SW (26). Esta sobreposio de fentipo torna-se menos inesperada se admitirmos que a hemizigosidade, ou as mutaes no gene da elastina sejam responsveis por anormalidades do tecido conjuntivo e por algumas das caractersticas faciais

dismrficas, mas incapazes de justificar outros aspectos da sndrome, como as alteraes neurocomportamentais (26). Casos como o de um paciente do estudo de Joyce et cols. e de quatro dos pacientes observados por Nickerson et al (14), que manifestavam muitas caractersticas de SW mas no tinham EASV e eram normais para regio crtica de SW, podem apresentar delees nesta zona que no envolvam o gene da elastina (26). Similarmente, um estudo que investigou, atravs da anlise de FISH, a hemizigosidade para o locus da elastina em 16 casos espordicos com um diagnstico

22

clnico estabelecido de SW, encontrou esta mutao em 14 pacientes, sendo que os dois pacientes sem a deleo tinham caractersticas clnicas de SW (1). Assim , a presena de duas cpias do locus da elastina, detectada pelo teste de FISH no exclui o diagnstico de SW (1,14). O estudo de Joyce et cols, vem de encontro teoria de que outros loci, alm do locus da elastina, esto envolvidos na SW (26). Segundo tais autores, at o momento, foram relatados, atravs da citogentica convencional, 21 casos de delees proximais em 7q, sendo que em 16 desses espera-se encontrar deleo do locus da elastina em 7q11.23 (26). Apesar desses casos no terem recebido o diagnstico de SW, as manifestaes clnicas desse distrbio

gentico foram observadas em muitos deles, incluindo ponte nasal baixa, bochechas cheias, filtro longo, micrognatia, dificuldades

alimentares na infncia e defeitos cardacos (26). A reinvestigao desses pacientes, atravs do teste de FISH, seria um procedimento vlido no sentido de estabelecer quantas dessas delees proximais em 7q abrangem o locus da elastina e at que ponto o desfecho fenotpico dependente da deleo da regio crtica para SW (26). Alm das delees em regies poucos usuais do cromossomo 7, outras anormalidades cromossmicas foram previamente

observadas em casos isolados de SW, incluindo uma deleo em 15p (105), uma translocao equilibrada em 9;17 (27), uma deleo do brao longo do cromossoma 4 (28) e uma translocao no

23

eqilibrada categoria

em de

13;18

(29).

No que

nico no

paciente

enquadrado uma

na

SW

clssica

apresentava

deleo

submicroscpica no cromossomo 7 encontrou-se, atravs da anlise citogentica de rotina, uma deleo intersticial de novo no brao longo de um cromossomo 11 resultando em monossomia para 11q14.1 (26). Os autores desconhecem qualquer publicao com uma deleo semelhante no brao longo do cromossomo 11 tal como a deste paciente (26). Assim, ainda no possvel determinar se uma deleo nessa regio tambm resulta em um fentipo semelhante quele da SW (26). De maneira semelhante, identificou-se um paciente portador de um complexo caritipo com delees em 22q e Yq, o qual apresentava fentipo SW-smile. Sua aparncia facial foi inicialmente sugestiva de SW, j que apresentava intumescncia periorbitria, bochechas cheias, ris claras, ponta nasal proeminente e um filtro longo. No entanto, possua ponte nasal alta e boca pequena, achados atpicos da SW (26). Visando elucidao dos mecanismos de produo do fentipo da SW, muitos estudos foram realizados tentando identificar outros genes envolvidos nesse distrbio gentico. Tal pesquisa culminou na descoberta dos seguintes genes de localizao prxima ao da elastina: LIMK 1, RFC2 ( replication factor subunit 2, fator de replicao C subunidade 2), STX1A ( syntaxin 1 A), FZD3 ( frizzled 3), FKBP6, GTF2I ( general transcriptional factor II, i), WSTF, WS-b

24

TRP, WSbHLH ( WS-basic helix- loop-helix leucene zipper), BCL7B, CPETR2, CYLN2, EIF4H, WBSCR11, WBSCR14 e PMS2L (6). O gene LIMK1 codifica uma cinase que, possivelmente, um dos componentes de uma via de sinalizao intracelular envolvida no desenvolvimento do crebro e cuja hemizigosidade leva a danos na cognio construtiva visual-espacial (1). Tal afirmao sustentada pelo fato de que pacientes com delees parciais da regio crtica, que afetam apenas os genes da elastina e LIMK1, apresentam estenose artica supravalvular e deficincia cognitiva visual-espacial, porm, no manifestam as outras caractersticas da sndrome (18). Em contraposio, o estudo de Tassabehji afirmou que a

hemizigosidade para o LIMK1 no contribui para o perfil cognitivo da SW (30). Os autores descrevem dois pacientes com pequenas delees que apresentam estenose artica supravalvular como nico trao fenotpico de SW (30). A anlise por FISH demonstrou que ambos pacientes eram hemizigticos para o LIMK1, e a avaliao detalhada do perfil psicolgico desses pacientes revelou que eles no apresentavam o perfil cognitivo da SW (30). O gene RFC2 est envolvido no alongamento do DNA (6). Acredita-se que a dosagem diminuda desse gene reduziria a

eficincia da replicao do DNA , justificando a deficincia do crescimento, bem como outros distrbios do desenvolvimento (7).

