Alergia aos anestsicos locais: aspectos atuais

Allergy to local anesthetics: current aspects

Gladys Reis e Silva de QueirozI Ana Maria Ferreira CunhaII Paula Ferdinanda Conceio de Mascena Diniz MaiaIII Jos ngelo RizzoIV Emanuel Svio Cavalcanti SarinhoV

Recebido em 20/02/2008 Aprovado em 11/06/2008

RESUMO Introduo: O sistema imunolgico engloba uma srie de elementos celulares e humorais cuja funo a de proteger o organismo contra agentes agressores. Porm, pode responder de modo inadequado e causar reaes de hipersensibilidade ou reaes alrgicas. Dentre as vrias substncias que causam essas reaes, destacam-se os anestsicos locais. A alergia aos anestsicos locais foi considerada durante muito tempo, uma reao pseudo-alrgica, mas se sabe atualmente que eles podem causar reaes do tipo anafiltica ou do tipo de hipersensibilidade retardada2,8. Os anestsicos locais so muito utilizados, e as reaes alrgicas que eles desencadeiam podem ser muito graves, embora pouco freqentes. Objetivos: Realizar reviso no-sistemtica da literatura, visando atualizar profissionais que fazem uso destas medicaes sobre o mecanismo de ao destas drogas, a maneira como elas desencadeiam as reaes alrgicas, como se faz o diagnstico das alergias, como se faz o manejo nos casos de reaes e qual o papel do alergologista nestes casos. Metodologia: A fonte de dados foram artigos originais e revises, publicados no perodo de 1994 a 2008 e indexados no MEDLINE e PubMed, utilizando as seguintes palavras-chaves: anestsicos locais, hipersensibilidade aos anestsicos, epidemiologia, diagnstico. apresentada uma reviso epidemiolgica da alergia a anestsicos locais, mecanismo de ao dessas drogas, classificao das drogas, manifestaes clnicas nos casos de alergia, diagnstico e manejo teraputico. Consideraes finais: a alergia aos anestsicos locais acontece pelos mecanismos de hipersensibilidade anafiltica ou tipo I (rara) e de reao retardada ou tipo IV (um pouco mais freqente), entretanto outros diagnsticos devem ser lembrados, quando um paciente apresenta uma reao, dentre elas (por ordem de freqncia), as reaes psicossomticas, dose excessiva do anestsico, reao ao vasoconstrictor, alergia ao ltex e reaes aos aditivos usados no anestsico. Alergia a anestsico local evento muito raro, contudo todo profissional deve encontrar-se apto para o diagnstico e para o manejo clnico adequado enquanto providencia o internamento rpido do paciente, pois situao ameaadora da vida. Descritores: Alergia e Imunologia. Hipersensibilidade. Anestsicos/efeitos adversos. AbStRAct background: The immunological system includes cellular and humoral elements whose function is the protection of the organism against aggressive agents. However, it may respond in an inappropriate way and cause hypersensitivity or allergic reactions. Among the various substances that cause these reactions local anesthetics

Alergista e Pediatra Pesquisadora do Centro de Pesquisas em Alergia e Imunologia e Mentora do Ambulatrio de Alergia a Drogas, Mestre pela UFPE, Recife/PE. II Residente de Alergologia e Imunologia Peditrica, Hospital das Clnicas, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife/PE. III Residente. Servio de Pediatria, Hospital das Clnicas, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife/PE. IV ProfessorAdjunto II do Departamento de Clnica Mdica da UFPE e Pesquisador Doutor do Centro de Pesquisas em Alergia e Imunologia UFPE. V Professor Adjunto III da Disciplina de Pediatria e Pesquisador Doutor do Centro de Pesquisas em Alergia e Imunologia UFPE.
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ISSN 1679-5458 (verso impressa) ISSN 1808-5210 (verso online)

