Genética de Populações

Beiguelman , Bernardo
GENTICA DE POPULAES HUMANAS. /

Bernardo Beiguelman - Ribeiro Preto: SBG, 2008.
235p.

I. Autor. II. Ttulo.
2008, dos autores
Direitos reservados desta edio
Sociedade Brasileira de Gentica
Editora SBG
Sociedade Brasileira de Gentica
Ribeiro Preto, SP
Ilustrao da capa:
William Smellie, A Sett of Anatomical Tables, 1754.
Courtesy of Historical Collections & Services, Claude
Moore Health Sciences Library, University of Virginia.
Capa
cubo multimidia
GENTICA DE POPULAES HUMANAS

BERNARDO BEIGUELMAN

Professor Emrito da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

Membro Titular da Academia Latinoamericana e da Academia Brasileira de Cincias
Membro Titular Fundador da Academia de Cincias do Estado de So Paulo

Para Sylvinha, nossos filhos Giselle, Evane, Llian e Luciano Heitor (in memoriam)
e nossos netos Mayara, Noam Rafael, Amir, Luciana e Nicolle Beatriz.

GENTICA DE POPULAES HUMANAS
ndice
INTRODUO .........................................................................................................................................................8
CAPTULO 1. A LEI DE HARDY E WEINBERG .....................................................................................................9
Premissas para o estabelecimento da Lei de Hardy e Weinberg. ............................................................................9
As populaes humanas e a lei de Hardy e Weinberg. ..........................................................................................14
Estimativa das freqncias gnicas e de heterozigotos de genes autossmicos quando existe relao de domi-
nncia entre os fentipos. ......................................................................................................................................17
As relaes entre as freqncias allicas e genotpicas em populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg. .....21
Comparao de vrias amostras............................................................................................................................23
Questes e respostas.............................................................................................................................................25
Referncias. ...........................................................................................................................................................28
CAPTULO 2. EXTENSO DA LEI DE HARDY E WEINBERG AO POLIALELISMO AUTOSSMICO .............29
Clculo da freqncia gnica em casos de polialelismo autossmico quando existe codominncia. ...................31
Clculo da freqncia gnica em casos de polialelismo autossmico quando existe dominncia e
recessividade..........................................................................................................................................................32
Anomalias recessivas e clculo das freqncias gnicas. .....................................................................................37
Comparao de vrias amostras............................................................................................................................38
Referncias ............................................................................................................................................................45
CAPTULO 3. OUTROS TIPOS DE EQUILBRIO GENTICO .............................................................................47
Genes do cromossomo X. ......................................................................................................................................47
Teste da hiptese de equilbrio gentico. ...............................................................................................................51
Estimativa das freqncias de genes do cromossomo X quando existe relao de dominncia entre os fentipos
freqentes na populao. .......................................................................................................................................53
Estimativa das freqncias de genes do cromossomo X quando existe relao de dominncia em relao a um
fentipo raro. ..........................................................................................................................................................55
Equilbrio gentico e herana polignica. ...............................................................................................................56
Equilbrio gentico e genes ligados. .......................................................................................................................57
Referncias. ...........................................................................................................................................................60
CAPTULO 4. A ANLISE FAMILIAL DE POLIMORFISMOS ..............................................................................61
Distribuio familial de polimorfsmos autossmicos. ............................................................................................61
O mtodo de Snyder...............................................................................................................................................67
O mtodo de Fisher. ...............................................................................................................................................69
Distribuio familial de polimorfsmos ligados ao sexo. .........................................................................................73
A utilizao de dados a respeito de mes e flhos. ................................................................................................78
A anlise familial de caracteres complexos. ...........................................................................................................82
Referncias. ...........................................................................................................................................................91
CAPTULO 5. O EFEITO DA CONSANGINIDADE .............................................................................................93
As restries aos casamentos entre parentes. ......................................................................................................93
Coefciente de consanginidade ou coefciente de parentesco. ............................................................................97
Coefciente de consanginidade e risco de anomalias recessivas. .....................................................................101
Coefciente de endocruzamento. ..........................................................................................................................105
Coefciente mdio de endocruzamento. ...............................................................................................................108
Coefciente de endocruzamento e genes do cromossomo X. .............................................................................. 110
Probabilidade de os flhos de casais consagneos serem homozigotos. ........................................................... 112
O equilbrio de Wright. .......................................................................................................................................... 116
Componente panmctico e componente fxo da populao. ................................................................................ 119
O clculo da proporo de flhos de casais consangneos entre homozigotos. .................................................121
Clculo da proporo de flhos de casais de primos em primeiro grau entre homozigotos quando no se conhece o
coefciente mdio de endocruzamento da populao. .........................................................................................126
Equivalente letal. ..................................................................................................................................................130
Os casamentos consangneos e o aconselhamento gentico. ..........................................................................132
O efeito Wahlund. .................................................................................................................................................134
Questes e respostas...........................................................................................................................................139
Referncias. .........................................................................................................................................................146
CAPTULO 6. OS FATORES EVOLUTIVOS .......................................................................................................149
1.Mutao e seleo. ...........................................................................................................................................149
Mutaes espontneas e induzidas. ....................................................................................................................150
Mutaes somticas e gamticas. .......................................................................................................................150
Valor adaptativo e coefciente seletivo. ................................................................................................................151
Genes letais..........................................................................................................................................................152
Persistncia mdia. ..............................................................................................................................................153
O equilbrio entre mutao e seleo. ..................................................................................................................154
O clculo da taxa de mutao. .............................................................................................................................156
Seleo contra anomalias dominantes monognicas. .........................................................................................159
Seleo contra anomalias recessivas monognicas. ...........................................................................................160
Seleo contra anomalias recessivas polignicas. ..............................................................................................162
Seleo contra anomalias incompletamente recessivas. .....................................................................................164
Seleo contra heterozigotos. ..............................................................................................................................165
Seleo a favor de heterozigotos. ........................................................................................................................167
A manuteno dos polimorfsmos genticos neutros. ..........................................................................................168
A manuteno dos polimorfsmos adaptativos. ....................................................................................................171
2. A deriva gentica. .............................................................................................................................................176
3. Fluxo gnico de populaes migrantes. ...........................................................................................................180
Mistura racial e heredopatias recessivas. ............................................................................................................184
4. O tamanho dos isolados. ..................................................................................................................................185
Questes e respostas...........................................................................................................................................187
Referncias. .........................................................................................................................................................194
CAPTULO 7. EFEITO DA PREVENO DE DOENAS GENTICAS SOBRE AS FREQNCIAS
GNICAS .............................................................................................................................................................197
Doenas autossmicas. .......................................................................................................................................198
Doenas ligadas ao sexo. ....................................................................................................................................202
Comentrios. ........................................................................................................................................................208
Referncia. ...........................................................................................................................................................210
CAPTULO 8. MOLSTIAS INFECCIOSAS E CONSTITUIO GENTICA DO HOSPEDEIRO ..................... 211
Suscetibilidade e resistncia gentica a infeces. .............................................................................................212
Quando permissvel supor um componente gentico importante do hospedeiro que condiciona resistncia a uma
infeco? ..............................................................................................................................................................215
1. Ocorrncia de indivduos com resistncia ao contgio. ...................................................................................216
2. Associao familial. ..........................................................................................................................................219
3. Maior concordncia da molstia infecciosa em gmeos monozigticos do que em dizigticos. .....................224
4. Risco emprico de contrair a molstia infecciosa correlacionado ao coefciente de consanginidade entre o co-
municante e o foco. ..............................................................................................................................................227
5. Variao racial da prevalncia ou da incidncia da molstia infecciosa. .........................................................227
6. Possibilidade de sobrepor os resultados da experimentao em animais a observaes na espcie
humana.................................................................................................................................................................230
7. Associao entre polimorfsmos e molstias infecciosas. ...............................................................................231
O estudo de alguns modelos. ...............................................................................................................................233
Referncias. .........................................................................................................................................................236

3

INTRODUO

A Gentica de Populaes Humanas dedica-se ao estudo da distribuio de
freqncias gnicas e de caracteres hereditrios normais e patolgicos nas populaes
humanas, bem como aos fatores que mantm ou, em oposio, alteram as freqncias
gnicas ou genotpicas nessas populaes. A busca pela compreenso da dinmica
populacional dos genes e dos gentipos normais e patolgicos a razo da importncia
da Gentica de Populaes para os estudiosos da Gentica Humana e Mdica, da
Epidemiologia, da Antropologia Fsica e para aqueles que se dedicam Biologia
Humana e Evoluo, pois por intermdio do estudo dos fatores evolutivos que
entendemos como se faz a manuteno da carga hereditria deletria atravs de
geraes.
Os captulos deste volume foram redigidos com a finalidade de atingir grande
pblico. por essa razo que, para sua boa compreenso, necessrio apenas
conhecimentos rudimentares de Matemtica e de Bioestatstica bsica. Muita ateno ao
texto ajuda bastante. Boa sorte, pois.

8
1
CAPTULO 1. A LEI DE HARDY E WEINBERG

Oito anos depois da redescoberta das leis de Mendel (1908), Wilhelm Weinberg
e Godfrey Harold Hardy chegaram independentemente, e quase que simultaneamente,
s mesmas concluses a respeito daquilo que considerado o fundamento da Gentica
de Populaes, isto , o ramo da Gentica que visa investigao da dinmica dos
genes nas populaes naturais, buscando a elucidao dos mecanismos que alteram a
sua composio gnica (efeito de fatores evolutivos, isto , mutaes, seleo natural,
deriva gentica e fluxo gnico de populaes migrantes) ou apenas a freqncia
genotpica pelo aumento da homozigose (efeito dos casamentos consangneos ou da
subdiviso da populao em grandes isolados). As concluses concordantes a que
chegaram esses dois autores passaram a ser conhecidas como a lei do equilbrio de
Hardy e Weinberg ou, mais simplesmente, lei de Hardy e Weinberg .
Hardy foi um importante matemtico ingls (1877-1947), mas sua contribuio
Gentica restringiu-se ao assunto deste captulo. Em oposio, Weinberg (1862-1937),
alm de ter sido um dos criadores da Gentica de Populaes, deu contribuies
notveis e pioneiras ao estudo de gmeos, correo de distores causadas pelo tipo de
averiguao, e soluo de numerosos problemas de estatstica mdica. O espantoso
que Weinberg conseguiu harmonizar seu duro trabalho de clnico geral e obstetra (mais
de 3.500 partos), que exerceu durante 42 anos em Stuttgart, Alemanha, com suas
atividades de criao cientfica original, reunidas em mais de 160 publicaes.

PREMISSAS PARA O ESTABELECIMENTO
DA LEI DE HARDY E WEINBERG

Weinberg e Hardy perceberam que se no existissem fatores evolutivos atuando
sobre uma populao, as freqncias gnicas permaneceriam inalteradas e as
propores genotpicas atingiriam um equilbrio estvel, mostrando a mesma relao
constante entre si ao longo do tempo.
Para demonstrar esse princpio, imaginemos uma populao terica que no
esteja sujeita a fatores evolutivos nem queles que alteram as freqncias genotpicas
aumentando a homozigose, isto , uma populao que obedea s seguintes premissas:
1. A populao infinita.
2. Existe o mesmo nmero de homens e de mulheres na populao.
9
2
3. A populao est em panmixia, isto , todos casam e os casamentos ocorrem
aleatoriamente, no existindo, por conseguinte, casamentos preferenciais entre
indivduos por causa de seu gentipo, fentipo, estratificao social ou
consanginidade. Alis, por serem os casamentos realizados aleatoriamente,
os casamentos consangneos podem existir, desde que ocorram
aleatoriamente.
4. Todos os casais da populao so igualmente frteis e geram o mesmo nmero
de filhos.
5. No h sobreposio de geraes na populao, isto , elas no se imbricam ao
longo do tempo, porque todos os indivduos devem ter a mesma idade ao
casar.
6. Os genes da populao no sofrem mutao.
7. A populao no est sob presso de seleo natural, porque todos os
indivduos so igualmente viveis, no existindo fatores que aumentem ou
diminuam a sobrevivncia de indivduos com determinado gentipo.
8. A populao no recebe nem emite um fluxo gnico capaz de alterar a sua
composio gnica original, porque ela no sofre miscigenao com uma
populao imigrante que apresenta freqncias gnicas diferentes da dela, nem
h emigrao diferencial, isto , a sada de grupos de indivduos com
freqncia gnica distinta do resto da populao.
Consideremos, agora, que, nessa populao terica, os gentipos AA, Aa e aa,
decorrentes de um par de alelos autossmicos A,a, se distribuem com a mesma
freqncia nos indivduos de ambos os sexos. As freqncias dos alelos A e a podem ser
calculadas facilmente se tomarmos como ponto de partida os gametas que produziram
os indivduos da gerao atual dessa populao. Assim, o nmero de gametas com o
alelo A deve ser igual ao dobro do nmero de indivduos homozigotos AA dessa gerao
somado ao nmero de indivduos heterozigotos Aa, pois cada indivduo AA foi
originado por dois gametas com o alelo A e cada indivduo Aa foi formado por um
gameta com o gene A e outro com o seu alelo a. Por raciocnio anlogo conclui-se que o
nmero de gametas com o alelo a que produziram os indivduos da gerao em estudo
igual ao dobro do nmero de indivduos aa somado ao nmero de indivduos
heterozigotos Aa.
Em vista do exposto, se chamarmos as freqncias dos alelos A e a na populao
respectivamente de p e q =1 - p, e simbolizarmos as freqncias dos indivduos com
10
3
gentipos AA, Aa e aa por AA, Aa e aa, poderemos escrever que as freqncias p e q
dos alelos A e a na gerao em estudo so:
p
Aa) (2aa Aa) (2AA
Aa 2AA
+ + +
+
=
q =
Aa) (2aa Aa) (2AA
Aa 2aa
+ + +
+

Visto que o denominador dessas frmulas, que representa a freqncia total dos
alelos, isto , A + a, pode ser escrito como 2(AA+Aa+aa), e considerando que
AA+Aa+aa = 1 ou 100%, pode-se escrever, tambm, que:
p Aa
2
1
AA
2
Aa 2AA
+ =
+
=
q = Aa
2
1
aa
2
Aa 2aa
+ =
+
ou q = 1 - p
Assim, por exemplo, se na gerao inicial dessa populao terica os gentipos
em discusso tivessem freqncias AA = 0,30, Aa = 0,50 e aa = 0,20, as freqncias p
do gene A e q de seu alelo a, nessa gerao, seriam iguais, respectivamente, a 55% e
45%, pois:
p = 0,30 + 0,25 = 0,55
q = 0,20 +0,25 = 0,45 ou q = 1 0,55 = 0,45

Evidentemente, a freqncia do alelo A tambm pode ser obtida pela simples
contagem dos indivduos estudados. Assim, se somarmos o dobro do nmero de
indivduos que so homozigotos AA ao nmero de indivduos que so heterozigotos Aa
e dividirmos o resultado pelo dobro do total de indivduos estudados (AA+Aa+aa), pois
estamos contando genes, tambm obteremos a freqncia p do alelo A. A freqncia q
do alelo a poder ser obtida por intermdio de q = 1 - p ou, claro, pela soma do dobro
do nmero de indivduos homozigotos aa ao nmero de heterozigotos Aa, que deve ser
dividida pelo dobro do total de indivduos estudados. Tomemos um exemplo numrico,
considerando uma amostra de 100 indivduos dos quais 30 tm gentipo AA, 50
gentipo Aa e 20 gentipo aa. As freqncias p e q dos alelos A e a tambm poderiam
ser calculadas por intermdio de:
p =
200
50 ) 30 2 ( +
= 0,55
q =
200
50 ) 20 2 ( +
= 0,45
Consideremos, agora, uma populao que, na gerao inicial, tem os gentipos
AA, Aa e aa, respectivamente, com as freqncias 30%, 60% e 10%, o que significa
11
4
que, nessa gerao inicial, A = p = 0,60 e a = q = 0,40. Considerando, ainda, que, por
hiptese, a populao terica em apreo est em panmixia, as freqncias dos diferentes
tipos de casais segundo os gentipos AA, Aa e aa sero aquelas calculadas na segunda
coluna da Tabela 1.1-A. Por outro lado, levando em conta que todos os casais dessa
populao so, por hiptese, igualmente frteis, as propores genotpicas esperadas
entre os filhos dos diferentes tipos de casais so aquelas expressas nas trs ltimas
colunas da Tabela 1.1-A, as quais mostram um total de 36% de indivduos AA, 48%
de indivduos Aa e 16% de indivduos aa. Esses totais permitem concluir pela validade
de uma parte da lei de Hardy e Weinberg, isto , daquela que diz que as freqncias
gnicas se mantm constantes ao longo das geraes de uma populao terica como a
que estamos considerando.
Tabela 1.1. Demonstrao da equao do equilbrio de Hardy e Weinberg partindo de
uma populao terica panmctica na qual, na gerao inicial, os gentipos AA, Aa e aa
ocorrem com freqncias iguais, respectivamente, a 30%, 60% e 10%.

1.1.A .Distribuio genotpica aps uma gerao de panmixia.
Casais (gerao inicial) Primeira gerao filial
Tipo Freqncia AA Aa aa
AA AA 0,30 0,30 = 0,09 0,09 - -
AA Aa 2 0,30 0,60 = 0,36 0,18 0,18 -
AA aa 2 0,30 0,10 = 0,06 - 0,06 -
Aa Aa 0,60 0,60 = 0,36 0,09 0,18 0,09
Aa aa 2 0,60 0,10 = 0,12 - 0,06 0,06
aa aa 0,10 0,10 = 0,01 - - 0,01
Total 1,00 0,36 0,48 0,16

1.1.B. Distribuio genotpica na segunda gerao filial em panmixia.
Casais (1
a
. gerao filial) Segunda gerao filial
AA AA 0,36 0,36 = 0,1296 0,1296 - -
AA Aa 2 0,36 0,48 = 0,3456 0,1728 0,1728 -
AA aa 2 0,36 0,16 = 0,1152 - 0,1152 -
Aa Aa 0,48 0,48 = 0,2304 0,0576 0,1152 0,0576
Aa aa 2 0,48 0,16 = 0,1536 - 0,0768 0,0768
aa aa 0,16 0,16 = 0,0256 - - 0,0256
Total 1,0000 0,36 0,48 0,16

Lembrete: Para o clculo da freqncia de casais com gentipos diferentes (AA Aa, AA aa e
Aa aa), multiplicamos por dois o produto das freqncias desses gentipos porque temos que levar em
conta o sexo dos cnjuges. Assim, por exemplo, no caso dos casais AA Aa temos que levar em conta a
probabilidade de o casal ser composto por marido AA e mulher Aa, bem como a probabilidade de o casal
incluir marido Aa e mulher AA.

De fato, fcil verificar que na gerao filial as freqncias p e q dos alelos A e
a continuam iguais s da gerao inicial, apesar de as freqncias genotpicas terem sido
12
5
alteradas. Assim, as freqncias dos gentipos AA, Aa e aa que eram, respectivamente,
iguais a 30%, 60% e 10% passaram a ser iguais a 36%, 48% e 16%. Entretanto, as
freqncias gnicas continuaram com os valores iniciais de 60% e 40%, pois:
p = Aa
2
1
AA+ = 0,36 + 0,24 = 0,60
q = Aa
2
1
aa + = 0,16 + 0,24 = 0,40

Os resultados da Tabela 1.1.A no permitem concluir pela validade da outra
parte da lei de Hardy e Weinberg, ou seja, daquela que afirma que as propores
genotpicas atingiro equilbrio estvel, mostrando uma relao constante entre si
atravs dos tempos. Entretanto, em relao a um par de alelos autossmicos simples
demonstrar que tal equilbrio atingido aps uma nica gerao de panmixia,
mantendo-se constante, da por diante, as freqncias genotpicas alcanadas na
primeira gerao filial, as quais se distribuem segundo:
(p + q)
2
= p
2
+2pq + q
2

sendo p e q =1 - p as freqncias dos alelos A e a. A distribuio p
2
+2pq + q
2
tambm
conhecida como a equao do equilbrio de Hardy e Weinberg.

Numa populao em equilbrio de Hardy e Weinberg tudo se passa, portanto,
como se os espermatozides com o alelo A, cuja freqncia p, e os espermatozides
com o alelo a, cuja freqncia q, fertilizassem os ovcitos, respectivamente, com
probabilidades p e q. Visto que os ovcitos com o alelo A tambm tm freqncia p e
aqueles com o alelo a tambm tm freqncia q e considerando que estamos lidando
com acontecimentos independentes, as probabilidades dos gentipos originados do
encontro dos gametas devem ser o produto das probabilidades desses gametas. Tudo se
passaria como no quadro abaixo onde as probabilidades esto assinaladas entre
parnteses:
ESPERMATOZIDES
OVCITOS
A
(p)
a
(q)
A
(p)
AA
(p
2
)
Aa
(pq)
a
(q)
Aa
(pq)
aa
(q
2
)

Realmente, na Tabela 1.1.A constata-se, de imediato, que os gentipos AA, Aa e
aa se distribuem na gerao filial como (p+q)
2
= 1, isto ,
AA+Aa+aa = p
2
+2pq+q
2
= 1, pois:
AA = p
2
= 0,60 0,60 = 0,36
13
6
Aa = 2pq = 2 0,60 0,40 = 0,48
aa = q
2
= 0,40 0,40 = 0,16
Do mesmo modo imediato possvel verificar na Tabela 1.1.B que a distribuio
AA : Aa : aa :: p
2
: 2pq : q
2
se mantm inalterada na segunda gerao filial, pois nessa
gerao AA = 0,26, Aa = 0,48 e aa = 0,16.
Tabela 2.1. Distribuio das famlias de uma populao terica que est em equilbrio
de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos determinados por um par de alelos
autossmicos A,a com freqencias iguais respectivamente a p e q = 1 - p.

Casais Filhos
AA AA
p
2
.p
2
= p
4
p
4
- -
AA Aa
2(p
2
.2pq) = 4p
3
q 2p
3
q 2p
3
q -
AA aa
2(p
2
.q
2
)

= 2p
2
q
2
- 2p
2
q
2
-
Aa Aa
2pq.2pq = 4p
2
q
2
p
2
q
2
2p
2
q
2
p
2
q
2

Aa aa
2(2pq.q
2
) = 4pq
3
- 2pq
3
2pq
3

aa aa
q
2
.q
2
= q
4
- - q
4

Total (p+q)
4
= 1 p
2
2pq q
2

A Tabela 2.1, por sua vez, generaliza a distribuio das famlias em uma
populao terica que est em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos
determinados por um par de alelos autossmicos A,a cujas freqncias so iguais,
respectivamente, a p e q = 1 - p. Nessa tabela fcil constatar que a soma das
freqncias dos diferentes tipos de casais da populao igual a 1 ou 100%, pois
sabemos que p+q = 1 e que essa soma pode ser escrita como (p+q)
2
(p+q)
2
= (p+q)
4
= 1.
Tambm no difcil verificar na Tabela 2.1 que as somas das freqncias dos
indivduos com gentipos AA, Aa e aa na gerao filial resultam, respectivamente, em
p
2
, 2pq e q
2
. De fato, lembrando que p
2
+2pq+q
2
= 1, tem-se nas somas das trs ltimas
colunas da Tabela 2.1:
p
4
+ 2p
3
q + p
2
q
2
= p
2
(p
2
+ 2pq +q
2
) = p
2
2p
3
q + 4p
2
q2 + 2pq
3
= 2pq(p
2
+ 2pq +q
2
) = 2pq
p
2
q
2
+ 2pq
3
+ q
4
= q
2
(p
2
+ 2pq +q
2
) = q
2

AS POPULAES HUMANAS E A LEI DE HARDY E WEINBERG

Se uma populao humana, ou qualquer outra populao de indivduos com
reproduo cruzada, obedecesse as oito premissas apresentadas no tpico anterior, ela
apresentaria uma estabilidade gentica que permaneceria inalterada atravs dos tempos.
14
7
Em outras palavras, se houvesse essa obedincia, as populaes humanas mostrariam
uma fixidez gentica, isto , uma inrcia evolutiva, pois no estariam sujeitas a uma
srie de fatores que sero estudados em detalhe em captulos vindouros. Tais fatores so
os fatores evolutivos, ou seja, aqueles capazes de alterar as freqncias gnicas
(mutaes, seleo natural, fluxo gnico de populaes migrantes e deriva gentica) e
os fatores que causam o aumento de homozigose (endocruzamento ou, como nos
referimos na espcie humana, casamentos consangneos, e subdiviso da populao
em grandes isolados).
Evidentemente, as oito condies estabelecidas para a obteno do equilbrio de
Hardy e Weinberg no so satisfeitas completamente por nenhuma populao real, seja
ela humana ou no. Alis, o que torna possvel explicar o processo evolutivo dos seres
vivos em termos mendelianos , justamente, essa desobedincia ao modelo terico
apresentado no tpico anterior. Apesar de nenhuma populao humana obedecer s
premissas enumeradas no tpico anterior, a prtica tem demonstrado, num aparente
paradoxo, em numerosas populaes humanas e em relao a um grande nmero de
caracteres monognicos que no suscitam casamentos preferenciais, como o caso dos
grupos sangneos, que os gentipos se distribuem de acordo com a lei de Hardy e
Weinberg. Para exemplificar, tomemos os dados obtidos em amostras de cinco
populaes humanas a respeito dos grupos sangneos M (gentipo MM), MN (gentipo
MN) e N (gentipo NN) do sistema MNS (Tabela 3.1).
Tabela 3.1. Comparao entre as propores genotpicas do sistema sangneo MNS
observadas com o emprego de dois anti-soros (anti-M e anti-N) em vrias amostras de
populaes e as esperadas em equilbrio de Hardy e Weinberg. Os valores percentuais
foram registrados entre parnteses.

GENTIPOS FREQNCIAS
GNICAS
No. ESPERADO
AMOSTRA
MM MN NN Total p q np
2
n2pq nq
2

2
(1)

Ref.*

Norte-
Americanos
125
(31,7)
193
(49,0)
76
(19,3)
394
(100)
0,562 0,438 0,018 124,5 193,8 75,7 0,006
0,90<P<0,95
1
Holandeses 52
(27,1)
88
(45,8)
52
(27,1)
192
(100)
0,500 0,500 0,026 48 96 48 1,354
0,20<P<0,30
2
Ingleses 363
(28,4)
634
(49,6)
282
(22,0)
1279
(100)
0,532 0,468 0,010 362 637 280 0,031
0,80<P<0,90
3
Xavantes 41
(51,9)
30
(38,0)
8
(10,1)
79
(100)
0,709 0,291 0,036 39,7 32,6 6,7 0,501
0,30<P<0,50
4
Brasileiros 30
(30)
50
(50)
20
(20)
100
(100)
0,550 0,450 0,035 30,25 49,5 30,25 0,011
0,90<P<0,95
5

* 1- Wiener e Wexler, 1958; 2- Saldanha et al., 1960; 3-Race e Sanger, 1962; 4- Neel et
al., 1964; 5- Beiguelman, dados no publicados.

15
8
As freqncias dos alelos M e N das cinco amostras reunidas na Tabela 3.1
podem ser estimadas a partir dos percentuais assinalados nessa tabela ou por contagem
dos indivduos. Assim, por exemplo, no caso da populao norte-americana mencionada
nessa tabela, a freqncia p e q dos alelos M e N pode ser obtida por intermdio de:
p = MM + MN = 0,317 + 0,245 = 0,562
q= NN + MN = 0,193 + 0,245 = 0,438 ou q = 1 0,562 = 0,438
ou, por intermdio de:
p =
394 2
193 ) 125 2 (
+
= 0,562

q =
394 2
193 ) 76 2 (
+
= 0,438
O desvio padro desses alelos calculado por intermdio de =
2n
pq
onde n
o nmero de indivduos, sendo, portanto, 2n o total de alelos.

Obtidas as freqncias esperadas de indivduos com grupos sangneos M, MN e
N na hiptese de equilbrio de Hardy e Weinberg por intermdio de p
2
, 2pq e q
2
,
respectivamente, pode-se calcular o nmero esperado de pessoas com cada um desses
grupos sangneos. Para tanto, basta multiplicar cada percentual pelo tamanho da
amostra (n), ou seja, calcular np
2
, n2pq e nq
2
e aplicar um teste de qui-quadrado (
2
)
para averiguar se a diferena entre os nmeros observados e os esperados significativa
ou no. Assim, por exemplo, no caso da amostra de ndios xavantes da Tabela 3.1
faramos o clculo abaixo:
Valores M MN N Total
Observados (o) 41 30 8 79
Esperados (e) 39,7 32,6 6,7 79

e
e) (o
2

0,042 0,207 0,252
2
(1)

= 0,501
0,30<P<0,50

Os valores de
2
calculados para cada uma das amostras da Tabela 3.1 tornam
evidente que as diferenas entre nmeros observados e esperados no so significativas,
podendo todas as amostras serem consideradas como extradas de populaes em
equilbrio de Hardy e Weinberg quanto aos gentipos MM, MN e NN.
Aqui importante chamar a ateno do leitor para o fato de os qui-quadrados da
Tabela 3.1 terem apenas um grau de liberdade, apesar de existirem trs classes
esperadas. que para o clculo das classes esperadas so necessrias duas informaes,
isto , o tamanho da amostra e a freqncia de um dos alelos. Sabendo-se que o nmero
16
9
de graus de liberdade do qui-quadrado igual ao nmero de classes esperadas menos
o nmero necessrio de informaes da amostra para o clculo das propores
nessas classes, tem-se, no caso presente, que esse nmero igual a um, pois 3 - 2 = 1.
Os exemplos apresentados nas Tabela 3.1, aliados a uma infinidade de outros
mencionados na literatura pertinente, servem para demonstrar de modo inequvoco que,
apesar de a lei de Hardy e Weinberg ser baseada em um modelo terico, ela descreve
suficientemente bem o que ocorre com grande nmero de gentipos nas populaes
reais, pelo menos em um determinado intervalo de tempo. Evidentemente, quando no
se consegue demonstrar que uma amostra representa uma populao em equilbrio de
Hardy e Weinberg, somos obrigados a investigar a(s) causa(s) desse desvio entre os
fatores evolutivos e entre aqueles que alteram as freqncias genotpicas, como o caso
dos casamentos consangneos.
O aparente paradoxo da aceitao da hiptese de equilbrio de Hardy e Weinberg
nas populaes humanas, apesar de elas estarem sabidamente expostas a fatores que
deveriam afetar esse equilbrio, encontra explicao na acomodao relativamente
rpida dessas populaes em um novo equilbrio gentico, toda a vez que elas so
expostas atuao de fatores evolutivos. Por outro lado, considerando que as taxas de
mutao so bastante baixas, de se prever que, durante um intervalo relativamente
longo, a maioria das caractersticas monognicas que no servem para estimular
casamentos preferenciais deve mostrar equilbrio de Hardy e Weinberg em grandes
populaes, que vivem em um ambiente relativamente estvel, no sujeitas a migraes
intensas, nem apresentando alta taxa de casamentos consangneos.

ESTIMATIVA DAS FREQNCIAS GNICAS E DE HETEROZIGOTOS DE
GENES AUTOSSMICOS QUANDO EXISTE RELAO DE DOMINNCIA
ENTRE OS FENTIPOS

A comprovao da validade da lei de Hardy e Weinberg para numerosos
caracteres mendelianos sem relao de dominncia permite admitir que aqueles com
esse tipo de relao tambm devem obedecer essa lei em grandes populaes que vivem
em um ambiente relativamente estvel, no sujeitas a migraes intensas e que no
apresentam alta taxa de casamentos consangneos. Tal extrapolao tem um valor
prtico notvel, pois, com base nela, se conhecermos a freqncia populacional de
indivduos com fentipo recessivo, poderemos estimar as freqncias gnicas e, por
17
10
conseguinte, a freqncia com que ocorrem nessa populao os indivduos com fentipo
dominante que so heterozigotos. Vejamos como isso pode ser feito.
Consideremos um par de alelos autossmicos A,a e que, em uma amostra
aleatria de n indivduos, x apresentam o fentipo recessivo determinado pelo gentipo
aa, enquanto y apresentam o fentipo dominante determinado pelos gentipos AA ou
Aa, o qual pode ser, por isso, representado por A_. Se aceitarmos que a populao da
qual foi extrada a amostra est em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos
gentipos AA, Aa e aa, ou seja, se admitirmos que AA = p
2
, Aa = 2pq e aa = q
2
teremos
que
n
x
= aa = q
2
.
Nesse caso, a raiz quadrada dessa proporo estimar a freqncia q do alelo a,
podendo-se escrever, portanto, ser q =
n
x
e calcular o desvio padro de q por
intermdio de =
4n
q - 1
2
, de acordo com Neel e Schull (1954) e Li (1972). Visto que
p+q = 1, a freqncia p do alelo A ser estimada a partir de p = 1-q e as freqncias dos
heterozigotos Aa e dos homozigotos AA sero facilmente obtidas, j que Aa = 2pq e
AA = p
2
.
Para demonstrar a aplicao dessas frmulas tomemos um exemplo numrico a
respeito dos grupos sangneos D-positivo e D-negativo do sistema Rh, tambm
conhecidos como Rh-positivo e Rh-negativo. A presena do antgeno D condicionada
por um gene D do loco RHD situado no brao superior do cromossomo nmero 1, mais
precisamente em 1p36.2-p34.3 (Cherif-Zahar et al., 1999). Em conseqncia de
deficincias (deletions, em ingls) ou de outras alteraes no gene D (Colin et al.,
1991), tem-se como resultado a ausncia de atividade desse gene, a qual pode ser
simbolizada pelo alelo d. Os indivduos com gentipo DD ou Dd possuem fentipo
dominante D-positivo ou Rh-positivo, enquanto que aqueles com gentipo dd possuem
o fentipo recessivo D-negativo ou Rh-negativo.
Uma amostra da populao do Estado de So Paulo, constituda de 2.039
indivduos cujas hemcias foram testadas com um anti-soro anti-D (anti-Rh
o
) revelou
que, dentre os indivduos examinados, 1.848 eram D-positivo e 191 D-negativo
(Beiguelman, 1963). Em vista disso, podemos dizer que, nessa amostra,
039 . 2
191
.
= 0,0937
18
11
ou 9,37% eram homozigotos dd e que
039 . 2
848 1
.
.
= 0,9063 ou 90,63% tinham gentipo
D_, isto , os homozigotos DD e heterozigotos Dd constituam 90,63% da amostra.
Com base nesses dados, para estimar a freqncia de heterozigotos Dd na
populao da qual procede a amostra em questo, estimamos, inicialmente, a freqncia
q do alelo d como abaixo:
dd = q
2
= 0,0937
d = q = 0937 0, = 0,306
=
039 2 4
0937 0 1
.
,
= 0,011
e, a partir da, resolvemos:

D = p = 1- 0,306 = 0,694
Dd = 2pq = 20,694 0,306 = 0,4274 ou 42,47%.

Se, em vez de querer estimar qual a freqncia de heterozigotos Dd quisssemos
saber qual a proporo de indivduos D-positivo que so heterozigotos Dd, o clculo
teria que ser diverso, pois agora estamos diante de um problema de probabilidade
condicional. Visto que queremos saber qual a frao de indivduos heterozigotos (2pq)
dentre aqueles que so D-positivo (p
2
+2pq), temos que calcular a probabilidade de um
indivduo ser heterozigoto Dd, dado que ele D_, ou seja, temos que calcular:
P( Dd| D_ ) =
2q p
2q
2pq p
2pq
2
+
=
+

Lembrando que p pode ser substitudo por 1- q, pode-se escrever, tambm, que:
P( Dd| D_ ) =
q 1
2q
+

Usando os dados numricos de nosso exemplo, tem-se que, na populao
estudada, a freqncia de heterozigotos dentre aqueles que so D-positivo pode ser
estimada em 46,86%, pois
306 , 0 1
306 , 0 2
+
= 0,4686.
Em vista do exposto, se quisermos estimar qual a probabilidade de um casal
constitudo por cnjuges D-positivo gerar uma criana D-negativo, teremos que
considerar a probabilidade de tais cnjuges serem heterozigotos Dd, dado que eles so
D-positivo (D_). Considerando que os casais heterozigotos Dd Dd tm probabilidade
igual a de gerar uma criana D-negativo (dd), tem-se que a probabilidade de um casal
constitudo por cnjuges D-positivo gerar uma criana D-negativo calculada a partir
da expresso:
19
12
P(Dd|D_).P(Dd|D_).
4
1
=
q
2q
+ 1
.
q
2q
+ 1
.
4
1
=
2
2
q 1
q
) ( +
=
2
1

+ q
q

de modo que, em relao populao em apreo, essa probabilidade igual a 5,49%,
pois
2
306 1
306 0
,
,
= 0,0549.
Se quisssemos saber qual a probabilidade de um casal constitudo por um
cnjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criana D-negativo, teramos que
levar em conta a probabilidade de o cnjuge D-positivo ser heterozigoto Dd dado que
ele D-positivo (D_). De fato, sabemos que entre os casais D-positivo D-negativo
somente podem gerar crianas D-negativo (dd), com probabilidade
2
1
, aqueles cujo
cnjuge D-positivo heterozigoto Dd. Portanto, a probabilidade de um casal composto
por um cnjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criana D-negativo estimada
a partir da expresso:
P(Dd|D_).
2
1
=
q
q
q
2q
+
=
+ 1 2
1
1

de sorte que, em relao populao de nosso exemplo, essa probabilidade igual a
23,4%, pois
306 1
306 0
,
,
= 0,234.
Quando lidamos com caracteres recessivos raros, como o caso das
heredopatias recessivas com transmisso monognica, e sabemos que a taxa de
casamentos consangneos na populao em estudo to pequena que pode ser
desprezada, o clculo da probabilidade de encontro de um indivduo heterozigoto nessa
populao ou entre os indivduos normais a ela pertencentes bem mais simples.
Tomemos um exemplo para demonstrar a veracidade dessa afirmao. Consideremos
que, dentre 100.000 nascimentos ocorridos em um determinado perodo em uma certa
populao caucaside, com taxa de casamentos consangneos desprezvel, 5 foram de
crianas com o erro inato do metabolismo decorrente da falta de hidroxilase de
fenilalanina, ou seja, com fenilcetonria clssica. Como se sabe, esse erro inato do
metabolismo recessivo autossmico, quando no detectado e tratado precocemente com
uma dieta pobre em fenilalanina provoca deficincia mental grave.
Pode-se, pois, estimar que a freqncia da fenilcetonricos entre os recm-
nascidos da populao estudada (incidncia) de 5:100.000 ou 1:20.000. Visto que a
20
13
fenilcetonria recessiva autossmica, podemos simbolizar o gentipo por aa e
escrever:
aa = q
2
=
000 20
1
.

q =
000 20
1
.

141
1
0,0071
o que permite estimar a freqncia p do alelo normal como sendo p = 1 q =
141
140
e
obter um desvio padro muito pequeno ( = 0,0016).
Levando em conta que
141
140
semelhante unidade, a freqncia de
heterozigotos Aa poder ser estimada pelo dobro da estimativa da freqncia do alelo a,
isto , Aa = 2q
70
1
. Em outras palavras, por causa da freqncia muito alta do alelo A,
no necessrio calcular 2pq =
141
1
141
140
2 para estimar a freqncia de heterozigotos,
j que, calculando Aa = 2q =
141
1
2 o resultado que se obtm , praticamente, o mesmo,
isto , semelhante a
70
1
.
O valor obtido por intermdio de 2q tambm serve para estimar a probabilidade
de um indivduo normal da populao ser heterozigoto de um gene raro que, em
homozigose, determina uma anomalia. Em outras palavras, para estimar essa
probabilidade no necessrio calcular a probabilidade condicional P(Aa|A_) =
q 1
2q
+
,
porque, por intermdio dessa frmula, chegar-se- a uma estimativa semelhante quela
que dada por 2q. De fato, empregando os dados de nosso exemplo sobre fenilcetonria
clssica, tem-se que, se a probabilidade de um indivduo normal da populao for
calculada a partir de P(Aa|A_) =
q 1
2q
+
, obter-se- um nmero muito semelhante a
70
1
:
71
1
142
2
141
1
1
141
2
= =
+

AS RELAES ENTRE AS FREQNCIAS ALLICAS E GENOTPICAS EM
POPULAES EM EQUILBRIO DE HARDY E WEINBERG

A discusso feita no tpico anterior a respeito da estimativa da freqncia de
heterozigotos de genes autossmicos serve, tambm, para ressaltar que, medida que
21
14
diminui a freqncia do alelo determinador do fentipo recessivo, maior se torna a razo
entre a freqncia de heterozigotos e homozigotos recessivos, isto , a razo
aa
Aa
.
Realmente, no exemplo sobre a freqncia de fenilcetonricos podemos verificar
que a proporo de heterozigotos do gene da fenilcetonria clssica , praticamente, 286
vezes maior do que a de fenilcetonricos, pois, dentre cada 70 indivduos da populao
em estudo, um heterozigoto, enquanto que a proporo de fenilcetonricos de um em
cada 20.000 indivduos. J em relao aos indivduos D-positivo e D-negativo de nosso
outro exemplo pode-se constatar que a freqncia de heterozigotos Dd apenas cerca de
4,5 vezes maior do que a de homozigotos dd, pois os primeiros ocorrem com freqncia
igual a 42,47% e os ltimos com freqncia igual a 9,37%.
A Fig.1.1 mostra, graficamente, as relaes entre as freqncias p e q de dois
alelos autossmicos designados por A e a, e as freqncias genotpicas (AA, Aa e Aa)
em populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg. Essa figura deixa claro que, se uma
populao estiver em equilbrio de Hardy e Weinberg, a freqncia mxima de
heterozigotos (Aa) de 50% ou 0,5, e que isso ocorre quando os dois alelos tm a
mesma freqncia, isto , p = q = 0,5. Nessa situao, os homozigotos tm a mesma
freqncia, que igual a 25% (AA = aa = 0,25). Por a se v que, a respeito da gerao
inicial do exemplo dado na Tabela 1.1, podemos dizer, de imediato, que ela no
representa uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg, j que nela, os
heterozigotos Aa aparecem com freqncia igual a 60%. Nesse exemplo da Tabela 1.1,
a distribuio dos gentipos AA : Aa : aa :: 30% :60% :10% foi proposital, para deixar
claro que uma nica gerao de panmixia suficiente para que a populao passe a
mostrar equilbrio de Hardy e Weinberg.
22
15
a a A A
A a
p 0
q 1 , 0
p 0
q 1 , 0
0 , 5
0 , 5
1 , 0
0
0 , 5
0 , 5
1 , 0
0
0
0 , 5
1 , 0
0
1 , 0
0 , 5

Fig.1.1 Grfico das relaes entre as freqncias p e q de um par de alelos autossmicos A, a e
as freqncias genotpicas AA, Aa e aa em populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg.

COMPARAO DE VRIAS AMOSTRAS
Quando estudamos amostras de vrias populaes quanto a caracteres
determinados por um par de alelos autossmicos, muito comum que se queira
comparar essas amostras, a fim de investigar se elas podem ser reunidas em uma nica
ou se isso no deve ser feito, em decorrncia de uma diferena significativa entre elas.
No caso de os alelos autossmicos no mostrarem relao de dominncia e
recessividade entre si, a comparao entre as diferentes amostras pode ser feita,
facilmente, levando em conta a distribuio gnica. Se as amostras representarem
populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg poder-se- usar a alternativa de
comparar as distribuies genotpicas dessas amostras.
Para exemplificar, tomemos os dados da Tabela 3.1, que permitem fazer a
contagem dos genes M = 2MM + MN e N = 2NN + MN como na Tabela 4.1 e aplicar um
teste de qui-quadrado para esses dados. O valor do qui-quadrado com 4 graus de
liberdade (
2
(4)
= 22,896; P<0,001) assinalado abaixo dessa tabela indica que as cinco
amostras no podem ser reunidas em uma nica por diferirem significativamente quanto
s propores dos alelos M e N. Entretanto, se retirarmos da comparao feita na Tabela
4 a amostra de ndios xavantes, verificaremos que as outras quatro amostras podem ser
reunidas em uma nica, j que, nelas, a proporo dos alelos M e N no diferem
significativamente (
2
(3)
= 4,521; 0,20<P<0,30).