25

Foi atribudo ao gene STX1A um papel na liberao de neurotransmissores em um processo que envolve interao protenaprotena (6). Os locais onde o gene FZD3 , o qual faz parte de uma famlia de receptores transmembrana, predominantemente expresso so: crebro, testculos, olhos, msculo esqueltico e rins. A

haploinsuficincia do receptor FZD3 nos neurnios e em diferentes regies do crebro poderia ser responsvel por algumas das

manifestaes neurolgicas da SW (7). O gene WBSCR14 est comumente deletado na SW. Verificouse que ele codifica uma protena com 852 aminocidos e sugere-se que atue como um fator de transcrio. O locus deste gene engloba 33kb de DNA genmico totalizando 17 xons (31). Ele expresso como um transcrito de 4,2 kb predominantemente no fgado do adulto e em estgios tardios do desenvolvimento fetal (31). Considerando sua funo putativa como um fator de transcrio, a hemizigosidade neste locus poderia ter relao com algumas caractersticas da SW (31). Os genes PMS2L, que flanqueiam os pontos de quebra da deleo, fazem parte de uma famlia de genes de reparo do mal pareamento e poderiam estar envolvidos no mecanismo de deleo (8) O gene CYLN2 codifica uma protena de ligao citoplasmtica denominada CLIP-115 (6).

26

A grande maioria dos pacientes com apresentao clssica para SW so hemizigticos para o ELN ( gene da elastina) , LIMK1, STX1A e RFC2 (32). Montserrat et cols encontraram, nos pacientes com SW clssica, hemizigose para os genes WSR5 e GFT21, alm dos genes mencionados anteriormente (33). Apesar das descobertas acerca de diversas caractersticas desses genes, no se conseguiu, at o presente momento,

estabelecer um papel definido para os mesmos na produo do fentipo caracterstico dessa doena (8)

27

ASPECTOS CLNICOS

A SW uma entidade cuja expresso clnica muito varivel. Entre os aspectos clnicos tpicas, de maior relevncia, encontramos retardo tecido

caractersticas mental,

faciais

defeitos

cardiovasculares, anormalidades do

deficincia

no

crescimento,

conjuntivo, malformaes dentrias, hipercalcemia e comportamento de carter peculiar tpico, caracterizado por elevado grau de

sociabilidade e loquacidade. (33,34,35,36). . A maior parte dos pacientes com essa sndrome possui traos faciais semelhantes que compem a fcies dismrfica caracterstica destes indivduos (33). A fcies um do paciente sindrmico, treinado ou mais um

facilmente

reconhecida

por

geneticista

especialista de defeitos congnitos, muito discreta ao nascimento, tornando-se mais aparente com o passar dos anos (7). O aspecto facial tpico dos pacientes com Sndrome de Williams caracteriza-se por: intumescncia periorbitria, ponte nasal baixa, bochechas

cheias, filtro longo, boca relativamente grande com lbios carnudos, testa ampla, assimetria crnio-facial, depresso bitemporal, nariz e queixo pequenos, achatamento dos ossos malares, m ocluso dentria, fendas palpebrais pequenas, prega epicntica, olhos azuis, padro estrelado da ris e estrabismo (6,34,9,36). No estudo

realizado por Joyce et cols, bochechas cheias e a ponta nasal larga

28

eram as caractersticas que estavam presentes em todos os pacientes com a deleo para o gene da elastina (7). As alteraes cardiovasculares so de extrema importncia devido a sua alta freqncia e repercusso clnica (33). A estenose artica supravalvular (EASV) o achado mais comum, ocorrendo em 75 a 84% dos pacientes, e a doena cardiovascular de maior significado clnico na Sndrome de Williams (6,14,24). Ao exame fsico, a EASV manifesta-se como sopro sistlico melhor audvel no foco artico e irradiando-se para as cartidas. palpao, pode-se encontrar frmitos na frcula esternal (8). O diagnstico feito por

ecocardiografia bidimensional ou exame de fluxo por Doppler e, eventualmente, cateterismo (37). H uma ampla diversidade no grau de estenose, o qual varia de casos leves at severos e que

necessitam de correo cirrgica atravs de aortoplastia (7,8). Se no tratada, a EASV pode levar a miocardiopatia hipertrfica pelo aumento da presso no ventrculo esquerdo, insuficincia cardaca e morte (8,21). A estenose das coronrias pode estar implicada com alguns casos de morte sbita. Alm disso, evidncias de isquemia miocrdica nesses pacientes j foram documentadas (8,38). Outros achados cardiovasculares so estenose pulmonar perifrica (EPP 24%), defeito do septo ventricular(12%), diminuio do pulso

perifrico, hipoplasia artica difusa e outras estenoses arteriais. (E,M) Alguns casos de prolapso de vlvula mitral, coarctao da

29

aorta, vlvula artica bicspide e insuficincia artica foram relatados (37,39). Alm das alteraes cardacas estruturais, a hipertenso

arterial sistmica mais comum em crianas e adultos com SW, se comparados a indivduos na populao geral com mesma idade. Esse achado pode ser renal secundrio resultante da estenose renovascular ou

insuficincia

nefrocalcinose

hipercalcmica

(37,40,41). Diversos estudos relataram medidas mais elevadas da presso arterial no brao direito do que no esquerdo (8,34). O retardo mental uma caraterstica importante nos pacientes sindrmicos, ocorrendo em aproximadamente 75% desses (6).