Rev. Cir. Traumatol. Buco-Maxilo-fac., Camaragibe v.8, n.4, p. 9 - 16, out./dez. 2008

merit particular attention. Allergy to the local anesthetics was long considered a pseudo-allergic reaction, but it is now known that they can cause type I or type IV reactions. Objective: As local anesthetics are very commonly used and the allergic reactions that they trigger, although infrequent, may be very serious, this study was conducted for the purpose of reviewing the literature in order to update professionals using these medications on the mechanism of action of these drugs, how they trigger allergic reactions, how the diagnosis of the allergies is made, what conduct to adopt in the event of reactions, and the role of the allergist in these cases. Methodology: The sources of the data were original articles and reviews published in the period from 1994 to 2008 and indexed in MEDLINE and PubMed, using the following the keywords: local anesthetics, hypersensitivity to anesthetics, epidemiology, diagnosis. The article presents an epidemiological review of allergy to local anesthetics, the mechanism of action of these drugs, their classification, clinical manifestations in cases of allergy, diagnosis and therapeutic management. conclusions: Allergy to local anesthetics occurs through the mechanisms of anaphylactic or type I hypersensitivity (rare) and delayed reaction or type IV (a little more frequent); however, other diagnoses should be borne in mind when a patient presents a reaction, including (in order of frequency) psychosomatic reactions, an excessive dose of the anesthetic, reaction to the vasoconstrictor, allergy to the latex, and reactions to the additives contained in the anesthetic. Allergy to local anesthetic is a very rare event, but all professionals should be able to make the diagnosis and perform a suitable clinical management while organizing the prompt hospitalization of the patient, since the situation is a life-threatening one. Keywords: Alergy and Immunology. Hypersensitivity. Anesthetics/adverse affects. IntRODUO O sistema imunolgico engloba uma srie de elementos celulares e humorais, cuja funo a de proteger o organismo contra agentes agressores. Porm, pode responder de modo inadequado e causar reaes de hipersensibilidade ou reaes alrgicas. Dentre as vrias substncias que causam essas reaes, destacam-se os anestsicos locais. Os seres humanos se beneficiam dos anestsicos locais h mais de 100 anos, pois sua descoberta se deu em 1884 por Koller, mas, somente em 1905, a procana foi introduzida como primeiro anestsico local seguro1. O primeiro relato na literatura de alergia a estes medicamentos ocorreu em 1920, por Mook, quando descreveu um caso de dermatite de contato aps uso de procana . Em 1943, Lefgren sintetizou a
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se sabe atualmente que eles podem causar reaes do tipo anafiltica ou do tipo retardado3,4. Como os anestsicos locais so muito utilizados, e as reaes alrgicas que eles desencadeiam podem ser muito graves, embora, pouco freqentes, necessrio que os profissionais que fazem uso destas medicaes tenham conhecimento sobre o mecanismo de ao dessas drogas, como elas desencadeiam as reaes alrgicas, como se faz o diagnstico das alergias, como se faz o manejo nos casos de reaes e qual o papel do alergologista nestes casos. Visando atualizar esses conhecimentos, foi realizada uma reviso bibliogrfica sobre este tema. A fonte de dados foram artigos originais e revises, publicados no perodo de 1994 a 2008 e indexados no MEDLINE e PubMed, utilizando as seguintes palavraschaves: anestsicos locais, hipersensibilidade aos anestsicos, epidemiologia, diagnstico. Epidemiologia Os estudos epidemiolgicos com incidncia,
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lidocana, um derivado de ster , e, a partir de ento,

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outros anestsicos deste grupo foram sintetizados, a as reaes alrgicas diminuram. A alergia aos anestsicos locais foi considerada por muito tempo uma reao de hipersensibilidade no alrgica, mas

