Universidad San Sebastin Escuela de Medicina

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

ASIGNATURA MEDICINA INTERNA

PROFESOR Dr. Gajardo

ALUMNO OSCAR ROJAS BUGUEO

FECHA 07- 06- 2000

INTRODUCCIN La aparicin de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ha supuesto un cambio significativo en el manejo de la enfermedad tromboemblica, fundamentalmente debido a que presentan algunas ventajas sobre la heparina no fraccionada (HNF). Se obtienen por despolimerizacin qumica o enzimtica de sta. Una de las propiedades ms destacables es que su actividad inhibidora de la trombina (factor IIa) es notablemente menor que en el caso de la HNF, mientras que ambos tipos de heparina mantienen una potencia inhibitoria similar respecto al factor Xa. Concretamente, la relacin de actividad anti Xa/anti IIa es 2-4 veces superior en las HBPM que en la HNF. En principio, la accin antitrombtica parece relacionada con la capacidad de inhibir el factor Xa y la accin anticoagulante con la inhibicin del factor IIa. Segn esto, cabe esperar en teora que las HBPM sean, al menos, tan eficaces como la HNF en cuanto a su actividad antitrombtica y que presenten un menor riesgo de hemorragia . Recientemente se ha sugerido que la liberacin de un factor (TFPI) puede contribuir a su actividad antitrombotica. El TFPI es una lipoprotena asociado a un inhibidor de la coagulacin; inhibe las porretazas, inhibidor directo de Xa y elastasa; Inhibidor de factor agregador de las plaquetas y macrfago generado por el endotelio:neutraliza el factor tisular endgeno. La HBPM permite la liberacin del factor TFPI de sitios vasculares y su existencia permite explicar porque los pacientes no generan trombos con el uso de HBPM a las 12 hrs. , cuando su actividad antiXa no es detectable. FARMACOLOGIA Desde un punto de vista farmacocintico, las HBPM presentan mejor absorcin que la HNF, una menor unin a protenas plasmticas y a la pared endotelial, y una vida media plasmtica ms larga . Estas caractersticas les confieren una serie de ventajas como son la administracin cada 24 horas y que, habitualmente, no sea necesario realizar una monitorizacin estricta para ajustar la dosis teraputica INDICACIONES TERAPEUTICAS Tratamiento profilctico en enfermedad tromboembolica venosa en ciruga , con riesgo moderado o alto. Tratamiento de TVP Prevencin de la coagulacin en el circuito de la circulacin extracorprea (hemodilisis) EFICACIA CLNICA A. PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO A.1. Ciruga general y ginecolgica

El empleo de HNF (5.000 U cada 8-12 horas) supone una reduccin de la trombosis venosa profunda (TVP) en un 60-70% y de la incidencia de tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 60% cuando se compara frente a placebo. En un estudio se evaluaron los efectos adversos registrados en pacientes en tratamiento con HNF o dalteparina sometidos a ciruga abdominal. En el grupo tratado con HNF se observ un aumento significativo de la presencia de sangrado, hematoma o la necesidad de reintervencin para controlar la hemorragia En esta indicacin las HBPM no presentan ventajas en cuanto a su eficacia frente a la HNF, si bien parece que la dalteparina produce una menor incidencia de efectos adversos hematolgicos. A.2. Ciruga ortopdica La ciruga ortopdica es una de las situaciones en las que el paciente obtiene un claro beneficio de la terapia con heparina. De hecho, en ausencia de profilaxis antitrombtica, se desarrolla TVP en un 50-70% de los casos. No obstante, no se conoce con precisin la importancia real de la profilaxis antitrombtica en ciruga ortopedicaPor ello, hay autores que proponen la realizacin de un ensayo clnico a gran escala para elucidar el papel real de la profilaxis antitrombtica en la reduccin de la mortalidad tras ciruga ortopdica mayor. Asimismo, se requieren ms estudios para definir la duracin ptima de la profilaxis . En un estudio que incluy 29 estudios y a unos 7.000 pacientes se observaron diferencias significativas (p<0,05) a favor de las HBPM respecto a la HNF en la prevencin de la TVP . Adems, en dos ensayos clnicos controlados con placebo se registr una disminucin en la incidencia de TVP tarda tras la administracin de enoxaparina durante 4-5 semanas despus de la intervencin. Asimismo, se ha descrito una eficacia similar de la profilaxis prolongada (35 das) con la utilizacin de dalteparina . As, en ciruga ortopdica, las HBPM pueden ser ms eficaces que la HNF en la prevencin de la TVP. A.3. Pacientes no quirrgicos inmovilizados En pacientes no quirrgicos ambulatorios se recomienda administrar HBPM solamente a aquellos individuos que presenten riesgo moderado o alto de padecer enfermedad tromboemblica.. Se debe tener en consideracin una serie de factores de riesgo como son la edad avanzada, obesidad, encamamiento prolongado, venas varicosas, insuficiencia cardiaca congestiva en fase aguda o tratamiento con estrgenos. Estos factores por s solos no justificaran la instauracin de terapia con HBPM pero son los que, en la prctica, condicionan la administracin de profilaxis en pacientes no quirrgicos .

B. TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO B.1. Tratamiento de la trombosis venosa profunda Estudios a nivel hospitalario Se han realizado numerosos estudios comparativos sobre la eficacia y riesgos del empleo de HNF o HBPM en el tratamiento de la TVP. En uno se observ una reduccin significativa del riesgo relativo a favor de las HBPM frente a la HNF en complicaciones trombticas, hemorragia y mortalidad . En otro estudio se observaron diferencias significativas a favor de las HBPM en cuanto a mortalidad, hemorragia y grado de afectacin trombtica. Asimismo, se registr una menor tendencia de las HBPM a la aparicin de recurrencias de tromboembolismo venoso, aunque las diferencias no fueron significativas . Se puede sealar que las HBPM cuentan con una relacin beneficio/riesgo ms favorable que la HNF en el tratamiento inicial de la TVP. Tratamiento domiciliario

EN estudios de importancia para valorar la eficacia y seguridad de las HBPM en el tratamiento ambulatorio de la TVP se compararon los resultados obtenidos con HNF frente a enoxaparina , nadroparina o reviparina cuando se administran parcial o totalmente en rgimen domiciliario. As, el tratamiento domiciliario de la TVP con HBPM puede contemplarse en algunas circunstancias, si bien deben tenerse en cuenta una serie de factores a la hora de seleccionar a los pacientes, como son la severidad de la presentacin clnica, el riesgo emblico (debe descartarse la presencia de TEP), riesgo hemorrgico y la existencia de patologas asociadas . B.2. Tratamiento del tromboembolismo pulmonar Las diferencias entre HF y HBPM no resultaron estadsticamente significativas. B.3. Procesos no quirrgicos Angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q

En un ensayo realizado sobre 3.171 pacientes, el tratamiento antitrombtico con enoxaparina y aspirina durante 2-8 das result ms eficaz que el tratamiento con HNF y aspirina para reducir precozmente la incidencia de episodios isqumicos en los pacientes con angina inestable o con infarto de miocardio sin onda Q. A los 14 das del fin de la terapia, el riesgo de muerte, de infarto de miocardio o de angina recurrente fue del 16,6% (enoxaparina) y 19,8% (HNF) (p=0,019). A los 30 das los valores registrados fueron: 19,8% (enoxaparina) y 23,3% (HNF) (p=0,016). El beneficio obtenido con la enoxaparina se logr a expensas de un aumento de las hemorragias menores, pero no de las mayores .

Accidente cerebrovascular agudo isqumico

EN un estudio de nadroparina v/s placebo; la nadroparina parece ser ms eficaz que el placebo en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo isqumico. Por otro lado, se realiz un estudio a gran escala (19.435 pacientes) en el que se evalu la eficacia de la HNF y la aspirina en la misma indicacin. Segn se deduce del trabajo, la aspirina produce una reduccin de muertes e ictus recurrentes pequea pero real, mientras que la HNF no parece aportar ninguna mejora en esta indicacin. INDICACIONES TERAPUTICAS Y POSOLOGA Duracin del tratamiento