Habilidades cognitivas variam de leve a severo retardo mental, apresentando um quociente de inteligncia (QI) variando de 41 a 80, com mdia de 56 (34,35). Esses pacientes possuem habilidades verbais relativamente boas, conforme demonstrado pela maior parte dos estudos, que documentam dficit na cognio com preservao da linguagem (9,35). J fora proposto que a boa verbalizao e articulao das palavras pode levar falsa impresso de preservao nas habilidades no-verbais. Evidencia-se, tambm, significante

atraso no comportamento adaptativo, cognio espacial, e dificuldade nas atividades cotidianas . Em virtude do atraso no desenvolvimento, os indivduos com SW, naturalmente, tendem a ser mais dependentes que indivduos de mesma idade da populao geral. No que se refere s habilidades da fala, as crianas tm relativa facilidade na

30

expresso da linguagem (34). Problemas na compreenso auditiva, e vocabulrio aprendizado acadmica. limitado com so comuns, levando a dificuldades vida escolar normais: de e o

repercusses

negativas so

para

Habilidades

gramaticais

tipicamente

discurso dos indivduos apropriado para sua idade (34). Distrbios comportamentais e emocionais so achados

compatveis com a SW, afetando a maior parte dos pacientes. As alteraes desse mbito incluem ansiedade generalizada, distrbio de hiperatividade isolamento sensibilidade extremamente com dficit de ateno, perseverana e limitada e da

social

(6,9,35). foram eles

Pessimismo observados tendem a

exacerbao De

tambm

(35). ser

personalidade e a

amigvel,

extrovertidos

apresentar alto grau de sociabilidade e loquacidade (9,34,42).So, tambm, muito preocupados e obsessivos por pessoas e atividades (9,34). Comumente, as crianas afetadas relacionam-se pouco com indivduos de mesma idade, procurando companhia de adultos (9). As anormalidades neurolgicas mais freqentemente descritas so

marcha anormal, hipotonia generalizada, dficit do complexo fino motor e da coordenao motora (9). Problemas na viso tambm contribuem para atrasos do

desenvolvimento. A alterao visual mais freqente a esotropia (estrabismo interno ou convergente), ocorrendo em 50% dos

indivduos. O padro estrelado da ris, caracterstico da sndrome, ocorre em aproximadamente 70% dos casos e ocasionado por

31

hipoplasia do estroma da ris (34,42). O hipertelorismo constitui um trao raramente encontrado na SW (20). Em relao aos distrbios auditivos, alta a freqncia de otite mdia crnica, embora a acuidade auditiva seja normal na maioria dos indivduos. Hiperacusia ou hiperestesia auditiva

freqentemente notada pelos familiares dos pacientes, pois essas crianas apresentam uma exagerada reao de susto a rudos considerados triviais, particularmente aparelhos eltricos. Essa

sensibilidade auditiva exacerbada tende a agravar-se com a idade (7,9,34). Anormalidades endcrinas incluem a hipercalcemia idioptica (15%), hipercalciria (30%) e antecipao da puberdade (7). Na maioria dos casos, a hipercalcemia se manifesta por clicas,

constipao, vmitos e irritabilidade (34), e por resoluo espontnea durante a infncia por volta dos 18 aos 24 meses. A real freqncia e a base hormonal subjacente da hipercalcemia no so conhecidas (7,9). O padro de desenvolvimento das crianas com SW

caracteriza-se por gestao sem intercorrncias e deficincia de crescimento pr-natal, sendo a grande maioria considerada pequena para a idade gestacional (34). O peso mdio ao nascimento de 2760g. No perodo neonatal, problemas com a alimentao so comuns, geralmente ocorrendo em virtude de baixo tnus muscular, reflexo gltico acentuado, defesa ttil e dificuldades na suco e

32

deglutio.