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prevalncia e outras informaes sobre alergia a qualquer medicamento em geral so limitados. Nos estudos, principalmente americanos e europeus entre as reaes adversas a qualquer medicamento at um tero pode ser decorrente de alergia5. Este dado pode apresentar um excesso de estimativa, j que trabalhos que consideram que apenas entre 6 % e 10% dos efeitos adversos dos vrios medicamentos que so constitudos de verdadeira alergia .
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prvia ao PABA, mesmo em pacientes que nunca tenham utilizado o produto em anestesia local atravs de aditivos parabenos presentes em cosmticos, loes e comidas que parecem ter reao cruzada com o PABA2. J os anestsicos do tipo amida incluem a lidocana, a bupivacana, a mepivacana, a etiocana e a prilocana. So metabolizados pela enzima microssomal heptica8. O anestsico do tipo amida foi descoberto por Lfgren em 1943 e desde a sua descoberta e aplicao na clnica, as reaes alrgicas diminuram significativamente1,2. Os sulfitos funcionam como preservativos dos anestsicos e, tambm, podem ser os causadores de algumas reaes, sendo assim fator de confuso. O antioxidante sulfito freqentemente adicionado a comidas e vinhos pode causar reaes de hipersensibilidade, quando presente como adjuvante do anestsico local em indivduos susceptveis. Mecanismo das reaes dos anestsicos locais

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Entre as drogas que causam reaes alrgicas, os anestsicos locais so freqentemente referidas pelos pacientes, porm reaes verdadeiramente alrgicas com anestsicos locais so raras, correspondendo a menos de 1% do que comumente relatado por pacientes e at por profissionais14,7,8. Estima-se que a prevalncia das reaes anafilticas aos anestsicos locais est entre 1:3.500 e 1:20.000 com uma mortalidade estimada de 3 a 6% . Um estudo francs
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evidenciou que o grupo de anestsico local que mais causa alergia o do tipo amida (91%) .
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Classificao dos anestsicos locais Os anestsicos locais so substncias que interrompem todas as modalidades de influxo nervoso, causando anestesia atravs do bloqueio dos canais de sdio da membrana nervosa4,10,11. Quase todos so sintticos com exceo da cocana10. So compostos de trs partes: poro aromtica (hidrofbica e lipoflica e responsvel pela difuso do anestsico atravs da membrana da clula nervosa); poro amina (hidroflica e responsvel pela solubilidade do anestsico) e a cadeia intermediria que contm um ster ou uma amida, e esta diferena classifica os anestsicos locais em dois grupos: tipo ster e tipo amida1,8,12. Os anestsicos do tipo ster incluem a cocana, a procana, a tetracana e a benzocana. Este grupo de anestsicos locais so hidrolisados pela pseudocolinesterase formando o cido paraaminobenzico (PABA) principal responsvel pelas reaes alrgicas dos anestsicos. Pode ocorrer sensibilizao
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Todas as reaes alrgicas necessitam de uma substncia que funcione como antgeno e inicie o mecanismo em cadeia. Uma molcula alergnica tpica precisa ter um peso molecular entre 10 e 20 KDa, para desencadear uma resposta alrgica4,5. As molculas com peso molecular menor do que 10KDa no so capazes de desencadear este processo e, portanto, necessitam se ligar a um carreador tipo albumina para adquirirem funo antignica. Alguns autores3 apontam esta possibilidade para os anestsicos locais, pois estes so muito pequenos e pesam entre 200 e 300Da. Quanto aos tipos de reaes alrgicas, Finucane afirma que os anestsicos podem desencadear as quatro reaes de Gell e Coombs: tipo I ou hipersensibilidade imediata, tipo II ou citotxica, tipo III ou doena por imuno-complexos e tipo IV ou hipersensibilidade tardia3. J a grande maioria dos autores citam apenas o tipo I ( anafiltico) e o tipo IV ( reao de hipersensibilidade tardia) de Gell