En el caso de empleo de HBPM como profilaxis se recomienda prolongar la terapia hasta la deambulacin completa del paciente. La duracin ms habitual suele ser de 7-10 das. En la indicacin de ciruga ortopdica la duracin del tratamiento no est del todo definida, aunque existe un cierto consenso en situarla en torno a un mes (21-45 das). Si la indicacin es el tratamiento de la TVP se deben administrar durante 7-10 das, hasta conseguir que los anticoagulantes orales hayan alcanzado un nivel de anticoagulacin adecuado La angina inestable o el infarto de miocardio sin onda Q van a requerir un mnimo de 2 das y un mximo de 8 das de tratamiento Indicaciones y posologa RIESGO DE ENFERMEDAD TROMBTICA
INDICACIONES BEMIPARINA Profilaxis tromboembolismo -ciruga general 2500 UI/d (1dosis: antes) DALTEPARINA ENOXAPARINA NADROPARINA

2500 UI/d 2-4h (1dosis:2-4h antes)

20 mg/d (1 dosis: antes)

2850 UI/d 2h (1 dosis: antes)

2-4h

-ciruga ortopdica 3500 UI/d (1dosis: antes)

5000 UI/d 40 mg/d 2-4h (1dosis: 2500 UI 2h (1dosis:12h antes y 12h despus) antes)

- hasta 3er da: < 70 kg:2850 UI/d >70 kg:3800 UI/d -a partir 4 da: <70 kg:3800 UI/d > 70 kg:5700 UI/d (1dosis: 12h antes y 12h despus)

-no quirrgicos

2500 UI/d

no autorizado

riesgo moderado: 20 mg/d riesgo alto: 40 mg/d

r.moderad:2850 UI/d r.alto: -51-70 kg: 3800 UI/d ->70 kg:5700 UI/d

Tratamiento - TVP

no autorizado

200 UI/kg/d

1 mg/kg/12h

- angina inestable e no autorizado infarto sin onda Q

no autorizado

Peso dosis (Kg) (UI/12h) <50: 4100 50-59: 5125 60-69: 6150 70-79: 7175 >80: 8200 1 mg/kg/12h junto no autorizado con aspirina (100325 mg/d)

Prevencin de no autorizado cogulos durante y hemodilisis hemofiltracin

autorizado

autorizado

no autorizado

* Los datos han sido obtenidos a partir de las fichas tcnicas de los productos. EFECTOS ADVERSOS Hemorragia

Uno de los efectos adversos ms destacables de las HBPM y la HNF es el riesgo de sangrado. En el empleo de estos frmacos para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad tromboemblica parece que no existen diferencias significativas entre las heparinas fraccionadas y no fraccionadas en cuanto a la incidencia de hemorragias graves o leves . Por este motivo, en aquellos pacientes con riesgo elevado de sangrado (hepatopata, uremia, etc.) o en el embarazo se recomienda monitorizar mediante la determinacin de anti-Xa para asegurar la presencia de niveles adecuados de HBPM. Trombocitopenia Uno de los efectos adversos ms graves es la trombopenia mediada por IgG, que puede aparecer despus de 5-10 das de tratamiento y est asociada al desarrollo de trombosis venosa y/o arterial severa. En el caso de la HNF la incidencia de trombocitopenia es mucho mayor que la incidencia que presentan las HBPM Osteoporosis Tanto la HNF como las HBPM pueden inducir osteoporosis. No obstante, parece que durante la administracin a largo plazo (3-6 meses), las HBPM producen este efecto adverso en menor medida que la HNF . Otros efectos adversos

Tambin se han descrito otros efectos como elevacin de las transaminasas hepticas, hiperaldosteronismo, lesiones cutneas y, ms raramente, reacciones sistmicas como urticaria, angioedema o anafilaxis.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES Sobre dosificacin

En caso de sobredosificacin debe administrarse protamina iv. La prolongacin del tiempo de coagulacin se neutraliza completamente, si bien la actividad anti Xa slo se neutraliza en un 2550%, incluso tras la infusin de sulfato de protamina a altas dosis. Equivalencia de las distintas HBPM

7500 unidades Choay de nadroparina 2500 UI de dalteparina 20 mg de enoxaparina 2500 UI de bemiparina No obstante, las distintas HBPM no son intercambiables. En consecuencia se debe respetar la dosificacin y el modo de empleo de cada una de estas especialidades farmacuticas. La va de administracin debe ser siempre subcutnea. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la HBPM. lcera gastroduodenal aguda. Hemorragia cerebral. Alteraciones graves de la coagulacin. Endocarditis sptica. Traumatismos y ciruga grave del SNC, ojos y odos. Trombopenia grave. Anestesia regional durante el tratamiento de la TVP. Interacciones