Esses

distrbios

alimentares

so

freqentemente

acompanhados por vmitos, clicas, alteraes do sono, constipao e baixo ganho de peso (9,34,43,44). Nos primeiros 4 anos de vida, o crescimento linear sendo a respectiva taxa igual a 75% do normal na infncia (6). A estatura baixa, discretamente menor que a mdia (7). As anormalidades do tecido conjuntivo resultam em voz grossa e rouca , embora no haja alteraes anatmicas na laringe. Hrnias, mais comumente inguinais, ocorrem em um tero dos casos (9). Outras alteraes incluem divertculos colnicos e vesicais, prolapso retal e pele macia e hiperelstica (6). Dor abdominal crnica uma queixa comum de crianas e adultos afetados. As possveis causas para essa queixa incluem refluxo gastroesofgico, hrnia de hiato, lcera pptica, colelitase, diverticulite, doena intestinal isqumica, constipao crnica e somatizao da ansiedade (34). Anormalidades do aparelho renal incluem nefrocalcinose,

assimetrias e hipoplasias renais, estenose da uretra e refluxo vesicoureteral (34). Infeces urinrias so achados freqentes(34). Problemas odontolgicos incluem m ocluso dental, amplo espao entre os dentes, eventual falta de pea dentria, cries freqentes, hipoplasia do esmalte e microdontia (34). Com relao ao sistema msculo-esqueltico, foram descritas mos pequenas com dedos curtos, unhas hipoplsicas e hlux valgus (20)

33

Limitao

articular,

aumento

da

densidade

ssea,

hiperlordose, escoliose, hipercifose e pectus escavatum tambm foram documentados (20). Achados mais raros compreendem

clinodactilia (deflexo permanente) do dedo mnimo, braquidactilia (encurtamento anormal dos dedos) e sinostose (ancilose ssea ou verdadeira) rdio-ulnar (24).

34

DIAGNSTICO

DIAGNSTICO CLNICO

diagnstico

da

SW

baseia-se,

primeiramente,

no

reconhecimento de achados clnicos caractersticos. Conforme observado no estudo de Monserrat et cols. , existe uma srie de parmetros que podem ser considerados claros

indicadores de Sndrome de Williams, sendo a estenose artica supravalvular e a fcies dismrfica os mais relevantes deles (7).Esta pesquisa mostrou que a EASV foi o parmetro clnico que se mostrou como o melhor indicador da SW (7). Segundo Lowery et cols, o achado de anormalidades faciais

em 110 pacientes avaliados para SW foi de 100% dos casos (13). A elevada incidncia de caractersticas faciais tpicas como a

intumescncia periorbitria, ponte nasal baixa, bochechas cheias, filtro longo e boca relativamente grande com lbios carnudos, nos pacientes com Sndrome de Williams, torna esta combinao de elementos muito importante para o diagnstico clnico desses

indivduos, pelo menos para aqueles avaliados na pr-puberdade (42). Testa ampla, prega epicntica e achatamento dos ossos

malares, diagnosticados em 70% ou menos, foram considerados parmetros menos especficos (42).

35

O retardo mental est presente em quase todos os casos, variando de graus leves a severos (36). No estudo de Lowery, oitenta e oito por cento dos pacientes apresentavam retardo mental e atraso no desenvolvimento (13). Foi possvel demonstrar a deleo na regio 7q11 em

aproximadamente 75% dos pacientes nos quais a avaliao clnica levou suspeita de SW, o que confirma, a peculiaridade do padro clnico deste distrbio gentico (42). Na srie de pacientes estudados por Joyce et cols. foi observada uma grande variedade de fentipos associados com a deleo do locus da elastina (26). J que, apenas caractersticas como bochechas cheia e ponta nasal larga foram vistas em todos os casos de deleo, a ausncia do atraso de desenvolvimento ou da loquacidade tipicamente encontrada nesses pacientes no deve ser excluir da investigao com FISH um caso suspeito da SW,

especialmente se a EASV ou a EPP estiverem presentes (26). No entanto, estabelecer o diagnstico no perodo pr-natal ou na primeira infncia muito difcil (45). Em muitos pacientes com SW, o diagnstico feito tardiamente, no meio da infncia, quando as caractersticas faciais, o perfil cognitivo e os achados cardacos se tornam mais aparentes (25). A idade mdia do diagnstico em alguns estudos foi de 6,4 anos (34). Pode haver retardo no diagnstico dessa sndrome especialmente nas crianas com doena cardaca congnita leve ou ausente, e porque a expresso clnica da

36

arteriopatia da SW pode variar ao longo do tempo, num mesmo indivduo. Alm disso, conforme mencionado anteriormente, as

caractersticas faciais podem no ser reconhecidas nas crianas muito pequenas ou nos adultos (13). Por fim, em um certo nmero de casos, a expresso fenotpica varivel da SW torna a avaliao clnica complexa (1,25). nessas circunstncias, entre outras, que o teste de FISH adquire papel bastante significativo (13).