23
16
Tabela 4.1. Comparao das cinco amostras da Tabela 3.1 quanto s propores dos alelos
M e N.
AMOSTRA M N TOTAL
N.- americanos 443 345 788
Holandeses 192 192 384
Ingleses 1.360 1.198 2.558
Xavantes 112 46 158
Brasileiros 110 90 200
Total 2.217 1.871 4.088
2
(4)
= 22,896; P <0,001
Visto que todas as amostras da Tabela 3.1 esto em equilbrio de Hardy e
Weinberg, chegaramos a um resultado semelhante ao da anlise feita na Tabela 4 se
tivssemos comparado a distribuio genotpica dessas amostras. Assim, tambm
concluiramos que as cinco amostras no podem ser reunidas em uma nica
(
2
(8)
= 25,897; P<0,01), mas que retirando os xavantes da comparao, as outras quatro
amostras no mostrariam diferena significativa entre elas (
2
(6)
= 5,710; 0,30<P<0,50).
Nos casos em que queremos comparar vrias amostras quanto a fentipos
resultantes de um par de alelos que mostram relao de dominncia e recessividade no
temos alternativas, pois o nico modo de compar-las em relao distribuio
fenotpica. Assim, por exemplo, se quisssemos comparar amostras de caucasides,
afro-descendentes e descendentes de japoneses quanto freqncia de indivduos Rh-
positivo (D_) e Rh-negativo (dd) apresentadas na Tabela 5.1, teramos que comparar as
propores ali apresentadas e concluir, em vista do alto valor do qui-quadrado com dois
graus de liberdade, que elas diferem significativamente.

Tabela 5.1. Freqncia de indivduos D-positivo e D-negativo do sistema sangneo Rh
em brasileiros caucasides, afro-descendentes e descendentes de japoneses. Entre
parnteses foram assinalados os valores em porcentagem.

AMOSTRA D-positivo D-negativo TOTAL
Caucasides 2247 (87,4) 324 (12,6) 2571
Afros 216 (91,5) 20 (8,5) 236
Japoneses 293 (97,7) 7 (2,3) 300
2
(2)
= 30,343; P < 0,001

24
17
QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. O sangue de 200 indivduos coletados aleatoriamente em uma populao foi
estudado eletroforeticamente no intuito de determinar os tipos de haptoglobina, tendo-se
observado as seguintes freqncias genotpicas:
Hp
1
Hp
1
= 32%; Hp
1
Hp
2
= 46%; Hp
2
Hp
2
= 22%
Com base nesses dados estimar as freqncias dos alelos autossmicos Hp
1
e
Hp
2
na populao representada por essa amostra e o desvio padro.
R 1. Hp
1
= p = 0,32 + 0,23 = 0,55
Hp
2
= q = 1 0,55 = 0,45
= 0,025
Q 2. A amostra da questo anterior pode ser considerada como representativa de uma
populao em equilbrio de Hardy e Weinberg?
R 2. Sim, porque
2
(1)
= 0,999; 0,30<P<0,50.

Q 3. Qual o percentual de casais heterozigotos Hp
1
Hp
2
Hp
1
Hp
2
que devemos esperar
na populao representada pela amostra da questo nmero 1?
R 3. 24,5%, pois:
Hp
1
Hp
2
= 2pq = 2 0,55 0,45 = 0,495
Hp
1
Hp
2
Hp
1
Hp
2
= 0,495 0,495 = 0,245
Q 4. Em uma populao 70% dos indivduos apresentam o gentipo AA e 30% o
gentipo aa, sendo os alelos A e a genes autossmicos. Com base nesses dados
pergunta-se:
a) Qual a freqncia dos alelos A e a ?
b) A populao est em equilbrio de Hardy e Weinberg?
c) Qual a distribuio genotpica esperada em equilbrio de Hardy e Weinberg?
R 4. a) A = p = 0,70; a = q = 0,30
b) No e nem preciso fazer qualquer teste para demonstrar isso, porque essa populao
no apresenta heterozigotos.
c) AA = 0,49; Aa = 0,42 ; aa = 0,09.
Q 5. Com o emprego dos anti-soros anti-M e anti-N foram determinados os grupos
sangneos M, MN e N de uma amostra aleatria de 100 indivduos de uma populao,
encontrando-se a seguinte distribuio:
M = 20%; MN = 64%; N = 16%
25
18
Visto que esses grupos sangneos so caracteres autossmicos e correspondem aos
gentipos MM, MN e NN quer-se saber quais as estimativas das freqncias dos alelos
M e N a partir dessa amostra e o seu desvio padro.
R 5. M = p = 0,52; N = q = 0,48; = 0,035
Q 6. Pode-se considerar que a amostra da questo anterior representa uma populao em
equilbrio de Hardy e Weinberg quanto aos grupos sangneos M, MN e N?
R 6. No, porque
2
(1)

= 7,955; P< 0,01.

Q 7. Ao estudar a distribuio dos grupos sangneos M, MN e N em uma amostra
aleatria de indivduos de uma populao verificou-se a relao
N M
MN
= 2. O que
significa essa relao?

R 7. Essa relao significa que as freqncias observadas correspondem exatamente s
esperadas em equilbrio de Hardy e Weinberg, pois
2 2
q p
2pq
=
pq
2pq
= 2.
Q 8. Em uma amostra de 200 pacientes com tuberculose pulmonar verificou-se que 128
eram acetiladores lentos de isoniazida, que, pelos mtodos bioqumicos comuns, um
fentipo recessivo em relao ao da acetilao rpida desse medicamento empregado no
tratamento da tuberculose. Com base nesses dados estimar a freqncia do alelo que
determina a acetilao lenta da isoniazida e o desvio padro.
R 8. Se q
2
=
200
128
= 0,64, tem-se q = 64 0, = 0,80 e =
800
64 0 1 ,
= 0,021.
Q 9. A freqncia de indivduos Rh-negativo (dd) em uma populao estimada em
9%. Qual a estimativa da freqncia de mulheres Rh-positivo heterozigotas (Dd) nessa
mesma populao?
R 9. 42%, porque sendo d = q = 09 0, = 0,30 e D = p = 1 0,30 = 0,70, tem-se que
Dd = 2pq = 2 0,70 0,30 = 0,42.
Q 10. Em uma populao cuja freqncia de indivduos Rh-negativo (dd) estimada em
16%, quer-se saber qual a probabilidade de um casal Rh-positivo ter um filho Rh
negativo?
R 10. 8,16%, porque q = 16 0, = 0,40 e P(Dd|D_).P(Dd|D_).
4
1
=
2
40 1
40 0
,
,
= 0,0816.
Q 11. Em uma cidade constituda basicamente por caucasides de origem europia
mediterrnea estima-se que 1% das crianas manifestam anemia de Cooley (talassemia
homozigtica). Sabendo-se que, nessa populao, a taxa de casamentos
26
19
consangneos desprezvel, quer-se saber, sem fazer o rastreamento de heterozigotos,
qual a estimativa da freqncia, nessa populao :
a) do gene da talassemia ?
b) de heterozigotos desse gene?
c) de casais heterozigotos da talassemia ?
R 11. a) q = 01 0, = 0,10 ou 10%
b) 2pq = 0,18 ou 18%.
c) 4p
2
q
2
= 0,324 ou 32,4%.
Q 12. Ao estudar uma amostra de 2.520 brasileiros afro-descendentes adultos no se
assinalou nenhum caso de anemia falciforme (homozigose do gene da hemoglobina S,
isto , SS), mas constatou-se que 202 apresentavam o trao siclmico. Quer-se saber:
a) Qual a estimativa da freqncia do gene da hemoglobina S na populao
representada por essa amostra?
b) Qual a incidncia de anemia falciforme por 100.000 crianas afro-descendentes,
que se espera nessa populao, se ela estiver em equilbrio de Hardy e
Weinberg?
R 12. a) S = q =
520 2 2
202
.
= 0,04.
b)160: 100.000, pois SS = q
2
= 0,0016 ou P(AS AS)
4
1
= 0,08 0,08 0,25 = 0,0016.
Q 13. A freqncia de hiperplasia congnita das supra-renais por deficincia de 11--
hidroxilase foi estimada em 1: 10.000 entre as crianas de uma cidade. Se a taxa de casamentos
consangneos na populao dessa cidade for desprezvel, qual ser a estimativa da freqncia:
a) do gene determinador da deficincia de 11- -hidroxilase?
b) de heterozigotos desse gene?
R 13. a) q = 0,01.
b)2q = 0,02.
Q 14. Numa populao altamente miscigenada, com predomnio do componente
africano, a incidncia de anemia falciforme na populao estimada em 16 por 10.000
nascimentos. Qual o risco que correm os(as) irmos(s) clinicamente normais desses
pacientes de gerar uma criana com anemia falciforme se vierem a casar com uma
pessoa clinicamente normal da mesma populao.
R 14. O risco estimado em cerca de 1 : 78. De fato, sabemos que um(a) irmo()
clinicamente normal de um paciente com anemia falciforme tem, a priori, a
27
20
probabilidade igual a 2/3 de ser heterozigoto do gene da hemoglobina siclmica. Por
outro lado, tendo em mente que a freqncia q do gene da hemoglobina siclmica a
raiz quadrada de q
2
= 0,0016, isto q = 0,04, conclui-se que a freqncia de
heterozigotos desse gene na populao geral igual a 2pq = 20,960,04 = 0,0768.
Finalmente, lembrando que um casal de heterozigotos corre o risco de de gerar um
filho homozigoto tem-se:
2/3 0,0768 = 0,0128 ou cerca de 1: 78
porque levamos em conta a probabilidade de um(a) irmo() de um paciente com
anemia falciforme ser heterozigoto, a probabilidade de o cnjuge clinicamente normal
oriundo da mesma populao ser heterozigoto, e a probabilidade de, sendo ambos
heterozigotos, gerarem uma criana homozigota.

REFERNCIAS
Beiguelman, B. Grupos sangneos e lepra. Rev. Bras. Lepr. 31: 34-44, 1963.

Cherif-Zahar, B., Mattei, M.G., Le Van Kim, C., Bailly, P., Cartron, J.-P. & Colin, Y. Localization of the
human Rh blood group gene structure to chromosome region 1p34.3-1p36.1 by in situ
hybridization. Hum Genet. 86: 398-400, 1991.

Colin, Y., Cherif-Zahar, B., Le Van Kim, C., Raynal, V., Van Huffel, V. & Cartron, J.P. Genetic basis of
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Hardy, G.H. Mendelian proportions in a mixed population. Science 78: 49-50, 1908.

Li, C.C. Population genetics. Univ. Chicago Press, Chicago, 1972.

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Saldanha, P.H., Frota-Pessoa, O., Eveleth, P., Ottensooser, F., Cunha, A.B., Cavalcanti, M.A.A. & outros.
Estudo gentico e antropolgico de uma colnia de holandeses no Brasil. Rev. Antrop. (Brasil) 8:
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Weinberg, W. ber den Nachweis der Vererbung beim Menschen. Jahreshefte Verein f. vaterl. Naturk. in
Wurtemberg 64: 368-382, 1908.

Wiener, A.S. & Wexler, I.B. Heredity of the blood groups. Grune and Stratton, N. York, 1958.

28
21

CAPTULO 2. EXTENSO DA LEI DE HARDY E
WEINBERG AO POLIALELISMO AUTOSSMICO

A lei de Hardy e Weinberg no est restrita apenas ocorrncia de um par de
alelos em um loco autossmico, isto , aos casos de dialelismo. Ela pode ser
generalizada para os casos de polialelismo autossmico, ou seja, para aqueles em que
consideramos vrios alelos pertencentes a um loco autossmico. Em outras palavras,
nos casos de polialelismo autossmico tambm se pode demonstrar que, se uma
populao obedecer as oito condies estabelecidas para a populao terica do captulo
anterior, as freqncias gnicas dos diferentes alelos se mantero inalteradas e as
propores genotpicas atingiro equilbrio estvel aps uma nica gerao de
panmixia. Assim, se um loco autossmico possuir n alelos (A, a, a
1
, a
2
,....., a
n
), que
ocorrem em uma populao terica como a descrita no captulo anterior com
freqncias p, q, r, s,...., x, essas freqncias se mantero inalteradas e o equilbrio
estvel dos gentipos ser atingido aps uma gerao de panmixia, com os gentipos se
distribuindo segundo:
(p + q + r + s +.......+ x)
2

Para demonstrar que esse equilbrio se estabelece aps uma nica gerao de
panmixia consideremos um exemplo de trialelismo em uma populao terica que
obedea s oito premissas estabelecidas para a demonstrao do equilbrio de Hardy e
Weinberg. Assim, se na gerao inicial encontrarmos apenas indivduos com os
gentipos AA, aa e a
1
a
1,
determinados pelos alelos autossmicos A, a e a
1
e se as
freqncias desses indivduos forem AA = 0,30, aa = 0,10 e a
1
a
1
= 0,60, tanto entre os
homens, quanto entre as mulheres, claro que as freqncias dos trs alelos em questo
sero A = p = 0,30, a = q = 0,10 e a
1
= r = 0,60.
Evidentemente, a gerao inicial no est em equilbrio segundo a lei de Hardy e
Weinberg, pois, para tanto, seria necessrio que os gentipos decorrentes dos alelos A, a
e a
1
se distribussem segundo (p + q + r)
2
=1. Em outras palavras, seria necessrio
observar as freqncias genotpicas abaixo, as quais, de acordo com a Tabela 1.2 so
alcanadas aps uma nica gerao em panmixia.
AA = p
2
= 0,30 0,30 = 0,09
aa = q
2
= 0,10 0,10 = 0,01
a
1
a
1
= r
2
= 0,600,60 = 0,36
Aa = 2pq = 20,300,10 = 0,06
Aa
1
= 2pr = 2 0,300,60 = 0,36
29
22
aa
1
=2qr =2 0,10 0,60 = 0,12

Tabela 1.2. Distribuio dos gentipos decorrentes de trialelismo aps uma nica
gerao de uma populao terica em panmixia. A gerao inicial constituda por
indivduos homozigotos AA (30%), aa (10%) e a
1
a
1
(60%).
Casais (gerao inicial) Primeira Gerao Filial
Tipo Freqncia AA aa a
1
a
1
Aa Aa
1
aa
1

AA AA 0,30 0,30 = 0,09 0,09 - - - - -
AA aa 20,300,10 = 0,06 - - - 0,06 - -
AA a
1
a
1
20,300,60 = 0,36 - - - - 0,36 -
aa aa 0,100,10 = 0,01 - 0,01 - - - -
aa a
1
a
1
20,10 0,60 = 0,12 - - - - - 0,12
a
1
a
1
a
1
a
1
0,600,60 = 0,36 - - 0,36 - - -
Total
1,00 0,09
(p
2
)
0,01
(q
2
)
0,36
(r
2
)
0,06
(2pq)
0,36
(2pr)
0,12
(2qr)

A Tabela 2.2 mostra a distribuio de famlias em uma populao terica que
est em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos decorrentes de trs
alelos autossmicos A, a e a
1
com freqncias p, q e r.

Tabela 2.2. Distribuio das famlias em uma populao terica que est em equilbrio
gentico em relao aos gentipos determinados por trs alelos autossmicos A, a e a
1
cujas freqncias so p, q e r.
Casais F i l h o s
Tipo Freqncia AA aa a
1
a
1
Aa Aa
1
aa
1

AA AA p
2
.p
2
= p
4
p
4
- - - - -
AA aa 2p
2
.q
2
=2p
2
q
2
- - - 2p
2
q
2
- -
AA a
1
a
1
2p
2
.r
2
=2p
2
.r
2
- - - - 2p
2
.r
2
-
AA Aa 2p
2
.2pq=4p
3
q 2p
3
q - - 2p
3
q - -
AA Aa
1
2p
2
.2pr=4p
3
r 2p
3
r - - - 2p
3
r -
AA aa
1
2p
2
.2qr=4p
2
qr - - - 2p
2
qr 2p
2
qr -
aa aa q
2
.q
2
=q
4
- q
4
- - - -
aa a
1
a
1
2 q
2
.r
2
=2q
2
r
2
- - - - - 2q
2
r
2

aa Aa 2 q
2
.2pq =4pq
3
- 2pq
3
- 2pq
3
- -
aa Aa
1
2 q
2
.2pr=4pq
2
r - - - 2pq
2
r - 2pq
2
r
aa aa
1
2 q
2
.2qr=4q
3
r - 2q
3
r - - - 2q
3
r
a
1
a
1
a
1
a
1
r
2
.r
2
= r
4
- - r
4
- - -
a
1
a
1
Aa 2 r
2
. 2pq=4pqr
2
- - - - 2pqr
2
2pqr
2

a
1
a
1
Aa
1
2 r
2
. 2pr=4pr
3
- - 2pr
3
- 2pr
3
-
a
1
a
1
aa
1
2 r
2
. 2qr=4qr
3
- - 2qr
3
- - 2qr
3

Aa Aa 2pq. 2pq=4p
2
q
2
p
2
q
2
p
2
q
2
- 2p
2
q
2
- -
Aa Aa
1
2.2pq. 2pr=8p
2
qr 2p
2
qr - - 2p
2
qr 2p
2
qr 2p
2
qr
Aa aa
1
2.2pq. 2qr=8pq
2
r - 2pq
2
r - 2pq
2
r 2pq
2
r 2pq
2
r
Aa
1
Aa
1
2pr. 2pr=4p
2
r
2
p
2
r
2
- p
2
r
2
- 2p
2
r
2
-
Aa
1
aa
1
2.2pr. 2qr=8pqr
2
- - 2pqr
2
2pqr
2
2pqr
2
2pqr
2

aa
1
aa
1
2qr. 2qr=4q
2
r
2
- q
2
r
2
q
2
r
2
- - 2q
2
r
2

Total (p+q+r)
4
=1 p
2
q
2
r
2
2pq 2pr 2qr

30
23
CLCULO DA FREQNCIA GNICA EM CASOS DE POLIALELISMO
AUTOSSMICO QUANDO EXISTE CODOMINNCIA

Nos casos de polialelismo em que no existe relao de dominncia e
recessividade entre os fentipos, as freqncias gnicas podem ser facilmente
calculadas por contagem. Assim, por exemplo, num caso de trialelismo, levando em
conta os alelos A, a e a
1
, teramos que considerar a existncia de seis gentipos AA, aa,
a
1
a
1
, Aa, Aa
1
, aa
1
. Em uma amostra de n indivduos podemos calcular as freqncias de
um gene aps somar o nmero de vezes em que ele aparece nos diferentes gentipos e
dividir a soma pelo nmero total de genes, isto , por 2n. Tem-se, desse modo, que as
freqncias p, q e r dos alelos A, a e a
1
podem ser obtidas por intermdio de:
p =
2n
Aa Aa 2AA
1
+ +

q =
2n
aa Aa 2aa
1
+ +

r =
2n
aa Aa a 2a
1 1 1 1
+ +

Se em vez de trabalhar com o nmero de gentipos quisermos trabalhar com a
sua freqncia relativa, assinaladas em negrito, o denominador dessas frmulas se
reduzir ao nmero 2, porque, nesse caso, o total da amostra passa a ser a unidade.
Nesse caso, as freqncias p, q e r dos alelos A, a e a
1
so obtidas por intermdio de:
p =
2
Aa Aa 2AA
1
+ +

q =
2
aa Aa 2aa
1
+ +

r =
2
aa Aa a 2a
1 1 1 1
+ +

Tomemos um exemplo numrico a respeito da fosfatase cida eritrocitria, cujos
alelos mais freqentes so os genes P
a
, P
b
e P
c
responsveis pelos fentipos A, B, C,
AB, AC e BC os quais correspondem, respectivamente, aos gentipos P
a
P
a
, P
b
P
b
, P
c
P
c
,
P
a
P
b
, P
a
P
c
, P
b
P
c
. Assim, consideremos que numa amostra de 480 indivduos
caucasides observou-se a seguinte distribuio fenotpica, com as freqncias em
porcentagem assinaladas entre parnteses:
A = 35 (7,3); B = 256 (53,3); C = 0 (0); AB =161 (33,5); AC = 8 (1,7); BC = 20 (4,2)
31
24
Se levssemos em conta o nmero de indivduos, as freqncias p, q e r dos
alelos P
a
, P
b
e P
c
seriam calculadas como abaixo.
p = P
a
=
480 2
8 161 ) 35 2 (
+ +
= 0,249 ou 24,9%
q = P
b
=
480 2
20 161 ) 256 2 (
+ +
= 0,722 ou 72,2%
r = P
c
=
480 2
20 8
+
= 0,029 ou 2,9%
Levando em conta as freqncias relativas dos fentipos, que correspondem aos
gentipos, chegaramos aos mesmos resultados a partir das operaes abaixo:
p = P
a
=
2
017 0 335 0 ) 073 0 2 ( , , , + +
= 0,249 ou 24,9%
q = P
b
=
2
042 0 335 0 ) 533 0 2 ( , , , + +
= 0,722 ou 72,2%
r = P
c
=
2
042 0 017 0 , , +
= 0,029 ou 2,9%
Para investigar se a amostra estudada representa uma populao em equilbrio de
Hardy e Weinberg basta calcular o nmero de indivduos nas seis classes fenotpicas
esperadas segundo A = np
2
; B = nq
2
; C = nr
2
; AB = n2pq; AC = n2pr; BC = n2qr.
O qui-quadrado resultante tem trs graus de liberdade, porque para calcular as seis
classes esperadas so necessrias trs informaes, ou seja, o total da amostra e a
freqncia de dois dos trs alelos, visto que, conhecendo as freqncias de dois deles, a
do terceiro alelo ser automaticamente conhecida, pois p+q+r = 1. Em decorrncia do
qui-quadrado obtido (2,396) com trs graus de liberdade, pode-se concluir que a
amostra analisada representa uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg quanto
aos gentipos da fosfatase cida eritrocitria.
Valor A B C AB AC BC Total
Observado (o) 35 256 0 161 8 20 480
Esperado (e) 29,8 250,2 0,4 172,6 6,9 20,1 480

e
e) (o
2

0,907 0,134 0,4 0,780 0,175 0,0005
2
(3)
= 2,396
0,30<P <0,50

CLCULO DA FREQNCIA GNICA EM CASOS DE POLIALELISMO
AUTOSSMICO QUANDO EXISTE DOMINNCIA E RECESSIVIDADE

Dentre os casos de polialelismo autossmico, a situao que parece mais
interessante para ser aqui discutida a de trialelismo, com um dos alelos se
manifestando apenas em homozigose, como ocorre no sistema sangneo ABO clssico.
Nesse sistema levamos em conta os alelos A, B e O, sendo que o gene A determina a
32
25
produo do antgeno A, o gene B a produo do antgeno B, enquanto o gene O,
quando em homozigose, responsvel pela falta dos antgenos A e B. Esses alelos,
sabe-se atualmente, pertencem a um loco situado no brao inferior do cromossomo 9,
mais precisamente em 9q31.3-qter (Cook et al., 1978; Narahara et al., 1986). Os alelos
A e B mantm uma relao de codominncia entre si, de modo que os heterozigotos AB
so responsveis pelo grupo sangneo AB. Esses dois alelos apresentam relao de
dominncia sobre o alelo O. Por isso, os indivduos homozigotos AA ou os
heterozigotos AO apresentam grupo sangneo A, aqueles com gentipos homozigoto
BB e heterozigoto BO apresentam grupo sangneo B, enquanto os indivduos do grupo
sangneo O so os homozigotos OO.
Designando as freqncias dos alelos A, B e O por, respectivamente, p, q e r, as
propores genotpicas e fenotpicas do sistema ABO esperadas nas populaes em
equilbrio gentico estvel so aquelas calculadas por intermdio da expanso do
trinmio (p + q + r)
2
, o que permite apresentar um quadro como o da Tabela 3.2.

Tabela 3.2 Freqncias genotpicas e fenotpicas do sistema ABO clssico que so
esperadas em populaes em equilbrio gentico estvel, sendo p, q e r as freqncias
dos genes A,B e O.
Grupo
Sangneo
(Fentipo)
Gentipos
Freqncia
Genotpica
Freqncia
Fenotpica
A AA
AO
p
2

2pr
p
2
+ 2pr
B BB
BO
q
2

2qr
q
2
+ 2qr

AB AB 2pq 2pq
O OO r
2
r
2

Com base nos elementos fornecidos na Tabela 3.2 possvel estimar as
freqncias populacionais dos alelos do sistema ABO, a partir do conhecimento da
distribuio fenotpica, isto , de seus grupos sangneos. As melhores estimativas
dessas freqncias so obtidas pelo mtodo dos escores de verossimilhana mxima,
com o auxlio de programas computacionais (Cabello e Krieger, 1997). Essas
estimativas, entretanto, tambm podem ser obtidas de modo fcil com o emprego de
mtodos algbricos, dentre os quais, o que fornece valores muito semelhantes aos
calculados pelo mtodo dos escores de verossimilhana mxima o proposto por
Bernstein (1924,1925,1930). O prprio Stevens (1950) que, pela primeira vez, aplicou o
mtodo da verossimilhana mxima para estimar as freqncias dos genes do sistema
ABO (Stevens, 1938), reconheceu que o mtodo de Bernstein muito eficiente, apesar
33
26
de sua simplicidade.
No mtodo de Bernstein parte-se do princpio de que, se a amostra representar
uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg, ter-se- (p+q+r)
2
= 1 e, para obter
a freqncia do alelo O, basta extrair a raiz quadrada da freqncia observada de
indivduos do grupo O, pois, O
2
= = r r . Depois disso, deve-se calcular:
) ( 1 2 1 O B 1
2 2
r q r qr q p + = + + = + =
) ( 1 2 1 O A 1
2 2
r p r pr p q + = + + = + =
Visto que a soma dessas estimativas raramente fornece um valor exatamente
igual a 1, elas so chamadas de estimativas preliminares e representadas por p, q e r.
Para corrigi-las deve-se calcular o desvio (D) entre a unidade e a soma das estimativas,
isto , necessrio obter:
D = 1 (p+ q+ r)
e calcular as estimativas corrigidas p, q e r por intermdio de:
) 1 ( '
2
D
+ = p p
) 1 ( '
2
D
+ = q q
) 1 )( ' (
2
D
2
D
+ + = r r ou r = 1 (p+q)

Apliquemos essas frmulas aos dados a respeito de uma amostra de 2.571
brasileiros caucasides que apresentaram a seguinte distribuio de grupos sangneos
do sistema ABO clssico, com os valores em porcentagem entre parnteses:
A = 1001 (38,93) ; B = 250 (9,72); AB = 92 (3,58); O = 1228 (47,76)
Com base nesses dados, calcularamos:
2418 , 0 4776 , 0 0972 , 0 1 O B 1 ' = + = + = p
0689 , 0 4776 , 0 3893 , 0 1 O A 1 ' = + = + = q
6911 , 0 4776 , 0 O ' = = = r
Total = 1,0018
D = 1- 1,0018 = -0,0018
2
D
= -0,0009
1+
2
D
= 0,9991
p = 0,24180,9991 = 0,242
q = 0,06890,9991 = 0,069
r = 1- (0,242+0,069) = 0,689

34
27
Para verificar se a distribuio dos fentipos na amostra estudada est de acordo
com a hiptese gentica, isto , se a amostra representa, realmente, uma populao em
equilbrio de Hardy e Weinberg, existe a alternativa de calcular um qui-quadrado a
partir da razo entre o quadrado do desvio D e a sua varincia. Visto que a varincia do
desvio D
2
(D)
=
+
pq
r
n 1 2
1
onde n o tamanho amostral, o qui-quadrado pode ser
obtido como abaixo:
2
=
2
D 1 2

+
pq
r
n
Esse qui-quadrado ter apenas um grau de liberdade porque existem quatro
classes fenotpicas (grupos A, B, AB e O) e so necessrias trs informaes da amostra
para calcular os valores esperados nessas classes, isto , o tamanho da amostra e as
freqncias de dois genes. importante salientar que nessa frmula de qui-quadrado
no necessrio empregar as estimativas corrigidas das freqncias gnicas, podendo-
se partir das estimativas preliminares. Usando as estimativas preliminares das
freqncias dos alelos A, B e O da amostra caucaside de nosso exemplo obtemos a
indicao de que ela representa uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg,
pois:
2
= 2 2.571

+
0689 , 0 2418 , 0
6911 , 0
1 0,00000324 = 0,707; 1 G.L.; 0,30<P<0,50.
Uma outra alternativa a de calcular um qui-quadrado depois de comparar os
nmeros observados com os esperados em cada classe, isto , a partir de:
2
=
[ ] [ ] ( ) ( )
n r
n r
pqn
pqn
n qr q
n qr q
n pr p
n pr p
2
2
2 2
2
2
2
2
2
2
- O
2
2 AB
) 2 (
) 2 ( B
) 2 (
) 2 ( A
+
+
+
+
+
+
+

onde A, B, AB e O so os nmeros observados de indivduos em cada um desses grupos
sangneos. Assim, teramos:
2
=
51 , 1220
) 51 , 1220 1228 (
86 , 85
) 86 , 85 92 (
70 , 256
) 70 , 256 250 (
93 , 1007
) 93 , 1007 1001 (
2 2 2 2
= 0,707
Como se pode constatar, os dois valores de qui-quadrado obtidos so idnticos, o
que indica que qualquer das duas alternativas para calcular o qui-quadrado pode ser
aceita. A primeira alternativa menos trabalhosa, mas, nos casos em que a amostra no
representa uma populao em equilbrio gentico, a segunda alternativa melhor do que
a primeira porque permite detectar qual(ais) o(s) grupo(s) sangneo(s) que mostram
35
28
uma diferena significativa entre o observado e o esperado. Assim, por exemplo, se a
amostra estudada no estivesse em equilbrio por causa de um excesso de indivduos do
grupo sangneo AB, a aplicao da frmula da primeira alternativa indicaria apenas
que a amostra no representa uma populao em equilbrio gentico, mas nada
informaria a respeito do nmero excessivo observado de indivduos do grupo sangneo
AB.
Um bom expediente para facilitar o clculo do qui-quadrado usando a segunda
alternativa o de trabalhar apenas com as freqncias relativas, deixando de multiplic-
las pelo tamanho da amostra (n) mas no se deve esquecer, ao final das operaes, de
multiplicar o valor do qui-quadrado obtido pelo tamanho amostral, porque o valor
obtido igual ao do qui-quadrado dividido por n. Assim, usando os dados de nosso
exemplo, teramos:
4747 , 0
) 4747 , 0 4776 , 0 (
0334 , 0
) 0334 , 0 0358 , 0 (
0998 , 0
) 0998 , 0 0972 , 0 (
3920 , 0
) 3920 , 0 3893 , 0 (
2 2 2 2
= 0,000276
e, multiplicando esse resultado por 2.571, obtm-se um valor de qui-quadrado muito
prximo aos calculados anteriormente, pois 0,000276 2.571 = 0,7096; 0,30<P<0,50.
Quando os subgrupos sangneos A
1
, A
2
, A
1
B e A
2
B so levados em conta, o
sistema ABO passa a incluir seis fentipos explicados custa de dez gentipos que,
numa populao em equilbrio gentico se distribuem como na Tabela 4.2.
Tabela 4.2. Freqncias genotpicas e fenotpicas do sistema ABO em uma populao
em equilbrio gentico, quando se consideram os subgrupos A
1
, A
2
, A
1
B e A
2
B.

Fentipo Gentipo
Freqncia
Genotpica
Freqncia
Fenotpica
A
1
A
1
A
1

A
1
A
2

A
1
O
p
1
2
2p
1
p
2
2p
1
r

p
1
2
+2p
1
(p
2
+r)
A
2
A
2
A
2

A
2
O
p
2
2
2p
2
r
p
2
(p
2
+2r)
B BB
BO
q
2

2qr
q(q+2r)
A
1
B A
1
B 2p
1
q 2p
1
q
A
2
B A
2
B 2p
2
q 2p
2
q
O OO r
2
r
2

As freqncias preliminares p
1
, p
2
, q e r dos alelos A
1
, A
2
, B e O so
estimadas a partir das freqncias fenotpicas A
1
, A
2
, A
2
B e O como abaixo:
p
1
= O B A B A 1
2 2
+ + +
p
2
= O B O B A B A
2 2
+ + + +
q = O A A 1
2 1
+ +
36
29
r= O
Depois de determinar o desvio (D) entre a unidade e a soma das estimativas
preliminares, isto , depois de calcular:
D = 1 (p
1
+ p
2
+ q+ r)
as estimativas corrigidas p
1
, p
2
e q das freqncias dos genes A
1
, A
2
e B sero obtidas
pela multiplicao das estimativas preliminares p
1
, p
2
e q por
+
2
D
1 . A estimativa
corrigida r do alelo O pode ser obtida simplesmente pela diferena 1 (p
1
+p
2
+q) ou
calculando
+
2
D
1
2
D
r .
Para estimar as freqncias dos genes do sistema ABO em populaes com o
alelo A
int
pode-se fazer o clculo das estimativas preliminares como abaixo:
p
1
= O B A B A B A A 1
2 int 2 int
+ + + + +
p
int
= O B A B A O B A B A B A A
2 2 2 int 2 int
+ + + + + + + +
p
2
= O B O B A B A
2 2
+ + + +
q = O A A A 1
int 2 1
+ + +
r = O

Depois de calcular o desvio D = 1 (p
1
+ p
int
+ p
2
+ q+ r), todas as estimativas
corrigidas, com exceo de r, sero obtidas pela multiplicao das estimativas
preliminares por
+
2
D
1 . A estimativa corrigida r ser obtida por intermdio de
1 (p
1
+ p
int
+ p
2
+q) ou por intermdio de
+
2
D
1
2
D
r .

ANOMALIAS RECESSIVAS E CLCULO DAS FREQNCIAS GNICAS

No raro termos que lidar com anomalias recessivas resultantes da homozigose
ou heterozigose de diferentes mutaes. Em outras palavras, no raro nos depararmos
com vrias mutaes, que poderemos designar por a, a
1
, a
2
, a
3
etc. de um gene normal
A e que tanto os homozigotos aa, a
1
a
1
, a
2
a
2
ou a
3
a
3
quanto os heterozigotos aa
1
, aa
2
,
aa
3
, a
1
a
2
, a
1
a
3
ou a
2
a
3
determinem um quadro patolgico semelhante. Em situaes
como essa, em que os diferentes gentipos podem ser detectados por tcnicas de
gentica molecular, mas que, do ponto de vista clnico, resultam em um quadro
semelhante, podemos, para fins de epidemiolgicos, reunir os homozigotos aa, a
1
a
1
,
37
30
a
2
a
2
, a
3
a
3
e os heterozigotos aa
1
, aa
2
, aa
3
, a
1
a
2
, a
1
a
3
e a
2
a
3
em uma nica categoria,
designada por aa.
Para exemplificar, consideremos o caso da fibrose cstica, que o defeito
gentico mais freqente em populaes caucasides, decorrente de muitas mutaes
caracterizveis por tcnicas de estudo de DNA. Considerando, porm, que essas
mutaes em homozigose ou em heterozigose dos diferentes mutantes resulta num
quadro patolgico de fibrose cstica, podemos trat-las em conjunto para fins
epidemiolgicos. Assim, numa populao caucaside na qual a fibrose cstica ocorre em
4 de cada 10.000 nascimentos, poderamos estimar que, dentre cerca de 25 indivduos
dessa populao, um seria portador (heterozigoto) de um alelo mutante responsvel pela
fibrose cstica. Realmente, a partir do conhecimento da incidncia de fibrose cstica,
calcularamos q = 0004 0, = 0,02 e p = 1 0,02 = 0,98. Isso nos permitiria estimar a
freqncia de portadores como sendo 2pq = 0,0392 ou 1: 25,5 1: 25.

COMPARAO DE VRIAS AMOSTRAS

Quando lidamos com polialelismo com codominncia e queremos comparar
vrias amostras, a fim de investigar se elas podem ser reunidas em uma nica ou se isso
no deve ser feito em decorrncia de uma diferena significativa entre elas, podemos
levar em conta a distribuio gnica, como nos casos de dialelismo. Contudo, se as
amostras representarem populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg poder-se- usar
a alternativa de comparar as distribuies genotpicas dessas amostras. Para
exemplificar, consideremos que em amostras de trs populaes estudadas quanto
fosfatase cida eritrocitria tivssemos encontrado os resultados apresentados na Tabela
5.2. Com esses dados pode-se elaborar a Tabela 6.2 e, pelo valor de qui-quadrado
encontrado, concluir a favor da hiptese de que as trs amostras podem ser reunidas
como se fossem procedentes de uma mesma populao, j que as diferenas entre as
propores dos trs alelos estudados no diferem significativamente.

Tabela 5.2 Distribuio de trs amostras populacionais quanto aos gentipos de
fosfatase cida eritrocitria.
Amostra
A B C AB AC BC Total
Populao 1
19 54 0 53 1 3 130
Populao 2
10 22 0 16 0 2 50
Populao 3
11 34 0 41 2 6 94

38
31
Tabela 6.2. Comparao das trs amostras da Tabela 5.2 quanto s propores dos
alelos P
a
, P
b
e P
c
.
Amostra
P
a
P
b
P
c

Total
Populao 1 92 164 4 260
Populao 2 36 62 2 100
Populao 3 65 115 8 188
2
(4)
= 3,402; 0,30<P<0,50

Nos casos de polialelismo em que existem relaes de dominncia e
recessividade, a comparao de vrias amostras pode ser feita usando o recurso de
comparar as suas distribuies fenotpicas. No caso de trialelismo, como o dos grupos
sangneos do sistema ABO clssico, Stevens (1950) idealizou um mtodo mais
preciso, que denominou de mtodo dos crculos equivalentes, o qual permite a
comparao da freqncia dos alelos. Esse mtodo foi publicado quando o eminente
professor ingls, precocemente falecido, ministrava aulas de Estatstica na Universidade
de So Paulo. Ele leva em conta o sistema ABO, mas pode ser estendido para outros
sistemas anlogos
O mtodo em questo grfico e permite a comparao rpida de um grande
nmero de amostras, cada uma das quais representada por um crculo, cujo raio
funo da freqncia r do gene O, ou da soma das freqncias p e q dos alelos A e B. As
coordenadas retangulares que servem para determinar a posio de cada crculo so
dadas pelas razes quadradas das freqncias dos alelos A e B ( p e q ).
No mtodo de Stevens (1950) a hiptese de que duas ou mais amostras no
diferem quanto s freqncias gnicas do sistema ABO aceita quando os crculos que
as representam se interpenetram. Quando isso no ocorre, rejeita-se tal hiptese e aceita-
se a alternativa de que as amostras tm freqncias gnicas que diferem
significativamente.
Para a obteno dos raios dos crculos em funo de r, Stevens (1950) preparou
uma tabela que fornece os elementos para clculo de raios de crculos que incluem
diferentes probabilidades, parte da qual est apresentada na Tabela 7.2. Com base nos
dados dessa tabela pode-se achar o raio do crculo equivalente se dividirmos pela raiz
quadrada do tamanho amostral ( n ) o valor tabulado em funo da freqncia r.
Assim, por exemplo, se o valor estimado de r em uma amostra de 100 indivduos for
0,7, o raio do crculo de 80% de probabilidade ser
10
607 0,
= 0,0607 e o de 95% de
39
32
probabilidade ser
10
829 0,
= 0,0829. Tais valores sero representados graficamente na
mesma escala utilizada para indicar os valores de p e de q .
Tabela 7.2. Elementos para o clculo de raios de crculos equivalentes que incluem 80%
e 95% de probabilidade em funo da freqncia r do gene O do sistema ABO.
r 80% 95%
0,5 0,581 0,793
0,6 0,596 0,813
0,7 0,607 0,829
0,8 0,617 0,842
0,9 0,626 0,854
1,0 0,634 0,865

Se o valor de r no estiver representado na Tabela 7.2, poder-se- fazer uma
interpolao para obter o raio do crculo equivalente. Assim, por exemplo, se em uma
amostra de 100 indivduos o valor de r for estimado em 0,65 considerar-se- que,
quando r igual a 0,6 o valor tabulado para obter o raio do crculo de 80% de
probabilidade 0,596, sendo igual a 0,607 quando r igual a 0,7. Assim, a um aumento
de 0,1 no valor de r corresponde um aumento de 0,011 no valor tabulado. Portanto, o
valor 0,0055 deve corresponder a um aumento de 0,05, isto , diferena entre 0,65 e
0,6. Desse modo, o raio do crculo equivalente de 80% de probabilidade ser
10
0055 0 596 0 , , +
= 0,0602. No caso de se querer obter o raio do crculo equivalente de
95% de probabilidade sendo o valor de r igual a 0,65 ter-se-ia, pelos mesmos motivos
10
008 0 813 0 , , +
= 0,0821. Do ponto de vista prtico, contudo, as interpolaes para a
obteno dos valores dos raios dos crculos equivalentes constituem apenas
refinamentos. Portanto, do ponto de vista prtico, quando r no estiver representado na
Tabela 7.2 bastar tomar o seu valor mais prximo.
Para entender melhor a aplicao do mtodo de Stevens (1950), consideremos os
dados apresentados na Tabela 8.2 a respeito de cinco amostras, distribudas segundo os
grupos sangneos do sistema ABO clssico (Beiguelman e Marchi, 1962; Beiguelman,
1963). Os dados dessa tabela permitem obter os elementos necessrios construo dos
crculos equivalentes, de modo que, a partir deles pode-se preparar uma outra tabela
como a Tabela 9.2 e desenhar os grficos das Figuras 1.2 e 2.2.
40
33

Tabela 8.2. Distribuio de cinco amostras segundo os grupos sangneos do sistema
ABO clssico e estimativas corrigidas das freqncias dos alelos A, B e O. Entre
parnteses esto assinalados os valores em porcentagem. 1. Brasileiros caucasides com
ancestrais brasileiros at bisavs; 2. brasileiros negrides; 3. italianos e brasileiros
descendentes no-miscigenados de italianos; 4. espanhis e brasileiros descendentes no
miscigenados de espanhis; 5. japoneses e descendentes no miscigenados de japoneses.

Amostra A B AB O Total p q r
1 228
(37,44)
52
(8,54)
15
(2,46)
314
(51.56)
609
(100)
0,225 0,057 0,718
2 56
(31,11)
23
(12,78)
8
(4,44)
93
(51,67)
180
(100)
0,196 0,090 0,714
3 276
(38,76)
69
(9,69)
33
(4,64)
334
(46,91)
712
(100)
0,247 0,074 0,679
4 47
(35,60)
13
(9,85)
5
(3,79)
67
(50,76)
132
(100)
0,221 0,071 0,708
5 111
(37,00)
68
(22,67)
40
(13,33)
81
(27,00)
300
(100)
0,293 0,198 0,509

Tabela 9.2. Elementos para a construo dos crculos equivalentes de 80% e 95% de
probabilidade das amostras descritas na Tabela 7.

Amostra p q n Raio (80%) Raio (95%)
1 0,474 0,239 24,678 0,025 0,034
2 0,443 0,300 13,416 0,046 0,062
3 0,497 0,274 26,683 0,023 0,031
4 0,470 0,266 11,489 0,054 0,072
5 0,713 0,455 17,321 0,034 0,046

Fig.1.2. Crculos equivalentes de 95% de probabilidade das cinco amostras relacionadas
na Tabela 8.2.

41
34

Fig.2.2. Crculos equivalentes de 80% de probabilidade das cinco amostras relacionadas
na Tabela 8.2.