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e Coombs3,4, 8,13,14,18. Os anestsicos do tipo ster causam do tipo IV, e os do tipo amida podem causar os dois tipos de reaes3. A reao tipo I a mais grave e pode causar a morte. mediada por IgE e, quando este anticorpo se liga superfcie dos mastcitos, ocorre degranulao destes com conseqente liberao de histamina, leucotrienos, citocinas e proteases. O resultado a conhecida reao anafiltica e pode ocorrer dentro de minutos, aps a exposio ao agente causador. Quando o mastcito ativado por outra via que no a IgE, o resultado clnico o mesmo, porm a reao chamada de reao de hipersensibilidade no alrgica4. A reao do tipo IV tardia e no mediada por anticorpo, mas, por um mecanismo que ativa linfcitos T. Quando o antgeno introduzido na pele, as clulas de Langerhans processam este antgeno e o apresentam aos linfcitos T auxiliares sensibilizados. Os linfcitos sensibilizados pelo antgeno liberam interleucinas aps um segundo contato com o antgeno. Os sintomas surgem 12 a 48 horas aps a exposio, em pacientes sensibilizados. A manifestao clnica mais comum a dermatite de contato, e a lidocana parece ser o anestsico local, que mais est relacionado com esta manifestao1,3,4,8,13. Existe uma hiptese que tenta explicar um desses mecanismos que ativam as clulas T nas reaes do tipo IV conhecida como interao farmacolgica com receptor imune (conceito p-i), em que a estrutura do frmaco se encaixa de um lado a um complexo peptdeo- do complexo de histocompatibilidade maior e, do outro lado, ao receptor da clula
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Manifestaes clnicas na alergia aos anestsicos locais As manifestaes clnicas de hipersensibilidade alrgicas ou no alrgicas aos medicamentos se manifestam em vrios rgos. Com os anestsicos locais comum uma variedade de sintomas que erroneamente so referidos como alrgicos: mal-estar, nusea, tontura, aperto no peito, sensao de sufocao, eritema facial e at desmaios (lipotmia)16. Em casos de reaes alrgicas, ou seja, imunologicamente mediada, as principais manifestaes so: prurido, urticria/angioedema, dermatite e anafilaxia. A dermatite a reao mais comum, e a anafilaxia muito rara9,18. A anfilaxia a reao mais grave que pode acontecer, podendo envolver vrios rgos simultaneamente. A urticria e o angioedema esto presentes em 90% dos casos16. Edema de laringe, broncoespasmo, dor abdominal e vmitos podem ocorrer. Vasodilatao perifrica com queda da presso arterial sistmica e perda da conscincia nos casos mais graves. Diferentemente da lipotmia em que a pele do paciente plida, com sudorese e fria, na anafilaxia, a pele pode-se apresentar com urticria, eritematosa e quente. Fatores de risco De maneira geral, o organismo humano submetido uma exposio contnua a substncias estranhas, mas consegue manter uma tolerncia, ou seja, o sistema imunolgico no desencadeia reao alrgica. As medicaes e, no caso, os anestsicos locais, fazem parte dessas substncias que so freqentemente usadas e bem toleradas. A partir de um dado momento, essas substncias passam a funcionar como corpo estranho. a quebra da tolerncia imunolgica. Alguns fatores de risco esto implicados nesta reao imunolgica. Os principais fatores esto relacionados com o prprio frmaco, e o mais importante a hipersensibilidade prvia ao frmaco em questo ou

. Esse mecanismo pode ser visto com a lidocana,

mepivacana e outras drogas. As manifestaes clnicas podem ser: erupo mculo-papular, eritema exsudativo, dermatite de contato, pustulose e outras leses de pele5.