DIAGNSTICO CITOGENTICO

Anlises

cromossmicas

de

rotina,

como

bandas

G,

so

usualmente normais nesses pacientes. Entretanto, importante a realizao dos estudos citogenticos convencionais a fim de

descartar qualquer outra anomalia cromossmica nestes pacientes (33). Refora essa recomendao o fato de que dois casos de pacientes com anormalidades citogenticas, no localizadas no

cromossomo 7, apresentavam fentipo SW-smile (26). A deleo observada na SW muito pequena para ser detectada por mtodos convencionais, mesmo com o uso de bandas de alta revoluo (9,46).Uma tcnica sensvel para deteco de microdelees a Hibridizao in situ Fluorescente (Fluorescence In Situ Hybridization FISH) (46). A FISH uma tcnica recentemente desenvolvida, na qual um segmento especificamente marcado de DNA (sonda) hibridizado a cromossomos metafsicos ou interfsicos, e

37

ento observados em um microscpio de fluorescncia. Em uma pessoa normal, a sonda ir se hibridizar em dois locais, refletindo a presena de dois cromossomos homlogos em um ncleo de clula somtica. Se a sonda se hibridiza a apenas um dos cromossomos do paciente, ento ele deve ter a deleo em um cromossomo (18). Para a deteco do gene da elastina na SW, utiliza-se probe de DNA complementar a regio cromossmica da SW (Williams Syndrome Chromosome Region WSCR), marcado com digoxigenina, hibridizado a clulas metafsicas. Junto com probe para WSCR 7q11.23 utilizado um probe 7q36 como controle. Assim, metfases de clulas de pacientes normais apresentam os sinais do probe WSCR e do controle em ambos os homlogos do cromossomo 7, enquanto que pacientes com SW apresentam ausncia do sinal do probe WSCR em um dos cromossomos 7 (46). O teste de FISH tem um custo de aproximadamente US$285 (R$527,20) e est disponvel na maioria das clnicas de gentica e grandes hospitais (47). Para deteco da origem parental da deleo do locus da

elastina utiliza-se a tcnica da reao em cadeia da polimerase (PCR). O primer utilizado no teste uma seqncia de DNA repetitivo, encontrado no ntron 17 do gene da elastina. retirado material cromossmico paterno e materno e ambos so submetidos ao teste, juntamente com o material da criana afetada. Nickerson et cols. em concordncia com os dados da literatura disponveis

atualmente, demonstraram que no h diferena estatisticamente

38

significativa

na

origem

parental

da

deleo.

Nesse

estudo,

pacientes apresentavam deleo de origem paterna e 5 de origem materna (14). Apesar do PCR ser til na determinao da origem parental da deleo, esse teste no utilizado rotineiramente como diagnstico, pois seus resultados so inferiores aos do mtodo de FISH (14). A prevalncia da deleo do gene da elastina em pacientes com SW varia de 75 a quase 100% (48). Nickerson et. cols., com o objetivo de identificar a freqncia da deleo do gene da elastina em pacientes com SW, investigou 44 pacientes usando a tcnica de FISH. Os resultados mostraram que 91% dos pacientes apresentavam deleo do gene na posio 7q11.23 (14). Em outro estudo, Jalal et. cols. demonstraram que a deleo do locus do gene da elastina est presente em 96% dos casos de SW (46). J Brewer et. al., analisando 16 pacientes com diagnstico clnico de SW, demonstraram firme correlao entre as caractersticas clnicas e a deleo do gene da elastina. Todos os pacientes selecionados, submetidos ao teste de FISH, apresentavam hemizigosidade para o locus da elastina (25). A tcnica de FISH confirma a suspeita diagnstica na maior parte dos pacientes com fentipo clssico de SW e, baseado nas presentes evidncias, podemos dizer que um excelente teste diagnstico (45). Assim, recomenda-se a tcnica de FISH para deteco de microdelees na regio 7q11.23 em pacientes com suspeita clnica de SW. A tcnica de FISH, apesar de no detectar

39

pequenas mutaes de genes contguos, mantm-se como teste confirmatrio til (46). A pequena disparidade entre os resultados da FISH e da classificao clnica, contudo, enfatizam a necessidade de contnua avaliao clnica e cuidadosa correlao fentipo-gentipo (13). Testes genticos para confirmao do diagnstico de SW so importantes para antecipar os cuidados de sade necessrios ao paciente, para aconselhamento gentico e facilitao dos testes prnatais posteriores. O diagnstico pr-natal factvel, porm raramente utilizado, visto que a maior parte dos casos ocorre de forma espordica, como mutaes de novo. No h indcios pr-natais para gestaes de risco. No caso de um dos pais possuir a SW, o teste de FISH deve ser realizado para detectar se houve transmisso da deleo. Casos de transmisso familiar so raros, mas quando ocorrem a SW se manifesta de forma autossmica dominante. O material fetal deve ser obtido, de preferncia, por vilosidade corinica, a partir da 9 semana de gestao, ou por amniocentese, a partir da 16 semana. O teste de FISH pr-natal tambm deve ser oferecido a casais que no possuem a SW, mas tm um filho afetado.

40

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Sndrome que

de

Williams

deve

ser de

distinguida

de

outras baixa

sndromes

apresentem

retardo

desenvolvimento,

estatura, fcies atpica e doena cardaca congnita. Nessas doenas incluem-se as seguintes sndromes: de Noonan, de DiGeorge, de Smith-Magenis e a fetal alcolica (6). A sndrome de Noonan e a fetal alcolica podem estar associadas retardo de desenvolvimento e doena cardaca congnita (13).