A anlise da Fig.1.2 permite concluir que, no concernente s freqncias gnicas
do sistema ABO, as amostras 1, 2, 3 e 4 no diferem significativamente entre si, mas
todas elas so bem diferentes da amostra 5, constituda por japoneses e seus
descendentes no miscigenados. Um analista mais rigoroso construiria o grfico da
Fig.2.2 e, com base nos crculos equivalentes de 80% de probabilidade aceitaria que a
amostra 2 difere da amostra 1 e da amostra 5, e que as amostras 1, 3 e 4 no diferem
entre si, mas diferem da amostra 5.
42
35
QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. Um sistema gentico constitudo por quatro alelos autossmicos designados
pelas letras A, B, C e D. Se em uma populao as freqncias desses alelos forem
A = 10%, B = 20%, C = 30% e D = 40% quais as freqncias genotpicas esperadas em
equilbrio gentico?
R 1.
AA = 0,01 AC = 0,06
BB = 0,04 AD = 0,08
CC = 0,09 BC = 0,12
DD = 0,16 BD = 0,16
AB = 0,04 CD = 0,24

Q 2. Os grupos sangneos do sistema ABO foram estudados em duas amostras de
indivduos caucasides do Estado de So Paulo. Os resultados percentuais foram os
apresentados abaixo. Com base neles:
a) calcular as estimativas preliminares das freqncias dos alelos A, B e O;
b) verificar se as amostras representam populaes em equilbrio gentico;
c)calcular as estimativas corrigidas das freqncias dos alelos A, B e O.
Amostra
No. A B AB O
1 712 38,76 9,69 4,64 46,91
2 609 37,44 8,54 2,46 51,56

R 2. a) Amostra 1 Amostra 2
p = 4691 0 0969 0 1 , , + = 0,2477 p = 5156 0 0854 0 1 , , + = 0,2248
q = 4691 0 3876 0 1 , , + = 0,0744 q = 5156 0 3744 0 1 , , + = 0,0566
r = 4691 0, = 0,6849 r = 5156 0, = 0,7181
D = -0,0070 D = 0,0005

b) As duas amostras representam populaes em equilbrio gentico porque:
Na amostra 1:
2
(1)
= 2712 667 2 000049 0
0744 0 2477 0
5849 0
1 , ,
, ,
,
=
+ ; 0,10<P<0,20.
Na amostra 2:
2
(1)
= 2712 017 0 00000025 0
0566 0 2248 0
7181 0
1 , ,
, ,
,
=
+ ;0,80<P<0,90

c) Amostra 1: p = 0,247; q = 0,074; r = 0,079
Amostra 2: p = 0,225; q = 0,057; r = 0,718

Q 3. Verificar graficamente se as duas amostras da questo anterior no diferem
significativamente quanto s freqncias dos genes do sistema ABO. Se elas no
diferirem significativamente, calcular as estimativas combinadas das freqncias dos
alelos A, B e O nas amostras reunidas em uma nica.
43
36
R 3. Tendo em vista a inexistncia de diferena significativa entre as amostras
estudadas pode-se calcular:

p =
321 . 1
) 225 , 0 609 ( ) 247 , 0 712 ( +
= 0,237
q =
321 . 1
) 057 , 0 609 ( ) 074 , 0 712 ( +
= 0,066
r =
321 . 1
) 718 , 0 609 ( ) 679 , 0 712 ( +
= 0,697

Q 4. As amostras de sangue de praticamente todos os indivduos (180) de uma
comunidade ribeirinha de Rondnia (Portuchuelo, RO) foram investigadas
eletroforeticamente para estudar a distribuio genotpica da fosfatase cida
eritrocitria, tendo-se observado o seguinte resultado:
AA = 2; BB = 118; CC = 0; AB = 50; AC = 1; BC = 9

Quer-se saber: as estimativas das freqncias dos alelos A, B e C, e se a
distribuio genotpica observada pode ser considerada como representativa de uma
populao em equilbrio de Hardy e Weinberg.
R 4. As freqncias p, q e r dos alelos A, B e C podem ser obtidas como abaixo:

p =
360
1 50 4 + +
= 0,153 q =
360
9 50 236 + +
= 0,819 r =
360
9 1 0 + +
= 0,028

Essas freqncias permitem calcular os valores esperados em cada classe
genotpica e, com base no valor do qui-quadrado obtido (2,070) com trs graus de
liberdade, concluir que as propores observadas no diferem significativamente
daquelas esperadas em equilbrio de Hardy e Weinberg
Valores
AA BB CC AB AC BC
Obs. (o) 2 118 0 50 1 9
Esp. (e) 4,2 120,7 0,1 45,1 1,5 8,3
e
e) (o
2

1,152

0,060

0,100

0,532

0,167

0,059
2
(3)
=

2,070; 0,50<P<0,70.
44
37

Q 5. As hemcias de 862 indivduos da populao de Monte Negro, RO, foram tratadas
com os anti-soros anti-Fy
a
e anti- Fy
b
do sistema sangneo Duffy, tendo sido observado
o seguinte resultado:
Fentipo Fy(a+b-) Fy(a-b+) Fy(a+b+) Fy(a-b-)
Gentipo Fy
a
Fy
a
ou
Fy
a
Fy
Fy
b
Fy
b
ou
Fy
b
Fy
Fy
a
Fy
b
FyFy
No. 236 328 243 55
% 27,38 38,05 28,19 6,38

Quer-se saber as estimativas das freqncias dos alelos Fy
a
, Fy
b
e Fy e se a
amostra estudada representa uma populao em equilbrio gentico.
R 5. Aplicando o mtodo de Bernstein para a anlise dos dados do sistema Duffy,
obtemos, inicialmente, as estimativas preliminares p, q e r dos alelos Fy
a
, Fy
b
e Fy,
bem como o desvio D:
p = 0,3334
q = 0,4190
r = 0,2526
D = 1 1,005 = - 0,005
Com esses elementos obtemos as estimativas corrigidas p, q e r :
p= 0,3326
q= 0,4180
r = 0,2494

e, pelo baixo valor do qui-quadrado (
2
(1)
= 0,120; 0,70<P<0,80) conclumos que a
amostra de Monte Negro representa uma populao em equilbrio gentico em relao
aos grupos sangneos do sistema Duffy.

REFERNCIAS


Beiguelman, B. & Marchi, A. Blood groups among Japanese in Brazil. Am. J. Phys. Anthrop. 20: 29-31,
1962

Bernstein, F. Ergebnisse einer biostatistischen zusammenfassenden Betrachtung ber die erblichen
Blutstrukturen des Menschen. Klin. Wschr. 3: 1495-1497, 1924.

Bernstein, F. Zusammenfassende Betrachtungen ber die erbliche Blutstrukturen des Menschen. Z.
indukt. Abstamm. u. VererbLehre. 37: 237-270, 1925.

Bernstein, F. Fortgesetzte Untersuchungen aus der Theorie der Blutgruppen. Z. indukt. Abstamm. u.
VererbLehre 56: 233-237, 1930.

Cabello, P.H. & Krieger, H. Genioc. Sistema para anlises de dados de Gentica. Publicao Tcnica,
Departamento de Gentica, Instituto Oswaldo Cruz-FIOCRUZ, Rio de Janeiro, 1997.

45
38
Cook, P.J., Robson, E.B., Buckton, K.E., Slaughter, C.A., Gray, J.E., Blank, C.E., James, F.E., Ridler,
M.A., Insley, J. & Hulten, M. Segregation of ABO, AK(1) and ACONs in families with
abnormalities of chromosome 9. Ann. Hum. Genet.41: 365-378, 1978.

Narahara, K., Takahashi, Y., Kikkawa, K., Wakita, Y., Kimura, S. & Kimoto, H. Assignment of ABO
locus to 9q31.3qter by study of a family in which an intrachromosomal shift involving
chromosome 9 is segregating. Japan. J. Hum. Genet.31: 289-296, 1986.

Stevens, W.L. Estimation of blood-group gene frequencies. Ann. Eugenics 8: 362-375, 1938.

Stevens, W.L. Statistical analysis of the ABO blood groups. Human Biol. 22:191-217,1950.

46

39
CAPTULO 3. OUTROS TIPOS DE EQUILBRIO GENTICO

As consideraes feitas nos captulos anteriores a respeito de dialelismo e polialelismo
autossmico no podem ser estendidas aos caracteres ligados ao sexo, nem aos caracteres
polignicos, nem a genes em ligao, como teremos oportunidade de verificar no presente captulo.

GENES DO CROMOSSOMO X

Na espcie humana, a esmagadora maioria das mulheres tem dois cromossomos X em seu
caritipo, de modo que, quando a populao atinge equilbrio gentico, apenas elas podem
apresentar os gentipos se distribuindo segundo (p + q)
2
= 1, nos casos de dialelismo, ou segundo
(p + q + r + ...+ x)
2
= 1 nos casos de polialelismo. Isso no pode acontecer nos homens, visto que
eles, na esmagadora maioria, possuem caritipo com um nico cromossomo X, de modo que os
genes desse cromossomo ficam em hemizigose. Como teremos oportunidade de constatar neste
captulo, se houver equilbrio gentico em relao aos caracteres monognicos ligados ao sexo, as
freqncias dos gentipos na populao masculina devero ser iguais s dos alelos que os
determinam.
Um outro ponto interessante que deve ser levado em conta que a estabilidade da
distribuio genotpica em relao a genes do cromossomo X somente atingida aps uma nica
gerao em panmixia quando, na gerao inicial, as freqncias genotpicas dos homens
correspondem s freqncias gnicas da populao. Se isso no ocorrer sero necessrias vrias
geraes em panmixia para que a estabilidade da distribuio genotpica seja alcanada.
Para ilustrar essas afirmaes consideremos um par de alelos A,a do cromossomo X e uma
amostra de 110 mulheres e 100 homens de uma populao terica que apresente na gerao inicial a
seguinte distribuio genotpica:
M u l h e r e s H o m e n s
Valor
X
A
X
A
X
A
X
a
X
a
X
a

TOTAL
X
A
Y X
a
Y
TOTAL
No. 56 20 34 110 60 40 100
% 50,9 18,2 30,9 100 60 40 100

As freqncias p e q dos alelos A e a do cromossomo X nessa populao podem ser
calculadas a partir da contagem do nmero de cromossomos X com esses alelos nos gametas que
serviram para constituir essa gerao inicial. Assim, para estimar a freqncia p do gene A
poderemos, inicialmente, fazer a soma do nmero de homens que tm o gentipo X
A
Y com o
nmero de mulheres que possuem o gentipo heterozigoto X
A
X
a
e com o dobro do nmero de
mulheres com o gentipo homozigoto X
A
X
A
, pois os dois cromossomos do caritipo dessas ltimas
apresentam esse alelo. Em seguida, dividimos o resultado dessa contagem pelo nmero total de
47

40
cromossomos X nos gametas que deram origem amostra. Esse nmero, evidentemente, dado
pela soma do total de indivduos do sexo masculino (M) ao dobro do total de indivduos do sexo
feminino (F). Empregando os dados de nosso exemplo teramos, pois:
p =
) 110 2 ( 100
) 56 2 ( 20 60
F 2 M
X X 2 X X Y X
+
+ +
=
+
+ +
A A a A A
= 0,60
Para estimar a freqncia q do alelo a ligado ao cromossomo X poderamos calcular
q = 1- p = 1- 0,60 = 0,40 ou seguir o mesmo tipo de contagem anterior, isto , calcular:
q =
) 110 2 ( 100
) 34 2 ( 20 40
F 2 M
X X 2 X X Y X
+
+ +
=
+
+ +
a a a A a
= 0,40
Por ser o desvio padro das freqncias desses alelos estimada por intermdio de
=
M F 2 +
pq
, teramos em nosso exemplo que =
100 220
40 0 60 0
+
, ,
= 0,027
Um outro modo de estimar as freqncias dos alelos A e a ligados ao cromossomo X
aquela baseada nas freqncias dos diferentes gentipos. Para isso, levamos em conta que a
freqncia de cada gentipo masculino multiplicada pelo total de homens o nmero de homens
com cada um dos gentipos. Por outro lado, levamos em conta, tambm, que a freqncia de
mulheres heterozigotas multiplicada pelo total de mulheres o nmero de mulheres heterozigotas e
que o dobro do total de mulheres multiplicado pela freqncia de mulheres homozigotas o dobro
do nmero de mulheres com esse gentipo. Em vista disso, fica claro que as frmulas de clculo da
freqncia p mencionada acima poderia ter sido escritas como abaixo:
p =
F 2 M
F 2 F M
+
+ +
A A a A A
X X X X Y X

Lembrando, porm que ao trabalharmos com porcentagens, claro que tornamos o tamanho
da amostra masculina artificialmente igual ao da feminina, pois, em ambos os casos a soma de todas
as freqncias parciais 1 ou 100%. Pode-se, portanto, escrever que, ao lidarmos com freqncias
tem-se M = F e, portanto, a ltima frmula pode ser escrita como:
p =
F 3
F 2 F F
A A a A A
X X X X Y X + +

a qual, depois de simplificada, passa a ser escrita como:
p =
3
X X 2 X X Y X
A A a A A
+ +

Aplicando raciocnio anlogo, a freqncia q do alelo a pode ser calculada pela frmula
abaixo:
q =
3
2
a a a A a
X X X X Y X + +

48

41
ou, mais facilmente, por intermdio de q = 1 - p.
Usando os dados de nosso exemplo teramos :
p =
3
) 509 0 2 ( 182 0 60 0 , , , + +
= 0,60 ; q = 1- p = 1 0,60 = 0,40
Como se v, a freqncia genotpica dos homens corresponde exatamente freqncia
gnica, mas a distribuio genotpica entre as mulheres difere significativamente daquela esperada
em equilbrio gentico estvel, ou seja, X
A
X
A
= Fp
2
; X
A
X
a
= F2pq; X
a
X
a
= Fq
2
. De fato,
comparando as propores genotpicas esperadas com as observadas, apenas entre as mulheres,
tem-se:

Valores X
A
X
A
X
A
X
a
X
a
X
a
Total
Observado (o) 56 20 34 110
Esperado (e) 39,6 52,8 17,6 110
e
e) (o
2

6,792 20,376 15,282
2
(1)
= 42,45
P<<0,001

Apesar de a distribuio genotpica observada nas mulheres diferir significativamente
daquela esperada segundo (p+q)
2
, tem-se que tal equilbrio gentico estvel dever ser atingido
aps uma nica gerao de panmixia porque, em nosso exemplo, as freqncias genotpicas dos
homens so iguais s freqncias gnicas. De fato, isso o que se pode observar na Tabela 1.3,
pois, na primeira gerao filial os homens continuam mostrando freqncias genotpicas idnticas
s freqncias gnicas, enquanto os gentipos das mulheres passam a se distribuir segundo
(p+q)
2
= 1.
Tabela 1.3. Demonstrao de que a distribuio genotpica estvel atingida aps pamnixia de uma
gerao inicial composta por homens X
A
Y (60%) e X
a
Y (40%), e mulheres X
A
X
A
(50,9 % 51%),
X
A
X
a
(18,2% 18%) e X
a
X
a
(30,9% 31 %).

Tipo Freqncia X
A
X
A
X
A
X
a
X
a
X
a
X
A
Y X
a
Y
X
A
X
A
X
A
Y 0,510,60=0,306 0,153 - - 0,153 -
X
A
X
A
X
a
Y 0,510,40=0,204 - 0,102 - 0,102 -
X
A
X
a
X
A
Y 0,180,60=0,108 0,027 0,027 - 0,027 0,027
X
A
X
a
X
a
Y 0,180,40=0,072 - 0,018 0,018 0,018 0,018
X
a
X
a
X
A
Y 0,310,60=0,186 - 0,093 - - 0,093
X
a
X
a
X
a
Y 0,310,40=0,124 - - 0,062 - 0,062
Total =1,000 0,180 0,240 0,080 0,300 0,200
Freqncia em relao a cada sexo 0,360
(p
2
)
0,480
(2pq)
0,160
(q
2
)
0,600
(p)
0,400
(q)

Se a gerao inicial da populao terica tomada para exemplo tivesse mostrado as
freqncias genotpicas abaixo:
Mulheres: X
A
X
A
= 0,43; X
A
X
a
= 0,24; X
a
X
a
= 0,33
Homens: X
A
Y = 0,70; X
a
Y = 0,30
49

42
o equilbrio gentico no seria atingido aps uma nica gerao de panmixia, como se pode
verificar na Tabela 2.3. Tal equilbrio demoraria a ser atingido porque, apesar de as freqncias dos
alelos A e a serem as mesmas da populao anterior, isto , p =
3
86 0 24 0 70 0 , , , + +
= 0,60 e
q = 1 - 0,60 = 0,40, elas diferem das freqncias genotpicas observadas nos homens da gerao
inicial.
Tabela 2.3. Demonstrao de que a distribuio genotpica estvel no alcanada aps panmixia
de uma gerao inicial composta por homens X
A
Y (70%) e X
a
Y (30%) e mulheres X
A
X
A
(43%),
X
A
X
a
(24%)

e X
a
X
a
(33%).

Tipo
Freqncia
X
A
X
A
X
A
X
a
X
a
X
a
X
A
Y X
a
Y
X
A
X
A
X
A
Y
0,301 0,1505 - - 0,1505 -
X
A
X
A
X
a
Y
0,129 - 0,0645 - 0,0645 -
X
A
X
a
X
A
Y
0,168 0,0420 0,0420 - 0,0420 0,0420
X
A
X
a
X
a
Y
0,072 - 0,0180 0,0180 0,0180 0,0180
X
a
X
a
X
A
Y
0,231 - 0,1155 - - 0,1155
X
a
X
a
X
a
Y
0,099 - - 0,0495 - 0,0495
Total
1,000 0,1925 0,2400 0,0675 0,2750 0,2250
Freqncia em relao
a cada sexo

0,3850

0,4800

0,1350

0,5500

0,4500
Freqncia esperada
em
equilbrio gentico
0,3600
(p
2
)
0,4800
(2pq)
0,1600
(q
2
)
0,6000
(p)
0,4000
(q)

A Tabela 3.3, por sua vez, generaliza o que foi discutido acima ao mostrar a distribuio
familial em uma populao terica que est em equilbrio gentico em relao aos gentipos
decorrentes de um par de alelos A,a do cromossomo X, com freqncias p e q = l - p.

Tabela 3.3. Distribuio das famlias de uma populao terica que est em equilbrio gentico
estvel em relao aos gentipos determinados por um par de alelos A,a do cromossomo X, que
ocorrem com freqncias p e q = 1 - p, respectivamente.

Casais Filhas Filhos
Tipo Freqncia X
A
X
A
X
A
X
a
X
a
X
a
X
A
Y X
a
Y
X
A
X
A
X
A
Y p
2
.p = p
3
p
3
- - p
3
-
X
A
X
A
X
a
Y p
2
.q= p
2
q - p
2
q - p
2
q -
X
A
X
a
X
A
Y 2pq.p =2p
2
q p
2
q p
2
q - p
2
q p
2
q
X
A
X
a
X
a
Y 2pq.q =2pq
2
- pq
2
pq
2
Pq
2
pq
2

X
a
X
a
X
A
Y q
2
.p =pq
2
- pq
2
- - pq
2

X
a
X
a
X
a
Y q
2
q =q
3
- - q
3
- q
3

Total p+q = 1 p
2
2pq q
2
p q

Nos casos de polialelismo ligados ao sexo que no mostram relaes de dominncia a
estimativa das freqncias gnicas tambm pode ser feita levando em conta a contagem do nmero
50

43
de cromossomos X com esses alelos nos gametas que serviram para constituir essa gerao inicial
ou a freqncia dos gentipos. Assim, num caso de trialelismo em que so analisados os alelos A, a
e a
1
de um loco do cromossomo X, poderemos estimar a freqncia p, q e r desses alelos a partir de:
p =
F 2 M
X X 2 X X X X Y X
+
+ + +
A A a A a A A
1

q =
F 2 M
X X 2 X X X X Y X
+
+ + +
a a a a a A a
1

r =
F 2 M
X X 2 X X X X Y X
+
+ + +
1 1 1 1 1
a a a a a A a
ou r = 1 (p+q)
Se levarmos em conta as freqncias relativas dos diferentes gentipos, essas freqncias
gnicas podero ser estimadas a partir das frmulas baixo, onde os smbolos em negrito indicam as
freqncias relativas:
p =
3
2
A A a A a A A
1
X X X X X X Y X + ++ + + ++ + + ++ +

q =
3
2
a a a a a A a
X X X X X X Y X
1
+ + +

r =
3
2
1 1 1 1 1
a a a a a A a
X X X X X X Y X + ++ + + ++ + + ++ +
ou r = 1 (p+q)

TESTE DA HIPTESE DE EQUILBRIO GENTICO
Quando, em um estudo de uma amostra, levamos em conta apenas um par de alelos
codominantes do cromossomo X e queremos saber se a distribuio dos gentipos determinados por
esses alelos estvel, isto , representa uma populao em equilbrio gentico poderemos comparar
as propores observadas com as esperadas nos homens (Mp e Mq) e nas mulheres (Fp
2
, F2pq e
Fq
2
) por intermdio de um teste de qui-quadrado. Esse qui-quadrado ter dois graus de liberdade,
porque para calcular as cinco classes esperadas (duas masculinas e trs femininas) valemo-nos de
trs informaes, a saber, o nmero de homens, o nmero de mulheres e a freqncia de um dos
alelos.
Para exemplificar, consideremos que a desidrogenase de 6-fosfato de glicose (G-6PD) foi
estudada eletroforeticamente numa amostra de 210 homens e 200 mulheres de origem europia
mediterrnea e que, dentre os homens, 198 (94,3%) apresentaram a variante normal (B
+
) e 12
(5,7%) mostraram a variante deficiente (B
-
) dessa enzima. Nas mulheres foi possvel distinguir 182
(91%) com variante normal (B
+
), uma (0,5%) deficiente (B
-
) e 17 (8,5%) com atividade
intermediria, por serem heterozigotas. Para facilitar a notao, indiquemos os gentipos
masculinos por B
+
e B
-
e os femininos por B
+
B
+
, B
+
B
-
e B
-
B
-
.
51

44
Com base nesses dados podemos calcular as freqncias gnicas e as freqncias
genotpicas esperadas para compar-las com as observadas, obtendo:
p = B
+
=
3
820 1 085 0 943 0 , , , + +
= 0,949
q = B
-
= 1- p = 1 0,949 = 0,051
= 0,009

Mulheres Homens
Valores
B
+
B
+
B
+
B
-
B
-
B
-
Total B
+
B
-
Total
Observados (o) 182 17 1 200 198 12 210
Esperados (e) 180,1
(Fp
2
)
19,4
(F2pq)
0,5
(Fq
2
)
200 199,3
(Mp)
10,7
(Mq)
210
e
e) (o
2

0,020

0,297

0,5

0,008

0,158
2
(2)

= 0,983
0,50<P<0,70

O valor do qui-quadrado com dois graus de liberdade (0,983) permite-nos, pois, concluir que
a amostra representa uma populao em equilbrio gentico quanto aos gentipos estudados.
Consideremos, agora, um exemplo de trialelismo ligado ao sexo, analisando os resultados de
estudos eletroforticos de G-6PD em africanos (141 homens e 100 mulheres), nos quais se observou
a seguinte distribuio:
Homens: A
+
= 31 (22%), B
+
=79 (56%), A
-
= 31 (22%)
Mulheres: A
+
= 4, B
+
= 31, A
-
= 4, A
+
B
+
= 28, A
+
A
-
= 10, A
-
B
+
= 23.
Com essas dados podemos calcular as freqncias p, q e r dos alelos A
+
, B
+
e A
-
e as
freqncias genotpicas esperadas para compar-las com as observadas, como abaixo:
p = A+ =
3
08 0 10 0 28 0 22 0 , , , , + + +
= 0,227
q = B
+
=
3
62 0 23 0 28 0 56 0 , , , , + + +
= 0,563
r = A
-
= 1 (0,227+0,563) = 0,210
M u l h e r e s H o m e n s
Valores A
+
A
+
B
+
B
+
A
-
A
-
A
+
B
+
A
+
A
-
A
-
B
+
Total A
+
B
+
A
-
Total
Obs. (o) 4 31 4 28 10 23 100 31 79 31 141
Esp. (e) 5,2 31,7 4,4 25,6 9,5 23,6 100 32 79,4 29,6 141
e
e) (o
2

0,277 0,015 0,036 0,225 0,026 0,015 0,031 0,002 0,066
2
(5)

=0,693
0,98<p<0,99

O valor do qui-quadrado obtido (0,693) com cinco graus de liberdade, pois so necessrias
quatro informaes (a freqncia de dois alelos e os totais de homens e de mulheres) para calcular
as nove classes esperadas, permite concluir que as amostras de homens e mulheres estudadas
representam uma populao em equilbrio gentico quanto aos gentipos estudados.
52

45

ESTIMATIVA DAS FREQNCIAS DE GENES DO CROMOSSOMO X QUANDO EXISTE
RELAO DE DOMINNCIA ENTRE OS FENTIPOS FREQENTES NA POPULAO

Consideremos os alelos A,a de um loco do cromossomo X e que os fentipos ligados ao
sexo por eles determinados apresentam relao de dominncia, isto o fentipo X
A
X
A
no pode ser
distinguido do X
A
X
a
. Se o fentipo recessivo nas mulheres (X
a
X
a
) no for raro na populao, a
freqncia do gene responsvel por esse fentipo pode ser estimada de modo relativamente simples
a partir de uma amostra aleatria da populao. Nessa amostra consideramos que o nmero de
homens (M) representa a contribuio de M cromossomos X da gerao anterior e, se o nmero de
mulheres for F, ter-se- que 2F representa a contribuio de 2F cromossomos X dessa gerao.
Se q for a freqncia do cromossomo X
a
e p = 1 - q for a freqncia do cromossomo X
A

espera-se, numa populao em equilbrio gentico estvel, que:
1. O nmero de mulheres com o fentipo recessivo (X
a
X
a
) seja igual ao produto do nmero
de mulheres pela freqncia do gentipo X
a
X
a
, isto Fq
2
. Assim, representando o nmero de
mulheres com o gentipo X
a
X
a
por F
aa
, pode-se escrever F
aa
= Fq
2
, de onde se tira F =
2
a a
q
F
.
2. O nmero de homens com o gentipo X
a
Y seja igual ao produto do nmero de homens
pela freqncia q, isto Mq. Representando o nmero de homens com gentipo X
a
Y por M
a
e o
daqueles com gentipo X
A
Y por M
A
pode-se escrever M
a
= Mq de onde se tira M =
q
a
M
, bem
como M
a
= M - M
A
.
Numa amostra aleatria de M homens e F mulheres o nmero total de cromossomos X
a
ser
(2F+M)q = 2Fq +Mq
e, levando em conta o exposto acima, essa expresso pode ser apresentada como uma equao do
segundo grau (Pinto Jr.,1966), como se verifica abaixo:
(2F+M)q = 2
2
a a
q
F
.q + M - M
A

(2F+M)q = +
q
a a
F
q
a
M
- M
A
(2F+M)q

+ M
A
=
q
a a a
M F 2 +

(2F+M)q
2

+ M
A
q (2F
aa
+ M
a
) = 0
53

46

Essa ltima equao permite o clculo da estimativa da freqncia de X
a
, porque uma das
razes de q em uma equao do segundo grau q =
2a
4ac b b
2
+
. Pode-se, pois, escrever que a
freqncia q de X
a
pode ser estimada por intermdio de:
q =
M) F (
) M F M)( F ( M M
+
+ + +
2 2
2 2 4
a a a
2
A A

enquanto que a freqncia p de X
A
pode ser calculada por intermdio de p = 1 q. O desvio padro
ser calculado, de acordo com Neel e Schull (1954) pela frmula abaixo:
=
pq q
M
1
F 4
1
2
+

Para ilustrar a aplicao dessas frmulas consideremos os dados de Noades et al. (1966) a
respeito de 2.082 indivduos (1.013 homens e 1.069 mulheres) caucasides da Gr-Bretanha cujas
hemcias foram testadas com um anti-soro contendo anticorpos anti-Xg
a
, o qual capaz de
classificar os seres humanos em Xg(a+) e Xg(a-), conforme as suas hemcias aglutinem ou no aps
a ao desse anti-soro e da prova indireta da antiglobulina humana (prova indireta de Coombs).
Dentre os 1.013 homens examinados por Noades e colaboradores (1966), 667 foram classificados
como Xg(a+) e 346 como Xg(a-), enquanto que das 1.069 mulheres 967 foram classificadas como
Xg(a+) e 102 como Xg(a-).
Sabendo-se que a reao Xg(a-) determinada pelo alelo Xg do cromossomo X em
hemizigose nos nos homens (Xg) e em homozigose nas mulheres (XgXg), enquanto que a reao
Xg(a+) determinado pelo alelo Xg
a
em hemizigose nos homens (Xg
a
) e em homozigose ou
heterozigose nas mulheres (Xg
a
Xg
a
ou Xg
a
Xg), podemos estimar as freqncias dos alelo Xg

e Xg
a
na populao da Gr-Bretanha a partir desses dados. Assim, tem-se:
M
A
= 667 F
aa
= 102
M
a
= 340 F = 1.069
M = 1.013 2F
aa
= 204
2F = 2.138

q =
) 013 1 138 2 ( 2
) 346 204 )( 013 . 1 138 . 2 ( 4 ) 667 ( 667
2
. . +
+ + + +
= 0,3251

p = 1 0,3251 = 0,6749

=
325 0 675 0
013 1
106 0 1
069 1 4
1
, ,
.
,
.
= 0,0103
54

47
Com base nessas estimativas podemos dizer que o nmero esperado de mulheres
heterozigotas na amostra estudada igual freqncia 2pq multiplicada pelo total de mulheres, isto
F2pq = 1.069 0,4388 = 469,1. Alm disso, podemos dizer, tambm que o dizer que o nmero
esperado de homens e mulheres com os grupos sangneos Xg(a+) e Sg(a-) deve ser calculado
como abaixo:
Homens Xg(a+) = Mp = 1.013 0,6749 = 683,7
Homens Xg(a-) = Mq = 1.013 0,3251 = 329,3
Mulheres Xg(a+)= F(p
2
+2pq) = 1.069 0,8943 = 956
Mulheres Xg(a-) = Fq
2
= 1.069 0,1057 = 113

Esses nmeros esperados permitem pr prova a hiptese nula de que a amostra estudada
pode ser considerada como extrada de uma populao em equilbrio gentico por intermdio de um
qui-quadrado com um grau de liberdade. Isso porque existem quatro classes esperadas e so trs as
informaes da amostra necessrias para calcul-las (o total de homens, o total de mulheres e a
freqncia de um dos alelos). A anlise dos dados de nosso exemplo feita na Tabela 4.3 permite
concluir pela aceitao dessa hiptese, j que o qui-quadrado obtido (2,453) indica que as
diferenas entre as propores observadas e esperadas no so significativas.

Tabela 4.3. Verificao de que a amostra estudada por Noades et al. (1966) pode ser considerada
como extrada de uma populao em equilbrio gentico.
Sexo Grupo
Sangneo
Nmero
Observado
Nmero
Esperado
e
e o
2
) (

Xg(a+) 667 683,7 0,408
Masculino
Xg(a-) 346 329,3 0,847
Xg(a+) 967 956 0,127
Feminino
Xg(a- 102 113 1,071
Total
2.082 2.082
2
(1)
= 2,453
0,10<P<0,20

ESTIMATIVA DAS FREQNCIAS DE GENES DO CROMOSSOMO X QUANDO
EXISTE RELAO DE DOMINNCIA EM RELAO A UM FENTIPO RARO

Do mesmo modo que em relao aos genes autossmicos bem mais simples estimar a
freqncia de heterozigotas de genes do cromossomo X quando o fentipo recessivo raro. Quando
isso acontece, aceitamos que a populao est em equilbrio gentico, de modo que consideramos a
freqncia dos homens que exibem o fentipo recessivo raro em estudo como sendo a estimativa da
freqncia q do alelo que o determina. No h a necessidade de levar em conta o nmero de
mulheres homozigotas desse gene porque a sua ocorrncia eventual, como sabido, pode ser
desprezada.
Em vista do exposto, tem-se que, em uma populao como a de Porto Alegre, RS, na qual a
freqncia de homens com hemofilia A, que apresentam deficincia do fator VIII de coagulao
55

48
(globulina anti-hemoflica), foi estimada em 1: 10.000 (Roisenberg, 1968), pode-se aceitar ser esse
valor a estimativa da freqncia q do gene da hemofilia A, ou melhor, das diferentes mutaes
tomadas em conjunto, que resultam na hemofilia A (q = 0,0001). A freqncia das mulheres
heterozigotas do gene alterado em Porto Alegre pode, pois, ser estimada em 1: 5.000 seja a partir de
Aa = 2pq ou de Aa = 2q, pois a freqncia p = 1- q do alelo que condiciona nveis normais do fator
VIII , praticamente, a unidade (p = 0,9999). Em outras palavras, em relao a um alelo raro do
cromossomo X, a proporo de mulheres portadoras desse alelo (heterozigotas) ser, praticamente,
o dobro da freqncia dos homens que possuem tal alelo em populaes em equilbrio gentico.

EQUILBRIO GENTICO E HERANA POLIGNICA
Quando lidamos com caracteres que dependem de mais de um par de alelos (herana
polignica) pode-se demonstrar que, se a populao obedecer as oito condies estabelecidas para
as populaes tericas em equilbrio de Hardy e Weinberg, os gentipos decorrentes de cada par de
alelos do conjunto polignico atingem, isoladamente, distribuio estvel aps uma nica gerao
de panmixia, isto , os gentipos decorrentes de cada par de alelos obedecero a lei de Hardy e
Weinberg. Entretanto, os gentipos que incluem todo o conjunto polignico necessitaro de vrias
geraes de casamentos aleatrios para alcanar uma distribuio genotpica estvel, a menos
que a gerao inicial seja composta exclusivamente por heterozigotos de todos os alelos do
conjunto polignico.
Entretanto, o nmero de geraes necessrias para que a populao atinja o equilbrio
gentico em relao aos caracteres polignicos no depende apenas da composio gentica inicial,
mas tambm do nmero de pares de alelos implicados. De fato, se o carter depender de dois pares
de alelos o equilbrio gentico ser atingido quando (p
1
+q
1
)
2
(p
2
+ q
2
)
2
= 1, mas se ele depender de
trs pares de alelos o equilbrio gentico somente ser alcanado quando tivermos
(p
1
+q
1
)
2
(p
2
+q
2
)
2
(p
3
+q
3
)
2
= 1. Para generalizar, pode-se escrever que, para os caracteres polignicos,
o equilbrio gentico atingido quando
(p
1
+q
1
)
2
(p
2
+ q
2
)
2
(p
3
+q
3
)
2
......(p
x
+q
x
)
2
= 1
Para exemplificar, consideremos apenas dois pares de alelos autossmicos A,a e B,b com
freqncias A = p
1
= 0,5; a = q
1
= 0,5; B = p
2
= 0,5; b = q
2
= 0,5. Se a gerao inicial de uma
populao for composta apenas por indivduos com gentipos AABB, AaBb e aabb, cujas
freqncias so iguais, respectivamente, a 25%, 50% e 25%, ela estar em equilbrio em relao aos
gentipos decorrentes dos alelos A, a e dos alelos B,b considerados separadamente, mas no em
relao aos dois pares de alelos considerados simultaneamente.
De fato, quando se consideram esses dois pares de alelos ao mesmo tempo necessrio que
os gentipos se distribuam segundo (p
1
+q
1
)
2
(p
2
+ q
2
)
2
= 1 para que o equilbrio gentico seja
56

49
alcanado. Em outras palavras, necessrio que os nove gentipos possveis ocorram com as
freqncias abaixo, as quais foram calculadas levando em conta que, sendo p
1
= p
2
= 0,50 e
q
1
= q
2
= 0,50 possvel escrever p
1
= p
2
= p e q
1
= q
2
= q.
AABB = p
2
. p
2
= p
4
= 0,0625
AABb = p
2
. 2pq = 2 p
3
q = 0,1250
AAbb = p
2
. q
2
= p
2
q
2
= 0,0625
AaBB = 2 pq . p
2
= 2 p
3
q = 0,1250
AaBb = 2 pq .2pq= 4p
2
q
2
= 0,2500
Aabb = 2pq . q
2
= 2pq
3
= 0,1250
aaBB = q
2
. p
2
= p
2
q
2
= 0,0625
aaBb = q
2
. 2pq = 2pq
3
= 0,1250
aabb = q
2
. q
2
= q
4
= 0,0625

Na Tabela 5.3 pode-se constatar que a primeira gerao filial, resultante da panmixia da
gerao inicial em discusso, continua em equilbrio apenas em relao a cada par de alelos
considerados isoladamente, mas no em relao aos dois pares analisados em conjunto. Assim, os
gentipos AA, Aa e aa continuam se distribuindo segundo 25%, 50% e 25%, o mesmo ocorrendo
com os gentipos BB, Bb e bb. Na distribuio genotpica levando em conta os dois pares de alelos
verifica-se na Tabela 5.3 que certos gentipos aparecem com freqncia menor que as esperadas em
equilbrio gentico, ocorrendo o inverso com outros. Mais algumas geraes em panmixia sero
necessrias, portanto, para que a distribuio genotpica estvel seja alcanada.

Tabela 5.3. Demonstrao de que a distribuio genotpica estvel em relao a caracteres
polignicos no alcanada aps una nica gerao em panmixia se ela no for iniciada
exclusivamente por heterozigotos. Para essa demonstrao foram considerados apenas dois pares de
alelos autossmicos (A,a e B,b) e a existncia de trs gentipos na gerao inicial, AABB (25%),
AaBb (50%) e aabb (25%).

Gerao Inicial Primeira Gerao Filial
Casais Freq. AABB AABb AAbb AaBB AaBb Aabb aaBB aaBb aabb
AABB AABB 0,0625 0,062500 - - - - - - - -
AABB AaBb 0,2500 0,062500 0,062500 - 0,062500 0,062500 - - - -
AABB aabb 0,1250 - - - - 0,125000 - - - -
AaBb AaBb 0,2500 0,015625 0,031250 0,015625 0,031250 0,062500 0,031250 0,015625 0,031250 0,015625
AaBb aabb 0,2500 - - - - 0,062500 0,062500 - 0,062500 0,062500
aabb aabb 0,0625 - - - - - - - - 0,062500
Total 1,0000 0,140625 0,093750 0,015625 0,093750 0,312500 0,093750 0,015625 0,093750 0,140625
Freqncia esperada em
equilbrio gentico

0,0625

0,1250

0,0625

0,1250

0,2500

0,1250

0,0625

0,1250

0,0625

EQUILBRIO GENTICO E GENES LIGADOS

Se dois pares de alelos A,a e B,b pertencerem a um mesmo grupo de ligao e ocorrerem
com freqncias p
1
, q
l
e p
2
, q
2
, poderemos supor que na gerao inicial de uma populao terica
somente existissem indivduos com os gentipos AB/AB, AB/ab e ab/ab. Se esses dois pares de
57

50
alelos se recombinarem em conseqncia de permuta cromossmica na gametognese dos
indivduos duplamente heterozigotos AB/ab, tais indivduos introduziro novas combinaes
gnicas na populao, ou seja, as combinaes Ab e aB, inexistentes anteriormente. Em
conseqncia disso, alm dos indivduos com os gentipos AB/AB, AB/ab e ab/ab, a populao
passar a conter aqueles com gentipos AB/Ab, AB/aB, ab/Ab, ab/aB, Ab/Ab, aB/aB e Ab/aB.
evidente que os indivduos com gentipo Ab/aB podero reintroduzir as combinaes
gnicas originais na populao, isto , as combinaes AB e ab, por intermdio de permutas durante
a gametognese. Mas claro, tambm, que esse processo dever ser menos intenso, pelo menos no
incio, j que a freqncia de indivduos com gentpo Ab/aB dever ser pequena. De qualquer
modo, a estabilidade da distribuio genotpica, isto , o equilbrio gentico ser atingido quando as
freqncias das combinaes AB, Ab, aB e ab ocorrerem aleatoriamente na populao, isto ,
quando
AB =p
1
p
2
, Ab =p
1
q
2
, aB =q
1
p
2
e ab =q
1
q
2

Nesse caso, a freqncia dos indivduos duplamente heterozigotos com gentipo AB/ab ser
igual daqueles com gentipo Ab/aB, pois:
2(p
1
p
2
) (q
1
q
2
) = 2(p
1
q
2
) (p
2
q
1
)
e a distribuio estvel dos gentipos se far como se houvesse segregao independente, isto
segundo:
(p
1
+ q
1
)
2
(p
2
+q
2
)
2
QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. As hemcias de uma amostra de 350 indivduos de uma populao foram testadas com um
anti-soro anti-Xg
a
, observando-se a seguinte distribuio:
Sexo No. Xg(a+) Xg(a-)
Masculino 150 90 (60%) 60 (40%)
Feminino 200 178 (89%) 22 (11%)

Estimar a freqncia dos alelos Xg
a
e Xg na populao representada por essa amostra e
calcular o desvio padro das freqncias gnicas.
R 1. Xg = q =
) 150 400 ( 2
) 60 44 )( 150 400 ( 4 100 . 8 90
+
+ + + +
= 0,361
Xg
a
= p = 1 0,361 = 0,639
=
2307 0
150
1303 0 1
800
1
, ,
+
= 0,025

58

51
Q 2. No concernente ao sistema sangneo Xg a amostra da questo anterior pode ser considerada
como em equilbrio gentico?
R 2. Sim, porque o qui-quadrado obtido com um grau de liberdade (1,749) indica que no h
diferenas significativas entre as propores observadas e as esperadas nas quatro classes.
Sexo Fentipo
Obs. Esp
.
e
e o
2
) (

Xg(a+) 90 96 0,375 M
Xg(a-) 60 54 0,667
Xg(a+) 178 174 0,092 F
Xg(a-) 22 26 0,615
2
= 1,749; 0,10<P<0,20
Q 3. O gene responsvel pela produo de distrofina, uma protena que se localiza na membrana das
fibras musculares estriadas e cardacas das pessoas normais, est localizado no brao superior do
cromossomo X, na regio Xp21.2. Vrias mutaes nesse gene podem impedir a produo dessa
protena e, como conseqncia, determinar a distrofia muscular do tipo Duchenne, que afeta os
indivduos do sexo masculino e os impede de atingir a idade reprodutiva. Numa populao na qual a
incidncia dessa heredopatia ligada ao sexo tem incidncia igual a 4 por 100.000 nascimentos, quer-
se saber qual a estimativa da freqncia de mulheres heterozigotas do gene da distrofina alterado.
R 3. Tendo em mente que no caso das heredopatias recessivas ligadas ao sexo aceitamos que elas
esto em equilbrio gentico, a freqncia dos homens com uma doena ligada ao cromossomo X
aceita como sendo a freqncia do gene alterado. Em nosso caso, portanto, q = 0,00004. Por outro
lado, considerando que, em equilbrio gentico, a freqncia de mulheres heterozigotas 2pq
teramos em nosso caso que essa freqncia pode ser estimada em, aproximadamente, 8 por
100.000 nascimentos ou 1 por 12.500 nascimentos.
Q 4. Um carter polignico determinado por dois pares de alelos A,a e B,b. Em uma certa
populao as freqncias dos alelos A e a so respectivamente p
1
= 0,60 e q
1
= 0,40, enquanto as
dos alelos B e b so respectivamente p
2
= 0,30 e q
2
= 0,70. Se essa populao estiver em equilbrio
gentico em relao ao carter em questo, qual ser a distribuio esperada das freqncias
genotpicas?
R 4. AABB = 0,0324 AaBB = 0,0432 aaBB = 0,0144
AABb = 0,1512 AaBb = 0,2016 aaBb = 0,0672
AAbb = 0,1764 Aabb = 0,2352 aabb = 0,0784
Q 5. Quando dois caracteres esto em ligao, a associao entre eles sempre observada ao nvel
familial, populacional ou em ambos os nveis?
R 5. Somente a associao familial sempre observada.
Q 6. Sabemos que os grupos sangneos dos sistemas Duffy e Rh so determinados por genes do
cromossomo nmero 1. Empregando os anti-soros anti-Fy
a
, anti-Fy
b
e anti-D, as seguintes
59

52
freqncias gnicas foram estimadas em uma certa populao Fy
a
= 0,43 e Fy
b
= 0,57 no sistema
Duffy, e D = 0,60 e d = 0,40 no sistema Rh. Se a populao em apreo estiver em equilbrio
gentico qual ser a freqncia esperada de indivduos duplamente heterozigotos Fy
a
D/Fy
b
d e
Fy
a
d/Fy
b
D ?
R 6. A freqncia esperada de cada tipo de heterozigotos deve ser 11,76% pois deve-se ter
2(p
1
p
2
) (q
1
q
2
) = 2(p
1
q
2
) (p
2
q
1
), isto , 2 (0,430,60)(0,570,40) = 2 (0,430,40)(0,570,60) = 0,1176.
Q 7. As freqncias dos genes M e N determinadores dos grupos sangneos M, MN e N foram
estimadas em 60% e 40% em uma populao. Nessa mesma populao as freqncias dos genes Lu
a

e Lu
b
, responsveis pela produo dos antgenos Lu
a
e Lu
b
do sistema sangneo Lutheran foram
estimadas, respectivamente, em 6% e 94%. Na hiptese de equilbrio gentico, qual a porcentagem
de indivduos com o fentipo MN Lu(a+b+), isto , com gentipo MN Lu
a
Lu
b
que se espera nessa
populao?
R 7. 5,41% pois (2 0,60 0,40) (2 0,06 0,94) = 0,0541.

REFERNCIAS

Neel, J.V. & Schull,W.J. Human Heredity. Univ. Chicago Press, Chicago, 1a. ed., 1954.

Noades, J., Gavin, J., Tippett, P., Sanger, R. & Race, R.R. The X-linked blood group system Xg. Tests on British,
Northern American and Northern European unrelated people and families. J. Med. Genet. 3: 162-168, 1966.