La administracin concomitante de frmacos que actan sobre la hemostasia como la aspirina, AINE, otros anticoagulantes, trombolticos, glucocorticoides sistmicos, ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona, antagonistas de la vitamina K y dextrano puede potenciar el efecto anticoagulante de las HBPM. En caso de ser necesaria la administracin de alguno de estos frmacos con HBPM se recomienda proceder a una estrecha monitorizacin clnica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia. CONCLUSIN La principal ventaja de las HBPM respecto a la HNF reside en la mayor comodidad en su manejo y en la menor necesidad de monitorizacin de la actividad anticoagulante. No disponemos hasta la fecha de suficientes estudios comparativos entre las distintas HBPM para poder establecer diferencias entre ellas en cuanto a eficacia clnica.

En ciruga general las HBPM presentan una eficacia similar a la HNF; sin embargo, las ventajas son claras a favor de las HBPM en ciruga ortopdica. Por lo que se refiere a la indicacin de las HBPM en pacientes no quirrgicos inmovilizados hasta la fecha no existe evidencia de que su empleo pueda suponer una reduccin en la mortalidad. En pacientes no quirrgicos ambulatorios se recomienda administrar HBPM solamente a aquellos individuos que presenten riesgo moderado o alto de padecer enfermedad tromboemblica. Sin embargo, en los que tienen un riesgo bajo, no existen datos concluyentes que avalen la administracin de HBPM, aunque hay una serie de situaciones clnicas que pueden aumentar dicho riesgo. No debemos olvidar que las HBPM son frmacos que pueden ocasionar efectos secundarios potencialmente graves para el paciente. En el tratamiento de la TVP las HBPM parecen ofrecer una relacin beneficio/riesgo algo ms favorable que la HNF. En el tratamiento del TEP la tinzaparina ha mostrado mayor eficacia clnica que la HNF. La enoxaparina ha demostrado utilidad en el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, mientras que la nadroparina parece reducir la mortalidad de los pacientes con accidente cerebrovascular agudo isqumico. BIBLOGRAFIA FISIOPATOLOGA SMITH, THIER 2edicin 1993 PATOLOGA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL COTRAN ,KUMAR,ROBBINS 5 Edicin 1995 LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPEUTICA GOODMAN Y GILMAN Ed. Panamericana 1994 THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY LOW-MOLECULAR-WEGTH: PHARMACOLOGIC PROFILE AND PRODUCT DIFFERENTATION. SEPTIEMBRE 10, 1998 VOL.82 AMERICAN HEART JOURNAL PHARMACOLOGY OF THE LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARINS ALEXANDER G.G. TURPIE, MED .FACC. JUNE 1998 VOL. 135, NUMBER6,PART 3 MONOGRAFIA . FRAXIPARINE SANOFI-SYNTHELABO 2000

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

Las HBPM son un fragmento de la heparina estndar HEPARINA NO FRACCINADA
DEPOLIMERIZACION

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

Peso La molecular promedio de enoxaparina: 4500 Dalton Peso molecular promedio de HNF 15000 Dalton MECANISMO DE ACCION La actividad inhibitoria de la trombina en las HBPM es notablemente menor que en el caso de las HNF mientras que ambos tipos de heparinas mantienen una potencia inhibitoria similar respecto al factor Xa
Anti Xa/AntiIIa 2 a 4 veces superior en las HBPM que en las HNF

AT III

XA

AT III

XA

AT III

FARMACOLOGICAMENTE PARAMETRO HBPM Absorcion mayor Union a proteinas plasmaticas menor Vida media mayor

HNF menor mayor menor

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR DIFERENCIAS ENTRE ELLAS Proceso de Manufacturacin

ENOXAPARIN (CLEXANE), degradacin alcalina del ester bencyl heparina. NADROPARIN (FLEXIPARIN), degradacin de acido nitrico

La naturaleza de la sal

ENOXAPARIN : Sodio NADROPARIN :Calcio

Peso Molecular Estructura final de las cadenas

ENOXAPARINA V/S HNF PARAMETRO Peak APTT Peak anti Xa Vida anti Xa HNF 207+-62 s. 0,73 IU/ml 35 min. ENOXAPARINA 44+-8s 0,55IU/ml 275 min.