41

MANEJO

Realizado o diagnstico inicial de SW, procede-se uma srie de avaliaes a fim de orientar adequadamente o manejo mdico (15). So includos os seguintes exames: Exame fsico e neurolgico completos; Traado dos parmetros de crescimento; Avaliao cardiolgica total por um especialista, com

mensurao da presso arterial nos quatro membros; Ecocardiograma, incluindo estudos de fluxo por Doppler; Avaliao do sistema urinrio; Exame ecogrfico da bexiga e rins; Nveis sricos de uria e creatinina; Anlise da urina por EQU; Clcio srico total e clcio inico; Determinao da razo clcio/creatinina na urina; Testes funcionais da tireide; Avaliao oftalmolgica; Avaliao e consulta gentica para recomendaes

individualizadas e discusso das manifestaes clnicas, histria natural e riscos de recorrncia;

42

Avaliao multidisciplinar do desenvolvimento, incluindo

anlise das habilidades motora, de dilogo, de linguagem, e da personalidade, cognio geral e vocaes. O paciente deve ser encaminhado para programas

intervencionistas, de educao especial e treinamento vocacional. Recomendam-se terapias incluindo integrao sensorial, ocupacional, fsica e de linguagem. Aconselhamento comportamental e medicao psicotrpica beneficiam, freqentemente, os distrbios de

comportamento, especialmente o a hiperatividade com dficit de ateno. Avaliao psicolgica e psiquitrica devem guiar a terapia do indivduo (6). O sistema cardiovascular requer monitorizao por toda vida, uma vez que as estenoses arteriais tendem a piorar com o tempo. Se a obstruo vascular determinada pela EASV for causada pelo aumento do estresse hemodinmico s artrias inelsticas, a reduo desse estresse pode retardar a progresso da doena. A hipertenso normalmente tratada com medicamentos Agentes farmacolgicos, como bloqueadores beta-adrenrgicos, vem sendo utilizados no

manejo bem sucedido da doena vascular presente na Sndrome de Marfan (21). Tais drogas, capazes de reduzir a freqncia cardaca e a presso sangnea, podem mostrar-se igualmente efetivas nos casos de SVAS (21). A presso arterial deve ser monitorada em ambos braos anualmente . Adultos devem ser avaliados em relao presena de prolapso mitral, insuficincia artica e estenoses

43

arteriais, e ento, tratados conforme seus achados. Em alguns casos, o tratamento cirrgico da EASV ou da estenose renovascular pode ser necessrio. Em virtude de relatos de complicaes anestsicas em

pacientes afetados, a consulta da equipe de anestesia peditrica deve ser considerada para procedimentos cirrgicos em crianas. Nveis de clcio devem ser analisados de dois em dois anos, pois a hipercalcemia poder ocorrer em qualquer idade, devendo ser tratada com ajuda de um nutricionista. A dieta deve ser ajustada para que a ingesta de clcio no ultrapasse o nvel de 100% que a RDA recomenda. Crianas com SW no devem receber preparaes que contenham multi-vitaminas, pois essas contm vitamina D. Se o clcio srico permanecer elevado, a ingesto desse deve ser reduzida e os pacientes cuidadosamente monitorizados. A hipercalcemia refratria deve ser tratada com o uso de esterides orais. O paciente deve ser encaminhado a um nefrologista para o tratamento da nefrocalcinose ou hipercalcemia persistente e/ou hipercalciria (6). A hiperopia tratada com lentes corretivas e o estrabismo com cirurgia. Otite mdia recorrente deve ser tratada com tubo de

ventilao. O rastreamento da acuidade auditiva sempre deve ser realizado. Em adio aos cuidados dentrios de rotina, o

encaminhamento a um ortodontista deve ser feito para tratamento da m-ocluso dentria.

44

O tratamento dos distrbios alimentares da infncia e da dor abdominal tanto da criana quanto do adulto devem ser tratados conforme a etiologia (refluxo gastroesofgico, hipercalcemia, hrnia hiatal, diverticulite). A constipao deve ter um manejo agressivo. O aconselhamento gentico o processo em que o indivduo e os familiares so informados da natureza, inerncia, e implicaes das desordens genticas a fim de ajud-los a estar cientes das decises mdicas. Esse procedimento um direito de todos os pacientes com SW (6).