Roisenberg, I. Hemofilia e estados hemofilides no Rio Grande do Sul. Tese de Doutoramento, Univ. Fed. R.G.do Sul,
1968.

60
53

CAPTULO 4. A ANLISE FAMILIAL DE
POLIMORFISMOS

Atualmente aceita-se que um gene com freqncia entre 1% e 99% deve ser
classificado como gene polimorfo, aquele com freqncia inferior a 1% deve ser
denominado gene idiomorfo, enquanto um gene com freqncia superior a 99% deve ser
classificado como gene monomorfo (Morton, 1976/1977). Entretanto, conveniente deixar
bem claro que um loco polimrfico pode incluir entre os alelos a ele pertencentes um ou
vrios genes idiomorfos. Assim, por exemplo, se os alelos A, a e a
1
de determinado loco
tiverem freqncias gnicas iguais, respectivamente, a 0,600, 0,395 e 0,005 diremos que os
alelos A e a so polimorfos, enquanto o alelo a
1
ser dito idiomorfo. Por sua vez, os
caracteres que resultam de locos que incluem pelo menos dois alelos polimrficos so
denominados polimorfismos genticos ou sistemas genticos polimrficos.
No presente captulo discutiremos os mtodos clssicos de anlise familial de
caracteres polimrficos para testar uma hiptese monognica que explique a associao
familial de um par de fentipos alternativos, um dos quais mostra dominncia sobre o
outro. O final deste captulo ser dedicado a uma abordagem da metodologia utilizada para
o estudo familial de caracteres complexos.

DISTRIBUIO FAMILIAL DE POLIMORFISMOS AUTOSSMICOS
Para acompanhar melhor os mtodos clssicos de anlise da distribuio familial de
um carter polimrfico nada melhor do que partir de um exemplo concreto. Assim,
consideremos os dados apresentados na Figura 1.4 a respeito de 50 famlias, cujos
componentes foram classificados segundo a presena ou ausncia na saliva de substncias
grupo-especficas hidro-solveis do sistema ABO.
Suponhamos que no se soubesse que a capacidade de secretar ou no essa
substncia sob a forma hidro-solvel na saliva e em outros lquidos do corpo um carter
autossmico monognico. Nesse caso, a observao da Figura 1.4 nos permitiria dizer,
apenas, que os fentipos secretor e no-secretor mostram uma associao familial, pois a
proporo de indivduos com o fentipo no-secretor entre os filhos de casais
secretor secretora (14 em 83 ou 16,9%) foi menor do que entre os filhos de casais
61
54

secretor(a) no-secretor(a) (20 em 47 ou 42,6%), enquanto que todos os 11 filhos de
casais no-secretor no-secretora (100%) manifestaram o fentipo no-secretor. Em
outras palavras, a proporo de indivduos secretores e no-secretores na gerao filial
depende do fentipo dos genitores como se depreende do alto valor de qui-quadrado com
dois graus de liberdade, calculado como no quadro abaixo, onde os valores esperados na
hiptese de ausncia de associao familial esto entre parnteses:
F i l h o s
Casais
Secretor No-Secretor
Total
Secretor Secretora 69 (56,5) 14 (26,5) 83
Secret. No-Secret. 27 (32,0) 20 (15,0) 47
No-Secret. No-Secret. - ( 7,5) 11 ( 3,5) 11
Total
96 45 141
(
2
(2)
= 34,680; P<0,001)
Visto que a capacidade de secretar substncias grupo-especficas do sistema ABO
sob a forma hidro-solvel uma caracterstica endgena, permissvel supor que a
associao familial observada nos dados da Fig. 1.4 tem determinao gentica. Nesse caso,
deve-se admitir que o fentipo no-secretor recessivo, j que dos casais no-secretor
no-secretora nasceram apenas filhos no-secretores. Por outro lado, pode-se propor uma
hiptese monognica autossmica para explicar a transmisso hereditria desses caracteres.
Assim, permissvel supor que o fentipo no-secretor resulta de um gene autossmico se
Fig. 1.4. Dados a respeito de 50 famlias cujos
elementos foram classificados segundo a
capacidade de secretar substncias grupo-
especficas do sistema ABO na saliva. Os
indivduos secretores esto representados por
smbolos escuros e os no-secretores por
smbolos claros.

62
55
em homozigose (sese), enquanto que o fentipo secretor resulta de seu alelo Se em
homozigose ou heterozigose (Se_), isto , de gentipos SeSe ou Sese.
A hiptese de que os genes devem ser autossmicos resulta da constatao de que as
propores de secretores e de no-secretores observadas nos indivduos do sexo masculino
no diferiram significativamente daquelas verificadas nos indivduos do sexo feminino. De
fato, nos 50 casais que constituram a amostra, 36 homens eram secretores e 14 no-
secretores, e 39 mulheres eram secretoras e 11 no-secretoras (
2
(1)
= 0,480; 0,30 < P < 0,50).
Por outro lado, de acordo com a Tabela 1.4, pode-se concluir que, tambm entre os filhos
dos diferentes tipos de casais da amostra, no houve diferena sexual significativa quanto
s propores de secretores e de no-secretores. Isso permite, pois, analisar os dados a
respeito da gerao filial sem distino de sexos (M + F).
Alm disso, podemos reunir em um s grupo os dados a respeito das famlias
constitudas pelos casais com fentipos diferentes porque o nmero de casais secretor
no-secretora (7) e o de casais no-secretor secretora (10) no diferem
significativamente (
2
(1)
= 0,529; 0,30< P <0,50), do mesmo modo que no diferem
significativamente as propores de secretores e de no-secretores dos filhos desses dois
tipos de casais (
2
(1)
= 0,142; 0,70< P <0,80).

Tabela 1.4. Verificao de que entre os filhos dos diferentes tipos de casais da Fig. 1.4 no
h diferena sexual significativa quanto s propores de secretores e de no-secretores.
F i l h o s
Casais
Sexo Secret. -Secret. Total
2
(1)

M
39 7 46
F
30 7 37
Secretor Secretora
(29)
M+F
69 14 83

0,200; 0,50<P<0,70
M
9 7 16
F
3 3 6
Secretor No-Secret.
(7)
M+F
12 10 22

0,069;0,70<P<0,80
M
10 7 17
F
5 3 8
No-secret. Secretora
(10)
M+F
15 10 25

0,031;0,80<P<0,90
M
- 4 4
F
- 7 7
No-Secret No-Secret.
(4)
M+F
- 11 11

M
58 25 83
F
38 20 58 Total (50)
M+F
96 45 141

0,299;0,50<P0,0,70
63
56

Tendo em vista essas consideraes, podemos testar a hiptese monognica
autossmica, isto , a hiptese de que os caracteres em estudo so determinados um par de
alelos autossmicos Se,se. Para facilitar a notao, denominemos de A ao alelo Se e de a ao
alelo se e consideremos que eles ocorrem na populao com freqncias iguais,
respectivamente, a p e q, sendo p + q = 1. Consideremos, ainda, que o gene a somente se
manifesta em homozigose (aa) e que os gentipos AA e Aa se expressam de modo idntico
(fentipo dominante A_). Se a populao estiver em equilbrio de Hardy e Weinberg em
relao aos gentipos AA, Aa e aa, claro que os indivduos A_ ocorrero com freqncia
p
2
+2pq, enquanto aqueles com o fentipo recessivo (aa) sero encontrados com freqncia
q
2
.
Na populao ser possvel a distino de trs tipos de casais quanto aos fentipos
A_ e aa, ou seja, casais A_ A_ , A_ aa e aa aa, com freqncias que dependero das
freqncias dos dois fentipos alternativos em discusso. Assim, a probabilidade de sortear
um casal da populao que seja do tipo A_ A_ :
P(A_ A_) = (1 - q
2
)
2

porque P(A_) = p
2
+ 2pq = 1 q
2
.
A probabilidade de sortear um casal da populao que seja do tipo A_ aa, o qual
tanto pode ser constitudo por homem A_ e mulher aa ou homem aa e mulher A_ :
P(A_ aa) = P(A_ aa) + P(aa A_) = 2q
2
(1 - q
2
)
pois sabemos que P(aa) = q
2
e P(A_) = 1 - q
2
.
Obviamente, a probabilidade de sortear um casal da populao que seja do tipo
aa aa :
P(aa aa) = q
2
. q
2
= q
4

Em vista do exposto pode-se dizer que, ao lidarmos com um carter polimrfico
determinado por um par de alelos autossmicos com relao de dominncia, se tomarmos
uma amostra aleatria de N casais da populao, os nmeros observados dos trs tipos de
casais no devero diferir significativamente dos valores calculados a partir das frmulas:
A_ A_ = N (1 - q
2
)
2

A_ aa = 2Nq
2
(1 q
2
)
aa aa = Nq
4

64
57
Portanto, quando se trabalha com uma amostra de famlias, o primeiro passo para
pr prova uma hiptese monognica autossmica, a fim de explicar a associao familial
de um par de fentipos alternativos, um dos quais mostrando dominncia sobre o outro,
consiste em comparar a distribuio observada de casais com aquela esperada segundo os
clculos apresentados acima. Evidentemente, esse passo somente deve ser dado depois de
demonstrar, como foi feito acima, que as propores de cnjuges do sexo masculino que
manifestam os fentipos dominante e recessivo no diferem significativamente daquelas
observadas entre os cnjuges femininos, bem como, que o nmero de casais constitudos
por homem A_ e mulher aa no difere significativamente do nmero de casais compostos
por homem aa e mulher A_.
Aqui importante tecer algumas consideraes sobre a maneira de estimar a
freqncia q do alelo a e, por diferena, a freqncia p do alelo A, visto que p = 1 q.
Muitos autores tm estimado a freqncia q a partir da prpria amostra de famlias por eles
coletadas. Assim, com base em uma amostra de N famlias, contendo n
1
casais A_ A_, n
2

casais A_ aa, n
3
casais aa aa e um total de f filhos, parte dos quais tem o fentipo
recessivo (f
aa
) e os restantes o fentipo dominante (f
A_
), esses autores tm estimado a
freqncia q do alelo a a partir de q =
f 2N
f n 2n
aa 2 3
+
+ +
. Outros pesquisadores tm levado em
conta apenas as 2N pessoas que constituem os N casais, de sorte que estimam a freqncia
q do alelo a a partir de q =
2N
n 2n
2 3
+
. Obviamente, em ambos os casos a estimativa da
freqncia p do alelo A obtida por intermdio de p = 1- q.
Entretanto, essas no so as maneiras mais corretas de se estimar as freqncias p e
q para se fazer a anlise familial. Isso porque os indivduos da gerao filial no so
independentes da gerao paterna, nem so, freqentemente, independentes entre si, visto
que, muitos deles, so irmos. Portanto, a maneira mais correta para se estimar as
freqncias dos alelos A e a a de verificar as freqncias dos fentipos alternativos em
uma amostra aleatria da populao da qual procedem as famlias. Desse modo, a
freqncia dos indivduos com o fentipo recessivo ser considerada como q
2
, a freqncia
do alelo a ser a raiz quadrada desse valor, e a freqncia do alelo A ser p = 1 - q.
65
58
Apesar de ser mais correto estimar as freqncias dos alelos a partir de uma amostra
aleatria da populao da qual procedem as famlias, importante ressaltar que, se a
amostra das famlias for grande e a freqncia dos genes for alta no se correr o risco de
estimar erradamente as freqncias gnicas, a partir dos prprios casais coletados.
Retomando, agora, os dados de nosso exemplo, consideremos que em uma amostra
aleatria de 100 indivduos procedentes da populao na qual foram coletadas as 50
famlias da Fig. 1.4, constatou-se que 73 eram secretores e 27 no-secretores. Isso permite
escrever que q
2
= 0,27 e, a partir da estimar q = 27 0, = 0,52 e p = 1 q = 0,48. Temos,
pois, os elementos para calcular a distribuio esperada de casais segundo os fentipos
secretor e no-secretor, de acordo com a hiptese monognica, como abaixo:
Se_ Se_ = N(1-q
2
)
2
= 26,64
Se_ sese = 2Nq
2
(1-q
2
) = 19,71
sese sese = Nq
4
= 3,65

Essa distribuio comparada, em seguida, com a observada por intermdio de um
teste de qui-quadrado. Visto que para calcular as trs classes esperadas necessitamos apenas
de uma informao da amostra, isto , do total de casais, o qui-quadrado, nesse caso, ter
dois graus de liberdade (3 -1 = 2). Entretanto, se tivssemos estimado a freqncia q do
alelo se a partir dos casais ou dos casais e seus filhos, o qui-quadrado teria, evidentemente,
apenas um grau de liberdade, porque, alm do tamanho amostral estaramos nos valendo de
uma segunda informao da amostra.
Comparando as propores observadas com as esperadas como no quadro abaixo,
conclumos, pelo valor do qui-quadrado com dois graus de liberdade (0,616) as diferenas
entre elas no so significativas, o que indica que a distribuio dos casais est de acordo
com a esperada segundo a hiptese monognica.
Casais Obs. Esp.
e
e) (o
2

Se_ Se_ 29 26,64 0,209
Se_ sese 17 19,71 0,373
sese sese 4 3,65 0,034
2
(2)
= 0,616; 0,70< P <0,80.

O segundo passo a ser dado para pr prova uma hiptese monognica
autossmica, a fim de explicar a associao familial de um par de fentipos alternativos,
66
59
um dos quais mostrando dominncia sobre o outro, consiste em comparar a distribuio
fenotpica observada entre os elementos que constituem as irmandades geradas pelos trs
tipos de casais (A_ A_ , A_ aa e aa aa), com aquela esperada de acordo com a hiptese
monognica. Para tal investigao o geneticista pode valer-se de mtodos simples, como os
sugeridos por Snyder (1932) e por Fisher (1939).

O MTODO DE SNYDER
No mtodo de Snyder (l932) considera-se que se f
1
for o nmero total de filhos dos
casais A_ A_ da amostra, e se q for a freqncia do alelo a, determinador do fentipo
recessivo aa, o nmero esperado de indivduos com o fentipo recessivo entre os filhos de
casais A_ A_ deve ser,
2
|
|
\
|
+ q 1
q
de acordo com a hiptese monognica. De fato, sabemos
que a probabilidade de um casal A_ A_ gerar um filho aa igual a
4
1
da probabilidade de
os dois cnjuges serem Aa, dado que so A_, isto ,
P(Aa|A_).P(Aa|A_).
4
1
=
|
|
\
|
+ q 1
2q
|
|
\
|
+ q 1
2q
4
1
=
2
|
|
\
|
+ q 1
q

Multiplicando essa probabilidade por f
1,
isto ,
2
|
|
\
|
+ q 1
q
f
1
,

obtm-se o nmero
esperado de indivduos aa entre os filhos de casais A_ A_.
Se f
2
for o nmero total de filhos de casais A_ aa da amostra, espera-se, de acordo
com a hiptese monognica, que
q 1
q
+
f
2
manifestem o fentipo recessivo, pois sabemos
que a probabilidade de um casal A_ aa gerar um filho aa igual metade da
probabilidade de o cnjuge A_ ser Aa, isto ,
P(Aa|A_).
2
1
=
q 1
q
+

Assim, multiplicando essa probabilidade por f
2,
isto
,
q 1
q
+
f
2,
obtm-se o nmero
esperado de indivduos aa entre os filhos de casais A_ aa.
Evidentemente, se f
3
for o nmero total de filhos de casais aa aa, espera-se que o
fentipo recessivo ocorra em todos os f
3
indivduos, j que os cnjuges devem ser sempre
67
60
homozigotos aa. A Tabela 2.4 apresenta de modo sucinto as freqncias esperadas dos
diferentes tipos de casais e de seus filhos quando se analisa a distribuio familial de dois
fentipos alternativos de um carter polimrfico determinado por um par de alelos com
relao de dominncia e recessividade.

Tabela 2.4. Distribuio familial esperada numa amostra aleatria de N famlias, segundo
os fentipos A_ e aa determinados por um par de alelos autossmicos A,a com freqncias
p e q, sendo p + q =1. Presume-se que a populao da qual procede a amostra est em
equilbrio de Hardy e Weinberg.

C a s a i s F i l h o s
Tipo No. aa A_ Total
A_ A_ N (1 q
2
)
2

2
|
|
\
|
+ q 1
q
f
1
f
1 -
2
|
|
\
|
+ q 1
q
f
1

f
1

A_ aa 2Nq
2
(1 q
2
)
q 1
q
+
f
2
f
2 -
q 1
q
+
f
2

f
2

aa aa
Nq
4

f
3
- f
3

Voltemos, agora, ao nosso exemplo numrico da Fig. 1.4, para comparar, pelo
mtodo de Snyder (1932) as propores observadas com as esperadas de filhos secretores e
no-secretores nos trs tipos de famlias. Essa comparao pode ser feita dispondo os dados
como na Tabela 3.4, na qual os valores observados foram obtidos na Tabela 1.4 e os
esperados foram calculados a partir das frmulas apresentadas na Tabela 2.4.

Tabela 3.4. Aplicao do mtodo de Snyder aos dados familiais da Fig. 1.4.
Filhos No-
Secretores
Filhos
Secretores
Casais
OBS. ESP. OBS. ESP.

Total
2
(1)
Secretor Secretora 14 9,7 69 73,3 83 2,158; 0,10 < P < 0,20
Secret No-Secret. 20 16,1 27 30,9 47 1,437; 0,20 < P < 0,30
No-Secret No-Secret. 11 11 - - 11

Os valores expressos na Tabela 3.4 tornam evidente que as propores fenotpicas
esperadas e observadas entre os filhos dos trs tipos de casais no diferiram
significativamente. Tais resultados permitem, pois, aceitar a hiptese monognica
apresentada para explicar a distribuio dos fentipos secretor e no-secretor nas famlias e
68
61
na populao. Nessa anlise no se aplicou um teste estatstico em relao aos filhos dos
casais no-secretor no-secretora porque se tem, no caso, uma nica classe esperada
(filhos no-secretores), o que impede o clculo do qui-quadrado. Se, por acaso, entre os
filhos dos casais no-secretor no-secretora tivesse sido detectada um pequeno nmero
de secretores sua ocorrncia poderia ser explicada pela admisso de hipteses tais como
ilegitimidade, falta de penetrncia ou erro na determinao do fentipo. Entretanto, se a
proporo de indivduos secretores entre os filhos de casais no-secretores tivesse sido
alta, seria necessrio buscar outras explicaes para poder aceitar a hiptese monognica.
Vejamos, agora, no prximo tpico, como aplicar o mtodo de Fisher (1939) aos
dados a respeito das irmandades.

O MTODO DE FISHER
O mtodo de Fisher (1939) para pr prova a hiptese monognica pela
investigao das irmandades geradas pelos trs tipos de casais considera que, se a hiptese
monognica puder ser aceita para explicar a associao familial dos fentipos A_,
dominante, e aa, recessivo, os casais A_ A_ incluiro trs grupos de casais quanto ao
gentipo (AA AA, AA Aa e Aa Aa) e os casais A_ aa incluiro dois grupos (AA aa
e Aa aa).
Em vista disso, a probabilidade de um filho de um casal A_ A_ manifestar o
fentipo A_ depender da probabilidade de tal casal ser Aa Aa dado que ele Aa Aa
bem como de isso no ser verdadeiro, isto , da probabilidade de esse casal ser AA AA ou
AA Aa, dado que ele A_ A_. Ora, sabendo que a probabilidade de um casal ser Aa Aa
dado que ele A_ A_ igual a
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
quando q a freqncia do alelo a, pois
P(Aa|A_) =
q 1
2q
+
, tem-se que a probabilidade de isso no ocorrer, ou seja, de o casal no ser
Aa Aa porque AA AA ou AA Aa dado que A_ A_ ser igual a 1 -
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
.
Visto que os casais AA AA e os casais AA Aa geram, com certeza, somente
filhos A_ e que os casais Aa Aa tm probabilidade igual a
4
3
de gerar um filho A_,
69
62
conclui-se que a probabilidade de um filho de um casal A_ A_ manifestar o fentipo
dominante A_ ser, de acordo com a hiptese monognica, igual a
1 -
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
+
4
3
2
|
|
\
|
+ q 1
2q

Em uma irmandade de i irmos gerados por um casal A_ A_, a probabilidade de
todos os i irmos terem o fentipo dominante ser, portanto, igual a
1 -
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
+
i
|
\
|
4
3
2
|
|
\
|
+ q 1
2q

Se lidarmos com n irmandades de i irmos, claro que o nmero esperado de
irmandades constitudas apenas por indivduos que manifestam o fentipo A_ ser igual a
n
(
(
|
|
\
|
+
|
\
|
|
|
\
|
+
2 2
4
3
1
q 1
2q
+
q 1
2q
i

Em uma amostra incluindo irmandades de vrios tamanhos poder-se-, portanto,
calcular o nmero esperado de irmandades constitudas somente por indivduos com o
fentipo dominante A_ por intermdio de
n
(
(
|
|
\
|
+
|
\
|
|
|
\
|
+
2 2
4
3
1
q 1
2q
+
q 1
2q
i

Obviamente, o nmero esperado de casais A_ A_ com pelo menos um filho aa
ser obtido pela diferena entre o nmero total de irmandades geradas pelos casais A_ A_
e o nmero esperado daquelas que tm apenas indivduos com o fentipo dominante A_.
No concernente aos filhos de casais A_ aa tm-se, de acordo com a hiptese
monognica, que a probabilidade de um filho de tal tipo de casal manifestar o fentipo A_
depende da probabilidade de o cnjuge com fentipo dominante ser homozigoto, isto ,
P(AA|A_) =
q 1
p
+
,bem como da probabilidade de ele ser heterozigoto , isto ,
P(Aa|A_) =
q 1
2q
+
. Se o cnjuge com fentipo dominante for homozigoto, evidente que o
filho do casal A_ aa ter, certamente, fentipo dominante. Se, entretanto, o cnjuge com o
fentipo dominante for heterozigoto claro, tambm, que a probabilidade de um filho do
casal A_ aa ter fentipo dominante ser igual a
2
1
. Portanto, pode-se dizer, que a
70
63
probabilidade de um filho de um casal A_ aa manifestar fentipo dominante , de acordo
com um a hiptese monognica igual a
q 1
2q
q 1
p
+
+
+ 2
1
.
Em uma irmandade de i irmos gerados por um casal A_ aa a probabilidade de
todos os i irmos terem o fentipo dominante ser, pois, igual a
q 1
2q
q 1
p
i
+
|
\
|
+
+ 2
1
. Lidando
com n irmandades de i irmos gerados por casais A_ aa bvio que o nmero esperado
daquelas constitudas somente por indivduos com o fentipo dominante ser calculado a
partir de:
n
(
(
+
|
\
|
+
+ q 1
2q
q 1
p
i
2
1

Em uma amostra que inclua irmandades de diferentes tamanhos, geradas por casais
A_ aa calcular-se- o nmero esperado daquelas compostas somente por indivduos com o
fentipo dominante por intermdio de
n
(
(
+
|
\
|
+
+ q 1
2q
q 1
p
i
2
1

Tal frmula tambm pode ser escrita como
n
(
(
|
|
\
|
+
|
\
|
+
+ q 1
p
q 1
p
i
1
2
1

pois
q 1
2q
+
igual a
q 1
p
+
1 .
O nmero esperado de casais A_ aa, com pelo menos um filho apresentando o
fentipo recessivo aa, ser obtido pela diferena entre o nmero total de irmandades
geradas pelos casais A_ aa e o nmero esperado daquelas que tm apenas indivduos com
o fentipo dominante A_.
Podemos, agora, analisar a gerao filial pelo mtodo de Fisher (1939), dispondo os
dados da Figura 1.4 como na Tabela 4.4. Nessa tabela os nmeros esperados de irmandades
geradas por casais Se_ Se_ e por casais Se_ sese que deveriam ser constitudas por
indivduos Se_ foram calculados com o emprego das frmulas mencionadas neste tpico.
Assim, por exemplo, para obter o nmero esperado de irmandades constitudas por dois

71
64
Tabela 4.4. Anlise dos dados familiais da Fig.1 pelo mtodo de Fisher (1939). i - tamanho
da irmandade; n = nmero de irmandades de tamanho i; P - probabilidade de uma
irmandade de tamanho i ser constituda somente por secretores (Se_); ESP. - nmero
esperado de irmandades constitudas apenas por indivduos secretores; OBS. nmero
observado de irmandades compostas apenas por indivduos secretores.
Casais i n P Esp. Obs.
2 14 0,795 11,130 10
3 8 0,729 5,832 6
4 5 0,680 3,400 3
5 1 0,643 0,643 -
6 1 0,615 0,615 1

Se_ Se_
Total 29 21,620 20
2 8 0,487 3,896 3
3 6 0,402 2,412 4
4 2 0,359 0,718 1
5 1 0,337 0,337 1

Se_ sese
Total 17 7.363 9
2 3
5 1
sese sese
Total 4

Casais Irmandades Obs. Esp.

2
(1)
Apenas Se_ 20 21,620
Se_ Se_
Com sese 9 7,380
0,477; 0,30<P<0,50
Apenas Se_ 9 7,363
Se_ sese
Com sese 8 9,637
0,642; 0,30<P<0,50

indivduos Se_ filhos de casais Se_ Se_, calculou-se, inicialmente, a probabilidade de
encontro de tais irmandades por intermdio de 0,532 + (0,5625 0,468) = 0,795, pois:
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
=
2
520 1
520 0 2
|
\
|
,
,
= 0,468 1
2
|
|
\
|
+ q 1
2q
= 0,532
2
4
3
|
\
|
= 0,5625
Multiplicando a probabilidade 0,795 pelo nmero total de irmandades com dois
filhos, que, em nosso caso 14, obtm-se o nmero esperado daquelas constitudas apenas
por indivduos Se_ (11,130). Operaes anlogas foram feitas para obter o nmero esperado
de irmandades com 3, 4, 5 e 6 indivduos, todos apresentando o fentipo secretor.
Para obter, por exemplo, o nmero esperado de irmandades constitudas por dois
indivduos Se_, filhos de casais Se_ sese, calculou-se, inicialmente, a probabilidade de
encontro de tais irmandades por intermdio de 0,316 + (0,25 x 0,684) = 0,487, pois:
q 1
p
+
=
520 1
480 0
,
,
= 0,316
q 1
p
+
1 = 0,684
2
2
1
|
\
|
= 0,25
72
65
Multiplicando a probabilidade 0,487 por 8 que, em nosso caso, o nmero total de
irmandades com dois filhos, obtm-se o nmero esperado daquelas constitudas apenas por
indivduos secretores (3,896). Operaes anlogas foram realizadas para obter o nmero
esperado de irmandades com 3, 4 e 5 indivduos.
De acordo com os valores de qui-quadrado expressos na Tabela 4.4, tem-se,
portanto, que, tambm pelo mtodo de Fisher (1939), pode-se aceitar a hiptese
monognica para explicar a distribuio dos fentipos secretor e no-secretor nas
populaes e nas famlias.
Para finalizar o presente tpico importante salientar que o mtodo de Fisher (1939)
deve ser usado, de preferncia ao de Snyder (1932), quando as amostras de famlias no so
grandes, nem constitudas por irmandades de poucos indivduos. Isso porque as pessoas
com fentipo dominante ou recessivo que compem a gerao familial no so amostras
independentes de uma populao homognea, mas dependem da composio gentica da
gerao paterna. Em outras palavras, as propores de indivduos com os fentipos
alternativos entre os filhos de casais do tipo A_ A_ dependem das propores de casais
AA AA, AA Aa e Aa Aa existentes entre esses ltimos. Do mesmo modo, as
propores fenotpicas observadas entre os filhos de casais do tipo A_ aa dependem da
proporo de casais AA aa e de casais Aa aa entre eles.

DISTRIBUIO FAMILIAL DE POLIMORFISMOS LIGADOS AO SEXO
Consideremos um par de alelos A,a do cromossomo X e que o gene a somente se
manifeste nas mulheres quando em homozigose (X
a
X
a
), isto , que o gene A seja
responsvel pelo fentipo dominante X
A
X
-
entre elas (gentipos X
A
X
A
e X
A
X
a
). Se a
freqncia do gene A for p e a de seu alelo a for q, tendo p e q valores altos e sendo
p + q = 1, claro que em uma populao em equilbrio gentico as mulheres com o
fentipo recessivo ocorrero com freqncia q
2
e aquelas com o fentipo dominante sero
encontradas com freqncia p
2
+ 2pq = 1 q
2
. Entre os homens, os indivduos X
A
Y e X
a
Y
tero freqncias p e q, respectivamente.
Os casais de tal populao podero ser classificados em quatro tipos, isto ,
X
A
Y X
A
X
-
, X
A
Y X
a
X
a
, X
a
Y X
A
X
-
e X
a
Y X
a
X
a
, e a freqncia de cada um desses
tipos depender, evidentemente, das freqncias dos fentipos alternativos entre os homens
73
66
e as mulheres, Isso porque as probabilidades de tais casais serem sorteados da populao
sero as seguintes:
P(X
A
Y X
A
X
-
) = p(1 q
2
)
P(X
A
Y X
a
X
a
) = pq
2

P(X
a
Y X
A
X
-
)= q(1 q
2
)
P(X
a
Y X
a
X
a
)= q
3

Em conseqncia disso, em uma amostra aleatria de N casais da populao, os
nmeros esperados dos quatro tipos de casais em discusso no deve diferir
significativamente daqueles calculados como abaixo:
X
A
Y X
A
X
-
= Np(1 q
2
)
X
A
Y X
a
X
a
= Npq
2

X
a
Y X
A
X
-
= Nq(1 q
2
)
X
a
Y X
a
X
a
= Nq
3

Portanto, se a partir de uma amostra de famlias, quisermos pr prova uma
hiptese monognica para explicar a transmisso de fentipos alternativos ligados ao sexo,
um dos quais mostra dominncia sobre o outro, deve-se, de incio, verificar se a
distribuio dos diferentes tipos de casais da amostra no se desvia significativamente
daquela esperada e calculada como acima.
O segundo passo a ser seguido consiste do exame da distribuio dos indivduos
com os fentipos dominante e recessivo nas irmandades geradas pelos diferentes tipos de
casais. Isso porque nos casos de herana monognica ligada ao sexo, com relao de
dominncia e recessividade entre os fentipos alternativos, verifica-se que:
1. Todas as filhas dos casais X
A
Y X
A
X
-
e X
A
Y X
a
X
a
apresentam fentipo
dominante pois, em condies normais, todas as filhas de homens X
A
Y tm,
obrigatoriamente, fentipo dominante, j que um de seus cromossomos X de origem
paterna.
2. Todos os filhos e todas as filhas de casais X
a
Y X
a
X
a
apresentam fentipo
recessivo.
3. Todos os filhos de casais X
A
Y X
a
X
a
manifestam fentipo recessivo, pois,
normalmente, eles somente podem herdar o seu cromossomo X de suas mes.
74
67
4. Se o nmero total de filhos do sexo masculino gerados pelos casais X
A
Y X
A
X
-
for m e a freqncia do gene a for q, o nmero esperado de filhos X
a
Y desses casais no
deve desviar-se significativamente de
q 1
qm
+
. Isso porque consideramos que a probabilidade
de um filho de um casal X
A
Y X
A
X
-
ser X
a
Y igual metade da probabilidade de sua me
ser heterozigota, dado que ela tem o fentipo dominante. De fato, a probabilidade de uma
mulher heterozigota X
A
X
a
transmitir o cromossomo X
a
a um filho
2
1
, enquanto que a
probabilidade de uma mulher X
A
X
-
ser heterozigota P(X
A
X
a
| X
A
X
-
) =
q 1
2q
2pq p
2pq
2
+
=
+
.
Portanto,
2
1
.
q 1
2q
+
=
q 1
q
+
.
5. Se f for o nmero de filhas e m for o nmero de filhos de casais X
A
Y X
A
X
-
, o
nmero esperado de filhas com o fentipo recessivo ser
q 1
qf
+
e o nmero esperado de
filhos com esse fentipo ser
q 1
qm
+
, pelas mesmas razes expostas no item anterior. Os
nmeros esperados de filhos e de filhas com o fentipo dominante sero obtidos pelas
diferenas entre f e m e os nmeros esperados de indivduos com o fentipo recessivo de
cada sexo. A Tabela 5.4 resume o que foi discutido at agora no presente tpico.

Tabela 5.4. Distribuio esperada em uma amostra aleatria de N famlias segundo os
fentipos A_ e aa determinados por um par de alelos A,a do cromossomo X, com
freqncias iguais, respectivamente, a p e q =1- p, quando a populao da qual procede a
amostra est em equilbrio gentico.
C a s a i s F i l h a s F i l h o s
Tipo No. X
a
X
a
X
A
X
-
Total X
a
Y X
A
Y Total
X
A
Y X
A
X
-
Np (1 q
2
) - f
1
f
1

q
qm
1
+ 1
m
1
-
q
qm
1
+ 1

m
1

X
A
Y X
a
X
a
Npq
2
- f
2
f
2
m
2
- m
2

X
a
Y X
A
X
-
Nq (1-q
2
)

q
qf
3
+ 1

f
3
-
q
qf
3
+ 1

f
3

q
qm
3
+ 1
m
3 -

q
qm
3
+ 1

m
3

X
a
Y X
a
X
a
Nq
3
f
4
- f
4
m
4
m
4

Uma outra alternativa para verificar se a distribuio dos filhos de casais
X
A
Y X
A
X
-
e dos filhos e filhas dos casais X
a
Y X
A
X
-
est de acordo com a hiptese
75
68
monognica, consiste em comparar os nmeros observados e esperados de irmandades
constitudas apenas por indivduos com o fentipo dominante, bem como aquelas que
incluem pelo menos um indivduo com o fentipo recessivo, por intermdio,
respectivamente, de
(
(
|
|
\
|
+
|
\
|
+
+
q
p
q
p
n
i
1
1
2
1
1
e
(
(
|
|
\
|
+
|
\
|
+
+

q
p
q
p
n n
i
1
1
2
1
1

No caso de irmandades geradas por casais X
A
Y X
A
X
-
,

n indica o nmero de
irmandades com i indivduos do sexo masculino, enquanto que, em relao s irmandades
geradas por casais X
a
Y X
A
X
-
, n se refere ao total de indivduos nas irmandades.
Um exemplo poder esclarecer melhor o que foi discutido at agora no presente
tpico. Assim, suponhamos que no soubssemos que o grupo sangneo Xg(a-)
determinado por um gene do cromossomo X, que se manifesta nas mulheres homozigotas e
nos homens hemizigotos, enquanto que o grupo sangneo Xg(a+) determinado por um
alelo desse gene. Apesar disso, poderamos com base nos dados da Fig. 2.4, a respeito de
50 famlias estudadas por Mann et al. (1962), sugerir a hiptese da existncia de um par de
alelos Xg
a
,Xg para explicar esses grupos sangneos, sendo o alelo Xg
a
determinador do
grupo Xg(a+) e o alelo Xg em homozigose nas mulheres e em hemizigose nos homens o
responsvel pelo grupo Xg(a-).

Fig. 2.4 Dados a respeito de 50 famlias
cujos elementos tiveram suas hemcias
classificadas com um anti-soro anti-Xg
a
por Mann et al. (1962). Os indivduos
Xg(a+) esto representados por smbolos
escuros e os Xg(a-) por smbolos claros.
76
69

De fato, a sugesto de que esses fentipos dependem do sexo dos indivduos dada
pelo fato de que o grupo sangneo Xg(a+) mais freqente nas mulheres. Assim, levando
em conta apenas os casais da Figura 2.4 tem-se que, 33 dentre os 50 homens (66%) eram
Xg(a+), ao passo que, dentre 50 mulheres, 46 manifestavam esse grupo sangneo (92%).
Por outro lado, fala a favor de que o grupo sangneo Xg(a-) um carter recessivo ligado
ao sexo. a verificao, na Figura 2.4, de que:
1. O nico casal Xg(a-) Xg(a-) gerou uma filha e dois filhos Xg(a-).
2. Todas as filhas de pai Xg(a+) eram Xg(a+).
3. Todos os filhos de me Xg(a-) eram Xg(a-);
Para pr prova a hiptese em discusso precisamos, evidentemente, da estimativa
das freqncias dos supostos alelos Xg
a
e Xg. Assim, partindo de dados de Mann et al.
(1962) que, em 342 caucasides (154 homens e 188 mulheres), encontraram 95 homens
Xg(a+), 59 homens Xg(a-), 167 mulheres Xg(a+) e 21 mulheres Xg(a-), podemos estimar a
freqncia q do alelo Xg em 0,356, pois:
q =
] 154 ) 188 2 [( 2
] 59 ) 21 2 ][( 154 ) 188 2 [( 4 ) 95 ( 95
2
+
+ + + +
= 0,356
o que equivale a dizer que a estimativa da freqncia do gene Xg
a
p = 1 - 0,356 = 0,644
Com base nas estimativas p e q calculamos a distribuio esperada dos diferentes
tipos de casais e seus filhos, de acordo com a hiptese monognica, dispondo os dados
como na Tabela 6.4. Nessa tabela os nmeros observados foram obtidos a partir da Figura
2.4 e os esperados foram calculados segundo as frmulas expressas na Tabela 5.4.

Tabela 6.4. Nmeros observados e esperados de casais e de filhos Xg(a+) e Xg(a-) na
amostra de 50 famlias estudadas por Mann et al. (1962). Entre parnteses esto assinalados
os valores esperados.
C a s a i s F i l h a s F i l h o s
Marido Mulher No. Xg(a-) Xg(a+) Total Xg(a-) Xg(a+) Total
Xg(a+) Xg(a+) 30 (28,1) - ( - ) 29 (29,0) 29 12 (9,2) 23 (25,8) 35
Xg(a+) Xg(a-) 3 ( 4,1) - ( - ) 4 ( 4,0) 4 3 (3,0) - 3
Xg(a-) Xg(a+) 16(15,5) 7 (4,5) 10 ( 2,5) 17 4 (3,4) 9 (9,6) 13
Xg(a-) Xg(a-) 1 ( 2,3) 1 (1,0) - ( - ) 1 2 (2,0) - 2
.
77
70
Podemos, agora, comparar as propores observadas e esperadas dos diferentes
tipos de casais por intermdio de um qui-quadrado com trs graus de liberdade, j que as
quatro classes esperadas so obtidas a partir de uma nica informao da amostra, isto , o
nmero N de casais. Assim, obtemos
2
(3)
= 1,174; 0,70 < P < 0,80, que satisfaz a hiptese
monognica.
No concernente gerao filial temos que comparar apenas as propores
observadas e esperadas de filhos dos casais Xg(a+) Xg(a+) e de filhas e filhos dos casais
constitudos por marido Xg(a-) e mulher Xg(a+). Tais comparaes nos fornecem,
respectivamente:
2
(1)
= 1,156; 0,20 < P < 0,30
2
(1)
= 1,889; 0,10 < P < 0,20
2
(1)
= 0,144; 0,70 < P < 0,80

o que nos leva, evidentemente, a aceitar a hiptese monognica proposta.
Um outro tipo de anlise da gerao filial pode ser feito a partir da distribuio dos
indivduos do sexo masculino nas irmandades geradas pelos casais Xg(a+) Xg(a+), e de
todos os componentes das irmandades geradas por homens Xg(a-) e mulheres Xg(a+).
Assim, levando em conta apenas os indivduos do sexo masculino constatamos que as
irmandades geradas por casais Xg(a+) Xg(a+) so, agora, 22, distribudas como na
Tabela 7.4, dentre as quais verificamos que 12 so constitudas somente por indivduos
Xg(a+). Considerando os indivduos de ambos os sexos das irmandades geradas pelos
casais marido Xg(a-) mulher Xg(a+), constatamos que 8 dentre as 16 so compostas
somente por indivduos Xg(a+).
Os valores de qui-quadrado apresentados na Tabela 7.4 indicam, novamente, que a
hiptese monognica deve ser aceita para explicar a distribuio dos grupos sangneos
Xg(a+) e Xg(a-) nas populaes e nas famlias.

A UTILIZAO DE DADOS A RESPEITO DE MES E FILHOS
Um mtodo mais prtico do que o estudo de famlias completas para se fazer a
anlise gentica de caracteres polimrficos o estudo de pares de indivduos, constitudos
por me e filho(a), se o carter supostamente autossmico, ou por me e filho, se ele
supostamente ligado ao sexo. Tal tipo de investigao particularmente interessante
78
71
quando os caracteres sob investigao so congnitos, isto , j se expressam ao
nascimento, pois o trabalho pode ser facilmente executado dentro de maternidades.

Tabela 7.4. Anlise das irmandades geradas pelos casais Xg(a+) Xg(a+) levando em
conta apenas os indivduos do sexo masculino, e das irmandades geradas pelos casais
constitudos por homem Xg(a-) e mulher Xg(a+). i - tamanho da irmandade; n nmero de
irmandades de tamanho i; P- probabilidade de uma irmandade de tamanho i ser constituda
somente por indivduos Xg(a+).
1 13 0,738 9,594 8
2 7 0,606 4,242 4
3 1 0,541 0,541 -
5 1 0,491 0,491 -

Marido Xg(a+)

Mulher Xg(a+)
Total 22 14,868 12
1 7 0,738 5,166 4
2 5 0,606 3,030 2
3 3 0,541 1,623 1
4 1 0,508 0,508 1

Marido Xg(a-)

Mulher Xg(a+)
Total 16 10,327 8

2
(1)

Apenas Xg(a+) 12 14,868 Marido Xg(a+)
Mulher Xg(a+) Com Xg(a-) 10 7,132
1,706; 0,10<P<0,20
Apenas Xg(a+) 8 10,327 Marido Xg(a-)
Mulher Xg(a+) Com Xg(a-) 8 5,673
1,479; 0,20<P<0,30

Na Tabela 8.4 foram reunidos quatro quadros que mostram as freqncias esperadas
dos pares me-filho(a) em uma populao em equilbrio gentico. Para exemplificar o
modo pelo qual foram construdos os quadros da Tabela 8.4 calcularemos as freqncias
dos pares de me-filho que devem ser encontrados quando a me homozigota de um gene
autossmico A (me AA). Evidentemente, as mes homozigotas AA no podem gerar filhos
aa, mas apenas filhos AA e Aa com freqncias que dependero das freqncias com que
ocorrem os gentipos AA, Aa e aa na populao.
Assim, se p for a freqncia do gene A, e q a do seu alelo a, ter-se- em uma
populao em equilbrio de Hardy e Weinberg que os casais compostos por mulher AA e
marido AA, Aa ou aa devero ocorrer nas seguintes propores:

79
72
mulher AA marido AA = p
4

mulher AA marido Aa = 2p
3
q
mulher AA marido aa = p
2
q
2

Tabela 8.4. Freqncias dos tipos de pares me-filho(a) em uma populao em equilbrio
gentico, levando-se em conta caracteres autossmicos e ligados ao sexo, com e sem
relao de dominncia.
A. Caracteres autossmicos sem dominncia.
F i l h o (a)
Me AA Aa aa Total
AA p
3
p
2
q - p
2

Aa p
2
q pq pq
2
2pq
aa - pq
2
q
3
q
2

Total p
2
2pq q
2
1,0

B. Caracteres autossmicos com dominncia.
F i l h o (a)
Me A_ aa Total
A_ p(1+pq) pq
2
P
2
+2pq
Aa pq
2
q
3
q
2

Total p
2
+2pq q
2
1,0

C. Caracteres ligados ao sexo sem dominncia.
F i l h o
Me
X
A
Y X
a
Y Total
X
A
X
A
p
2
- p
2

X
A
X
a
pq pq 2pq
X
a
X
a
- q
2
q
2

Total p q 1,0

D. Caracteres ligados ao sexo com dominncia.
F i l h o
Me
X
A
Y X
a
Y Total
X
A
X
-
p
2
+ pq pq p
2
+ 2pq
X
a
X
a
- q
2
q
2

Total p q 1,0

Os filhos desses casais, por sua vez, se distribuiro como abaixo:
mulher AA marido AA = p
4
filhos AA
mulher AA marido Aa = p
3
q filhos AA e p
3
q filhos Aa
mulher AA marido aa = p
2
q
2
filhos Aa

80
73
Portanto, a freqncia total de filhos AA de mes AA ser p
4
+ p
3
q = p
3
(p + q) = p
3
e
o de filhos Aa dessas mes ser p
2
q
2
+ p
3
q = p
2
q (p + q) = p
2
q, pois p + q = 1.
Para demonstrar como a anlise dos dados de pares me-filho(a) poderia ser
utilizada no estudo de um carter supostamente autossmico monognico, consideremos na
Figura 1.4 apenas as mes e o primeiro indivduo de cada irmandade. Com tal conduta,
obtemos os dados necessrios construo da Tabela 9.4 na qual os valores esperados so
obtidos a partir das frmulas expressas na Tabela 8.4-B. As estimativas de p e q so aquelas
obtidas por intermdio de dados populacionais (q = 0,520 e p = 0,480).