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a frmacos similares. Molculas muito complexas ou com peso molecular acima de 10KDa so altamente imunognicas e constituem outro fator de risco. A via de administrao tambm se relaciona com uma maior sensibilizao, e a cutnea a que mais se relaciona com alergia. Evitar usar pomada de anestsico tpico no indivduo com alergia prvia a medicamentos um bom procedimento preventivo. A dose, a durao e a freqncia da exposio tambm so considerados fatores de risco. H, tambm, os fatores relacionados ao paciente: idade (adultos, so mais acometidos) bem como grupos populacionais especficos e grupos que compartilham antgenos leucocitrios humanos especficos (HLA). Os pacientes com histria de rinite alrgica, asma ou dermatite atpica apresentam risco de desenvolver reaes alrgicas igual ao da populao em geral, mas, no entanto, se houver reao alrgica, esta pode ser mais intensa. Um outro fator que aumenta o risco para alergia so algumas doenas como fibrose cstica, infeces por Epstein-Barr (mononucleose infecciosa), deficincia imunolgica, HIV, dentre outras15,17. Diagnstico Quando h suspeita de reao alrgica aos anestsicos, o primeiro passo fazer uma histria clnica detalhada sobre os tipos de medicaes usadas, a dose, o tempo de aparecimento dos sintomas e fatores outros que podem interferir no metabolismo da droga. Assim, os sintomas podero ser classificados em psicossomticos, vasomotores e alrgicos4. Para estratgia de investigao laboratorial, pode-se realizar testes de investigao in vivo, como testes cutneos e provas de provocao e investigao in vitro com testes laboratoriais14. Os testes cutneos so do tipo prick tests, testes intradrmicos e patch tests. Os patch testes so utilizados para reaes tardias, tipo IV, em que h o envolvimento de clulas T, e devendo ser realizados em pacientes com
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suspeita de dermatite de contato. O anestsico local dever ser diludo e aplicado no dorso do paciente, e o local, coberto com adesivo hipoalergnico. As leituras sero realizadas com intervalos de 48h. Esse teste apresenta como limitaes o tempo demorado para o resultado e tambm o fato em que diferentes populaes de clulas T podem estar envolvidas5,12. Os testes cutneos positivos no confirmam necessariamente alergia a drogas. O padro-ouro para este diagnstico o teste de provocao no subcutneo com doses crescentes do anestsico suspeito ou anestsico alternativo3,14, ou a demonstrao de IgE especfica, porm este ltimo exame ainda no foi identificado para os anestsicos locais4. importante ressaltar que, na prtica clinca cada vez mais, o prick tests e os testes intradrmicos esto sendo cada vez menos utilizados devido prevalncia alta de falso-positivos4. Para o teste de provocao, existe o protocolo de Vervloet et al., porm, por possuir muitas etapas, no muito utilizado3,20. Outro protocolo muito utilizado o de Petersson em que a cada 15 minutos, se aplica-se o anestsico local na pele. Iniciar com prick test soluo no diluda (espalhar na pele); se negativo, injetar 0,1 ml de uma diluio 1:100 subcutneo; se negativo, injetar 0,1ml de uma soluo diluda 1:10; se negativo, injetar 0,1ml do anestsico no diludo.Se no houver nenhuma reao, injetar 1ml e 2ml, respectivamente do anestsico no diludo15. Dos exames in vitro existem a dosagem de triptase srica e a dosagem de histamina. A dosagem da triptase deve ser realizada entre uma hora aps a reao anafiltica e seis horas aps, depois deste tempo, perde seu valor, pois metabolizada no organismo. A triptase uma enzima liberada pelos mastcitos, e quando acima de 25 microgramas/kg sugestiva de reao alrgica. J a histamina tem um metabolismo muito mais rpido, e sua aplicao se restringe a fins de pesquisa. Alguns outros testes so utilizados, apenas,