45

CONCLUSO A SW causada por uma deleo submicroscpica em

7q11.23, sendo a maior parte dos casos, ocorrncia de novo. Essa mutao, decorrente de um crossing-over desigual, envolve o gene da elastina. A alterao desse gene responsvel pelos traos clnicos mais importantes na caracterizao do fentipo: EASV e outras alteraes do tecido conjuntivo que determinam a fcies dismrfica tpica. No entanto, existem manifestaes clnicas da SW, como a hipercalcemia e o retardo mental, que no podem ser atribudas falta da elastina. Admite-se, ento, que a alterao de genes adjacentes ao da elastina representa o mecanismo que explicaria as demais caractersticas dessa doena, permitindo denominar s SW um distrbio de microdeleo de genes contguos. Apesar de j se ter descoberto diversos genes de localizao prxima ao da elastina, no se conseguiu, at o presente momento, estabelecer um papel definido para os mesmos na produo do fentipo caracterstico dessa sndrome. O mtodo mais sensvel para a confirmao do diagnstico da SW a tcnica de FISH, que permite identificar a deleo do locus da elastina em at 98% dos casos. Vale ressaltar, com base na hiptese

46

de microdeleo de genes contguos, que a presena de duas cpias desse alelo no exclui o diagnstico de SW. Dessa forma, investigaes adicionais sobre a extenso da deleo presente nos pacientes com SW devem ser estimuladas, no intuito de auxiliar o delineamento das regies crticas e dos genes responsveis pela variabilidade fenotpica observada. Aprimorar o mapeamento da regio cromossmica envolvida na SW, com conseqente determinao do papel de cada gene na expresso fenotpica, o processo de valor indiscutvel para um entendimento mais consistente dessa doena gentica. A melhor compreenso dessas alteraes moleculares repercutiria em um manejo mais adequado dessa sndrome, proporcionando melhor

qualidade de vida dos pacientes.

47

BIBLIOGRAFIA
1.

Elioglu N, Mackie-Ogilvie C, Daker M et cols: FISH analysis in patients with clinical diagnosis of Williams Syndrome. Acta

Pediatric 87:48-53, 1998.


2.

McKusick VA: Mendelian inheritance in man. 11 t h ed. Baltimore: John Hopkins University Press, 1994.

3.

Williamss JCP, Barratt-Boyes BG, Lowe JB: Supravalvular aortic stenosis. Circulation 24:1311-1318, 1961.

4.

Beuren AJ: Supravalvular aortic stenosis: a complex syndrome with and without mental retardation. 62, 1972. Birth Defects Orig Art Ser VII:45-

5.

Morris

CA,

Thomas

IT,

Greenberg

F:

Williams

Syndrome:na

autossomal dominant inheritance. Am J Med Genet 47:478-481, 1993. 6. Morris CA. Williams-Beuren Syndrome.

In:http://www.geneclinics.org/profiles/williams/. 7. URL: http://www.usouthal.edu/genetics/williams.htm.


8.

Morris

CA.

Genetic

aspects

of

supravalvular

aortic

stenosis.

Current Opinion in Cardiology 13:214-219, 1998.


9.

Metcalfe

K:

Williams

Syndrome:

an

update

on

clinical

and

molecular aspects. Archives of Disease in Childhood 81(3):198200, 1999.

48

10.

Beuren AJ, Apitz J, Harmjanz D: Supravalvular aortic stenosis in association with mental retardation and a certain facial

appearence. Circulation 26:1235-1240, 1962.


11.

Beuren AJ, Schulze C, Eberle P et cols: The syndrome of supravalvular aortic stenosis, peripheral pulmonary stenosis,

mental retardation and similar facial appearance. Am J Cardiol 13:471-483, 1964.


12.

Ewart AK, Morris CA, Atkinson D, et al: Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams Syndrome.Nat Genet 5:11-16, 1993.

13.

Lowery MC, Morris CA, Ewart A et cols: Strong correlation of the elastin deletions, detected by FISH, with Williams Syndrome: evaluation of 235 patients. Am J hum Genet 57:49-53, 1995.

14.

Nickerson E, Greenberg F, Keating MT et cols: Deletiions of the elstin gene at 7q11.23 occur in ~90% of patients with Williams Syndrome. Am J Hum Genet 56:1156-1161, 1995.

15.

So what is elastin? Some questions and answers. Williams

Syndrome Foundation. In:http://www.wsf.org/


16.

Castorina

P,

Selicorni

A,

Benedeschi

F,

et

cols:

Genotype-

phenotype correlation in two sets of monozigotic twin with Williams syndorme. Am J Med Genet 69:107-111, 1997.
17.

Strachan T, Read AP: Human Molecular Genetics. Wiley-Liss publication, 1th edition. United Kingdom, 1996.

49

18.

Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL: Citogentica Clnica: A base cromossmica das doenas humanas. In: Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL: Gentica Mdica, 2 edio. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 2000.

19.

Motulsky AG, Vogel F. Mutation: Spontaneous Mutation in Germ Cells. In: Motulsky AG, Vogel F. Human Genetics Problems and Approches, 3th edition. Germany, Springer, 1997.

20.

Spinner and Emanuel: Deletions and other structural abnormalities of the autosomes. In: Rimon, Connor, Pyeritz. Emery and Rimoins Principles and Practice of Medical Genetics, 3th edition. USA, Churchill Livinstone, 1997.

21.

Ewart AK, Jin W, Atkinsom D et cols: Supravalvular aortic stenosis associated with a deletion disrupting the elastin gene. J Clin Invest 93:1071-1077, 1994.

22.

Debelle

L,

Tamburro

AM:

Elastin:

molecular

description

and

function. Int J Biochem Cell Biol 31(2):261-272, 1999.


23.