Tabela 9.4. Propores observadas e esperadas de pares me-filho(a) com os fentipos
secretor e no-secretor. Entre parnteses foram assinalados os valores esperados.
F i l h o (a)
Me
Secretor(a) No-Secretor(a) Total
Secretora 32 (30,0) 7 ( 6,5) 39 (36,5)
No-Secretora 4 ( 6,5) 7 ( 7,0) 11 (13,5)
Total 36 (36,5) 14(13,5) 50 (50,0)

Os dados da Tabela 9.4 permitem constatar que as propores observadas de mes
secretoras (39) e no-secretoras (11) no se desviam significativamente das esperadas
(
2
(1)
= 0,634; 0,30<P<0,50). Do mesmo modo, no possvel constatar desvio significativo
entre as propores observadas e esperadas de secretores e no-secretores nos filhos
(
2
(1)
= 0,026; 0,80< P< 0,90). Alm disso, as propores desses fentipos alternativos nas
mes no difere daquela verificada nos filhos (
2
(1)
= 0,480; 0,30< P< 0,50).
No concernente s quatro classes de mes e filhos, a comparao dos valores
observados com os esperados permite concluir, tambm, pela falta de significao dos
desvios, pois o qui-quadrado com trs graus de liberdade igual a 1,133 (0,98 < P < 0,99).
Tais comparaes, portanto, permitiriam aceitar a hiptese de herana monognica sem a
necessidade de estudar famlias completas.
A ttulo de exerccio o leitor pode aplicar este tipo de investigao aos dados da
Figura 2.4, considerando os dados formados pelo primeiro filho do sexo masculino das
irmandades e suas respectivas mes.

81
74
A ANLISE FAMILIAL DE CARACTERES COMPLEXOS

Nos tpicos anteriores tivemos a oportunidade de discutir a anlise familial de
caracteres que tinham uma transmisso estritamente mendeliana, ou seja, para explicar a
manifestao e transmisso hereditria desses caracteres podamos desprezar o efeito do
ambiente e da constelao gnica individual, isto , no levvamos em conta a participao
multifatorial. Em relao a numerosos outros caracteres humanos, denominados caracteres
complexos, essa simplicidade, entretanto, no pode ser aceita a priori. Tais caracteres
requerem, para sua anlise familial, mtodos mais poderosos, que exigem programas de
computao, sendo o mais utilizado atualmente aquele que denominado mtodo unificado
de anlise de segregao (Lalouel et al.,1983).
Esse mtodo de anlise de segregao parte de um modelo, denominado modelo
mendeliano misto, o qual considera que a manifestao do carter em estudo depende da
contribuio independente dos alelos de um loco autossmico principal, de um componente
polignico e, ainda, de fatores aleatrios do ambiente. No loco autossmico principal
supe-se a existncia de um par de alelos A,a com freqncias p e q = 1 - p, sendo a
distribuio populacional dos gentipos resultantes (AA, Aa e aa) feita segundo a lei de
Hardy e Weinberg, isto , segundo (p+q)
2
, isto , AA: Aa: aa :: p
2
+ 2pq+ q
2
.
A posio da mdia do gentipo heterozigoto (Aa) em relao s mdias dos
homozigotos designada por grau de dominncia e representada por d. No caso de um dos
fentipos em estudo ser completamente dominante (AA = Aa), d ser igual a 1 e, em
havendo codominncia, d ser igual a 0,5. Se a dominncia for parcial ter-se- 0,5 < d < 1.
A distncia entre as mdias dos dois gentipos homozigotos (AA e aa) denominada
deslocamento e representada por t.
Aceita-se que a variao em torno da mdia de cada um desses gentipos tem
distribuio normal, com uma varincia comum C + E a todos, sendo C a varincia devida
a efeitos multifatoriais transmissveis e E o componente da varincia residual do ambiente
que no transmitido dentro das famlias. A varincia fenotpica total designada por V e a
razo
V
C
= H a herdabilidade, que reflete a transmisso polignica.
No modelo misto so quatro os parmetros estimados, isto , o grau de dominncia
(d), a distncia entre as mdias dos homozigotos (t), a freqncia de um dos alelos (q) e a
82
75
herdabilidade (H). Nesse modelo, as probabilidades de os gentipos AA, Aa e aa
transmitirem o alelo A, simbolizados por
AA
,
Aa
e
aa
,

no so estimadas, e sim fixadas em,
respectivamente, 1, e 0, mas num outro modelo, aqui chamado de misto completo, as
probabilidades de os gentipos AA, Aa e aa transmitirem o alelo A so parmetros
estimados. No modelo misto completo, portanto, estimam-se sete parmetros. Num outro
modelo, oposto ao modelo misto completo, considera-se que as probabilidades de os
gentipos AA, Aa e aa transmitirem o alelo A no diferem entre si, razo pela qual estima-
se a mesma probabilidade para os trs gentipos, isto ,
AA
=
Aa
=
aa
. Neste modelo so,
pois, cinco os parmetros estimados. Dependendo do carter analisado pode-se empregar
variaes do modelo misto completo, ao deixar de estimar o grau de dominncia (d ) e(ou)
a herdabilidade (H).
Em outros modelos, usados para comparao com o modelo misto, o nmero de
parmetros estimados menor. Assim, no modelo que prega a inexistncia de um gene
principal, denominado modelo sem gene principal, o nico parmetro estimado a
herdabilidade. No modelo sem componente multifatorial so trs os parmetros estimados
(d, t e q), enquanto que no modelo espordico, nenhum parmetro estimado. H ainda
outros modelos usados para comparao com o modelo misto, a saber, o modelo recessivo,
o modelo aditivo e o modelo dominante. Nesses modelos tanto os parmetros
AA
,
Aa
e
aa

quanto o grau de dominncia e a herdabilidade so fixados em consonncia com o que eles
pregam, de sorte que os parmetros estimados so apenas dois ( t e q).
Os testes das hipteses realizados so avaliados por intermdio do quociente de
verossimilhana (q.v.) o qual menos duas vezes o logaritmo natural da verossimilhana
mxima, isto q.v.= -2lnL. O quociente de verossimilhana tambm pode ser representado
por q.v. = -2lnL+c, sendo c uma constante, que consiste no menor dos q.v. calculados. Em
qualquer caso o q.v. pode ser lido como um qui-quadrado. Tambm se deve levar em conta
a probabilidade de averiguao ( ) das famlias estudadas.
Para melhor entender o mtodo unificado de anlise de segregao, tomemos um
exemplo tirado do trabalho de Feitosa et al. (1996) sobre reao de Mitsuda, que o nome
dado resposta tardia, lida 28 a 30 dias aps a inoculao intradrmica de 0,1 ml de uma
suspenso autoclavada de Mycobacterium leprae, extrado de hansenomas de pacientes
virgens de tratamento ou de tecidos de tatus infectados por M. leprae. Essa suspenso
83
76
denominada lepromina ou mitsudina e a reao por ela provocada depende dos eventos que
sucedem a fagocitose dos bacilos pelos macrfagos da pele (histicitos). A ausncia de
resposta clnica aps 30 dias da inoculao da lepromina denominada reao negativa,
enquanto que uma infiltrao franca, ppula ou ndulo com mais de 3 milmetros de
dimetro denominada reao positiva, a qual, de acordo com a intensidade da resposta
pode ser classificada como + (3 a 5 mm), ++ (mais de 5 mm) e +++ (infiltrao nodular
ulcerada). Um infiltrao discreta com menos de 3 milmetros de dimetro considerada
duvidosa ().. No estudo de Feitosa et al. (1996), do qual foi extrada a Tabela 1.4 foram
consideradas apenas duas classes de reao de Mitsuda, a reao negativa (- e ) e a
positiva (+, ++ e +++).
A reao de Mitsuda tem grande importncia em hansenologia porque a resposta
positiva indica imunidade hansenase do tipo virchowiano (lepra lepromatosa). Alis, a
resposta negativa ao teste de Mitsuda caracterstica dos pacientes virchowianos. O leitor
interessado em maiores informaes sobre essa reao e o seu valor prognstico e
diagnstico pode consultar Beiguelman (1999, 2001).
Estudos feitos na dcada de 60 j haviam mostrado que a reao de Mitsuda
apresentava associao familial tanto em famlias sem hansenase (Beiguelman, 1962;
Beiguelman e Quagliato, 1965) quanto em famlias de hansenianos (Beiguelman, 1965).
Essas anlises familiais indicaram que a reao de Mitsuda positiva ( +) era o fentipo
dominante sobre a resposta negativa (- e ), mas, com os recursos estatsticos existentes
poca em que foram realizados tais trabalhos, a interpretao monognica ficava sujeita a
crticas. Vejamos, pois, o que resultou da retomada do estudo dessa reao por Feitosa et al.
(1996) com o emprego do mtodo unificado de anlise de segregao (Lalouel et al., 1983).
Os dados da anlise de segregao reunidos na Tabela 10.4 permitem vrias
comparaes levando em conta as diferenas entre os quocientes de verossimilhana
(q.v.), os quais, como foi mencionado, so lidos como qui-quadrado, sendo obtidos os
graus de liberdade de cada qui-quadrado pela diferena entre os parmetros estimados dos
modelos comparados. Visto que o modelo mendeliano misto pressupe que, para a
manifestao do carter em estudo, devem ser levadas em conta as contribuies
independentes de um loco principal, de um componente multifatorial e do efeito do
ambiente, est claro que esse modelo tambm prega a existncia de agregao familial do
84
77
carter em estudo. Isso porque, embora a associao familial no implique,
obrigatoriamente, na hereditariedade de um carter, o oposto verdadeiro, isto , todo o
carter hereditrio familial. O q.v. do modelo mendeliano misto deve, por isso, ser
comparado com o q.v. do modelo espordico, que prope a inexistncia de agregao
familial e, em seguida, com o q.v. do modelo que prega a inexistncia de um gene principal
e com o q.v. do modelo que fala a favor da inexistncia de um componente multifatorial.

Tabela 10.4. Anlise de segregao da reao de Mitsuda, levando em conta 544 famlias
nucleares com 2.925 indivduos.
d = grau de dominncia; t = deslocamento; q = freqncia do alelo a; H = herdabilidade;
AA,
,
Aa
e
aa
= probabilidades de os gentipos AA, Aa e aa transmitirem o alelo A;
q.v. = quociente de verossimilhana (-2lnL+c), P.E. = parmetros estimados; G.L. = graus
de liberdade. Em itlico negrito foram assinalados os parmetros estimados. (Modificado
de Feitosa et al., 1996).

MODELO d t q H
AA

Aa

aa
q.v. P.E. Teste
2
G.L. P
1. Misto 0,81 1,98 0,47 0,0* 1 0 0,07 4
2. Espordico 0 0 0 0 - - - 238,57 0 12 238,50 4 <0,001
3. Sem gene principal 0 0 0 0,66 - - - 27,87 1 13 27,80 3 <0,001
4. Sem comp.multifatorial 0,81 1,98 0,47 0 1 0 0,07 3 14 0 1 1
5. Misto completo 0,80 1,99 0,47 0,0* 1,0* 0,49 0,0* 0,00 7 15 0,07 3 >0,99
6.
AA
=
Aa
=
aa
0,35 1,60 0,17 0,0* 1,0* 198,28 5 56 198,28 2 <0,001
7. Mendeliano recessivo 0 1,86 0,88 0 1 0 35,52 2 17 35,45 2 <0,001
8. Mendeliano aditivo 2,44 0,47 0 1 0 13,56 2 18 13,49 2 <0,01
9. Mendeliano dominante 1 1,65 0,45 0 1 0 9,15 2 19 9,08 2 <0,02
*Atingiu o limite.

Na primeira dessas comparaes, isto , entre os modelos mendeliano misto
(modelo No. 1) e espordico (modelo No. 2), testamos a hiptese nula de inexistncia de
associao familial contra a hiptese alternativa de que, para a manifestao do carter em
estudo, devemos aceitar que ela existe. Visto que o q.v. do modelo espordico foi 238,57 e
o do modelo mendeliano misto foi 0,07 tem-se
2
(4)

= 238,57 - 0,07 = 238,50; P << 0,001.
Esse qui-quadrado tem 4 graus de liberdade porque a diferena entre os parmetros
estimados 4 (4 no modelo mendeliano misto e 0 no modelo espordico). O valor do qui-
quadrado encontrado indica, pois, que devemos rejeitar a hiptese nula que fala a favor do
modelo espordico, isto , a inexistncia de associao familial, e devemos optar pela
hiptese alternativa, que pede a aceitao do modelo mendeliano misto e, com isso, a
aceitao da existncia de agregao familial.
85
78
Na segunda comparao, feita entre o q.v. do modelo mendeliano misto (modelo
No. 1) e o q.v. do modelo que prope a inexistncia de um gene principal (modelo No. 3), a
hiptese nula a de que no h gene principal contra a alternativa de que ele existe. Por ser
o q.v. do modelo sem gene principal igual a 27,87 e o do modelo mendeliano misto igual a
0,07, tem-se
2
(3)
= 27,87 - 0,07 = 27,80; P< 0,001, possuindo esse qui-quadrado 3 graus de
liberdade, porque o modelo mendeliano misto tem 4 parmetros estimados enquanto o
modelo que prega a inexistncia de um gene principal tem um nico (4 - 1 = 3). Esse valor
de qui-quadrado tambm fala a favor da rejeio da hiptese nula e pela aceitao da
hiptese alternativa, que prega a existncia de um gene principal.
Na terceira comparao, feita entre o q.v. do modelo mendeliano misto (modelo
No.1) e o q.v. do modelo que prega a inexistncia de um componente multifatorial (modelo
No.4), a hiptese nula a de que no existe componente multifatorial e a alternativa a de
que ele existe. Por serem os q.v.s de ambos modelos iguais a 0,07, e por ter o modelo que
prope a inexistncia de um componente multifatorial 3 parmetros estimados, a hiptese
nula pode ser aceita, isto , pode-se rejeitar a importncia da participao de um
componente multifatorial na manifestao do carter em estudo, pois
2
(1)
= 0,07 - 0,07 = 0;
P 1.
A coerncia dos resultados apresentados na Tabela 1.40 ressaltada pelo fato de que
a hiptese nula de transmisso mendeliana do modelo que chamamos de misto completo
(modelo No. 5) facilmente aceita quando o seu q.v. comparado ao q.v. do modelo
mendeliano misto (modelo No. 1), fornecendo um pequeno qui-quadrado com trs graus de
liberdade (
2
(3)
= 0,07 - 0,0 = 0,07; P > 0,99), pois, levando em conta os parmetros
estimados, tem-se 7 4 = 3. Na Tabela 1.40 fcil constatar que, no modelo misto
completo, os valores estimados de
AA
,
Aa
e
aa
ficaram muito prximos daqueles fixados
pela teoria nos modelos No.s 1, 4, 7, 8 e 9, isto , muito semelhantes a 1, e 0.

Em
oposio, a hiptese nula que afirma no haver transmisso mendeliana de um gene
principal (modelo No. 6) contra a hiptese de que ela existe (modelo No. 5) facilmente
rejeitada (
2
(2)
= 198,28 - 0,00 = 198,28; P << 0,001).
Finalmente, comparando os valores dos q.v.s dos modelos estritamente recessivo
(modelo No.7), aditivo (modelo No.8) e dominante (modelo No. 9) com o q.v. do modelo
mendeliano misto (modelo No.1) conclui-se que as hipteses propostas por esses trs
86
79
modelos devem ser rejeitadas. De fato, levando em conta os valores de qui-quadrado, todos
com 2 graus de liberdade, porque no modelo No. 1 foram estimados 4 parmetros enquanto
que nos outros trs modelos s foram estimados 2 parmetros, verifica-se que o modelo
estritamente recessivo no pode ser aceito porque
2
(2)
= 35,52 0,07 = 35,45; P<0,001 e o
modelo mendeliano aditivo deve ser rejeitado porque
2
(2)
=13,56 0,07 = 13,49; P<0,01.
O modelo estritamente dominante tambm no pode ser aceito porque
2
(2)
= 9,15 0,07 =.
9,08; P<0,02 o que permite aceitar o modelo mendeliano misto, que fala a favor de um
efeito parcialmente dominante da reao Mitsuda-positivo sobre a reao Mitsuda-negativo,
com d = 0,81 e desvio padro estimado em 0,041.

QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. Ao estudar 304 famlias dinamarquesas com o auxlio do anti-soro anti-P
1
,
Henningsen (1950) encontrou a distribuio apresentada na tabela abaixo. Nessa tabela os
indivduos do grupo sangneo P
1
so aqueles cujas hemcias aglutinam quando suspensas
no anti-soro anti-P
1
, sendo os do grupo P
2
aqueles em que isso no ocorre.
C a s a i s F i l h o s
Tipo No. P
1
P
2
Total
P
1
P
1
194 471 53 524
P
1
P
2

93 169 71 240
P
2
P
2
17 1 38 39

Considerando que na populao da qual procedem as famlias estudadas a
freqncia do grupo sangneo P
2
pode ser estimada em 20,25%, teste a hiptese de que os
grupos sangneos P
1
e P
2
decorrem de um par de alelos autossmicos e que do fentipo P
1

dominante, empregando o mtodo de Snyder (1932). Para tanto, parta do pressuposto de
que j foi demonstrado que:
a) As propores de indivduos P
1
e P
2
entre os cnjuges do sexo masculino no
diferem significativamente das observadas entre os do sexo feminino.
b) O nmero de casais compostos por marido P
1
e mulher P
2
e o de casais
constitudos por marido P
2
e mulher P
1
no diferem significativamente.
c) A proporo de indivduos P
1
e P
2
entre os filhos dos diferentes tipos de casais
independente do sexo.
87
80
R 1. Pode-se aceitar a hiptese de que os grupos sangneos P
1
e P
2
decorrem de um par de
alelos autossmicos sendo o fentipo P
1
dominante. De fato, se q
2
= 0,2025, tem-se
q = 2025 0, = 0,45 e, comparando, inicialmente, as propores observadas dos trs tipos de
casais com as esperadas numa populao em equilbrio de Hardy e Weinberg obtm-se um
qui-quadrado com dois graus de liberdade (
2
(2)
= 1,897; 0,30<P<0,50) que indica que as
diferenas entre essas propores no so significativas.
Casais Observado Esperado
P
1
P
1
194 304 (1 0,2025)
2
= 193,3
P
1
P
2
93 608 0,2025 (1- 0,2025) = 98,2
P
2
P
2
17 304 0,0410 = 12,5
Total 304 304,0

Em seguida, comparando os nmeros observados de filhos P
1
e P
2
resultantes dos
casais P
1
P
1
e P
1
P
2
com os

esperados segundo o mtodo de Snyder (1932) obtm-se
valores de qui-quadrado que indicam no serem significativas as diferenas encontradas.
Filhos P
1
Filhos P
2

Casais
Obs. Esp. Obs. Esp.

2
(1)
P
1
P
1
471 473,7 53 50,3 0,160; 0,50<P<0,70
P
1
P
2
169 165,5 71 74,4 0,225; 0,50<P<0,70
P
2
P
2
1 0 38 39,0

Q 2. Ao estudar 50 famlias quanto ao fentipo secretor de substncias grupo-especficas do
sistema ABO, Schiff e Sasaki (1932) encontraram a distribuio apresentada na tabela
abaixo.
Irmandades Nmero de Irmandades
Casais
i n
Apenas
Secretores
Com No-
Secretores
1 4 3 1
2 9 7 2
3 3 3 -
4 3 3 -
5 3 2 1
6 2 1 1

Se_ Se_
7 1 1 -
1 3 3 -
2 8 2 6
3 5 2 3
4 2 1 1
5 1 - 1
6 1 - 1

Se_ sese
7 1 1 -
2 3 - 3 sese sese
6 1 - 1
88
81
Considerando que, na populao da qual procedem essas famlias a freqncia de
indivduos no-secretores pode ser estimada em 29%, teste a hiptese de que os fentipos
secretor e no-secretor decorrem de um par de alelos autossmicos e que o fentipo
secretor dominante, empregando o mtodo de Fisher (1939).
Para tanto, parta do pressuposto de que j foi demonstrado que:
a) As propores de indivduos secretores e no-secretores entre os cnjuges do
sexo masculino no diferem significativamente das observadas entre os do sexo feminino.
b) O nmero de casais constitudos por marido secretor e mulher no-secretora e o
de casais compostos por marido no-secretor e mulher secretora no diferem
significativamente.
c) A proporo de indivduos secretores e no-secretores entre os filhos dos
diferentes tipos de casais independente do sexo.

R 2. Pode-se aceitar a hiptese de que os frentipos secretor e no-secretor so
determinados por um par de alelos autossmicos sendo o fentipo secretor dominante por
causa dos resultados abaixo (q
2
= 0,29; q = 29 0, = 0,54):
1 4 0,88 3,52 3
2 9 0,79 7,11 7
3 3 0,72 2,16 3
4 3 0,67 2,01 3
5 3 0,63 1,89 2
6 2 0,60 1,20 1
7 1 0,58 0,58 1

Se_ Se_
Total 25 18,47 20
1 3 0,65 1,95 3
2 8 0,48 3,84 2
3 5 0,39 1,95 2
4 2 0,34 0,68 1
5 1 0,32 0,32 -
6 1 0,31 0,31 -
7 1 0,31 0,31 1

Se_ sese
Total 21 9,36 9
2 3
6 1 sese sese
Total 4

2
(1)
Apenas Se_ 20 18,47
Se_ Se_ Com sese 5 6,53
0,485; 0,30<P<0,50
Apenas Se_ 9 9,36
Se_ sese Com sese 12 11,64
0,025; 0,80<P<0,90
89
82

.Q 3. Um pesquisador verificou que os seres humanos podiam ser classificados em um
grupo positivo ou negativo conforme as suas hemcias aglutinassem ou no quando
suspensas em um anti-soro por ele descoberto. As propores de homens e de mulheres
com respostas positiva (+) e negativa (-) no diferiram significativamente, permitindo
estimar que 36% dos indivduos do resposta positiva e 64% resposta negativa. Os casais
positivo positivo geraram filhos positivos e negativos, mas os casais negativo negativo
geraram apenas filhos com resposta negativa.
O referido pesquisador estudou a freqncia do carter em questo, analisando 100
pares de mes e filhos(as), entre os quais anotou 25 pares ++, 9 pares +-,10 pares -+ e 56
pares --. Verificar se possvel aceitar a hiptese de que os grupos positivo e negativo tm
determinao monognica autossmica, sendo o grupo negativo recessivo em relao ao
grupo positivo.
R 3. Pode-se aceitar a hiptese de que o carter em questo tem determinao monognica
autossmica e que o grupo negativo recessivo, porque:
q
2
= 0,64; q = 0,8; p = 1 - 0,8 = 0,2.
Mes Filhos + Filhos - Total
+ 25 (23,2) 9 (12,8) 34
- 10 (12,8) 56 (51,2) 66
Total 35 65 100

Mes:
2
(1)
= 0,174; 0,50<P<0,70
Filhos:
2
(1)
= 0,043; 0,80<P<0,90

Mes Filhos:
2
(1)
= 0,022; 0,80<P<0,90
Pares:
2
(3)
= 2,330; 0,50<P<0,70

Q 4. Um pesquisador verificou que os seres humanos podem ser classificados em normais e
deficientes conforme apresentem ou no uma enzima eritrocitria ativa em certas condies
experimentais. Verificou, tambm, que dentre 100 homens examinados, 12 foram
classificados como deficientes, enquanto que, dentre 100 mulheres estudadas, apenas uma
no apresentou atividade da enzima eritrocitria em apreo.
O estudo de 100 famlias quanto aos fentipos normal e deficiente mostrou a
distribuio apresentada na tabela abaixo. Com base nesses dados possvel aceitar a
90
83
hiptese de que esses fentipos so determinados por um par de alelos do cromossomo X, e
que o fentipo normal dominante nas mulheres?

Casais F i l h o s F i l h a s
MaridoMulher No. Normais Deficientes Total Normais Deficientes Total
NormalNormal 87 117 15 132 128 - 128
NormalDeficiente 1 - 1 1 3 - 3
DeficienteNormal 12 24 2 26 19 3 22

R 4. Pode-se aceitar a hiptese de herana monognica ligada ao sexo e que o fentipo
normal dominante nas mulheres porque:
M
a
= 12 F
aa
= 1
M
A
= 88 F
A
_ = 99
q =
600
) 14 200 1 ( 744 7 88 + + . .
= 0,11

p = 1 - 0,11 = 0,89
Marido Mulher Obs. Esp.
Normal Normal 87 87,9
Normal Deficiente 1 1,1
Deficiente Normal 12 10,9
Normal Deficiente - 0,1
2
(3)
= 0,229; 0,95<P<0,98

Casais F i l h o s F i l h a s
Marido Mulher Normais Deficientes Total Normais Deficientes Total
117 (118,9) 15 (13,1) 132 128 - 128
Normal Normal
2
(1)
= 0,306; 0,50<P<0,70
24 (23,4) 2 (2,6) 26 19 (19,8) 3 (2,8) 22
Deficiente Normal
2
(1)
= 0,154; 0,50<P<0,70
2
(1)
= 0,323; 0,50<P<0,70

REFERNCIAS
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91
84
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92
85
CAPTULO 5. O EFEITO DA CONSANGINIDADE

Quando se estuda o padro de herana das anomalias recessivas enfatiza-se que,
entre os indivduos afetados por elas, a porcentagem dos que so filhos de casais
consangneos pode atingir valores muito altos, porque tais casais tm maior probabilidade
de gerar filhos homozigotos do que os no-consangneos. Mas, se os casamentos
consangneos aumentam a probabilidade de homozigose em seus filhos, est claro,
tambm, que a elevao da taxa desses casamentos poder perturbar o equilbrio de Hardy e
Weinberg, ao alterar as freqncias genotpicas sem modificar as freqncias allicas desse
sistema. No presente captulo teremos a oportunidade de analisar o modo pelo qual essa
desestabilizao do equilbrio de Hardy e Weinberg ocorre e de abordar outras questes
relacionadas ao efeito da consanginidade. No final ainda abordaremos o fenmeno de
aumento da homozigose sem necessidade de consanginidade, conhecido como efeito
Wahlund.
Os fundamentos para o entendimento do efeito dos casamentos consangneos sobre
a composio genotpica das populaes foram lanados por um nmero muito restrito de
geneticistas na primeira metade do sculo vinte. Dentre os trabalhos por eles publicados
obrigatrio destacar os de Wright (1921,1922,1951), Dahlberg (1929,1938,1948), Haldane
e Moshinsky (1939) e Malcot (1948), sem os quais o presente captulo no poderia ter sido
escrito. No Brasil, os estudos sobre consanginidade foram realizados, predominantemente,
por Newton Freire-Maia, que conduziu, sozinho ou com a colaborao de geneticistas
oriundos de sua escola, numerosas pesquisas pioneiras nessa rea, as quais foram revistas,
em boa parte, em uma de suas obras (1974).

AS RESTRIES AOS CASAMENTOS ENTRE PARENTES
As restries aos casamentos entre parentes existem no apenas nas sociedades
civilizadas, mas tambm nas primitivas. Nem sempre, porm, os critrios para o
impedimento dessas unies tm ou tiveram por objetivo evitar o maior risco de
manifestao de anomalias recessivas. De fato, o Cdigo Civil brasileiro impede o
casamento de ascendentes com descendentes e de consangneos colaterais at o terceiro
grau, o que estende a restrio a irmos, meios-irmos e a tios(as) e sobrinhas(os). Contudo,
93
86
ele impede, tambm, o casamentos de parentes afins em linha reta, o casamento do(a)
adotante com o cnjuge do(a) adotado(a) e do(a) adotado(a) com o cnjuge do(a) adotante,
bem como o casamento do(a) adotado(a) com o filho(a) superveniente ao pai ou me
adotiva. Evidentemente, ao impedir esses casamentos entre parentes afins o Legislador
tinha em mente apenas a organizao e a proteo da famlia.
Nem sempre, porm, os critrios adotados para o impedimento de casamentos entre
parentes tm uma base lgica. Assim, por exemplo, durante cerca de um milnio a Igreja
Catlica proibiu o casamento entre parentes at o stimo grau, com base no preceito bblico
de que o mundo foi criado em sete dias. Mais tarde, ela passou a proibir os casamentos at
o quarto grau tomando como base os quatro elementos, terra gua, ar e fogo (Almstrm,
1958).
Nos pases atingidos pelo movimento luterano, as leis cannicas foram abolidas e a
proibio dos casamentos entre parentes consangneos passou a ser feita de acordo com o
Levtico (18:6-18). Dessa maneira, tais proibies atingiram alguns consangneos (pai
filha, me filho, irmo irm, meio-irmo meia-irm, av neta, tio sobrinha, tia
sobrinho) e alguns no-consangneos com afinidade prxima (filho madrasta, sobrinho
esposa do tio, sogro nora, cunhado cunhada). Visto que a Bblia, surpreendentemente,
no faz restrio aos casamentos entre primos, verificou-se, nos pases que aceitaram a
reforma da Igreja, que a freqncia de casamentos entre primos em primeiro grau aumentou
rapidamente a partir do sculo dezesseis.
Apesar de existirem restries aos casamentos consangneos, mesmo em
sociedades primitivas, existe um fenmeno que nos leva a ter que admitir a sua existncia,
em alta proporo, em pocas remotas da histria da humanidade. o chamado fenmeno
da perda dos ancestrais. De fato, se no existissem casamentos consangneos todo
indivduo deveria ter dois genitores, quatro avs, oito bisavs, 16 trisavs, 32 tetravs, e, de
uma maneira geral 2
n
ancestrais, sendo n o nmero de geraes que antecedem o indivduo.
Se aceitarmos que em cada sculo houve, em mdia, quatro geraes, tem-se que admitir a
existncia de 40 geraes em um milnio, e, tambm, que, h mil anos, o nmero de
ancestrais de um indivduo da poca atual deveria ser igual a 2
40
, isto , 1.099.511.627.776.
Essa estimativa, entretanto, inverossmil, em vista das informaes que temos
sobre a pequena populao humana terrestre h um milnio. Portanto, a hiptese da
94
87
existncia de casamentos consangneos em alta proporo em eras pregressas aquela que
melhor serve para explicar o fenmeno da perda de ancestrais. Assim, por exemplo,
enquanto os filhos de no-consangneos tm oito bisavs, os filhos de primos em primeiro
grau tm seis e os filhos de primos duplos em primeiro grau tm quatro bisavs. O
fenmeno da perda dos ancestrais nos leva, pois, a concluir com Stern (1960) que, do ponto
de vista evolutivo, a fraternidade da espcie humana no um mero conceito espiritual,
mas uma realidade gentica.
No Levtico existem indicaes de que entre os povos anteriores e contemporneos
dos antigos hebreus os casamentos incestuosos poderiam no ter sido circunscritos apenas
s famlias reais, como as de algumas dinastias do Egito (Figura 1.5). o que se depreende
das restries que a Lei Mosaica faz no Levtico, 18:26-27, aos casamentos consangneos
e a outras unies, com a advertncia: "Guardai as minhas leis e os meus mandamentos, e
no cometais nenhuma dessas abominaes, tanto os naturais quanto os estrangeiros entre
vs. Porque todas essas execraes cometeram os que foram, antes de vs, habitantes desta
terra, e a contaminaram". Curiosamente, o casamento entre irmos tambm foi a regra entre
os reis incas (Rothhammer e Cruz-Coke, 1977). Assim, nas onze geraes que antecederam
do rei Huscar, que Pizarro mandou assassinar em 1532, nove foram de casamentos entre
irmos, uma de casamento de primos em primeiro grau e uma de tia com sobrinho (Figura
2.5).
Quando as populaes so muito pequenas, os casamentos consangneos podem
ocorrer no porque sejam preferenciais, mas porque o tamanho reduzido da populao faz
com que aumente a probabilidade de parentesco consangneo prximo entre os cnjuges.
Isso tem sido observado em aldeias localizadas em ilhas, em tribos bedunas e em pequenas
comunidades religiosas. Existem comunidades pequenas, entretanto, como as encontradas
nos Alpes suos, em que a freqncia de casamentos consangneos bem menor do que a
esperada ao acaso, o que indica que, nesses agrupamentos humanos, tais unies so
evitadas.
No cmputo geral, porm, predominam as evidncias de que os casamentos
consangneos no ocorrem aleatoriamente na maioria das populaes humanas (Haldane e
Moshinsky, 1939; Hajnal, 1963). No Brasil, por exemplo, constatou-se que, entre os casais
de primos em primeiro grau, aqueles em que o pai do marido irmo do pai da mulher
95
88
ocorrem mais freqentemente do que aqueles em que a me do marido irm da me da
mulher, o que fala a favor da influncia direta ou indireta dos genitores masculinos no
casamento de seus filhos (Freire-Maia, 1958; Freire-Maia e Freire-Maia, 1961).

Fig.1.5. Casamentos entre irmos e meio-
irmos na 18
a
. dinastia do Egito (1580-1350
A.C.).

I-1I-2 : Sequenenra III Aahotep
II-1II-2 : Aahmes Ahmes Nefertari
III-1III-2: Senseneb Amenhotep
III-2III-3: Amenhotep Aahotep II
IV-1IV-2: Thotmes Aahmes
V-1 : Hatsheput
Fig.2.5. Casamentos consangneos entre os
ancestrais do rei inca Huscar.

I-1 I-2 : Manco Capac Coya Oello
II-1 II-2 : Sinchi Roca Chimpo
III-1 III-2 : Lloque Yupanqui Anac Varqui
IV-1 IV-2 : Mayta Capac Chimpo Urma
V-1 V-2 : Capac Yupanqui Chimpo Ollo
VI-1 V-3 : Inca Roca Cusi Chimpo
VII-1 VII-2 : Yahuar Huacac Ipavaco
VIII-1 VIII-2: Viracocha IncaYunto Cayan
IX-1 IX-2 : Pachacutec Inca Yupanqui Anahuarque
X-1 X-2 : Tupac Inca Yupanqui Oello Coya
XI-1 XI-2 : Huayna Capac Ravaallo
XII-1 : Huscar
96
89
difcil analisar os fatores que determinam a prevalncia de casamentos
consangneos nas populaes humanas, mas os de ordem econmica devem influir de
modo prioritrio, mormente em comunidades rurais, com a finalidade de manter a
integridade da propriedade na famlia sem herdeiros do sexo masculino. Essa soluo, alis,
no deixa de ser bblica, como se pode ler em Nmeros, 36: 10-12: "E as filhas de Salfaad
fizeram como lhes tinha sido mandado e Maala, e Tersa, e Helga, e Melca, e Noa, casaram
com os filhos de seu tio paterno, da famlia de Manasss, que foi filho de Jos; e a
possesso que lhes tinha sido adjudicada permaneceu na tribo e famlia de seu pai.
Na maior parte dos pases, entretanto, a tendncia atual a diminuio acelerada das
taxas de casamentos consangneos, em decorrncia do processo de urbanizao, com a
formao de grandes aglomerados humanos, das conquistas femininas, que tornam a
mulher cada vez mais independente, e das facilidades de locomoo e comunicao, que
propiciam maior contato entre pessoas de origem diversa. Assim, por exemplo, a
Arquidiocese de Florianpolis, que registrava 4,5% de casamentos consangneos em 1920,
passou a assinalar 1 % desses matrimnios em 1980 (Agostini e Meireles-Nasser, 1986).

COEFICIENTE DE CONSANGINIDADE OU COEFICIENTE DE PARENTESCO
O parentesco gentico entre dois seres humanos pode ser medido por intermdio da
probabilidade de eles terem genes idnticos, herdados de um ancestral comum a ambos,
independentemente de tais genes condicionarem fentipos dominantes ou recessivos,
normais ou anmalos. Essa medida do parentesco, ou da correlao gentica entre dois
indivduos, denominada coeficiente de consanginidade ou coeficiente de parentesco e,
geralmente, indicada pela letra r, inicial da palavra inglesa relationship = parentesco.
Para entendermos facilmente como se chega ao valor de r, consideremos dois
primos em primeiro grau, como os indivduos III-1 e III-2 do heredograma da Fig. 3.5, e
suponhamos que, em relao a um par de alelos autossmicos A,a, o indivduo III-1
heterozigoto (Aa). Para calcular a probabilidade de seu primo (ou prima) III-2 tambm
possuir o alelo a, por t-lo herdado de um ancestral comum a ambos, temos que levar em
conta que tal ancestral poderia ter sido o av I-1 ou a av I-2, j que os primos III-1 e III-2
tm esses dois ancestrais em comum e um desses ancestrais poderia ser heterozigoto Aa.
97
90

Fig. 3.5. Heredograma de uma genealogia com primos em primeiro grau (III-1 e
III-2).

Se o alelo autossmico a presente em III-1 lhe tivesse sido transmitido por seu av
(I-1), tal gene teria percorrido o caminho I-1 II-2 III-1. Se esse av tivesse
transmitido idntico gene a III-2, est claro que o caminho percorrido seria I-1 II-3
III-2.
O alelo autossmico a presente em III-1 poderia, entretanto, ter-lhe sido transmitido
por sua av (I-2) e, nesse caso, esse gene teria percorrido o caminho I-2 II-2 III-1.
E se essa av tivesse transmitido o mesmo gene a III-2, tal alelo teria percorrido o caminho
I-2 II-3 III-2.
Considerando que cada passagem de um gene de uma gerao a outra chamado de
passo gentico ou, simplesmente, passo, pode-se dizer que cada um dos quatro caminhos
apontados para a transmisso do gene a inclui dois passos. Tendo em mente que cada passo
tem probabilidade
2
1
, pois
2
1
a probabilidade de o alelo a passar de uma gerao a outra,
fica claro que a probabilidade de o gene a ter sido transmitido pelo av I-1 aos seus netos
III-1 e III-2 igual a
4
2
1

=
16
1
, pois so quatro os passos existentes nos dois caminhos
que esse gene teria que percorrer. Pelo mesmo motivo, tem-se que a probabilidade de o
gene a ter sido transmitido pela av I-2 aos seus netos III-1 e III-2 tambm igual a
16
1
.
Pode-se, pois, concluir que a probabilidade de o gene autossmico a ter sido transmitido
por um ou outro ancestral comum aos dois primos em primeiro grau igual a
16
1
+
16
1
=
8
1
.
Visto que essa a probabilidade de dois primos em primeiro grau herdarem o mesmo alelo
98
91
de um ancestral comum a ambos, pode-se dizer, tambm, que o coeficiente de
consanginidade de primos em primeiro grau
8
1
, ou seja, r =
8
1
.
Quando existem mais de dois ancestrais em comum, todos eles devem ser levados
em conta no clculo do coeficiente de consanginidade. Assim, por exemplo, no caso de
primos duplos em primeiro grau devemos considerar que tais primos tm quatro ancestrais
em comum (I-1, I-2, I-3 e I-4 da Fig. 4.5) e que existem quatro passos que devem ser
levados em conta em relao a cada um deles. Desse modo, r =
4
1
para primos duplos em
primeiro grau, porque r =
4
2
1
+
4
2
1
+
4
2
1
+
4
2
1
=
16
4
=
4
1
.

Fig. 4.5. Heredograma de uma genealogia com primos duplos em primeiro grau
(III-1 e III-2)

A indicao do clculo do coeficiente de consanginidade pode ser resumida pela
frmula r =
N
2
1
, na qual N o nmero de passos que unem dois consangneos a um
ancestral comum. Evidentemente, quando dois consangneos tm em comum um nico
ancestral no existe a possibilidade de somatrio, de sorte que essa frmula reduz-se a r =
N
2
1
. Assim, por exemplo, no caso de dois meio-irmos, a probabilidade de ambos serem
portadores de um mesmo gene autossmico por origem comum
2
2
1
=
4
1
, pois h um
nico ancestral comum a ambos (pai ou me) e os meio-irmos esto ligados a ele por dois
passos genticos.
99
92
Usando o mesmo raciocnio para parentes consangneos colaterais com outros
graus de consanginidade conclumos que o coeficiente de consanginidade de irmos
2
1
;
de tios e sobrinhos igual ao de meio-irmos ou de primos duplos em primeiro grau, isto ,
4
1
; de tios e meio-sobrinhos
8
1
, como no caso de primos em primeiro grau; de primos em
segundo grau
16
1
; de primos em terceiro grau
32
1
; e assim por diante.
O conhecimento do coeficiente de consanginidade de parentes colaterais permite
constatar que o parentesco gentico entre esses consangneos est freqentemente em
desacordo com o grau de parentesco estabelecido no Direito Civil brasileiro e no Direito
Cannico, porque, em Gentica, a contagem dos graus de consanginidade entre parentes
colaterais diferente daquela utilizada em Direito. Alis, at 27 de novembro de 1983 as
contagens dos graus de consanginidade colateral em Direito Civil e em Direito Cannico
tambm eram discordantes entre si. A identidade dos dois Cdigos a esse respeito somente
foi alcanada com a entrada em vigor de um novo texto do Cdigo Cannico (Freire-Maia,
1986). A partir da, tanto em Direito Civil quanto em Direito Cannico, o grau de
consanginidade entre dois colaterais a soma do nmero de geraes contadas nas linhas
colaterais ascendente e descendente, tomando como referncia o tronco da genealogia, isto
, os ancestrais comuns mais prximos dos parentes consangneos.
Tem-se, assim, que, em Direito, tanto os irmos quanto os meio-irmos so
consangneos em segundo grau. Tios e sobrinhos so parentes em terceiro grau. Aqueles
que, em Gentica, so primos em primeiro grau, em Direito so denominados parentes em
quarto grau, enquanto que os primos que, em Gentica, so ditos de segundo grau, so, em
Direito, considerados parentes em quinto grau. Os primos em terceiro grau so
considerados parentes em sexto grau luz do Direito, e assim por diante. J em relao aos
consangneos em linha reta sempre houve concordncia entre os Cdigos Civil e Cannico
em considerar os graus de consanginidade entre dois indivduos como o nmero de
geraes que os separam. Desse modo, a consanginidade entre pais e filhos dita em
primeiro grau, entre avs e netos dita em segundo grau, entre bisavs e bisnetos dita em
terceiro grau e assim por diante.
100
93
Essa discordncia entre a Gentica e o Direito que faz com que, por exemplo, os
meio-irmos, os primos duplos em primeiro grau e os tios e sobrinhos, com o mesmo
parentesco gentico, pois possuem, em mdia, a mesma quantidade de genes idnticos por
origem comum (r =
4
1
) sejam classificados diferentemente em Direito. Assim, no Direto
Civil e no Direto Cannico, os meio-irmos so parentes colaterais em segundo grau, os
primos duplos em primeiro grau so parentes em quarto grau e os tios e sobrinhos so
parentes colaterais em terceiro grau. Por outro lado, de acordo com o Direito Civil
brasileiro e com o Direito Cannico no existe diferena quanto ao grau de parentesco entre
irmos (r =
2
1
) e os meio-irmos (r =
4
1
), que so tratados como parentes em segundo grau.
Os primos em primeiro grau (r =
8
1
) e os primos duplos em primeiro grau (r =
4
1
), so,
tambm, tratados do mesmo modo, j que, em ambos os casos, so considerados como
parentes em quarto grau.