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para pesquisa. A avaliao da proliferao das clulas T na presena de concentraes no txicas do frmaco suspeito em cultura com sensibilidade e especificidade diagnstica estimada em 78 e 85%, respectivamente. Outro teste a dosagem de Interleucina-5 secretada por clulas mononucleares do sangue perifrico na presena da medicao suspeita com sensibilidade de 92%5. Para a lidocana, j existe, no mercado, o CAST (Cellular Antigen Stimulation Test), embora ainda no exista uma boa definio para o seu uso no diagnstico de alergia20. Diagnstico diferencial Concluir que um paciente desenvolveu alergia a um tipo de anestsico local difcil. preciso uma histria detalhada dos sintomas, conhecimento da dose e das substncias que so associadas a estes, pois estas ltimas podem desencadear vrios sintomas que levam confuso diagnstica .
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H relatos dessas substncias (sulfitos), causando reaes alrgicas. O parabeno, ou seja, termo abreviado do cido-para-hidroxibenzico, apresenta cinco subtipos (metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e benzilparabeno) e esto presentes nos anestsicos do tipo ster. Alguns estudos apontam a possibilidade de este preservativo desencadear reaes alrgicas20. Mas como os anestsicos do tipo ster so usados a cada dia com menos freqncia, essas reaes tm sido bem raras. A alergia ao ltex tambm faz parte do diagnstico diferencial dos anestsicos locais4,12. So encontrados nas luvas ou em materiais de procedimento e podem causar dermatite de contato, alm de reao de hipersensibilidade imediata, inclusive anafilaxia em consultrio4. importante no se esquecer das respostas psicossomticas no diagnstico diferencial que, em alguns casos, podem originar sintomas muito semelhantes aos causados pela reao epinefrina. Manejo clnico As medidas de tratamento s reaes alrgicas, s vezes, precisam ser institudas antes mesmo da confirmao diagnstica, visto que, nos casos de anafilaxia, a vida do paciente est em risco. Quando os sintomas so leves, no h necessidade de tratamento medicamentoso, sendo a suspenso do frmaco causador, a nica medida necessria15. O tratamento das reaes graves depende do grau de envolvimento sistmico. Diante de uma reao anafiltica, deve-se instituir, imediatamente, todas as drogas de suporte: adrenalina, anti-histamnico, de preferncia a difenidramina, corticoesterides, beta-agonista de curta ao e lquidos para reposio de volume. O paciente dever ser transferido para uma unidade de cuidados intensivos8. Quando a manifestao clnica apenas em um rgo especfico, deve-se tratar de acordo com o sintoma, porm quase sempre se faz necessrio
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Reaes txicas podem fazer parte do diagnstico diferencial. Dose excessiva do anestsico com rpida absoro pode atingir diretamente os sistemas nervoso central e cardiovascular. O quadro clnico pode ser: nusea, vmitos, desorientao, tremores, inconscincia, convulses, depresso respiratria, coma, hipotenso arterial e, mesmo, a morte, sem significar reao alrgica, mas, txica3. A epinefrina um vasoconstrictor freqentemente associado aos anestsicos locais, cuja finalidade a de diminuir a absoro daqueles. Em geral, os vasoconstrictores so mais efetivos em prolongar e intensificar a ao dos anestsicos hidroflicos do que os hidrofbicos11. Por serem absorvidos, a adrenalina e alguns outros vasoconstrictores podem causar reaes sistmicas, como palpitaes, ansiedade, dor de cabea, hipertenso arterial e taquicardia3,4. Os sulfitos como j mencionados so antioxidantes usados para estabilizar os vasoconstrictores que esto presentes nas preparaes da articana, bupivacana, lidocana, mepivacana e prilocana.

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colocar o paciente em posio de Treledemburg, para facilitar o retorno venoso e administrar, de urgncia, a trade de drogas que deve existir no consultrio do profissional: adrenalina 1:1000 ( 0,1 ml/10 kg com dose mxima em crianas de 0,3 ml IM, e em adultos 0,5ml, no msculo vasto lateral da coxa ) , anti-histamnicos ( difenidramina 50mg/ml: 1mg/ kg/dose em crianas; adultos 10-50mg/dose IM) e corticoesterides: (dexametasona 4mg/ml: uso IM ou IV em 0,2 a 0,6mg/kg/dose em criana e dose adulto 10mg ), administrar oxigenioterapia sob mscara 8 litros/minuto, enquanto o transfere imediatamente para uma unidade de terapia intensiva. cOnSIDERAES FInAIS A alergia aos anestsicos locais se d pelos mecanismos de hipersensibilidade anafiltica ou tipo I (rara) e de reao retardada ou tipo IV (um pouco mais freqente), entretanto outros diagnsticos devem ser lembrados, quando um paciente apresenta uma reao aps procedimento com estes medicamentos, dentre elas (por ordem de freqncia), as reaes psicossomticas, dose excessiva do anestsico, reao ao vasoconstrictor, alergia ao ltex e reaes aos aditivos usados no anestsico. importante lembrar que alergia a anestsico local evento muito raro especialmente no que se refere reao anafiltica. Todo profissional deve encontrar-se apto para o diagnstico e manejo clnico adequado, enquanto providencia o internamento rpido do paciente, pois situao ameaadora da vida. REFERncIAS 1.Amado A, Sood A, Taylor JS. Contact allergy to lidocaine: a report of sixten cases. Dermatitis. 2007; 18(4):215-22. 2.Finucane BT. Allergies to local anesthetics- the real truth. Can. J. Anesth. 2003; 50(9): 869-874.

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