Tissue Repair: Cellular Growth, Fibrosis, and Wound Healing. In: Robbins et cols: Pathologic Basis of Disease, 6th edition.

Philadelphia, Saunders, 1999.


24.

Kotzot D, Bernasconi F, Brecevic L et cols: Phenotype of the Williams-Beuren syndrome associated with hemizygosity at the elastin locus. Eur J Pediatr 154:477-482, 1995.

50

25.

Brewer

CM,

Morrison

N,

Tolmie

JL:

Clinical

and

molecular

cytogenetic (FISH) diagnosis of Williams Syndrome. Archives of Disease in Childhood 74:59-61, 1996.
26.

Joyce CA, Zorich B, Pike SJ et cols: Williams-Beuren syndrome: phenotypic variability and deletions of cromosomes 7, 11 and 22 in a series of 52 patients. J Med Genet 33(12):986-992,1996.

27.

Martin NDT, Snodgrass GJAI, Cohen RD: Idiopathic infantile hypercalcaemia - a continuing enigma. Arch Dis Child 59:605-613, 1984.

28.

Jefferson RD, Burn J, Gaunt KL, et cols: A terminal deletion of the long arm of chromossome 4 (46,XX,del(4)(q33)) in a female infant with phenotypic features of Williams syndrome. J Med Genet 23:474-477, 1986.

29.

Colley

A,

Thakker

Y,

Ward

et

cols.

Unbalanced

13;18

translocation and Williams Syndrome. J Med Genet 29:63-65, 1992.


30.

Tassabehji M, Gladwin AJ, Metcalfe K, et cols. 5.34 LIMK1 hemizygosity does not contribute to the Williams Syndrome

cognitive profile. J Med Genet 34(9):56, 1997.


31.

De

Luis

O,

Valero

MC,

Jurado

LA:

WBSCR14,

putative

transcription factor gene deleted in Williams- Beuren syndrome: complete characterisation of the human gene and the mouse orholog. Eur J Hum Genet 8(3):215-222, 2000.
32.

Karmiloff-Smith A: The cognitive processes underlying behaviour in Williams Syndrome. J Med Genet 35(1):17, 1998.

51

33.

Mil M, Carri A, Snchez A et cols: Caracterizacin clnica y gentica de 80 pacientes com sospecha clnica de Sndrome de Williams-Beuren. Medicina Clnica 113(2):46-49, 1999.

34.

Morris CA, Demsey AS, Leonard CO et cols: Natural history of Williams Syndrome: physical characteristics. J Pediatr 113:318326, 1988.

35.

Greer MK, Brown III FR, Klein AJ, et. Cols. Cognitive, adaptative, and behavioral characteristics of Williams Syndrome. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 74:521525, 1997.

36.

Jones KL, Smiths Recognizable patterns of human malformation, 5 t h edition. WB Saunders CompanyPhiladelphia,1997.

37.

Hallidie-Smith KA, Karas S: Cardiac anomalies in Williams-Beuren syndrome. Archives of Disease in Childhood 63:809-813, 1988.

38.

Bird LM, Billman GF, Lacro RV, et al: Sudden death in Williams Syndrome: report of ten cases. J Pediatr 129:926-931, 1996. In: Morris CA: Williams-Beuren Syndrome.

http://www.geneclinics.org/profiles/williams/.
39.

Morris CA, Leonard CO, Dilts C et al: Adults with Williams Syndrome. Am J Med Genet 6:102-107, 1990. In: Morris CA: Williams-BeurenSyndrome. http://www.geneclinics.org/profiles/williams/.

40.

Morris CA, Pober B, Wang P et cols: Medical Guidelines for Williams Syndrome. In: http://ireland.iol.ie/%7Emoylans/.

52

41.

Deal JE, Snell Mf, Barrat Tm, et al: Renovascular disease in childhood. J Pediatr 131:378-384, 1992. In: Morris CA: WilliamsBeuren Syndrome. http://www.geneclinics.org/profiles/williams/.

42.

Lones KJ: Williams syndrome: a historical perspective of its evolution, natural history and etiology. Am J Med Genet 6:89-96, 1990.

43.

Nickerson E, Elizabeth S, Lisa G et cols: A case of Williams syndrome with a large, visible cytogenetic deletion. J Med Genet 36(12):928-932, 1999.

44.
45.

URL: http:www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Williams.html

Borg I, Delhanty J, Baraitser M: Detection of hemizigosity at the elastin locus by FISH analysis as a diagnostic test in both classical and atypical cases of Williams Syndrome. Journal of Medical Genetics 32(9):692-696, 1995.

46.

Jalal SM, Crifasi PA, Karnes PM et cols: Cytogenetic testing for Williams Syndrome. Mayo Clinic Proceedings 71(1):67-68, 1996.

47.
48.

URL: http://www.williams-syndrome.org/

Mari A, Amati F, Mingarelli R. et cols: Analysis of elastin gene in 60 patients with clinical diagnosis of Williams Syndrome. Hum Genet 96:444-448, 1995.

You might also like