COEFICIENTE DE CONSANGINIDADE
E RISCO DE ANOMALIAS RECESSIVAS
Uma das maneiras de demonstrar numericamente que os casais consangneos
esto, de fato, sujeitos a um risco maior do que os outros de gerar uma criana com uma
anomalia recessiva baseia-se no conhecimento do coeficiente de consanginidade. Assim,
por exemplo, consideremos um indivduo heterozigoto de um gene autossmico a, isto ,
Aa, que, em homozigose (aa), determina uma anomalia rara, com incidncia estimada em 1
por 40.000. Suponhamos, ainda, que esse heterozigoto deseja casar com uma mulher que
no sua parente consangnea e quer saber qual a probabilidade de gerar com ela uma
criana com a anomalia recessiva determinada pelo gentipo aa.
Se a taxa de casamentos consangneos na populao da qual procede o
heterozigoto for desprezvel, diremos que tal probabilidade estimada em 1/400, pois a
freqncia estimada do gene a q =
000 40
1
.
=
200
1
, de sorte que a freqncia estimada de
heterozigotos na populao 2pq =
100
1
. Sabendo-se que um casal Aa Aa tem
probabilidade igual a
4
1
de gerar uma criana homozigota aa, levamos, portanto, em conta
101
94
a probabilidade de a mulher ser heterozigota como o seu futuro marido que, com certeza
(probabilidade 1) Aa, bem como a probabilidade de um casal Aa Aa gerar uma criana
aa (
4
1
). Calculamos, por isso, 1.
4
1
.
100
1
=
400
1
ou 0,0025.
Se, entretanto, o heterozigoto Aa desejasse casar com uma de suas primas em
primeiro grau, poderamos admitir que o gene a, por ser raro, no deve ter entrado na
genealogia desse heterozigoto mais de uma vez. Isso equivale a dizer que poderamos
admitir que a ocorrncia do gene a em consangneos desse heterozigoto Aa teria sempre
origem em um ancestral comum a esses parentes. Nesse caso, a informao que daramos
ao heterozigoto consulente a de que a probabilidade de ele gerar uma criana com o
gentipo aa estimada em
32
1
ou 0,03125, isto , 12,5 vezes mais alta do que a que ele
estaria sujeito se casasse com uma mulher no-consangnea dele, pois
0025 0
03125 0
,
,
= 12,5.
Realmente, visto que a prima em primeiro grau do heterozigoto Aa tem
probabilidade igual a
8
1
de ser, tambm, heterozigota Aa por ter recebido o gene a de um
ancestral comum a ambos (r =
8
1
), pode-se calcular a probabilidade de um casal de primos
em primeiro grau gerar uma criana homozigota aa, dado que um dos cnjuges , com
certeza Aa, resolvendo 1.
4
1
.
8
1
=
32
1
. Ao calcularmos, desse modo, a probabilidade de um
filho do casal consangneo ser homozigoto, dado que um dos cnjuges , sabidamente,
heterozigoto, estamos, pois, na realidade, admitindo a possibilidade de ele ser o que se pode
chamar de autozigoto ou isozigoto, isto , um homozigoto que possui dois alelos idnticos,
derivados de um nico gene herdado de um de seus ancestrais.
Se a anomalia recessiva aa tivesse freqncia bem menor na populao, digamos a
metade (1 : 80.000), a probabilidade de o heterozigoto Aa gerar com sua prima em primeiro
grau um filho com o gentipo aa seria, proporcionalmente, ainda maior (17,6 vezes),
quando comparada quela que ele teria em se casando com uma mulher que no lhe
consangnea. Isso porque essa ltima teria probabilidade praticamente igual a
141
1
de ser
102
95
heterozigota, de modo que a probabilidade de ela gerar uma criana aa com o heterozigoto
Aa seria igual a = =
564
1
141
1
4
1
. 0,00177, o que fornece
00177 0
03125 0
,
,
= 17,6.
Esse ltimo exemplo serve para ressaltar que a razo entre a probabilidade de
encontrar um gene em homozigose em filhos de consangneos e a de encontr-lo desse
modo em filhos de no-consangneos aumenta com a raridade do gene. Evidentemente,
essa razo tambm aumenta com o grau de consanginidade dos casais, visto que aqueles
com grau de consanginidade mais prximo tm coeficiente de consanginidade mais alto.
Mais adiante, no tpico sobre "O equilbrio de Wright", neste mesmo captulo, teremos a
oportunidade de chegar a essas mesmas concluses a partir de um modelo mais geral.
A essa altura, o leitor atento deve ter percebido que um heterozigoto de um
determinado gene autossmico, casado com uma de suas primas em primeiro grau, tem
probabilidade muito maior de no gerar um filho homozigoto por autozigose de tal gene do
que de ger-lo. Realmente, j vimos que tal indivduo ter probabilidade de 3% de gerar
uma criana autozigota desse gene, pois
32
1
0,03, o que equivale a dizer que a
probabilidade de isso no acontecer ser de 97%, porque 1 0,03 = 0,97. Entretanto,
quando lembramos que as pessoas so heterozigotas em relao a um grande conjunto de
genes, tem-se que a probabilidade de um indivduo, que casado com uma de suas primas
em primeiro grau, no gerar um autozigoto de pelo menos um dos genes do conjunto
diminui medida que o nmero dos genes desse conjunto aumenta. Assim, se um indivduo
heterozigoto de n genes autossmicos e casado com uma prima em primeiro grau, a
probabilidade de nenhum de tais genes estar em autozigose em um dos filhos desse casal
n
32
31
e a de pelo menos um desses genes ser encontrado nesse estado 1 -
n
32
31
, pois a
distribuio dos gentipos dos filhos desse casal em relao a esses genes ser dada pelo
binmio .
n
+
32
1
32
31

Para exemplificar, consideremos um indivduo que heterozigoto de cinco genes
autossmicos (n = 5), cada qual com efeito deletrio quando em homozigose. Se esse
indivduo casar com uma de suas primas em primeiro grau, ele passar a ter alta
probabilidade de gerar um filho afetado por pelo menos uma das cinco anomalias recessivas
103
96
determinadas por esses genes, ainda que tais genes sejam muito raros na populao, pois a
probabilidade de que pelo menos um deles ocorra em autozigose ser 14,7%, pois
1 -
5
32
31
= 0,147.
Antes de encerrar este tpico importante lembrar que, ao analisarmos casais
consangneos em relao a um determinado gene, devemos estar atentos para a
possibilidade de existir uma indicao de ele ter entrado mais de urna vez na genealogia. Se
isso acontecer, a estimativa da probabilidade de ocorrncia desse gene no casal no poder
ser o coeficiente de consanginidade dos cnjuges, como se poder constatar no exemplo
dado na Figura 5.5.

Fig. 5.5. Heredograma de uma genealogia na qual houve ocorrncia de uma anomalia
recessiva autossmica (III-1).

No heredograma da Figura 5.5, que descreve uma genealogia na qual ocorreu uma
anomalia recessiva autossmica monognica manifestada pela mulher III-1 (aa), fica
evidente que o gene a entrou duas vezes em tal genealogia, pois a homozigose de III-1 no
teria sido possvel se o gene a no estivesse presente em heterozigose tanto em II-1 quanto
em II-2, que no tm parentesco consangneo entre si. A mulher III-1 , pois, uma
homozigota, mas no uma autozigota. Em vista do exposto, para calcularmos a
probabilidade de III-3 ter o gene a em heterozigose, no poderemos tomar o coeficiente de
consanginidade do casal III-2 III-3, mesmo porque no sabemos se III-2 ou no
heterozigoto Aa. O que devemos fazer, ento, usar o coeficiente de consanginidade de
II-2 e III-3, isto da tia, reconhecidamente heterozigota Aa, e de sua sobrinha, o qual ,
como sabemos,
4
1
. Por outro lado, visto que no sabemos se o cnjuge III-2 heterozigoto,
temos que calcular a probabilidade de ele ser Aa, dado que ele filho normal de um casal
104
97
reconhecidamente heterozigoto, pois gerou uma filha aa. Tal probabilidade , como
sabemos,
3
2
(probabilidade condicional). Portanto, se o casal III-2 III-3 quisesse saber
qual a probabilidade de gerar uma criana homozigota aa, a qual pode ser autozigota ou
no, responderamos
24
1
, pois calcularamos
24
1
4
1
3
2
4
1
= . . 0,04 ou 4%.
COEFICIENTE DE ENDOCRUZAMENTO
O coeficiente de endocruzamento, geralmente simbolizado pela letra F, indica a
probabilidade de um indivduo ser homozigoto, em decorrncia do encontro, nele, de um
par de alelos idnticos, derivados de um nico gene herdado de um de seus ancestrais. Em
outras palavras, o coeficiente de endocruzamento indica a probabilidade de um indivduo
ser autozigoto de um gene qualquer presente em um de seus ancestrais. Para entendermos o
clculo do coeficiente de endocruzamento tomemos o caso de um indivduo que filho de
um casal de primos em primeiro grau, como o indivduo IV.1 da Figura 6.5. Consideremos
um par de alelos autossmicos B,b e suponhamos que o indivduo IV. 1 homozigoto
recessivo bb.
.
Fig.6.5. Heredograma de uma genealogia de um(a) filho(a) de primos em primeiro grau.

Se quisermos saber qual a probabilidade de o filho de primos em primeiro grau
(IV-1) ser homozigoto bb por autozigose, teremos que calcular a probabilidade de um alelo
b, presente em seu bisav (I-1) ou em sua bisav (I-2), que so os ancestrais comuns do
casal de primos (III-1 III-2), genitores de IV-1, ter sido transmitido de modo tal a se
encontrar em autozigose em IV-1. Se designarmos o autossomo qualquer que contm o loco
do par de alelos B,b por A, teremos que considerar a possibilidade de o alelo b estar em um
105
98
dos dois autossomos homlogos A do bisav I-1, os quais poderemos representar por A
1
e
A
2
, bem como a possibilidade de tal alelo estar em um dos dois autossomos homlogos A
da bisav I-2, os quais podero ser representados por A
3
e A
4
.
Se o alelo b estivesse localizado no cromossomo A
1
, a probabilidade de o filho de
primos em primeiro grau IV-1 da Figura 6.5 ser autozigoto bb seria igual a
64
1
, porque
seria necessrio que o cromossomo A
1
fosse transmitido percorrendo os seguintes dois
caminhos:
Caminho1 : I-1 II-2 III-1 IV-1
Caminho 2: I-1 II-3 III-2 IV-1
Visto que em cada um desses caminhos existem trs passos, e que o cromossomo
A
1
, portando o alelo b, tem probabilidade
2
1
de percorrer um passo, est claro que a
probabilidade de tal cromossomo efetuar os seis passos dos dois caminhos acima apontados
igual a =
6
2
1
.
64
1
Tendo em mente, porm, que o alelo b poderia estar localizado no
cromossomo A
2
do bisav I-1 ou no cromossomo A
3
ou A
4
da bisav I-2, temos que aplicar
o mesmo raciocnio a cada uma dessas possibilidades, resultando da que a probabilidade de
autozigose, em cada caso, , tambm, igual a .
64
1
Desse modo, conclumos que a
probabilidade de um filho de primos em primeiro grau ser autozigoto de um gene
autossmico presente em um de seus ancestrais igual a
16
1
, pois
64
1
+
64
1
+
64
1
+
64
1
=
16
1
,

sendo essa probabilidade o coeficiente de endocruzamento desse indivduo (F =
16
1
).
Repetindo o mesmo raciocnio para os filhos de casais com outros graus de
consanginidade, inclusive os resultantes de ligaes incestuosas, chegar-se- concluso
de que o coeficiente de endocruzamento de filhos de:
a) pais com filhas, ou de mes com filhos, ou de irmos igual a
4
1
;
b) meio-irmos, ou de primos duplos em primeiro grau, ou de tios(as) e sobrinhos(as)
igual a
8
1
;
106
99
c) tios(as) e meia(o)-sobrinhas(os) igual a
16
1
, como no caso de filhos de primos em
primeiro grau;
d) primos em segundo grau igual a
32
1
;
e) primos em terceiro grau igual a
64
1
.
Comparando os valores dos coeficientes de endocruzamento com os coeficientes de
consanginidade fcil concluir que o coeficiente de endocruzamento em relao a genes
autossmicos pode ser calculado rapidamente quando se conhece o coeficiente de
consanginidade dos genitores de um indivduo, pois F = .
r
2
O coeficiente de
endocruzamento tambm pode ser calculado com base na contagem do nmero de passos
nas linhas de consanginidade que unem um indivduo a cada um dos ancestrais comuns a
seus genitores. Assim, designando o nmero de tais passos por N, resolve-se a frmula
F =
1 N
2
1
No caso de filhos de primos em primeiro grau, por exemplo, tem-se
F =
16
1
2
1
2
1
5 5
=
, pois h dois ancestrais comuns a seus genitores e seis passos nas

linhas que os unem a esses ancestrais. No caso de filhos de primos duplos em primeiro
grau, F =
5
2
1
+
5
2
1
+
5
2
1
+
5
2
1
=
8
1
porque so quatro os ancestrais comuns a seus
genitores e existem seis passos em cada uma das quatro linhas que os unem a eles.
Chamando de a o nmero de ascendentes que existem nas linhas que unem um filho
de consangneos a cada um dos ancestrais comuns a seus pais, o valor de F tambm
poder ser calculado por intermdio de F =
a
2
1
pois a = N -1, quando N o nmero de
passos nas linhas de consanginidade que unem um indivduo a um ancestral comum a seus
genitores.
Quando um ancestral de um filho de consangneos tambm filho de
consangneos, o coeficiente de endocruzamento desse ltimo (F
a
) tambm deve ser levado
em conta na frmula geral. Assim, em relao a tal ancestral deve-se calcular
(1+ F
a
)
1 N
2
1
ou (1+F
a
)
a
2
1
.
107
100
Na Figura 7.5 foram reunidos heredogramas de genealogias com alguns tipos de
casamentos consangneos e assinalados os coeficientes de consanginidade desses casais,
bem como os coeficientes de endocruzamento de seus filhos em relao a genes
autossmicos.

Fig. 7.5. Heredogramas de genealogias em que h casamentos consangneos, inclusive
incestuosos (r = coeficiente de consanginidade; F = coeficiente de endocruzamento).
1- pai(me) filha(o); 2- irmo irm; 3- meio-irmo meia-irm; 4- tio(a) sobrinha(o);
5- primos duplos em primeiro grau; 6- primos em primeiro grau; 7- tio(a) meia(o)
sobrinha(o); 8- primos em segundo grau; 9 primo prima em terceiro grau

COEFICIENTE MDIO DE ENDOCRUZAMENTO
Se conhecermos as freqncias com que os casais com diferentes graus de
consanginidade ocorrem em uma populao, poderemos obter uma estimativa do seu
coeficiente mdio de endocruzamento, o qual pode ser simbolizado por F . Numa
populao predominante catlica, como a brasileira, essas freqncias so obtidas de modo
relativamente fcil nas parquias, porque os casamentos consangneos requerem
autorizao do bispo.
Se aceitarmos que, em mdia, todos os tipos de casais tm a mesma fertilidade,
poderemos calcular o coeficiente mdio de endocruzamento de uma populao a partir da
mdia ponderada obtida com a soma dos produtos dos nmeros dos casais com diferentes
108
101
graus de consanginidade pelos respectivos coeficientes de endocruzamento de seus futuros
filhos ou, mais simplesmente, a partir da soma dos produtos das freqncias dos casais com
diferentes graus de consanginidade pelos respectivos coeficientes de endocruzamento de
seus futuros filhos.
Para exemplificar, consideremos uma cidade brasileira qualquer (A) na qual, num
determinado perodo, tivessem ocorrido 1.000 casamentos, dos quais 853 (85,3%) entre
no-consangneos (F = 0), 50 (5%) entre primos em terceiro grau (F =
64
1
), 35 (3,5%)
entre primos em segundo grau (F =
32
1
), 60 (6%) entre primos em primeiro grau (F=
16
1
) e 2
(0,2%) entre tios(as) e sobrinhas(os) (F =
8
1
). Com base nesses dados estimaramos o
coeficiente mdio de endocruzamento da populao dessa cidade em F = 0,0059, porque
calcularamos F a partir de qualquer das expresses abaixo:
F = =
+ + +
000 1
8
2
16
60
32
35
64
50
.
0,0059 ou
8
002 0
16
06 0
32
035 0
64
05 0 , , , ,
+ + + = 0,0059.
Se na populao de outra cidade brasileira, que designaremos por B, tivessem
ocorrido, no mesmo perodo, 800 casamentos, dos quais 624 (78%) entre no-
consangneos (F = 0), 72 (9%) entre primos em terceiro grau (F =
64
1
), 32 (4%) entre
primos em segundo grau (F=
32
1
), 64 (8%) entre primos em primeiro grau (F =
16
1
), 6
(0,75%) entre primos duplos em primeiro grau (F =
8
1
) e 2 (0,25%) entre tio(as) e
sobrinhas(os) (F=
8
1
), estimaramos o seu coeficiente mdio de endocruzamento em F =
0,0089 porque:
F = = + + + +
8
0025 0
8
0075 0
16
08 0
32
04 0
64
09 0 , , , , ,
0,0089
Sabendo-se que o coeficiente de endocruzamento de filhos de casais de primos em
quarto grau F = =
128
1
-0,0078, podemos, pois, dizer que na cidade B o grau mdio de
consanginidade de seus casais um pouco superior ao dos casais de uma populao
hipottica na qual todos os casamentos se dessem entre primos em quarto grau. Em relao
cidade A dir-se-ia o oposto, isto , que o grau mdio de consanginidade de seus casais
inferior ao dos casais dessa cidade hipottica.
109
102
COEFICIENTE DE ENDOCRUZAMENTO E GENES DO CROMOSSOMO X
Quando o coeficiente de endocruzamento diz respeito a genes do cromossomo X
bvio que se deve levar em conta apenas as filhas de consangneos, pois somente elas
possuem, normalmente, dois cromossomos X em seu caritipo, o que lhes d a
oportunidade de apresentar esses genes em homozigose. Para entender o clculo do
coeficiente de endocruzamento em relao aos genes do cromossomo X, que , geralmente,
simbolizado por F, consideremos os quatro tipos de casamento entre primos em primeiro
grau (Figura 8.5).

Fig. 8.5. Coeficientes de endocruzamento das filhas de primos em primeiro grau em relao
a genes do cromossomo X.

Analisemos, inicialmente, a probabilidade de os dois cromossomos X de uma filha
de cada um desses tipos de primos serem do seu bisav I-1, que ancestral comum a seus
pais. Evidentemente, para que isso acontea necessrio que o cromossomo X do indivduo
I-1 seja transmitido seguindo dois caminhos:
Caminho 1: I-1 II-2 III-1 IV-l
A observao, ainda que rpida, da Figura 8.5 permite constatar logo que nos
heredogramas 2, 3 e 4 no existe a possibilidade de os dois cromossomos X da mulher IV-1
terem sido herdados do bisav I-1, porque, em tais heredogramas, ao menos um dos
caminhos apresenta pelo menos dois homens em sucesso, o que inviabiliza a transmisso
do cromossomo X. Desse modo, em relao s genealogias representadas pelos
heredogramas 2, 3 e 4 pode-se dizer que nula a probabilidade de uma filha de primos em
primeiro grau (IV-1) ter os genes do cromossomo X de seu bisav (I-1) em autozigose.
110
103
J na genealogia representada pelo heredograma 1 da Figura 8.5 essa probabilidade
igual a
8
1
, pois existe a certeza de que o cromossomo X do bisav I-1 foi transmitido s
suas filhas II-2 e II-3, podendo-se, ainda, dizer que, se tal cromossomo tiver sido herdado
pelo indivduo III-1, ele ser, com certeza, transmitido mulher IV-1. Portanto, aos passos
I-1 II-2, I-1 II-3 e III-1 IV-l corresponde uma probabilidade 1. A cada um dos trs
passos restantes dos caminhos 1 e 2 corresponde, evidentemente, uma probabilidade
2
1
de o
cromossomo X do bisav I-1 ter sido transmitido. Com isso, tem-se que a probabilidade de
a mulher IV-l do heredograma 1 da Figura 8.5 ter os genes do cromossomo X de seu bisav
I-1 em autozigose igual a .
8
1
2
1
3
=

Vejamos, agora, qual a probabilidade de os dois cromossomos X da mulher IV-l de
cada um dos heredogramas da Figura 8.5 serem idnticos a um dos dois cromossomos
sexuais presentes na bisav I-2, os quais podem ser designados por X
l
e X
2
. Para que isso
acontea necessrio que o cromossomo X
1
ou o cromossomo X
2
sejam transmitidos
percorrendo os dois caminhos seguintes:
Caminho 3: I-2 II-2 III-I IV-l
Novamente, a simples observao da Figura 8.5 mostra logo que a probabilidade de
tal acontecimento nula nas genealogias representadas pelos heredogramas 3 e 4, porque
no caminho 4 existe a sucesso de dois homens, ou seja, ao passo II-3 III-2 corresponde
uma probabilidade zero. Isso permite dizer que as filhas de casais de primos em primeiro
grau dos tipos 3 e 4 da Fig.8.5 tm F' = 0, visto que elas no podem possuir em duplicata o
cromossomo X de seu bisav I-1, do mesmo modo que no podem possuir em duplicata um
dos dois cromossomos X de sua bisav I-2.
No concernente genealogia representada pelo heredograma 1 da Figura 8.5, deve-
se considerar que, com exceo do passo III-1 IV-1 do caminho 3, que tem probabilidade
1, cada um de todos os restantes correspondem a uma probabilidade
2
1
. Portanto, a
probabilidade de os dois cromossomos X da mulher IV-l desse heredograma serem X
1

111
104
igual a
5
2
1
=
32
1
, pois existem cinco passos com probabilidade
2
1
nos caminhos 3 e 4
tomados conjuntamente. Obviamente, a probabilidade de os dois cromossomos da mesma
mulher IV-1 serem X
2
ser, tambm, igual a
32
1
.
Por isso, recordando que .
8
1
a probabilidade de os dois cromossomos X dessa
mulher serem do bisav I-1, tem-se que as filhas de casais de primos em primeiro grau do
tipo 1 da Figura 8.5 tm coeficiente de endocruzamento em relao a genes do cromossomo
X igual a
16
3
, pois F =
16
3
32
1
32
1
8
1
= + +
` `
. Aplicando o mesmo raciocnio na anlise da
genealogia representada pelo heredograma 2 da Figura 8.5, concluiremos que o valor de F'
da mulher IV-1 nele representada igual a
8
1
, pois F= 0 + = +
16
1
16
1
8
1
.
O valor de F' pode ser obtido por intermdio da frmula F' = (1+F
a
)
n
2
1
na qual n
o nmero de mulheres em cada linha que une os consangneos e F
a
O coeficiente de
endocruzamento dos ancestrais do sexo feminino.
Na Figura 9.5 foram representados heredogramas de genealogias com alguns tipos
de casais com diferentes graus de consanginidade e assinalados os coeficientes de
endocruzamento das filhas desses casais em relao a genes do cromossomo X.

PROBABILIDADE DE OS FILHOS DE CASAIS
CONSAGNEOS SEREM HOMOZIGOTOS

Os filhos de casais consangneos podem ser homozigotos por serem autozigotos
mas, evidentemente, eles tambm podem ser homozigotos sem que ocorra autozigose, isto
, os genes em homozigose nos filhos de consangneos podem ser oriundos de dois
ancestrais e no de um nico. Tendo isso em mente, vejamos como calcular a probabilidade
de homozigose de filhos de casais consangneos considerando um par de alelos
autossmicos A,a, que ocorrem na populao com freqncias iguais, respectivamente, a p
e q, sendo p + q = 1.

112
105

Fig. 9.5. Heredogramas de genealogias que incluem casais consangneos, inclusive
incestuosos, e coeficientes de endocruzamento em relao a genes do cromossomo X das
filhas desses casais. 1- pai filha; 2- me filho; 3- irmos; 4, 5- meio-irmos;
6, 9 tia sobrinho; 7,8 tio sobrinha; 10, 11- primos duplos em primeiro grau; 12,13
tio meia-sobrinha; 14,15- tia meio sobrinho.

Para calcular a probabilidade de um filho de um casal com um determinado grau de
consanginidade ser homozigoto AA por autozigose temos que conhecer a probabilidade de
o alelo A estar presente em um dos ancestrais comuns ao casal consangneo. Essa
probabilidade p, pois p a freqncia do gene A na populao. Multiplicando p pelo
coeficiente de endocruzamento (F) do filho do casal consangneo em estudo, obtemos a
113
106
probabilidade de esse indivduo ser autozigoto AA. Assim, por exemplo, se o casal
consangneo fosse composto por primos em primeiro grau e a freqncia do alelo A fosse
igual a 0,80, essa probabilidade seria igual a 0,05, porque Fp =
16
1
.0,80 = 0,05. Se o casal
consangneo fosse composto por primos duplos em primeiro grau e a freqncia do alelo A
continuasse a mesma, teramos Fp =
8
1
. 0,80 = 0,10.
Se F a probabilidade de um filho de um casal consangneo ser autozigoto de um
gene presente em um de seus ancestrais, claro que 1 - F ser a probabilidade de isso no
ocorrer, isto , 1 - F ser a probabilidade de tal filho no ser autozigoto de um gene
presente em um dos seus ancestrais. Portanto, para calcular a probabilidade de um filho de
um casal consangneo ser homozigoto AA sem que haja autozigose, temos que multiplicar
a probabilidade p de o gene A encontrar outro alelo A de origem diversa, ou seja,
(1 - F)p.p = (1 -F)p
2
. Em uma populao na qual o alelo A tem freqncia p = 0,80, um
filho de um casal de primos em primeiro grau teria, pois, 60% de probabilidade de ser
homozigoto AA sem autozigose porque (1 - F)p
2
=
16
15
.0,64 = 0,60.
Desse modo, pode-se afirmar que a probabilidade de um filho de um casal com um
determinado grau de consanginidade ser homozigoto de um alelo A, cuja freqncia na
populao p, igual probabilidade de ele ser homozigoto por autozigose, isto , Fp,
somada probabilidade de ele ser homozigoto sem autozigose, isto , (1 -F)p
2
ou,
resumidamente,
P(AA) = Fp + (1 - F)p
2

Tendo em mente que o mesmo raciocnio se aplica ao alelo a pode-se, afirmar,
tambm, que a probabilidade de um casal com determinado grau de consanginidade ser
homozigoto de um alelo a, cuja freqncia na populao q, igual probabilidade Fq de
ele ser homozigoto por autozigose somada probabilidade (1 - F)q
2
de ele ser homozigoto
sem autozigose, o que permite escrever
P(aa) = Fq + (1 -F)q
2

Em conseqncia do exposto, somos levados a concluir que a probabilidade de um
filho de um casal com determinado grau de consanginidade ser heterozigoto em relao a
alelos A,a com freqncias p e q, respectivamente, na populao,
114
107
P(Aa) = (1 - F)2pq
De fato, o gene A pode estar presente em um dos ancestrais comuns ao casal
consangneo (probabilidade p), no se encontrar por autozigose com um alelo A idntico
no filho desse casal (probabilidade 1 - F), mas encontrar-se com um alelo a (probabilidade
q). A probabilidade de isso acontecer, isto , de haver heterozigose, , pois, (1- F)pq. Por
outro lado, o gene a pode estar presente em um dos ancestrais comuns ao casal
consangneo (probabilidade q), no se encontrar por autozigose com um alelo a idntico
no filho desse casal (probabilidade 1 - F), mas encontrar-se com um alelo A (probabilidade
p) havendo, tambm neste caso, probabilidade (1 - F)pq de heterozigose. Portanto, a
probabilidade total de heterozigose Aa de um filho de um casal com um determinado tipo
de consanginidade passa a ser P(Aa) = (1 -F)pq + (1 -F)pq = (1 -F)2pq, como havamos
assinalado acima.
As expresses que indicam as probabilidades de homozigose AA e aa, e de
heterozigose Aa de um filho de um casal com determinado tipo de consanginidade
tambm podem ser apresentadas como abaixo:

P(AA) =p
2
+ Fpq
P(aa) = q
2
+ Fpq
P(Aa) = 2pq - 2Fpq
porque:
P(AA) = Fp + (1 - F)p
2
= Fp + p
2
- Fp
2
= p
2
+ Fp(1 - p) = p
2
+ Fpq
P(aa) = Fq + (1 - F)q
2
= Fq + q
2
Fq
2
= q
2
+ Fq(1 -q) = q
2
+ Fpq
P(Aa) = (1 -F)2pq = 2pq -2Fpq
A exposio feita no presente tpico fornece elementos para demonstrar, de outro
modo, a razo pela qual os casais consangneos esto sujeitos a maior risco do que os no-
consangneos de gerar uma criana com uma anomalia recessiva. Para exemplificar,
consideremos uma anomalia recessiva autossmica monognica que ocorre em uma
populao em equilbrio de Hardy e Weinberg com freqncia igual a 1 por 10.000, ou seja,
0,0001. A freqncia do gene a determinador dessa anomalia ser, portanto, estimada como
q = 0,01, o que equivale a dizer que a freqncia de seu alelo A, determinador de
normalidade, estimada como p = 0,99. Desse modo, pode-se afirmar que um filho de
115
108
primos em primeiro grau corre o risco sete vezes mais alto do que os filhos de casais no-
consangneos de manifestar a anomalia recessiva em questo. Realmente, enquanto os
filhos desses ltimos correm o risco de 1:10.000 de manifestar a anomalia recessiva em
apreo (q
2
= 0,0001), um filho de primos em primeiro grau est sujeito a um risco de
0,0007 de manifestar essa mesma anomalia, pois
P(aa) = q
2
+ Fpq = 0, 0001 +
16
1
0,99 0,01 = 0,0007
Um filho de primos duplos em primeiro grau correria risco mais alto de manifestar a
anomalia em questo porque, nesse caso
P(aa) = 0,0001 +
8
1
0,99 0,01 = 0,0013
O EQUILBRIO DE WRIGHT
As consideraes feitas no tpico anterior podem ser generalizadas para populaes
humanas que tiverem coeficiente mdio de endocruzamento ( F ) maior do que zero. Assim,
em relao a uma populao com F diferente de zero no se afirmar que os gentipos AA,
Aa e aa decorrentes de um par de alelos autossmicos A,a com freqncias p e q,
respectivamente, se distribuem segundo a lei de Hardy e Weinberg, isto , com AA= p
2
,
Aa = 2pq e aa = q
2
. Levando em conta o valor de F , tais gentipos se distribuiro de
acordo com a lei do equilbrio de Wright, isto , do seguinte modo:
AA = p
2
+ F pq, Aa = 2pq -2 F pq e aa = q
2
+ F pq.
Esse tipo de equilbrio gentico, que tem seu nome associado ao do insigne
geneticista norte-americano Sewall Wright, permite estabelecer duas concluses
importantes para a Gentica de Populaes. A primeira concluso a de que os casamentos
consangneos so capazes de alterar as freqncias genotpicas, sem afetar, por si s, as
freqncias gnicas, pois, se no existir seleo preferencial contra ou a favor de algum
gentipo, as freqncias gnicas manter-se-o constantes, independentemente do
coeficiente mdio de endocruzamento da populao.
Para demonstrar essa concluso consideremos um par de alelos autossmicos A,a
com freqncias, respectivamente, p = 0,99 e q = 0,01 em uma populao que est em
equilbrio de Hardy e Weinberg, isto , com F = 0. Em tal populao, portanto, os
gentipos decorrentes desses alelos sero encontrados com freqncias AA = p
2
= 0,9801,
Aa = 2pq = 0,0198 e aa = 0,0001. Se em uma gerao dessa populao os casamentos
116
109
consangneos comearem a ocorrer de modo a provocar um coeficiente mdio de
endocruzamento F = 0,01, a distribuio genotpica em relao aos alelos A,a passar a ser
AA = p
2
+ F pq = 0,9802, Aa = 2pq -2 F pq = 0,0196 e aa = q
2
+ F pq = 0,0002. Se o
coeficiente mdio de endocruzamento continuar aumentando, de modo a atingir F = 0,03, a
distribuio genotpica passar a ser AA = 0,9804, Aa = 0,0192 e aa = 0,0004.
Como se v, apesar de, na populao utilizada para exemplo, as freqncias dos
alelos A e a serem sempre as mesmas, isto p = 0,99 e q = 0,01, as freqncias genotpicas
ficaram alteradas com a elevao do coeficiente mdio de endocruzamento. Essa alterao
consiste no aumento dos homozigotos AA, cuja freqncia passou de 0,9801 para 0,9802 e,
em seguida, para 0,9803, e dos homozigotos aa, cuja freqncia passou de 0,0001 para
0,0002 e, depois, para 0,0004, bem como na diminuio dos heterozigotos Aa, cuja
freqncia passou de 0,0198 para 0,0196 e para 0,0192.
A segunda concluso que se pode tirar do equilbrio de Wright a de que a
freqncia de homozigotos de um determinado gene diretamente proporcional ao
coeficiente mdio de endocruzamento e inversamente proporcional freqncia desse gene.
Realmente, no exemplo utilizado, se nos reportarmos ao alelo raro (a) e compararmos a
freqncia de homozigotos aa quando F = 0,01 com aquela que a populao mostrou
quando F = 0, notaremos que a primeira freqncia duas vezes mais alta do que a
segunda, pois
2
2
q
pq F q +
=
0001 0
0002 0
,
,
= 2. Em outras palavras, considerando que
2
q
pq F
mede o
aumento relativo de homozigotos que uma populao apresenta quando F = 0 passa a F >0,
pode-se dizer que na populao de nosso exemplo os homozigotos aa aumentaram 100%
quando F passou de zero a 0,01, pois
2
q
pq F
= 1 ou 100%. Quando F cresceu para 0,03, a
freqncia de homozigotos aa passou a ficar quatro vezes mais alta do que a apresentada
pela populao com F = 0, isto , houve um aumento de 300% dos homozigotos, porque
2
2
q
pq F q +
=
0001 , 0
0004 , 0
= 4 e
2
q
pq F
=
0001 , 0
0003 , 0
= 3 ou 300%.
J em relao ao alelo A, o crescimento do coeficiente mdio de endocruzamento
afetou muito pouco a freqncia de homozigotos, porque esse gene tem freqncia alta na
populao. Assim, quando F passou de zero a 0,01, a freqncia de homozigotos teve um
117
110
aumento relativo de apenas 0,01% porque
2
q
pq F
=
9801 , 0
0001 , 0
= 0,0001 ou 0,01%. Em razo da
freqncia alta do gene A, o aumento relativo foi desprezvel mesmo quando F = 0,03, pois
foi igual a 0,03%, visto que
2
q
pq F
=
9801 , 0
0003 , 0
= 0,0003 ou 0,03%.
Como se v, tanto no caso de F = 0,01 quanto no caso de F = 0,03 o aumento
relativo de homozigotos aa foi 10.000 vezes maior do que o de homozigotos AA, pois
0003 0
3
0001 , 0
1
,
= =10.000. por causa desse efeito diferente do coeficiente mdio de
endocruzamento sobre os genes freqentes e os raros que, em relao aos polimorfismos
genticos, as taxas de casamentos consangneos usualmente encontradas nas populaes
humanas afetam pouco a distribuio das freqncias genotpicas esperadas segundo a lei
de Hardy e Weinberg.
Para demonstrar mais claramente essa ltima afirmao, consideremos que um
pesquisador estivesse estudando a distribuio dos grupos consangneos M, MN e N em
uma populao caucaside do Sul do Brasil, na qual as estimativas das freqncias dos
alelos M e N so, respectivamente, p = 0,53 e q = 0,47. Consideremos, ainda, que essa
populao apresente um coeficiente mdio de endocruzamento F = 0,02, que muito alto
para populaes dessa regio brasileira, as quais, na poca atual, apresentam, geralmente,
valores de F cerca de 50 a 100 vezes menores do que o de nosso exemplo (Bassi e Freire-
Maia, 1985; Agostini e Meireles-Nasser, 1986).
Mesmo desconhecendo to alto valor do coeficiente mdio de endocruzamento, as
concluses do pesquisador a respeito da distribuio dos grupos sangneos M, MN e N
no seriam afetadas, porque a distribuio esperada na populao em equilbrio de Wright
(M = 0,2859; MN = 0,4882; N = 0,2259) difere muito pouco daquela esperada em
equilbrio de Hardy e Weinberg (M = 0,2809; MN = 0,4982; N = 0,2209). Ainda que a
populao estudada mostrasse exatamente os valores esperados em equilbrio de Wright,
seria necessrio que a amostra coletada pelo pesquisador fosse muito grande, isto , de
cerca de 10.000 indivduos, para que se pudesse notar que a distribuio dos grupos
sangneos M, MN e N se desvia significativamente daquela esperada em equilbrio de
Hardy e Weinberg.
118
111
De fato, mesmo que a amostra fosse constituda por 9.000 indivduos, dos quais
2.573 fossem do grupo M, 4.394 do grupo MN e 2.033 do grupo N, no seria possvel
rejeitar a hiptese de que a populao da qual foi extrada a amostra est em equilbrio de
Hardy e Weinberg porque, com esses dados, estimaramos p =
000 9
197 2 573 2
.
. . +
= 0,53 e q = 1
p = 0,47 e faramos o clculo abaixo, obtendo um qui-quadrado inferior ao crtico.
Valores M MN N Total
Observados (o)
2.573 4.394 2.033 9.000
Esperados (e)
2.528 4.484 1.988 9.000
e
e o
2
) (

0,801 1.806 1,019
2
(1) = 3,626
0,05<P<0,10

Consideremos, agora, que o pesquisador, em vez de um polimorfismo gentico,
como o dos grupos sangneos M, MN e N, estivesse estudando uma anomalia recessiva
autossmica com incidncia igual a 1:10.000 nessa mesma populao. Nesse caso, o
desconhecimento do alto valor de seu coeficiente mdio de endocruzamento provocaria
grande distoro nos resultados, pois, sem levar em conta que F = 0,02, isto , aceitando F
como igual ou prximo de zero, o pesquisador aceitaria 0,0001 como estimativa de q
2
, de
modo que estimaria a freqncia do gene responsvel pelo carter recessivo como sendo
q = 0,01. Contudo, levando em conta o coeficiente mdio de endocruzamento concluiria
que a freqncia desse gene bem menor. De fato, tendo em mente que 0,0001 = q
2
+ F pq
= F q + (1 - F )q
2
substitui-se F por seu valor (0,02), obtendo-se a equao do segundo
grau 0,98q
2
+ 0,02q - 0,0001 = 0, cuja raiz positiva fornece q = 0,004.

COMPONENTE PANMCTICO E COMPONENTE FIXO DA POPULAO
A expresso da lei do equilbrio de Wright permite concluir que em certos seres,
como muitos vegetais, em que a autofecundao possvel, os heterozigotos desaparecem
da populao quando esse tipo de reproduo a regra. Nesse caso extremo de endogamia,
a populao rapidamente conduzida fixao dos gentipos homozigotos ou,
simplesmente, fixao. Em relao a um par de alelos A,a tal populao que atinge a
fixao mostra apenas os gentipos AA e aa, cujas freqncias sero iguais a A e a. Nesse
caso, F = 1.

119
112
AA = p
2
+F pq = p
2
+p(1-p)= p
Aa = 2pq -2 F pq = 2pq -2pq = 0
aa = q
2
+ F pq = q
2
+ (1 -q)q = q
Evidentemente, a fixao dos homozigotos ocorrer no apenas em relao a um par
de alelos, mas afetar todos os locos gnicos. Assim, por exemplo, se considerarmos um
outro par de alelos (B,b), encontraremos, quando houver fixao completa, apenas os
gentipos BB e bb e, quando eles forem analisados simultaneamente com os alelos A,a
poderemos encontrar os gentipos AABB, AAbb, aaBB e aabb, mas no os gentipos AABb,
AaBB, AaBb, Aabb nem aaBb.
A diminuio dos heterozigotos em conseqncia da endogamia o princpio
empregado na produo de linhagens isognicas de animais e vegetais, porque, a menos
que haja mutaes, tem-se, numa populao estritamente endogmica, que cada indivduo
acabar por gerar uma prole cujos genes so idnticos aos dele. o caso das raas de
animais de laboratrio, obtidas a partir do acasalamento de irmos durante muitas geraes.
Desse modo, fica aumentada no apenas a probabilidade de identidade gentica dos
indivduos, isto , sua isogenicidade, mas, tambm a sua homozigosidade. Est claro,
porm, que o sistema de acasalamento entre irmos requer maior nmero de geraes do
que a autofecundao para se conseguir o desaparecimento dos heterozigotos.
Aqui importante lembrar que a manuteno da isogenicidade dos animais de
laboratrio tem importncia crucial para a interpretao dos resultados de pesquisas que
visam avaliao dos efeitos do ambiente, pois, trabalhando com tais animais, os diferentes
resultados obtidos sero atribudos s variaes do ambiente, s tcnicas adotadas etc., e
no s variaes genotpicas. Na espcie humana, os gmeos monozigticos, tambm se
prestam a esse tipo de estudo por causa de sua isogenicidade, mas a isogenicidade de tais
gmeos no comparvel das linhagens isognicas animais e vegetais, porque nos
gmeos monozigticos ela no implica em homozigosidade.
Conhecendo-se o fenmeno da fixao, possvel apresentar o equilbrio de Wright,
no como um desvio da panmixia, como se fez at agora, mas como um desvio da fixao
completa, quando AA = p e aa = q. De fato, consideremos uma populao terica, com
F = 1, a qual passasse a apresentar um coeficiente mdio de endocruzamento entre zero e a
unidade (0 < F < 1). Nesse caso, a freqncia de homozigotos AA deixaria de ser p, pois
120
113
diminuiria para p - (1 - F )pq, enquanto a freqncia de homozigotos aa passaria de q para
q - (1 - F )pq. Disso resulta que a freqncia de heterozigotos Aa cresceria de zero para
2(1 - F )pq.
simples demonstrar que as expresses das propores genotpicas sob a forma de
desvio da fixao e de desvio da panmixia se equivalem, como se pode ver abaixo:
AA = p - (1- F )pq = p pq + F pq = p - (1- p) p + Fpq = p
2
+ F pq
Aa = 2 (1 - F )pq = 2pq -2 F pq
aa = q - (1 - F )pq = q -pq + F pq = q - (1 -q)q + Fpq = q
2
+ Fpq
Um outro modo de expressar o equilbrio de Wright pode ser conseguido quando
consideramos, simultaneamente, o grau de endogamia da populao, isto , o seu
coeficiente mdio de endocruzamento ( F) e o seu grau de panmixia, indicado por 1 - F.
Dessa maneira, pode-se avaliar um componente fixo, decorrente de F, e um componente
panmctico (1 - F) da populao em estudo. Isso pode ser obtido por intermdio das
transformaes abaixo:
AA = p
2
+ Fpq = p
2
+ Fp(1 - p) = p
2
+ Fp - Fp
2
= Fp + (1- F)p
2

Aa = 2pq -2Fpq = 2 (1 - F)pq
aa = q
2
+ Fpq = q
2
+ Fq (1 -q) = q
2
+ Fq - Fq
2
= Fq + (1 - F)q
2

A Tabela 1.5 resume a maior parte das consideraes feitas neste tpico.
Tabela 1.5 Freqncias genotpicas esperadas em uma populao panmctica ( F= 0) , com
fixao completa ( F = 1) e com 0< F<1. Nesse ltimo caso so indicados os trs modos de
representar o equilbrio de Wright.
( F = 0) ( F = 1) 0 < F < 1
Gentipo
Panmixia Fixao
Desvio da Panmixia Desvio da Fixao
Componente Fixo e
Panmctico
AA p
2
p
p
2
+ Fpq p (1- F)pq Fp + (1- F)p
2

Aa 2pq 0 2pq 2 Fpq 2(1- F)pq 2(1 - F)pq
Aa q
2
q
q
2
+ Fpq q (1- F)pq Fq + (1- F)p
2

Total (p+q)
2
= 1 p+q = 1 (p+q)
2
= 1 p+q = 1 (p+q)
2
= 1

O CLCULO DA PROPORO DE FILHOS DE
CASAIS CONSANGNEOS ENTRE HOMOZIGOTOS

Consideremos que, em uma certa populao, a freqncia de casais com um
determinado grau de consanginidade c, e que nela ocorra um par de alelos autossmicos
A,a com freqncias p e q, respectivamente. Levando em conta apenas o alelo a tem-se,
121
114
entre os filhos de consangneos, cujo coeficiente de endocruzamento F, que a
probabilidade de homozigose aa pode ser calculada por intermdio de Fq + (1 -F)q
2
.
Portanto, entre os filhos de casais com determinado grau de consanginidade que ocorrem
com freqncia c e cujos filhos tm coeficiente de endocruzamento F, a freqncia
esperada de homozigotos aa deve ser c[Fq + (1 -F)q
2
]. Por outro lado, se a populao em
estudo apresentar coeficiente mdio de endocruzamento F, ela dever conter uma
freqncia de homozigotos aa que no deve desviar-se significativamente de
Fq + (1 - F)q
2
. Da se pode concluir que, para estimar a proporo esperada de filhos de
casais com um determinado grau de consanginidade entre os homozigotos aa (proporo
k) bastar resolver a frmula:
k =
[ ]
2
2
)q F (1 q F
F)q (1 Fq c
+
+
=
[ ]
)q F (1 F
F)q (1 F c
+
+

Assim, por exemplo, se quisermos saber qual a proporo esperada de filhos de
primos em primeiro grau entre os homozigotos aa, a frmula acima passar a ser escrita
como abaixo, pois o valor de F ser substitudo por
16
1
, que o coeficiente de
endocruzamento de filhos de primos em primeiro grau:
k=
)q] F (1 F 16[
15q) c(1
+
+

Quando o valor de F muito baixo, a frmula geral para calcular a proporo k
pode ser mais simplificada ainda, visto que a diferena 1- F passar a ser prxima da
unidade. Assim, poder-se- calcular k a partir de:
k =
q F
F)q (1 F c
+
+ ] [

Na Tabela 2.5 esto apresentadas as frmulas de clculo de k em relao a filhos de
casais com diferentes graus de consanginidade. Tais frmulas, juntamente com os dados
da Tabela 3.5 indicam, claramente, que a proporo k de filhos de consangneos entre
homozigotos :
1. diretamente proporcional freqncia c dos casamentos consangneos sob
investigao;
2. inversamente proporcional freqncia do gene que objeto de estudo;
122
115
3. inversamente proporcional ao coeficiente mdio de endocruzamento da
populao.
Tabela 2.5. Frmulas para calcular a proporo k esperada de filhos de casais com
diferentes graus de consanginidade entre os homozigotos de um gene autossmico a com
freqncia q.
Casal F Alto F Baixo
Pai Filha
Me Filho
Irmos
k =
)q] F (1 F 4[
3q) c(1
+
+

k =
q) F 4(
3q) c(1
+
+

Meio irmos
Tio(a) Sobrinha(o)
Primos duplos em 1
o
. grau
k =
)q] F (1 F 8[
7q) c(1
+
+
k =
q) F 8(
q) c(1
+
+ 7

Primos em 1
o
. grau
Tio(a) Meia(o) sobrinha(o)
k=
)q] F (1 F 16[
15q) c(1
+
+
k =
q) F 16(
15q) c(1
+
+

Primos em 2
o
. grau
k=
)q] F (1 F 32[
31q) c(1
+
+
k =
q) F 32(
31q) c(1
+
+

Primos em 3
o
. grau
k=
)q] F (1 F 64[
q) c(1
+
+ 63
k =
q) F 64(
3q) c(1
+
+ 6

Tabela 3.5. Propores esperadas (k) de filhos de primos em primeiro grau entre os
homozigotos de um gene autossmico com diferentes freqncias q, segundo vrias taxas
de casamento entre primos em primeiro grau (c) e diferentes valores de coeficiente mdio
de endocruzamento ( F ).
c = 0,005 c = 0,01 c = 0,02
q
F = 0,005 F = 0,01 F = 0,02 F = 0,005 F = 0,01 F = 0,02 F = 0,005 F = 0,01 F = 0,02
0,001 0,0529 0,0290 0,0152 0,1058 0,0580 0,0304 0,2116 0,1155 0,0605
0,005 0,0338 0,0226 0,0136 0,0677 0,0452 0,0271 0,1347 0,0899 0,0540
0,01 0,0242 0,0182 0,0122 0,0481 0,0361 0,0241 0,0962 0,0722 0,0482
0,02 0,0163 0,0136 0,0103 0,0326 0,0273 0,0205 0,0653 0,0545 0,0410
0,05 0,0100 0,0092 0,0080 0,0200 0,0184 0,0159 0,0400 0,0368 0,0317
0,10 0,0075 0,0072 0,0066 0,0150 0,0143 0,0132 0,0299 0,0287 0,0265

Se a proporo k de filhos de casais com um determinado grau de consanginidade
entre os homozigotos no for significativamente mais alta do que a freqncia c desses
casais na populao evidente que a razo
c
k
tambm no diferir significativamente da
unidade. A investigao dessa razo com base nos dados da Tabela 3.5 permite notar que,
para um determinado coeficiente mdio de endocruzamento, a razo
c
k
muito mais alta
quando o gene em estudo raro do que quando ele freqente, independentemente de a
123
116
freqncia de casamentos consangneos ser alta ou baixa. Alm disso, medida que
aumenta a freqncia do gene sob anlise, a razo
c
k
tende para a unidade.
Realmente, usando os dados da Tabela 3.5, verifica-se que, numa populao com
coeficiente mdio de endocruzamento F = 0,005, ter-se-, independentemente de a
freqncia de casais de primos em primeiro grau na populao ser igual a 0,5 %, 1 % ou
2%, isto , c = 0,005, c = 0,01 ou c = 0,02, que a proporo k de filhos de primos em
primeiro grau entre os homozigotos de um gene com freqncia q = 0,001 ser 10,6 vezes
maior do que a freqncia de casais consangneos nessa mesma populao, porque:
6 10
02 0
2116 0
01 0
1058 0
005 0
0529 0
,
,
,
,
,
,
,
c
k
= = = =
Quando, para idntica comparao, se considera a freqncia do gene como q =
0,10, a razo
c
k
baixa para 1,5, pois:
5 1
02 0
0299 0
01 0
0150 0
005 0
0075 0
,
,
,
,
,
,
,
c
k
= = = =
e tender para a unidade, medida que a freqncia do gene aumentar.
Uma aplicao importante derivada do conhecimento da proporo de filhos de
casais consangneos entre homozigotos a de se poder estimar, com base nessa proporo,
a freqncia de genes responsveis pela manifestao de anomalias recessivas autossmicas
monognicas. Para exemplificar suponhamos que desconhecssemos que a freqncia de
um certo gene autossmico que, em homozigose, determina uma anomalia rara, q =
0,005. Se, entretanto, com base em dados anamnsticos, tivssemos a informao de que,
na populao em estudo, 13,47% dos indivduos com essa anomalia so filhos de primos
em primeiro grau (k = 0,1347), e que, nessa mesma populao, a taxa de casamentos entre
primos em primeiro grau c = 0,02, sendo o coeficiente mdio de endocruzamento
F = 0,005, resolveramos a frmula de k para primos em primeiro grau, apresentada no
incio deste tpico, em funo de q, escrevendo:
q =
( ) 15c F 16k(1
F 16k c

e obteramos q = 0,005. Visto que o valor de F muito baixo, poderamos considerar 1 - F
= 1 e chegaramos, praticamente, ao mesmo resultado a partir da frmula:
124
117
q =
c 15
16k
F 16k c

Outra grande aplicao do conhecimento do valor de k em Gentica Mdica a de,
por intermdio dele, muitas vezes, podermos obter a indicao de que uma heredopatia
recessiva autossmica monognica, aparentemente homognea, , na realidade constituda
por mais de uma entidade gentico-clnica, isto , por duas ou mais genocpias. Para
demonstrar isso, consideremos uma populao com coeficiente mdio de endocruzamento
F = 0,002 e taxa de casamentos entre primos em primeiro grau c = 0,01, na qual a
freqncia de recm-nascidos com uma anomalia recessiva autossmica igual a 1:10.000.
Consideremos, tambm, que 17% dos indivduos afetados pela anomalia em discusso so
filhos de primos em primeiro grau.
Se a anlise das irmandades com essa anomalia recessiva apoiar a hiptese
monognica, o nosso primeiro impulso ser o de considerar a existncia de um nico gene
(a) responsvel por ela e o de estimar que a sua freqncia q = 0,009. De fato, com base
nos dados nossa disposio, e a partir da equao aa =F q+ (1- F )q
2

, podemos calcular:
0,0001 = 0,002q + 0,998q
2

0,998q
2
+ 0,002q - 0,0001 = 0
q =
996 1
0003992 0 000004 0 002 0
,
, , , + +
= 0,009
Entretanto, se isso fosse verdadeiro, deveramos esperar que a freqncia de filhos
de casais de primos em primeiro grau entre os indivduos afetados pela anomalia fosse
k = 6,49% e no 17%, porque:
k =
) 009 , 0 002 , 0 ( 16
) 135 , 0 1 ( 01 , 0
+
+
=
+
+
)q F (1 F 16[
15q) c(1
= 0,0625
Como explicar, ento, o encontro de to alta taxa de filhos de primos em primeiro
grau entre os recm-nascidos que apresentam a anomalia em discusso? Uma hiptese que
poderia ser aventada a de que a taxa estimada de casais de primos em primeiro grau na
populao (c = 0,01) est errada, isto , que ela constitui uma sub-estimativa do valor real.
Assim, se o valor de c estivesse entre 0,026 e 0,027, o valor de k, obtido pela frmula acima
seria 17%. Tal hiptese, contudo, deve ser rejeitada porque ela conduz a um raciocnio
incoerente. Realmente, se o valor de c fosse mais alto, isso significaria que na populao
existem grupos endogmicos, responsveis pela ocorrncia da anomalia na populao.
125
118
Entretanto, se isso fosse verdadeiro, dever-se-ia aceitar que a freqncia do gene em
discusso mais alta do que a estimada, pois para obter essa estimativa somente
deveramos levar em conta esses grupos endogmicos nos quais o eventual gene a ocorre e
no a populao geral. Mas, se a freqncia do gene a fosse alta, o valor de k esperado
deveria ser baixo e no to alto como o encontrado, o que invalida o raciocnio anterior.
O melhor, portanto, aceitar uma outra hiptese, segundo a qual se supe a
existncia de genocpias responsveis pela manifestao da anomalia em discusso. Assim,
por exemplo, se considerssemos que a anomalia recessiva autossmica em apreo
determinada por dois genes no alelos (a e b) em homozigose, que ocorrem com igual
freqncia na populao (q
1
= q
2
), teramos que a incidncia de recm-nascidos aa seria
igual a 1: 20.000 ou 0,00005, o mesmo ocorrendo com a incidncia de recm-nascidos bb.
Em conseqncia disso, diramos que q
l
= q
2
= 0,006, pois:
aa = bb= F q+ (1- F )q
2

0,00005 = 0,002q + 0,998q
2

0,998q
2
+ 0,002q -0,00005 = 0
q =
996 1
0001996 0 000004 0 002 0
,
, , , + +
= 0,006
Com base nos valores de q
1
e q
2
podemos calcular a proporo k esperada de filhos
de primos em primeiro grau dentre os homozigotos aa e bb, e verificar que, em cada caso,
ela igual a 8,45%. Disso resulta que 16,9% a proporo esperada de homozigotos aa e
bb que so filhos de tais casais. Visto que esse valor praticamente igual ao valor
observado (17%), toma-se plausvel aceitar a hiptese da existncia de genocpias para
explicar o excesso de filhos de consangneos entre os homozigotos.

CLCULO DA PROPORO DE FILHOS DE CASAIS DE PRIMOS EM
PRIMEIRO GRAU ENTRE HOMOZIGOTOS QUANDO NO SE CONHECE O
COEFICIENTE MDIO DE ENDOCRUZAMENTO DA POPULAO

Os casamentos entre primos em primeiro grau costumam ser acontecimentos bem
mais freqentes do que as ligaes incestuosas, os casamentos entre tios(as) e sobrinhas(os)
e os casamentos entre primos duplos em primeiro grau. Em vista disso, e por ser difcil a
averiguao dos casamentos de indivduos com consanginidade mais distante do que a de
126
119
primos em primeiro grau, costuma-se aceitar que, nas populaes com coeficiente mdio de
endocruzamento baixo, a maioria dos casais consangneos de primos em primeiro grau.
Tendo isso em mente, quando no possvel conhecer o valor do coeficiente mdio
de endocruzamento de uma populao, apesar de desconfiarmos que ele baixo, poderemos
obter uma estimativa da proporo k de filhos de casais de primos em primeiro grau sem
levar em conta o valor de F . Tal estimativa ser tanto mais prxima daquela obtida com o
concurso de F quanto menor for o coeficiente mdio de endocruzamento da populao.
Para demonstrar como isso pode ser feito, suponhamos que conhecemos a freqncia c com
que os casais de primos em primeiro grau ocorrem na populao, bem como a freqncia q
de um gene autossmico a que, em homozigose, determina uma anomalia. Visto que a
probabilidade de um filho de primos em primeiro grau ser homozigoto de um gene com
freqncia q q) (
q
15 1
16
+ porque:
Fq + (1 -F)q
2
= q) (
q
q
q
2
15 1
16 16
15
16
+ = +
pode-se concluir que, se a freqncia de casais de primos c, a freqncia esperada de
homozigotos aa que so filhos de casais de primos ser q) (
cq
15 1
16
+ .
Por considerarmos que, praticamente, todos os casais consangneos so casais de
primos em primeiro grau, 1-c ser a freqncia dos casais restantes, entre os filhos dos
quais a probabilidade de encontro de homozigotos q
2
. Disso resulta que (1-c)q
2
ser a
freqncia esperada dos homozigotos aa que no so filhos de casais de primos em
primeiro grau. Desse modo, a freqncia total de homozigotos aa esperada na populao
ser:
q) (
cq
15 1
16
+ +(1-c)q
2
expresso essa que pode ser reduzida a
16
16q q) cq(1
2
+
.
Em conseqncia disso, a proporo k esperada de filhos de primos em primeiro
grau entre os homozigotos poder ser calculada a partir de k =
16q q) c(1
15q) c(1
+
+
, porque:
127
120
k =
16q q) c(1
15q) c(1
16
16q q) cq(1
15q) (1
16
cq
+
+
=
+
+

Evidentemente, essa frmula tambm pode servir para estimar a freqncia de genes
responsveis por anomalias recessivas autossmicas, bastando, para isso, resolv-la em
funo de q. Assim, por exemplo, consideremos que tivssemos observado que 7,5% dos
pacientes com uma determinada anomalia recessiva so filhos de casais de primos em
primeiro grau (k = 0,075) e que, na populao qual pertencem esses pacientes, esses
casais de primos ocorrem com freqncia igual a 0,6% (c = 0,006). Se no soubssemos
que o coeficiente mdio de endocruzamento dessa populao F = 0,0004, poderamos
resolver
q =
k)c (15 16k
k) c(1
+

e assim, estimar em q = 0,005 a freqncia do gene responsvel pela anomalia recessiva em
estudo. Se tivssemos levado em conta o valor de F e estimado q a partir da frmula
q =
15c ) F 16k(1
F 16k - c

, apresentada no tpico anterior, teramos chegado, praticamente,
mesma estimativa.
Consideremos, agora, uma situao em que o valor de F no to baixo, digamos
F = 0,005, e que 13,5% dos pacientes com uma determinada anomalia recessiva so filhos
de casais de primos em primeiro grau (k = 0,135), enquanto na populao geral a freqncia
desses casais 2% (c = 0,02). Nesse caso, o desconhecimento do coeficiente mdio de
endocruzamento conduziria a uma estimativa muito alta da freqncia do gene, pois, por
intermdio da frmula que no leva em conta F obteramos q = 0,009, enquanto que pela
frmula que leva em conta o coeficiente mdio de endocruzamento obteramos q = 0,005.
O problema de estimar a proporo de filhos de casais de primos em primeiro grau
entre homozigotos, quando no se conhece o coeficiente mdio de endocruzamento, pode
ser tratado de outra forma. Para demonstr-la, consideremos um gene autossmico a que,
em homozigose, determina uma anomalia rara. Se esse gene tiver freqncia q e seu alelo A
tiver a freqncia p = 1 - q, poderemos escrever que a probabilidade de ocorrncia de um
heterozigoto Aa na populao ser 2pq e que a probabilidade de um primo desse
128
121
heterozigoto ser, tambm, heterozigoto do gene raro a
8
1
, que o coeficiente de
consanginidade de primos em primeiro grau.
Desse modo, a probabilidade de um casal de primos em primeiro grau ser
heterozigoto (AaAa)
4 8
pq 2pq
= e, nesse caso, tal casal ter probabilidade igual a
4
1
de
gerar um filho homozigoto aa. Portanto, a probabilidade de um casal de primos em
primeiro grau dessa populao ser heterozigoto do gene raro a e gerar uma criana
homozigota aa
16 4
1
4
pq pq
= . Em conseqncia disso, pode-se, pois, dizer que, se a
freqncia de casais de primos em primeiro grau na populao for c, a freqncia esperada
de homozigotos aa gerados por esses casais ser
16
cpq

Entre os casais no consangneos, que aceitamos como tendo freqncia 1- c, por
considerarmos que, praticamente, todos os casais consangneos so de primos em primeiro
grau, a probabilidade de um casal ser heterozigoto (AaAa) e ter um filho homozigoto aa ,
como, se sabe, 2pq.2pq.
4
1
= p
2
q
2
. Portanto a freqncia esperada de homozigotos aa
gerados por casais no consangneos passa, nesse caso, a ser estimada por intermdio de
(1 - c)p
2
q
2
, enquanto que a freqncia total de homozigotos aa esperada na populao passa
a ser estimada por
16
cpq
+ (1-c)p
2
q
2
.
Com esses elementos, a frmula da proporo k de filhos de casais de primos em
primeiro grau esperada entre os homozigotos aa pode ser escrita como:
) c ( pq c
c
k
+
=
1 16

porque
) c ( pq c
c
c q p
cpq
cpq
k
2 2
+
=
+
=
1 16
) 1 (
16
16
.
Quando conhecemos k e c, essa frmula tambm pode servir para estimar a
freqncia q de um gene que em homozigose determina uma anomalia autossmica, pois
ela pode ser transformada na equao do segundo grau, apresentada abaixo, depois que a
freqncia p substituda por l - q:
129
122
l6q
2
(kc - k) + l6q(k - kc) -c(l - k) = 0
Usando os mesmos dados do exemplo em que k = 0,075 e c = 0,006 numa
populao em que F = 0,0004, a raiz positiva dessa equao nos forneceria,
aproximadamente, q = 0,005, isto , a mesma estimativa que obteramos com a frmula que
leva em conta o valor de F . Contudo, se F no for to baixo, mas, digamos, F = 0,005,
como no exemplo dado anteriormente, o desconhecimento desse coeficiente conduzir a
uma super-estimativa da freqncia do gene em estudo. Assim, por exemplo, no caso de
k = 0,135 e c = 0,02, a freqncia do gene a seria estimada como q = 0,008, ao passo que,
levando em conta F = 0,005, obtemos q = 0,005.

EQUIVALENTE LETAL
Os casamentos consangneos no so includos entre os fatores evolutivos
(mutao, seleo, deriva gentica, migrao) porque eles no podem por si s contribuir
para o aumento ou a perda de genes de uma populao. De fato, visto que os casamentos
consangneos apenas alteram as freqncias genotpicas, mas no as gnicas, eles no
podem contribuir para a evoluo de uma espcie, pois a evoluo implica,
obrigatoriamente, na substituio de um conjunto gnico de uma espcie por outro
conjunto.
evidente, porm, que, ao aumentar a probabilidade de homozigose, os casamentos
consangneos aumentam a probabilidade de eliminao de genes que, ao determinar
doenas recessivas, ficam sujeitos seleo mais intensa do que seus alelos, promovendo,
assim, indiretamente, alteraes das freqncias gnicas. Foi o conhecimento dessa
realidade que levou o Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 1946, o geneticista norte-
americano Hermann Joseph Muller, a utilizar os casamentos consangneos para estimar,
pela primeira vez, o nmero de genes que os seres humanos possuem em heterozigose e
que, quando em homozigose, determinam a morte de um indivduo (Muller, 1948, 1956).
A estimativa de Muller baseou-se em dados familiais coletados por Arner (1908),
nos quais constatou que 83,2% dentre 672 filhos de casais de primos em primeiro grau
alcanaram os 20 anos de idade, atingindo, portanto, idade reprodutiva, ao passo que uma
porcentagem maior (88,4%) de 3.184 filhos de casais no-consangneos chegou at essa
idade. Esses filhos de casais no-consangneos tomados para comparao eram sobrinhos
130
123
dos cnjuges consangneos, para que os efeitos do ambiente pudessem ser considerados
como equivalentes nos dois grupos estudados.
Comparando a taxa de sobrevivncia dos filhos de primos em primeiro grau com a
dos filhos de no-consangneos, estimou Muller (1948,1956) que a viabilidade relativa dos
primeiros era 94%, pois
4 , 88
2 , 83
= 0,94. Isso equivale a dizer, portanto, que 6% dos filhos de,
casais de primos em primeiro grau haviam falecido antes da idade reprodutiva, em
decorrncia do efeito de genes que se encontravam em homozigose por causa desse tipo de
consanginidade.
Por ser o coeficiente de endocruzamento (F) dos filhos de casais de primos em
primeiro grau igual a
16
1
, considerou Muller que os 6% de bitos at os 20 anos de idade
que observou entre os filhos desses casais seriam causados pela autozigose de
16
1
dos genes
deletrios que ocorrem em heterozigose na populao composta de indivduos viveis. Em
outras palavras, o efeito desses genes deveria ser 16 vezes maior do que aquele que foi
capaz de ser avaliado, de sorte que, se pudesse haver um coeficiente de endocruzamento
F = 1, o efeito desses genes deveria corresponder a, aproximadamente, um letal por gameta,
pois 16 0,06 = 0,96 1.
Com base nesse raciocnio, Muller concluiu que os gametas humanos conteriam
aquilo que, em seguida, veio a ser chamado de equivalente letal, isto , um gene com efeito
letal quando em homozigose ou um conjunto de genes que podem, cada um deles,
determinar a morte de uma certa proporo de homozigotos e que, se distribudos em
homozigose em diferentes indivduos teriam o efeito global de um letal. Por outro lado, se
existisse um equivalente letal por gameta, os zigotos que do origem aos seres humanos
deveriam, segundo Muller (1956), conter dois equivalentes. Como se v, um equivalente
letal tanto pode corresponder a um nico gene com efeito letal em homozigose quanto, por
exemplo, a 5 genes, cada qual com 20% de probabilidade de causar morte quando em
homozigose, ou a 20 genes, cada qual com apenas 5% de probabilidade de causar a morte
dos homozigotos, e assim por diante.
O trabalho pioneiro de Muller estimulou a realizao de outro por Morton, Crow e
Muller (1956), no qual foram levados em conta dados coletados na Frana por Sutter e
131
124
Tabah (1952,1953) sobre natimortalidade e mortalidade neonatal, infantil e juvenil dos
filhos de casais de primos em primeiro grau e de casais no-consangneos, alm dos dados
de Arner (1908) e de informaes ainda mais antigas (Bemiss, 1858), obtidas nos Estados
Unidos. Esse trabalho de Morton, Crow e Muller (1956), no qual foi criada a designao
equivalente letal, permitiu-lhes estimar que os seres humanos possuiriam, em mdia, de 3 a
5 equivalentes letais em heterozigose. Posteriormente, Morton (1960) criou o conceito de
equivalente detrimental, para designar o efeito de genes detrimentais que produzem
anomalias, mas que no so avaliados pela mortalidade. Nesse trabalho, aps analisar dados
obtidos por Schull (1958) no Japo, Sutter (1958) na Frana, Slatis, Reis e Hoene (1958)
nos Estados Unidos, Bk (1957) na Sucia, alm de dados mais antigos obtidos por
Bemiss (1858) nos Estados Unidos, Morton chegou concluso de que nos seres humanos
existem, em mdia, 3 equivalentes detrimentais por zigoto.

OS CASAMENTOS CONSANGNEOS E O ACONSELHAMENTO GENTICO
Regra geral, os noivos que so parentes consangneos e buscam aconselhamento
gentico no esto interessados em saber o risco que correm de ter um filho que manifeste
uma heredopatia especfica, pois, na maioria das vezes, desconhecem a ocorrncia de
doenas genticas em seus ancestrais ou colaterais. O que eles desejam saber se, de fato,
correm maior risco de gerar crianas com anomalias genticas ou com menor
desenvolvimento fsico e mental do que os filhos de casais no-consangneos. Como dar a
esses casais uma resposta razovel, se no conhecemos as freqncias gnicas da maioria
das doenas recessivas nem em nossa nem em outras populaes humanas? Por outro lado,
como levar em conta a grande variabilidade da gravidade das manifestaes clnicas dessas
heredopatias?
Uma soluo para esse problema pode ser buscada nos trabalhos de Morton, Crow e
Muller (1956) e Morton (1960), segundo os quais existe uma relao exponencial entre o
efeito do endocruzamento (M) e o coeficiente de endocruzamento (F), a qual pode ser
expressa por:
M = 1 e
-(A+BF)
Nessa equao M indica a taxa de mortalidade precoce e morbidade, e a base dos
logaritmos neperianos, A a estimativa do dano global, isto , do dano gentico e no-
gentico, sofrido pelos filhos de no-consangneos, isto , com F = 0, B a estimativa do
132
125
nmero mdio de equivalentes letais e detrimentais por gameta que se expressam nos filhos
de consangneos e F o coeficiente de endocruzamento. Nas populaes com alto nvel de
vida, nas quais a taxa de mortalidade infantil e juvenil muito baixa, pode-se aceitar que A
seja a estimativa do dano gentico sofrido pelos filhos de no-consangneos.
Tendo em mente que A + BF uma regresso, na qual A o intercepto e B o
coeficiente de regresso, pode-se estimar, para diferentes valores de F, o aumento do risco
de mortalidade precoce e morbidade ao qual esto sujeitos os filhos de consangneos, em
conseqncia de homozigose de genes deletrios. Para isso basta obter a diferena entre 1 -
e
-(A +BF)
e 1 - e
-A
.
Tomemos um exemplo numrico para ilustrar essa afirmao, considerando os
dados de Freire-Maia (1984) sobre a populao brasileira de classe mdia e alta, para a qual
estimou B = 2, pois aceitou a existncia de 1,5 equivalente letal e 0,5 equivalente
detrimental por gameta, e A = 0,22. Com base nesses dados podemos informar aos casais de
primos em primeiro grau (F =
16
1
) que seus filhos correm um risco de mortalidade precoce
e morbidade 9% mais alto do que o dos filhos de no-consangneos, porque calculamos:
1-e
-(0,22+2.
16
1
)
) - (1- e
-0,22
) = 0,2918 - 0,1975 = 0,0943 9%.
Aos casais formados por primos duplos em primeiro grau ou por tio(a)-sobrinha(o),
isto , com F =
8
1
, podemos informar, com base nesses mesmos dados, que seus filhos
correm um risco de mortalidade precoce e morbidade 18% mais alto do que o dos filhos de
no-consangneos, porque, nesse caso, calculamos
(1 -e
-(0,22 + 2.
8
1
)
) -(1 - e
-0,22
) = 0,3750 - 0,1975 = 0,1775 18%.
medida que o coeficiente de endocruzamento diminui, cai bastante a diferena
entre os riscos de mortalidade e morbidade em filhos de consangneos e de no-
consangneos, decorrentes da expresso de genes recessivos. Assim, com base nos dados
de Freire-Maia (1984), esse risco seria menos do que 3% mais alto para os filhos de primos
em terceiro grau do que para filhos de no-consangneos.
De acordo com Morton (1978), no aconselhamento gentico dado a casais
consangneos, deve-se levar em conta, ainda, que os filhos desses casais esto sujeitos a
risco mais alto de manifestar deficincia mental do que os filhos de no-consangneos.
133
126
Segundo ele, esse risco para os filhos de casais normais no-consangneos de 1,2%,
enquanto que para os filhos de primos em primeiro grau, tambm normais, de 6,2 %.
O EFEITO WAHLUND
O termo isolado comumente empregado em Gentica para definir um conjunto
humano que est separado dos outros por alguma barreira, seja ela geogrfica, poltica,
scio-econmica, religiosa ou cultural, que impede ou dificulta a troca de genes com outro
conjunto, por intermdio do casamento de seus elementos. Nessa definio est implcito,
pois, que, na espcie humana, tambm existem mecanismos de isolamento que impedem o
intercmbio de genes entre populaes que vivem na mesma rea geogrfica.
Os efeitos genticos resultantes do isolamento dependem do tamanho dos isolados.
Se uma populao for dividida em isolados grandes, o resultado desse isolamento (efeito
Wahlund) ser semelhante ao dos casamentos consangneos, isto , haver aumento da
freqncia de homozigotos na populao (Wahlund, 1928). Em outras palavras, quando a
populao dividida em grandes isolados, o isolamento no ter efeito evolutivo, pois
somente haver alterao das freqncias genotpicas, mas no das freqncias gnicas.
Para demonstrar o efeito Wahlund consideremos uma populao na qual os alelos
autossmicos A,a tenham freqncias p
o
e q
o
, respectivamente, e que essa populao tenha
sido dividida em n isolados grandes e panmcticos , de sorte que, em cada um deles, os
gentipos AA, Aa e aa se distribuam de acordo com a lei de Hardy e Weinberg.
Suponhamos, ainda, que, nesses n isolados os alelos A e a tenham freqncias diferentes,
designadas por p
1
, p
2
, p
3
, ..., p
n
e q
1
, q
2
, q
3
, ..., q
n
.
Evidentemente, as freqncias mdias p e q dos alelos A e a nos n isolados sero
iguais s freqncias gnicas da populao antes de sua diviso em subpopulaes. Assim,
se os n isolados tiverem o mesmo tamanho, poderemos escrever que as freqncias mdias
dos alelos A e a sero
n
p
p p
o

= = e
n
q
q q
o

= = ou p q q
o
= = 1

Por outro lado, a varincia de q , que igual a varincia de p , ser obtida por
intermdio de
n
q
2
q
2
porque:
134
127
2
2 2
2
2
q
n
q
n
q
n
q
n
n
q
q
n
q q

=

2
2
) (
) (

No caso de os isolados terem tamanhos diferentes e x
1
, x
2
, x
3
, .... x
n
representarem
as suas propores, as freqncias mdias dos alelos A e a sero mdias ponderadas, isto ,
sero obtidas a partir de
p = p
o
=xp e q = q
o
= xq ou q = q
o
= 1 - p

A varincia de q ou de p ser obtida por meio de = xq - q
2
.
Na populao dividida em n isolados grandes, a distribuio dos gentipos AA, Aa e
aa no se far, entretanto, de acordo com p
2
, 2 p q e
2
q , isto , segundo p
o
, 2p
o
q
o
, q
o
. Tal
distribuio somente voltar a ser atingida quando houver miscigenao completa entre os
isolados, ou seja, quando houver quebra de todos os isolados com panmixia. Enquanto a
populao estiver dividida em grandes isolados, sejam eles de mesmo tamanho ou no, as
freqncias dos gentipos AA, Aa e aa sero as mdias das freqncias desses gentipos
nos n isolados. Tais mdias correspondero seguinte distribuio, no caso de os isolados
terem tamanho igual:
AA =
n
p
2
= p
2
+
2

Aa = =
n
pq 2
2 p q - 2
2
aa =
n
q
2
= q
2
+
2

Ao mesmo tipo de distribuio se chega quando os isolados tm tamanhos
diferentes, como se v abaixo:
AA = xp
2
= p
2
+
2

Aa =x2pq =2 p q -2
2
aa = xq
2
= q
2
+
2

Como se v, nas populaes subdivididas em grandes isolados com freqncias
gnicas diferentes, os gentipos homozigotos passam a ter freqncia mais alta do que a
encontrada na populao sem subdivises. Obviamente, quando ocorre o oposto, isto ,
quando os isolados se unem at constituir uma nica populao panmctica, a freqncia
dos homozigotos decresce.
135
128
Os exemplos numricos da Tabela 4.5 servem bem para ilustrar o que foi
mencionado at agora. Na Tabela 4.5- A temos uma populao subdividida em quatro
grandes isolados de mesmo tamanho, nos quais as freqncias dos alelos autossmicos A,a
mostram grande variao. Nos dados dessa tabela, as freqncias mdias desses alelos ( p e
q ), que so, tambm, claro, as freqncias desses mesmos alelos antes de a populao
ser dividida em quatro grandes isolados (p
o
e q
o
), so p = p
o
= 0,6 e q = q
o
= 0,4, mas as
freqncias mdias dos gentipos no se distribuem segundo
AA = p
2
= 0,36

Aa =2 p q = 0,48 aa = q
2
= 0,16
mas, segundo:
AA =
n
p
2
= 0,41 Aa =
n
pq 2
= 0,38 aa =
n
q
2
= 0,21
A diferena entre as freqncias genotpicas nessas duas distribuies ,
exatamente, a varincia, no caso de cada gentipo homozigoto (0,05), e o dobro da
varincia no caso do gentipo heterozigoto (0,10). Pode-se, pois, escrever que a populao
de nosso exemplo, quando dividida em quatro grandes isolados de mesmo tamanho, passar
a ter a distribuio genotpica AA = 0,36 +0,05 = 0,41; Aa = 0,48 0,10 = 0,38;
aa = 0,16 + 0,05 = 0,21, mas as freqncias gnicas iniciais no sofrero qualquer
alterao, porque A = 0,41 + 0,19 = 0,60 e a = 0,21 + 0,19 = 0,40.
Na Tabela 4.5.B a populao na qual os alelos A,a mostravam, inicialmente, as
freqncias p
o
= 0,6 e q
o
= 0,4, tambm foi subdividida em quatro isolados grandes, com a
mesma variao das freqncias gnicas observada na Tabela 4.5.A. Na Tabela 4.5.B,
entretanto, os isolados tm tamanhos diferentes, correspondendo, os de nmeros 1 e 4, cada
qual, a 30% da populao total (x = 0,3), e os de nmeros 2 e 3, cada qual, a 20% da
populao total (x = 0,2). 0 efeito final , contudo, semelhante ao observado na Tabela
4.5.A, porque as diferenas entre os tamanhos dos isolados no foram muito acentuadas.
Tendo em mente que, nas populaes subdivididas em grandes isolados, o aumento
da freqncia de homozigotos depende do valor da varincia das freqncias gnicas, est
claro que, nessas populaes, tal aumento ser tanto mais pronunciado quanto maior for a
variao da freqncia gnica dos isolados, pois essa variabilidade que determina o valor
da varincia. A Tabela 4.5.C ilustra isso de modo claro. De fato, apesar de essa tabela
referir-se a uma populao com as freqncias gnicas iniciais idnticas s da Tabela 4.5.A
e de ela tambm ter sido subdividida em quatro isolados de mesmo tamanho, as freqncias
136
129
de homozigotos na populao da Tabela 4.5.C so menores do que as da Tabela 4.5.A,
porque as freqncias gnicas variaram menos nos isolados da populao da Tabela 4.5.C.

Tabela 4.5. Exemplos numricos demonstrativos de que a subdiviso de uma populao
aumenta a freqncia de homozigotos.
A. Os isolados tm o mesmo tamanho.
Isolado p q p
2
2pq q
2

1 0,9 0,1 0,81 0,18 0,01
2 0,7 0,3 0,49 0,42 0,09
3 0,5 0,5 0,25 0,50 0,25
4 0,3 0,7 0,09 0,42 0,49
Populao dividida 0,6 0,4 0,41 0,38 0,21
Populao inicial 0,6 0,4 0,36 0,48 0,16
Diferena 0,05
(
2
)
-0,10
(-2
2
)
0,05
(
2
)

B. Os isolados tm tamanho diferente, mas as freqncias gnicas variam como em A.
Isolado
Proporo
(x)
P q P
2
2pq q
2

1 0,3 0,9 0,1 0,81 0,18 0,01
2 0,2 0,7 0,3 0,49 0,42 0,09
3 0,2 0,5 0,5 0,25 0,50 0,25
4 0,3 0,3 0,7 0,09 0,42 0,49
Populao inicial 0,6 0,4 0,360 0,480 0,160
Diferena 0,058
(
2
)
-0,116
(-2
2
)
0,058
(
2
)

C. Os isolados tm o mesmo tamanho, mas as freqncias gnicas variam menos do que em
A e B.
Isolado p Q p
2
2pq q
2

1 0,8 0,2 0,64 0,32 0,04
2 0,7 0,3 0,49 0,42 0,09
3 0,5 0,5 0,25 0,50 0,25
4 0,4 0,6 0,16 0,48 0,36
Populao inicial 0,6 0,4 0,360 0,480 0,160
Diferena 0,025
(
2
)
-0,050
(-2
2
)
0,025
(
2
)

Se compararmos as propores genotpicas resultantes do efeito Wahlund com
aquelas que so observadas em populaes que esto em equilbrio de Wright,
137
130
concluiremos logo que possvel comparar o acrscimo de homozigotos que resultam
desses dois processos em relao s freqncias esperadas em equilbrio de Hardy e
Weinberg. Em outras palavras, pode-se comparar a varincia resultante do efeito Wahlund
com Fpq, que o acrscimo de p e de q, o que permitir avaliar a qual valor de F
corresponde o aumento da freqncia de homozigotos por efeito do isolamento.
Tomemos para exemplo os dados da Tabela 4.5.A. Se o acrscimo na freqncia de
cada gentipo homozigoto () fosse igual ao acrscimo Fpq, observado nas populaes em
equilbrio de Wright, teramos = Fpq. Nos dados da Tabela 4.5.A tem-se = 0,05,
enquanto que p e q correspondem, respectivamente, a p
o
= p = 0,6 e q
o
= q = 0,4 pois so
as freqncias dos alelos autossmicos A,a na populao sem subdiviso em grandes
isolados. Em vista disso, extrairamos o valor de F a partir da igualdade = Fpq, obtendo:
F=
4 0 6 0
05 0
, ,
,
pq
2
=0,21
isto , um valor prximo de 0,25 ou
4
1
.
Lembrando que
4
1
o coeficiente de endocruzamento de filhos de irmos, ou de
pais e filhas ou de mes e filhos, podemos, pois, dizer que o aumento de homozigotos por
efeito do isolamento na populao da Tabela 4.5.A corresponde quele que seria
conseguido se, praticamente, todos os casamentos da populao fossem incestuosos. Como
se v, a subdiviso da populao em grandes isolados com freqncias gnicas diferentes
mais eficiente do que os casamentos consangneos para aumentar as freqncias dos
gentipos homozigotos. Essa eficincia ser tanto maior quanto maior for a varincia da
freqncia dos genes.
138
131

QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. O pai de Joo irmo da me de Maria e a me de Joo irm do pai de Maria. Joo e
Maria querem casar. Considerando que eles so normais e sem antecedentes dignos de nota,
e supondo que Joo heterozigoto de cinco genes autossmicos muito raros com efeito
deletrio em homozigose, qual o risco que Joo e Maria correm de gerar uma criana com
pelo menos uma das cinco anomalias determinadas pelos genes autossmicos deletrios?
R 1. O risco de 27,58% porque 1 -
5
16
15
= 0,2758.
Q 2. Joo e Maria so casados. A me de Joo e a me de Maria so irms. A av materna
de Joo e Maria filha de primos em primeiro grau e o av materno de Joo e Maria filho
de primos duplos em primeiro grau. Qual a probabilidade de Joo e Maria gerarem uma
criana autozigota de um gene autossmico?
R 2. A probabilidade estimada em 6,8% porque
5
5
1
(1+
8
1
) +
5
2
1
(1+
16
1
) =0,068.
Q 3. O pai de Joo tem um irmo gmeo monozigtico, que casado com a irm da me de
Joo, a qual, por sua vez, gmea monozigtica de sua me. Joo casou com sua prima
Maria, que filha do irmo gmeo de seu pai com a irm gmea de sua me. A que
equivale o parentesco gentico entre Joo e Maria?
R 3. Ao parentesco entre irmos.
Q 4. Se na questo anterior Joo for heterozigoto de um gene autossmico raro que
determina uma doena recessiva, qual o risco de Joo e Maria gerarem uma criana com tal
anomalia?
R 4. O risco de
8
1
, pois
4
1
2
1
=
8
1
.
Q 5. Se na questo 3 o pai e o tio de Joo fossem gmeos dizigticos, mas a me e a tia de
Joo fossem monozigticas, a que equivaleria o parentesco gentico entre Joo e Maria?
R 5. A um parentesco maior do que o existente entre meio-irmos comuns, pois r =
8
3
.
Q 6. Se na questo 3 tanto o pai e o tio de Joo, quanto a sua me e sua tia fossem gmeos
dizigticos, a que equivaleria o parentesco gentico entre Joo e Maria?
R 6. Ao parentesco entre primos duplos em primeiro grau.
139
132
Q 7. Em amostras de 1.000 casamentos ocorridos durante o mesmo perodo em duas
populaes (A e B) foram constatadas as distribuies abaixo. Quais os coeficientes mdios
de endocruzamento dessas duas populaes?
Casais Populao A Populao B
No-consangneos 970 967
Primos em 3
o
. grau - 2
Primos em 2
o
. grau 4 2
Primos em 1
o
. grau 15 17
Primos duplos em 1
o
.grau 6 8
Tio e meia-sobrinha 2 -
Tia e meio-sobrinho 1 2
Tio e sobrinha 1 2
Tia e sobrinho 1 -

R 7. F = 0,0022 na populao A e F = 0,0025 na populao B.
Q 8. Se a proporo de casais de primos em primeiro grau entre os genitores de pacientes
com fenilcetonria for 5% na populao A e 15% na populao B, em qual populao
devemos supor que o gene da fenilcetonria mais freqente?
R 8. Na populao A, porque as populaes A e B tm coeficiente mdio de
endocruzamento semelhante e freqncia de casais de primos em primeiro grau semelhante
(1,5% na A e 1,7% na B). No entanto, a relao
c
k
muito mais alta na populao B
(
5 , 1
5
= 3,3 na populao A e
7 , 1
15
= 8,8 na populao B).
Q 9. No heredograma abaixo a propsita manifesta sndrome adrenogenital por deficincia
de 21-hidroxilase. Qual a probabilidade de:
a) o indivduo A da genealogia representada por esse heredograma ser heterozigoto do gene
dessa deficincia enzimtica?
b) o indivduo B da genealogia representada por esse heredograma ser heterozigoto do gene
dessa deficincia enzimtica, por t-lo herdado de um ancestral comum aos indivduos A e
B?
c) o casal A x B gerar uma filha com sndrome adrenogenital ou um filho com
macrogenitossomia em decorrncia da homozigose do gene da deficincia de 21-
hidroxilase?
140
133

R 9. a)
3
2
; b)
64
5
; c)
78
10
ou 1,3%.
Q 10. Se o casal A B da questo anterior j tivesse gerado uma menina com sndrome
adrenogenital, qual seria o risco de ele gerar outra criana com deficincia de 21-
hidroxilase?
R 10. O risco seria de 25%.
Q 11. Um casal que tem ancestrais normais gerou quatro filhos, trs dos quais normais e
um com a doena de Tay-Sachs. A irm do marido quer casar com o irmo da mulher e
deseja saber qual o risco que correm de gerar uma criana com essa doena. Antes de fazer
a pesquisa para verificar se a irm do marido e o irmo da mulher so heterozigotos do
gene que, em homozigose, causa a doena de Tay-Sachs, qual esse risco? Depois de fazer
essa pesquisa e constatar que os dois eventuais cnjuges so heterozigotos do gene em
questo, qual esse risco?
R 11. Antes da pesquisa 6,25%, pois
4
1
2
1
2
1
=
16
1
ou 0,0625. Depois da pesquisa
4
1
, pois
teremos a certeza de que ambos so heterozigotos.
Q 12. Se na questo anterior a pesquisa para o rastreamento de heterozigotos da doena de
Tay-Sachs, por intermdio da determinao do nvel de hexosaminidase A nos leuccitos,
tivesse demonstrado que apenas a irm do marido heterozigota, qual seria o risco de o
futuro casal gerar uma criana com a doena em discusso?
R 12. Risco nulo.
Q 13. Dentre os casais consangneos abaixo, qual aquele que oferece maior risco de gerar
filhos com anomalias recessivas, supondo que todos esses casais so clinicamente normais
e sem antecedentes familiais dignos de nota?
Primos em segundo grau.
141
134
Primos em primeiro grau.
Tio meia-sobrinha.
Tio sobrinha.
R 13. Tio sobrinha porque seu coeficiente de consanginidade r =
4
1
.
Q 14. A incidncia de uma anomalia autossmica recessiva monognica em uma populao
com coeficiente mdio de endocruzamento to pequeno que pode ser desprezado estimada
em 1:19.600. Qual o risco de um casal normal dessa populao, sem antecedentes familiais
dessa anomalia, gerar uma criana que a manifeste, se ele for constitudo por primos em
primeiro grau?
R 14. O risco de 0,05% porque
600 19
1
.
+
16
1
.
140
139
.
140
1
= 0,0005.
Q 15. Qual o aumento relativo do risco de ocorrncia dessa anomalia entre os filhos de
casais de primos em primeiro grau da populao da questo anterior?
R 15. 869% porque q =
600 19
1
.
= 0,000051 e Fpq/q
2
=
000051 0
000443 0
,
,
= 8,69.
Q 16. Em duas populaes, A e B, a incidncia de fenilcetonria estimada em 1: 12.100.
Na populao A o coeficiente mdio de endocruzamento estimado em 0,002, enquanto
que na populao B ele muito alto, sendo estimado em 0,01. Qual a freqncia do gene da
fenilcetonria na populao A e na populao B?
R 16. Na populao A a freqncia do gene 0,008, enquanto que na populao B essa
freqncia 0,005. Tais freqncias so obtidas por intermdio do clculo da raiz positiva
de q nas seguintes equaes:
0,002q + 0,998q
2
=
100 12
1
.

0,01q + 0,99q
2
=
100 12
1
.

Q 17. Em uma populao os alelos autossmicos A,a tm freqncias iguais a p = 0,9 e
q = 0,1, respectivamente. Quais as freqncias esperadas dos gentipos AA, Aa e aa nessa
populao no caso de: a) panmixia?
b) fixao completa?
c) F = 0,02?
142
135
R l7.
Gentipos a) b) c)
AA 0,81 0,9 0,8118
Aa 0,18 - 0,1764
aa 0,01 0,1 0,0118

Q 18. A incidncia da doena de Niemann-Pick em duas cidades (A e B) foi estimada em
1:40.000. O coeficiente mdio de endocruzamento das populaes dessas cidades ,
praticamente, igual a F = 0,004, mas a porcentagem de casais de primos em primeiro grau
1,5% na cidade A e 3% na cidade B. Qual a proporo esperada de filhos de primos em
primeiro grau entre os pacientes com a doena recessiva autossmica em discusso nessas
duas cidades?
R 18. Na cidade A 14,02% e na cidade B 28,04%, porque a freqncia q do gene
responsvel pela doena estimada em 0,003, por intermdio da resoluo de 0,004q +
0,996q
2
=
000 . 40
1
. Com isso, obtm-se:
k =
) 003 0 996 0 004 0 ( 16
) 003 0 15 1 ( 015 0
, , ,
, ,
+
+
= 0,1402 e k =
) 003 0 996 0 004 0 ( 16
) 003 0 15 1 ( 03 0
, , ,
, ,
+
+
= 0,2804

Q 19. Se na questo anterior o coeficiente mdio de endocruzamento no tivesse sido
levado em conta, quais seriam as estimativas das propores esperadas de filhos de primos
em primeiro grau entre os pacientes com a doena de Niemann-Pick?
R 19. Na cidade A 16,99% e na cidade B 33,97%, porque calcularamos:
q =
200
1
000 40
1
=
.
ou 0,005
k =
) 005 0 16 ( ) 995 0 015 0 (
) 005 0 15 1 ( 015 0
, , ,
, ,
+
+
= 0,1699 e k =
) 005 0 16 ( ) 995 0 015 0 (
) 005 0 15 1 ( 03 0
, , ,
, ,
+
+
= 0,3397
Q 20. A incidncia de anemia falciforme numa populao afro-descendente foi estimada
em
1,6: 1.000. Visto que nessa populao a freqncia de casais de primos em primeiro grau
estimada em 1%, quer-se saber qual a proporo esperada de filhos de primos em primeiro
grau entre as crianas com anemia falciforme:
143
136
a) levando em conta o coeficiente mdio de endocruzamento dessa populao, que F =
0,0035.
b) sem levar em conta o coeficiente mdio de endocruzamento.
R 20. a) k = 0,0237 ou 2,37%.
b) k = 0,0246 ou 2,46%.
Q 21. Em uma cidade, na qual a freqncia de casamentos entre primos em primeiro grau
igual, praticamente, a 2%, e na qual o coeficiente mdio de endocruzamento estimado em
F = 0,005, verificou-se que 10% dos pacientes fenilcetonricos eram filhos de primos em
primeiro grau. Qual a freqncia do gene da fenilcetonria que podemos estimar para essa
cidade?
R 21. 0,9% porque
) 02 , 0 15 ( ) 10 , 0 16 (
005 , 0 10 , 0 16 - 02 , 0

= 0,009.
Q 22. Um pediatra estudou uma anomalia que se manifesta na infncia e que ocorre na
populao com uma freqncia de, praticamente, 1: 19.600. Essa anomalia tem transmisso
hereditria recessiva autossmica monognica e considerada como uma entidade
gentico-clnica nica. Tendo em vista que, na casustica estudada pelo pediatra, 25 % dos
pacientes eram filhos de primos em primeiro grau, enquanto que na populao da qual eles
procedem, e que tem coeficiente mdio de endocruzamento F = 0,0015, a freqncia
desses casais 1,5%, pergunta-se:
a) Qual a freqncia esperada do gene determinador da anomalia em questo, no caso de
ela constituir, de fato, uma entidade gentico-clnica?
b) Os dados do pediatra permitem aceitar a hiptese de que a anomalia por ele estudada
uma entidade gentico-clnica nica?
R 22. a) 0,006, valor obtido a partir de 0,0015q + 0,9985q
2
=
600 19
1
.
;
b) No, porque se a anomalia fosse decorrente de um nico gene em homozigose a
proporo esperada de filhos de primos em primeiro grau entre os pacientes seria,
praticamente, a metade da porcentagem observada, pois teramos k = 0,1364 ou 13,64%.
Q 23. Numa grande cidade no se conhece a incidncia da fenilcetonria. Sabe-se, contudo,
que 10% dos pacientes so filhos de casais de primos em primeiro grau, enquanto que na
populao a taxa desses casamentos de 1,5%. Admitindo-se que nas grandes cidades o
144
137
coeficiente mdio de endocruzamento baixo, qual a estimativa da freqncia do gene da
fenilcetonria nessa cidade?
R 23. 1 %, porque q =
015 , 0 ) 10 , 0 15 ( 10 , 0 16
) 10 , 0 1 ( 015 , 0
+

= 0,0098 0,01.
Q 24.Se tivssemos constatado que, dentre 1.250 filhos de primos duplos em primeiro grau
e de casais formados por tio(a) e sobrinha(o), 338 (27%) faleceram antes de atingir a idade
reprodutiva, enquanto que, dentre 2.500 filhos de no-consangneos, 250 (10%) foram a
bito antes de atingir essa idade, qual o nmero mdio de equivalentes letais por indivduo
que poderamos estimar com base nesses dados?
R 24. Trs equivalentes letais por indivduo, porque a viabilidade relativa dos filhos desses
casais consangneos seria estimada em 81%, pois,
90
73
= 0,81. Visto que tais indivduos
possuem F =
8
1
e sendo 1-0,81 = 0,19, tem-se que o nmero de equivalentes letais por
gameta estimado em 8 0,19 = 1,52 1,5, de sorte que o nmero mdio desses
equivalentes por zigoto estimado em 3.
Q 25. Uma populao de uma certa rea geogrfica est subdividida em trs isolados
genticos (A, B e C), constitudos, respectivamente, por 1.200, 1.800 e 3.000 indivduos em
idade reprodutiva. Investigando a distribuio dos grupos sangneos M, MN e N nesses
trs isolados foi possvel estimar as freqncias dos genes M e N em M = 0,70 e N = 0,30
no isolado A; M = 0,60 e N = 0,40 no isolado B, e M = 0,50 e N = 0,50 no isolado C.
Calcular as estimativas das freqncias dos:
a) genes M e N na populao total da rea geogrfica estudada;
b) gentipos MM, MN e NN na populao total da rea geogrfica estudada;
c) gentipos MM, MN e NN na populao da rea geogrfica estudada, na hiptese de
ocorrncia de uma quebra completa dos isolados, com panmixia.
R 25.Visto que o isolado A constitui 20% da populao da rea estudada e que os isolados
B e C compem, respectivamente, 30% e 50% dessa populao, conclui-se:

a) M = p = (0,20 0,70) + (0,30 0,60) + (0,50 0,50) = 0,57
N = q = 1 - 0,57 = 0,43

b) MM = (0,20 0,49) + (0,30 0,36) + (0,50 0,25) = 0,331
MN = (0,20 0,42) + (0,30 0,48) + (0,50 0,50) = 0,478
145
138
NN = (0,20 0,09) + (0,30 0,16) + (0,50 0,25) = 0,191

c) MM = (0,57)
2
= 0,325
MN = 2 0,57 0,43 = 0,490
NN = (0,43)
2
= 0,185

Q 26. Verificar se, nos isolados da questo anterior, o aumento de homozigotos por efeito
do isolamento pode ser considerado igual, superior ou inferior ao que seria conseguido se
todos os casamentos tivessem ocorrido entre primos em terceiro grau.
R 26. Tendo em mente que as diferenas abaixo indicam que a varincia da freqncia do
gene M, ou do gene N 0,006 conclui-se que F= 0245 0
43 0 57 0
06 0
2
,
, ,
,
q p
=
.
MM MN NN
0,331 0,478 0,191
0,325 0,490 0,185
0,006 -0,012 0,006

Lembrando que F =
64
1
= 0,0156 o coeficiente de endocruzamento de filhos de primos em
terceiro grau, conclui-se, tambm, que o aumento de homozigotos por isolamento maior
do que aquele que seria obtido se todos os casais fossem primos em terceiro grau.

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148

140
140
CAPTULO 6. OS FATORES EVOLUTIVOS

Ao discutirmos o equilbrio de Hardy e Weinberg, ficou bastante claro que a estabilidade
das freqncias gnicas numa populao somente pode ser mantida se nela no estiverem
atuando os fatores evolutivos, ou seja, se a populao no estiver sujeita a mutaes, seleo
natural, deriva gentica e a fluxos gnicos de populaes migrantes. Os efeitos de tais fatores
sero analisados no presente captulo. Antes, porm, necessrio salientar que a evoluo
definida, atualmente, como a alterao das freqncias de alelos pertencentes ao conjunto
gnico da populao estudada. Em vista disso, pode-se concluir que, apesar de a evoluo afetar
indivduos, no so eles que evoluem e sim a populao como um todo. Assim, por exemplo, se
um par de alelos A,a, que ocorre em uma determinada gerao de uma populao com
freqncias p = 0,95 e q = 0,05, passar a mostrar, em uma gerrao descendente, freqncias
p = 0,92 e q = 0,08, no diremos que houve evoluo dos indivduos portadores do alelo a e sim
que o conjunto gnico da populao evoluiu num determinado sentido, que, no caso, foi o
aumento da freqncia do alelo a.
1. MUTAO E SELEO
sabido que toda a alterao do gentipo, que surge repentina e aleatoriamente
denominada mutao. Em conseqncia disso, sob esse nome esto includas tanto as alteraes
submicroscpicas do material gentico, isto , as alteraes nas seqncias de bases do DNA,
quanto as alteraes do material gentico visveis ao microscpio, isto , as aberraes
cromossmicas. As alteraes submicroscpicas do material gentico, que so comumente
chamadas de mutaes gnicas, ocorrem durante a replicao do DNA, na fase S do ciclo
celular, sem que sejam reparadas, podendo tornar-se, por isso, permanentes.
As mutaes gnicas, mesmo quando pontuais, isto , resultantes da substituio de uma
nica base (prica ou pirimdica), podem provocar alteraes fenotpicas importantes. No
difcil, pois, imaginar que as aberraes cromossmicas, por serem modificaes mais grosseiras
do material gentico, notadas ao microscpio, possam ter efeitos dramticos, ao provocar
profunda desorganizao da informao gentica, que pode chegar a impedir a viabilidade do
organismo no qual se manifestam. Essas anomalias do caritipo so classificadas como
numricas, quando existe a adio ou a perda de cromossomos, e como estruturais
(translocao, inverso, deficincia, duplicao) quando ocorrem rearranjos do material
gentico de um cromossomo ou entre cromossomos.
Seguindo a tendncia atual, no presente captulo no discutiremos as aberraes
cromossmicos, e nos ateremos apenas s mutaes gnicas, como provedoras da variabilidade
gentica que submetida seleo natural, definida por Darwin (1859) como sendo a
149

141
141
preservao das variaes favorveis e a supresso das prejudiciais, definio essa que
continua a ser aceita. Em outras palavras, a permanncia na populao dos alelos surgidos por
mutao depende da ao seletiva exercida pelo ambiente contra os portadores desses alelos.
Parece claro, pois, que as duas questes mutao e seleo - esto ligadas indissoluvelmente,
sendo essa a razo de ambas serem discutidas em conjunto. Antes, porm, vale a pena breves
comentrios sobre mutaes espontneas e induzidas, e sobre mutaes somticas e gamticas.

MUTAES ESPONTNEAS E INDUZIDAS
As experincias com microrganismos revelaram que, mesmo em condies normais
controladas de cultura, podem ocorrer mutaes, as quais, por no terem causa aparente, so
denominadas mutaes espontneas, para diferenci-las daquelas que so provocadas por
agentes mutagnicos e, por isso, denominadas mutaes induzidas. A verdade que, a no ser
em casos em que possvel controle laboratorial, dificilmente encontramos um ambiente
desprovido de agentes mutagnicos, os quais incluem, principalmente, as radiaes ionizantes e
numerosas substncias qumicas como os pesticidas e fungicidas empregados na agricultura, os
perxidos, os conservantes de alimentos, o ciclamato usado como adoante, o benzopireno
presente no ar poludo das grandes cidades, as alteraes de pH etc. Acredita-se que a dose
mxima permitida para as pessoas que trabalham sob risco de radiaes (0,3 r por semana) prev
apenas riscos individuais, mas no os riscos de induo de mutaes, pois essa dose estaria acima
daquela capaz de aumentar as taxas de mutao.
Outros agentes mutagnicos so as radiaes alfa e beta, os nutrons, a luz ultravioleta e a
idade dos genitores. A elevao da idade materna est bastante associada ao aumento do risco de
aberraes cromossmicas, mas o aumento da idade dos genitores tambm est associada a
ocorrncia de mutaes submicroscpicas do material gentico. Assim, por exemplo, com a
elevao da idade paterna cresce a probabilidade de nascimento de crianas com nanismo
acondroplsico e de aparecimento de mutaes em genes do cromossomo X.

MUTAES SOMTICAS E GAMTICAS
Evidentemente, as mutaes podem ocorrer tanto nas clulas somticas (mutaes
somticas) quanto nas clulas germinativas (mutaes gamticas). As primeiras podem ter
srios reflexos a nvel individual, j que a clula somtica onde ocorre a mutao pode sofrer
alteraes significativas, como tornar-se cancerosa ou morrer. Entretanto, do ponto de vista
gentico, as mutaes somticas no so importantes, porque elas no so transmissveis
hereditariamente e desaparecem com a morte das clulas nas quais elas ocorreram ou com a
morte do indivduo ao qual essas clulas pertencem.
150

142
142
Em oposio, as mutaes gnicas gamticas tm grande importncia gentica, porque
elas podem introduzir novas formas allicas na populao, pois podem ser transmitidas
hereditariamente. Em outras palavras, se o zigoto que contm a mutao for vivel e der origem a
um indivduo, todas as clulas de tal indivduo apresentaro a mutao em apreo, a qual poder
ser transmitida a seus descendentes por intermdio dos gametas desse indivduo. J a maioria das
aberraes cromossmicas que ocorrem na linhagem germinativa no tem importncia do ponto
de vista gentico, porque, geralmente, no so transmissveis hereditariamente, a exemplo das
mutaes somticas.

VALOR ADAPTATIVO E COEFICIENTE SELETIVO
Visto que as mutaes so alteraes acidentais de um material gentico que se mostrou,
de certo modo, satisfatrio, aps milnios de seleo natural, compreensvel que numerosas
mutaes sejam reconhecidas pelo efeito deletrio que provocam, apesar de poderem existir
aquelas que, no mesmo ambiente, tm efeito superior ou idntico ao do alelo mais antigo.
Se um alelo condicionar um efeito fenotpico deletrio, seus portadores encontraro
dificuldade para se manter na populao, o que prejudicar a transmisso desse gene s geraes
seguintes, impedindo, assim, o aumento de sua freqncia. Em outras palavras, se um mutante
tiver efeito fenotpico deletrio, seus portadores mostraro menor adequao biolgica ao
ambiente, isto , menor adaptao, quando comparados aos portadores do alelo mais antigo, o
qual pode ser chamado de alelo normal.
Essa adequao biolgica, que recebe o nome de valor adaptativo, geralmente
simbolizado por f, inicial da palavra inglesa fitness, pode ser definida como a razo entre a
fecundidade mdia dos portadores de uma mutao e a fecundidade mdia dos indivduos com
o fentipo tomado como referncia e considerado normal. Como se v, o valor adaptativo
compara a capacidade que os portadores de uma mutao tm de transmiti-la gerao seguinte,
com a capacidade que os no-portadores dessa mutao tm em transmitir o alelo mais antigo.
Desse modo, o gentipo que propiciar maior nmero de filhos ser considerado melhor adaptado
ao ambiente. O valor adaptativo mede, portanto, o sucesso reprodutivo, que depende da
sobrevivncia at a idade reprodutiva, da seleo sexual, isto , do sucesso no acasalamento, e
do nmero de descendentes.
Apesar de a seleo natural ser menos rigorosa na espcie humana, em conseqncia,
principalmente, da melhoria das condies sanitrias e dos avanos da medicina, devemos nos
lembrar que apenas cerca de 30% dos zigotos alcanaro o estgio de indivduos aptos a se
reproduzir, porque se estima que cerca de 30% das gestaes so abortadas espontaneamente, 5%
151

143
143
delas so natimortos ou em bito neonatal, 3% falecem na infncia, 20% sobrevivem at a idade
adulta, mas no casam nem deixam descendentes e, dentre os que casam, 10% no tm filhos.
Para o clculo do valor adaptativo, que um nmero que varia de zero a um, o mais
correto levar em conta apenas os filhos que alcanaram a idade reprodutiva. Assim, por
exemplo, se os indivduos com uma determinada anomalia gentica tiverem, em mdia, 1,5 filhos
que alcanaram a idade reprodutiva, enquanto os indivduos de uma amostra controle tiverem,
em mdia, 4 filhos que atingiram essa idade, diremos que o valor adaptativo dessa anomalia
0,375, porque f =
4
5 1,
= 0,375.
O valor adaptativo de uma anomalia tambm pode ser calculado tomando-se como
referncia a estimativa do nmero mdio de filhos de casais da populao geral que alcanam a
idade de 20 anos. Assim, por exemplo, admitamos que se estima em 2,5 o nmero mdio de
filhos dos casais da populao geral e que 80% dos indivduos dessa populao atingem 20 anos
de idade. Aceitemos, tambm, que os indivduos com uma determinada heredopatia deixam, em
mdia, 1,5 filhos, e que a taxa de sobrevivncia at os 20 anos dos indivduos com essa doena
20%. Nesse caso, calcularamos o valor adaptativo das anomalia em estudo por intermdio de
f =
80 , 0 5 , 2
20 , 0 5 , 1
=0,15.
A recproca do valor adaptativo o coeficiente seletivo, geralmente simbolizado pela
letra s, que serve para medir a intensidade da seleo natural sobre um determinado fentipo.
Assim, por exemplo, se uma anomalia gentica tiver valor adaptativo f = 0,20, poderemos dizer
que seu coeficiente seletivo s = 0,80, porque s = 1- f = 1 0,20 = 0,80. Se o valor adaptativo for
f = 0,15, o coeficiente seletivo valer, obviamente, s = 0,85.
bastante sabido que a seleo natural opera sobre os fentipos e no sobre os genes.
Apesar disso, no caso de mutaes com efeito dominante e penetrncia completa, pode-se dizer
que os conceitos de valor adaptativo e de coeficiente seletivo podem ser estendidos aos genes
mutantes, porque, nesse caso, os fentipos deles resultantes e, conseqentemente, os genes
mutantes, ficam expostos seleo natural desde o momento do surgimento dessas mutaes.
No esse, porm, o caso das mutaes dominantes com penetrncia incompleta, nem daquelas
que se manifestam apenas em homozigose (fentipo recessivo). Nesse ltimo caso, os mutantes
somente se expem seleo natural quando atingem freqncias que permitem o aparecimento
de homozigotos.

GENES LETAIS
Se uma mutao produzir um alelo que confere a seus portadores um valor adaptativo
nulo (f = 0), deixando-os, portanto, sujeitos seleo total (s = 1), tal alelo ser denominado
152

144
144
gene letal. Evidentemente, sua freqncia na populao ser baixa e mantida apenas pela taxa de
mutao. Os genes letais no tm, obrigatoriamente, que provocar a morte precoce de seus
portadores, porque a seleo natural pode operar em vrios nveis, como j mencionamos acima,
de sorte que o efeito deletrio de uma mutao pode manifestar-se nos gametas, nos zigotos,
no embrio, nos recm-nascidos ou em qualquer outro momento do desenvolvimento do
indivduo. Por isso, do ponto de vista gentico, tanto os genes que causam esterilidade quanto os
que impedem seus portadores de alcanar a idade reprodutiva so considerados letais, pois,
nessas situaes s = 1.
Obviamente, tanto os genes letais quanto as mutaes que conferem baixo valor
adaptativo a seus portadores sero encontrados em proporo muito pequena na populao. Essa
a razo pela qual a esmagadora maioria dos genes que determinam efeitos deletrios so genes
idiomorfos, isto , tm freqncias inferiores a 1%, e no chegam a ser genes polimorfos, que
atingem freqncias entre 1% e 99%.

PERSISTNCIA MDIA
Se um mutante puder ser considerado um gene neutro, isto , se, praticamente, os seus
portadores no estiverem sujeitos seleo (s = 0), ele permanecer indefinidamente ou quase
indefinidamente na populao. Por isso, se um mutante conferir a seus portadores maior
adaptabilidade ao ambiente do que seus alelos mais antigos, a sua freqncia passar a aumentar
na populao, enquanto a freqncia dos alelos mais antigos diminuir.
Para tornar mais compreensveis essas afirmaes, consideremos um alelo surgido por
mutao, que tenha efeito dominante e penetrncia completa. A persistncia mdia desse gene,
simbolizada por i, indica o nmero mdio de geraes que esse mutante permanecer na
populao, e inversamente proporcional ao coeficiente seletivo de seus portadores, podendo-se,
pois, escrever i =
s
1
. Se esse alelo surgido por mutao for letal, isto , se o coeficiente seletivo
de seus portadores for s = 1, a persistncia mdia desse gene na populao tambm ser a
unidade (i =
1
1
= 1), ou seja, ele somente conseguir permanecer na populao durante uma nica
gerao, sendo, por isso, a sua freqncia igual taxa dessa mutao. Se, ao contrrio, o alelo
surgido por mutao for neutro, de modo a conferir valor adaptativo f = 1, isto , s = 0 a seus
portadores, esse gene permanecer indefinidamente na populao porque i =
0
1
= .
A introduo de modificaes no ambiente pode fazer com que um alelo, que, at ento,
conferia pouca adaptabilidade a seus portadores, passe a sofrer pouca seleo. Desse modo,
aumentar a persistncia mdia de tal alelo e, em conseqncia, a sua freqncia na populao. A
153

145
145
Medicina moderna est se tomando um poderoso agente anti-seletivo, j que, por intermdio dos
recursos que ela vem utilizando, numerosos defeitos genticos que provocavam morte precoce ou
que, de algum outro modo, diminuam as possibilidades matrimoniais dos portadores desses
defeitos esto sendo corrigidos atualmente.
O EQUILBRIO ENTRE MUTAO E SELEO
A aceitao da existncia de um equilbrio entre mutao e seleo no difcil, se
partimos do princpio de que, se tal equilbrio no existisse, as heredopatias monognicas que
ocorrem atualmente deveriam ter freqncias muito altas entre os nossos ancestrais mais
distantes.
Assim, por exemplo, uma anomalia dominante autossmica sujeita a um coeficiente
seletivo s = 0,80, isto , com valor adaptativo f = 0,20, deveria, na ausncia de mutao e de
alteraes srias do ambiente, ter a sua freqncia diminuda de 80% em cada gerao. Desse
modo, aceitando a existncia de quatro geraes humanas em cada sculo, ter-se-ia, em apenas
dois sculos, que a freqncia de tal anomalia ficaria reduzida a
8
f = (0,2)
8
= 0,00000256 de seu
valor original. Em outras palavras, teramos que contrariar as evidncias histricas e admitir o
absurdo de que, h alguns sculos, numerosas anomalias dominantes autossmicas teriam
freqncias centenas ou milhares de vezes mais altas do que as que apresentam atualmente.
Como corolrio, teramos, ainda, que admitir estarem essas anomalias em processo de extino.
Visto que essa hiptese deve ser rejeitada, a melhor alternativa a admisso da existncia de um
equilbrio entre o processo de eliminao dos genes com efeito deletrio (seleo) e a sua taxa de
mutao, isto , a freqncia com a qual eles so introduzidos na populao em cada gerao.
Analisemos, agora, de modo muito simplificado, a maneira pela qual esse equilbrio
dinmico atingido. Para tanto admitamos a existncia de uma populao terica vivendo em um
ambiente que no sofre alteraes. Consideremos, ainda, que essa populao mantm um nmero
constante de um milho de indivduos em cada gerao, e aceitemos que na gerao inicial todos
os indivduos tm gentipo aa e que a taxa de mutao () do gene a para o seu alelo A, cujo
efeito em estudo dominante, igual a 1:50.000 ou 0,00002. Finalmente, admitamos que os
indivduos Aa esto sujeitos a um coeficiente seletivo s = 0,80.
Visto que a populao em apreo tem um milho de indivduos por gerao, pode-se
dizer que na gerao inicial existiriam dois milhes de genes a e que tal gerao transmitiria
seguinte 000 . 000 . 2
000 . 50
1
= 40 genes mutantes A. Tendo em vista o alto coeficiente seletivo ao
qual esto sujeitos os indivduos Aa, claro que essa primeira gerao filial no transmitiria os
40 mutantes para a segunda, mas apenas 8 deles, pois o valor adaptativo dos indivduos Aa f
=1-s = 0,20, de sorte que se tem 0,2 40 = 8. Em conseqncia disso, e no levando em conta,
154

146
146
para facilidade de clculo e exposio, que a primeira gerao filial tem 2.000.000 - 40 =
1.999.960 alelos a, mas considerando que ela e todas as seguintes continuam a ter dois milhes
desses genes, concluiramos que a segunda gerao filial deveria conter 48 alelos A, ou seja, 8 da
gerao anterior e 40 novos mutantes.
Lembrando que, por hiptese, o coeficiente seletivo contra os portadores do gene A se
mantm constante, tem-se, ento, que a terceira gerao filial conteria 49,6 genes A, pois ela
receberia 40 novos mutantes da segunda gerao filial, 8 dos mutantes originrios da primeira
gerao filial (0,2 40) e 1,6 mutantes oriundos da gerao inicial (0,2 8). Operando de modo
anlogo nas geraes seguintes chega-se concluso de que, na populao terica em apreo, o
nmero de alelos A tenderia para o valor fixo de 50 alelos, ou seja, para a freqncia
p =
000 . 000 . 2
50
= 0,000025, o que equivale a p =
s
=
80 , 0
00002 , 0
= 0,000025.
Se no mesmo exemplo admitssemos que a taxa de mutao fosse a metade da anterior,
isto , 1: 100.000, concluiramos que o aumento da freqncia do alelo A na populao seria
menor, enquanto que o equilbrio seria atingido quando o nmero de genes A atingisse o limite
de 25, ou seja, a freqncia p =
000 . 000 . 2
25
= 0,0000125.
Ainda em relao ao mesmo exemplo, fcil constatar que se o coeficiente seletivo que
opera contra os portadores do mutante A fosse menor, a freqncia atingida por esse alelo, no
momento em que fosse alcanado o equilbrio entre a taxa de mutao e a seleo, seria mais alta
do que as mencionadas anteriormente. Assim, se o coeficiente seletivo fosse igual ao valor
adaptativo, isto , se s = f = 0,5, a freqncia do alelo A tenderia para o valor p = 0,00004
quando a taxa de mutao fosse 1:50.000, e para o valor p = 0,00002 quando ela fosse
1:100.000. Por outro lado, se a seleo fosse total (s = 1) claro que a freqncia do alelo A na
populao seria igual taxa de mutao. Em outras palavras, se a taxa de mutao for constante e
a seleo natural aumentar, a freqncia do gene mutante diminuir, ocorrendo o oposto quando
houver um relaxamento do processo seletivo.
Do exposto, portanto, pode-se concluir que, em relao a uma heredopatia dominante
autossmica monognica, que mantida somente por mutao, a freqncia p do gene que a
condiciona atingir, no mximo, o valor dado pela razo entre a taxa de mutao () e o seu
coeficiente seletivo (s), ou seja, p =
s
.
Por analogia se conclui que, no caso de uma anomalia recessiva autossmica, isto ,
quando o mutante tem efeito detrimental apenas em homozigose, a freqncia q de tal gene
atingir, no mximo, o valor dado por q =
s
. De fato, considerando que, no caso das anomalias

155

147
147
recessivas autossmicas mantidas por mutao, so eliminados os homozigotos, que devem
ocorrer com freqncia q, tem-se q=
s
, de onde se tira q =
s
.
No caso de heredopatias recessivas ligadas ao sexo, pode-se aceitar, tambm, que a
freqncia q do gene ligado ao cromossomo X responsvel por elas atingir, no mximo, q =
s
3
.
O mais correto, na realidade, seria escrever q
s
3
porque a taxa de mutao de um gene ligado
ao cromossomo X pode no ser idntica nas mulheres (
F
) e nos homens (
M
), o que conduz a
q =
s
M F
+ 2
, porque as mulheres tm dois cromossomos X e os homens apenas um. Como se
v, somente quando
F
=
M
tem-se q =
s
3
.
O CLCULO DA TAXA DE MUTAO
A aceitao do equilbrio entre mutao e seleo permite entrever a possibilidade de se
estimar a taxa com que so produzidos genes mutantes responsveis por heredopatias com
transmisso monognica, quando se sabe apenas a sua incidncia, isto , a freqncia com que
surgem casos novos na populao em um determinado intervalo de tempo.
Em relao s anomalias autossmicas dominantes, a incidncia (x) de anmalos diz
respeito, na prtica, apenas aos heterozigotos do gene que as determina (x = Aa), pois sabemos
que, nesses casos, nula ou quase nula a ocorrncia de indivduos homozigotos (AA). Em vista
disso, se a freqncia do alelo A for designada por p claro que seu valor ser igual metade da
incidncia dos indivduos Aa, ou seja, p =
2
Aa
=
2
x
. Considerando, por outro lado, que p =
s

podemos escrever que = sp, ou, ainda, que no caso das anomalias autossmicas dominantes
calculado segundo:
=
2
sx

A essa mesma concluso se pode chegar por intermdio de outro tipo de raciocnio.
Assim, consideremos que N o nmero de indivduos de uma populao composta
predominantemente por pessoas com o gentipo aa, isto , por homozigotos de um gene
autossmico a, a taxa de mutao do gene a para A, que condiciona uma anomalia
dominante (Aa) sujeita a um coeficiente seletivo s, x a incidncia de tal anomalia e xN o
nmero de recm-nascidos com a anomalia dominante.
Nesse caso, N-xN ser o nmero total de indivduos homozigotos aa entre os
recm-nascidos; 2(N-xN) ser o nmero de genes dos indivduos homozigotos aa e xN ser tanto
o nmero de genes a, quanto o de genes A dos indivduos Aa. Portanto, em uma gerao, o
156

148
148
nmero de genes a capazes de produzir alelos A por mutao ser N(2-x) pois 2(N-xN) + xN =
2N - 2xN + xN = 2N - xN = N(2-x), de sorte que N(2-x) ser o nmero de novos mutantes por
gerao. Lembrando, porm, que x tem valor muito baixo pode-se escrever que tal nmero ser
obtido por intermdio de 2N.
Visto que, dos xN anmalos de cada gerao, sxN so eliminados, e considerando a
existncia de equilbrio entre o nmero de mutaes introduzidas na populao e aquelas
eliminadas, chega-se igualdade 2N = sxN, da qual se extrai =
2
sx
.
No caso das anomalias recessivas autossmicas j vimos no tpico anterior que q=
s
e,
tendo em mente que a freqncia x de anmalos recessivos corresponde a q conclui-se, pois que
= sx.
No concernente s anomalias recessivas ligadas ao sexo sabemos que q =
s
3
, sendo q,
praticamente, igual freqncia x dos homens anmalos. Em vista disso, a estimativa da taxa de
mutao passa a ser obtida por intermdio de =
3
sx
.
Apesar da validade terica dessas frmulas, elas esto sujeitas a muitos riscos de erro,
pois, para a sua aplicao necessrio que entre os casos anmalos no sejam, includas
fenocpias, genocpias, nem filhos ilegtimos. Alm disso, os genes ou gentipos em estudo
devem ter penetrncia completa. De fato, em relao s doenas dominantes, tanto a sua
penetrncia incompleta nos genitores dos anmalos quanto as mutaes em locos diferentes que
produzem fentipo semelhante (genocpias) provocariam super-estimativas das taxas de
mutao. Os riscos de erro so, evidentemente, maiores no caso das doenas recessivas
autossmicas, pois sabemos que muitos dos genes que as causam exercem um efeito seletivo
tambm nos heterozigotos. Por outro lado, pelo fato de as populaes humanas estarem,
atualmente, quebrando os isolados de modo muito intenso, em conseqncia das maiores
facilidades de comunicao e transporte, fcil vislumbrar que elas no esto em equilbrio em
relao a muitos genes. Por isso, a possibilidade de decrscimo da freqncia de homozigotos
recessivos entre elas, impedindo a sua averiguao e eliminao, teria que ser levada em conta.
Em resumo, pode-se dizer, portanto, que das frmulas citadas acima para estimar a taxa de
mutao, a que fornece maior risco de erro aquela que pretende calcular a taxa de mutao de
genes autossmicos responsveis por anomalias recessivas.
Para calcular a taxa de mutao, no caso das doenas dominantes autossmicas, no
necessrio aplicar o mtodo indireto aqui descrito, podendo-se, para esse fim, empregar o mtodo
direto, que consiste em calcular a metade da incidncia dos casos espordicos que ocorrem em
157

149
149
um determinado intervalo de tempo. Evidentemente, o emprego do mtodo direto no exclui os
riscos de erro do mtodo indireto, ou seja, a incluso de fenocpias, de genocpias e de filhos
ilegtimos, bem como a incluso, entre os mutantes, de filhos de pessoas nas quais o gene no se
expressou clinicamente, isto , no teve penetrncia.
Para demonstrar a aplicao dos mtodos direto e indireto de clculo da taxa de mutao
de genes com efeito dominante, suponhamos que, em 100.000 nascimentos ocorridos numa
populao, em um determinado perodo, tenha sido diagnosticada uma anomalia autossmica
dominante em 6 crianas, duas das quais representado casos familiais, isto , com um dos
genitores manifestando a mesma anomalia. Visto que os quatro recm-nascidos restantes so
casos espordicos, isto , gerados por genitores normais, a incidncia desses casos pode ser
estimada em 4: 100.000 ou 0,00004.
Aceitando-se a hiptese de que, nos casos espordicos, a anomalia dominante foi
determinada por um nico gene autossmico raro com penetrncia completa e resultante de
mutao, consideramos cada caso espordico como oriundo de um zigoto no qual o mutante
estava acompanhado de um alelo condicionador de normalidade. Com isso, a taxa da mutao
que determina a anomalia em estudo passa a ser estimada em 0,00002, pois devemos levar em
conta a metade da freqncia de anmalos, isto , =
2
00004 , 0
= 0,00002 ou =210
5
. Isso
equivale a dizer que, em cada gerao, 2 em cada 100.000 gametas apresentariam a mutao em
apreo.
Para calcular a taxa de mutao que origina um gene responsvel por uma anomalia
dominante empregando o mtodo indireto, precisamos, inicialmente, estimar o valor adaptativo
da anomalia, o que feito pela comparao da fecundidade mdia dos anmalos com a
fecundidade mdia de uma amostra controle. Suponhamos que tivssemos constatado que 100
indivduos com a anomalia em estudo tiveram um total de 63 filhos que alcanaram a idade
reprodutiva, enquanto que 400 pessoas normais de uma amostra controle geraram 840 filhos que
ultrapassaram a maioridade. Nesse caso, a fecundidade mdia dos anmalos seria estimada em
0,63, pois
100
63
= 0,63, e a dos normais seria estimada em 2,10, pois
400
840
= 2,10, o que, por sua
vez, permite estimar o valor adaptativo da anomalia em 0,30, pois f =
10 , 2
63 , 0
= 0,30. Isso equivale a
dizer que o coeficiente seletivo dessa anomalia alto, pois s = 1 -f = 0,70.
Se a anomalia dominante autossmica em estudo for a mesma do exemplo anterior,
poderemos estimar sua incidncia na populao em x = 0,00006, pois
000 . 100
6
= 0,00006. Como
158

150
150
conseqncia, a taxa de mutao do gene da anomalia passa a ser estimada em, praticamente,
210
-5
porque =
2
sx
=
2
00006 , 0 7 , 0
= 0,000021.
Saldanha (1962
a
) sugeriu um mtodo alternativo para calcular o valor adaptativo de
anomalias dominantes autossmicas, o qual consiste em verificar a freqncia de casos familiais
em uma amostra de anmalos, pois tais casos indicariam a freqncia com que os genes mutantes
passariam de uma gerao a outra. Desse modo, ter-se-ia uma avaliao direta da razo entre as
mutaes transmitidas e as mutaes produzidas. Assim, por exemplo, se dentre 100 propsitos
com uma determinada anomalia autossmica dominante 10 forem casos familiais, o valor
adaptativo dessa anomalia seria estimada em 0,10, pois f =
100
10
= 0,10, disso resultando que a
razo entre as mutaes eliminadas e as produzidas seria estimada em s = 0,90. Nesse caso, o
intervalo de confiana de 95% de probabilidade que contm o valor do coeficiente seletivo est
entre 0,84 e 0,96, pois o desvio padro de s estimado em 0,03, visto que
=
100
10 , 0 90 , 0
= 0,03.

SELEO CONTRA ANOMALIAS DOMINANTES MONOGNICAS
A velocidade com que uma anomalia dominante autossmica monognica eliminada da
populao depende do seu coeficiente seletivo (s), bem como da penetrncia (P) do gene que a
determina, porque a persistncia mdia (i) desse gene ser estimada por
i =
Ps
1
.
Se a seleo for total (s =1) e a penetrncia do gene autossmico for completa (P =1), a
freqncia da anomalia dominante por ele determinada ser, evidentemente, igual apenas taxa
de mutao que re-introduz esse gene na populao, pois os mutantes no tero oportunidade de
deixar prole. Cada gene resultante de mutao persistir por uma nica gerao, pois i = 1.
Se a seleo for total (s = 1), mas a penetrncia do gene autossmico que determina a
anomalia dominante no for completa (P<1), a velocidade com que essa anomalia ser eliminada
da populao depender apenas do valor da penetrncia do gene. Assim, por exemplo,
consideremos dois genes mutantes determinadores de anomalias autossmicas dominantes e que
um deles (A) tem penetrncia igual a 70% e o outro (B) penetrncia igual a 90%. Se ambos
estiverem sujeitos a seleo total (s=1), a anomalia determinada pelo gene B ser eliminada mais
rapidamente da populao do que aquela determinada pelo gene A, porque a penetrncia do gene
B, sendo maior, propiciar persistncia mdia menor dos mutantes. De fato, enquanto a
159

151
151
persistncia mdia do gene A estimada em 1,43 geraes, pois i=
7 , 0
1
, a do gene B estimada
em 1,11 geraes, visto que i =
9 , 0
1
.
Se a seleo no for total (s < 1), mas a penetrncia do gene autossmico que determina a
anomalia dominante for completa (P=1), claro que a velocidade de eliminao dessa anomalia
depender apenas do valor de seu coeficiente seletivo. Assim, por exemplo, consideremos dois
genes mutantes (A e B) com penetrncia completa (P = 1), que determinam anomalias
autossmicas dominantes. Se o gene A estiver sujeito a coeficiente seletivo s = 0,8 e o gene B a
s = 0,4, a anomalia determinada pelo gene A ser eliminada mais rapidamente da populao
porque a persistncia mdia desse gene ser i =
8 , 0
1
= 1,25, enquanto que a do gene B ser
i =
4 , 0
1
= 2,5.
Quando no h seleo total (s <1) contra um gene sem penetrncia completa (P< 1) que
determina uma anomalia autossmica dominante, a velocidade de eliminao dessa anomalia
ser inversamente proporcional ao produto dos valores dessas duas variveis. Para exemplificar,
consideremos dois genes autossmicos resultantes de mutao (A e B) que determinam anomalias
dominantes, e aceitemos que o mutante A, com penetrncia de 60%, confere
s = 0,6 a seus portadores, ao passo que o mutante B, com penetrncia de 90%, confere a seus
portadores s = 0,4. Nesse caso, as duas anomalias sero eliminadas com a mesma velocidade,
pois os dois mutantes tero a mesma persistncia mdia na populao (2,78 geraes). De fato,
em relao ao gene A, i =
6 , 0 6 , 0
1
= 2,78, e, em relao ao gene B, i =

9 , 0 4 , 0
1
= 2,78.
Quando a penetrncia incompleta e a seleo no total, o efeito da seleo contra
anomalias dominantes ligadas ao sexo pode diferir daquele que resulta da ao seletiva contra
anomalias dominantes autossmicas porque nas ligadas ao sexo, tanto o coeficiente seletivo
quanto a penetrncia dos genes que as determinam podem no ser iguais em ambos os sexos.

SELEO CONTRA ANOMALIAS RECESSIVAS MONOGNICAS
A seleo natural contra as anomalias recessivas autossmicas monognicas tem efeito
muito pobre, quando comparado ao que ela exerce sobre as anomalias dominantes. para
demonstrar isso, consideremos uma gerao qualquer de uma populao, que chamaremos de
inicial, na qual os gentipos determinados por um par de alelos autossmicos A,a, com
freqncias p e q =1- p se distribuem segundo a lei de Hardy e Weinberg. Aceitemos, ainda, que
o gene a somente se expressa em homozigose, provocando uma anomalia sujeita a seleo total.
160

152
152
Partindo de uma gerao inicial na qual as freqncias genotpicas se distribuem segundo
AA = p, Aa = 2pq, aa = q ter-se- que, na primeira gerao filial, a freqncia do alelo a
depender da proporo de indivduos com gentipo Aa nas geraes seguintes. A freqncia q
do alelo a na primeira gerao filial ser, ento,
q
q
q
+
=
1
1
, pois
q
q
q q
q
q p
q
pq p
pq
Aa AA
Aa
q
+
=
+
=
+
=
+
=
+
=
1 2 ) 1 ( 2 2
2
1
2
1

Se o mesmo processo seletivo continuar na primeira gerao filial bvio que, no
levando em conta a ocorrncia de mutaes, a freqncia do alelo a na segunda gerao filial
ser calculada por intermdio de ,
2 1
2
q
q
q
+
= pois
q
q
q
q
q
q
q
q
q p p
q p
q
2 1
1
1
1
1
2
1
1
1 1
2
1
1 1
2
+
=
+
+
+
=
+
=
+
= .
Admitindo que o mesmo processo persista durante n geraes, chega-se concluso de
que na ensima gerao a freqncia q
n
do alelo a ser obtida por intermdio de
nq
q
q
n
+
=
1

Essa frmula permite estimar, tambm, o nmero de geraes necessrias para que a
freqncia q do alelo a na gerao inicial baixe para uma determinada freqncia q
n
, bastando,
para isso, resolv-la em funo de n, obtendo
n
n
qq
q q
n

=
Alm disso, pode-se concluir que, no levando em conta a taxa de mutao, a freqncia
de um gene que condiciona uma anomalia recessiva autossmica sujeita a seleo total somente
ficar reduzida metade quando o nmero de geraes (n) for igual a
q
1
, pois, quando isso
acontece, q
n
=
2
q
.
Assim, por exemplo, lembrando que, em mdia, existem quatro geraes humanas por
sculo, e no levando em conta a taxa de mutao, que sempre muito baixa, tem-se que, para
reduzir a incidncia de uma anomalia autossmica recessiva monognica de
1: 10.000 para 2,5: 100.000 seriam necessrias 100 geraes, isto , 2.500 anos de seleo total.
Somente assim a freqncia do gene responsvel pela anomalia baixaria de 0,01 para 0,005.
A pouca eficincia da seleo natural sobre as anomalias recessivas autossmicas se
acentua sensivelmente quando ela no total ou quando a penetrncia incompleta. Realmente,
se a seleo dos homozigotos aa no for total, ter-se-, em uma gerao inicial, que as
161

153
153
freqncias genotpicas que devem ser levadas em conta para estimar a freqncia do gene a na
gerao seguinte sero Aa = 2pq e aa = q - sq . Desse modo, a freqncia q
1
do alelo a na
primeira gerao filial ser obtida por intermdio de
2
2
1
1 sq
sq q
q
= , pois:
2
2
2
2 2
2
2 2
1
1 1
) 1 (
1 sq
sq q
sq
sq q q q
sq
sq q pq
q
+
=
+
=
No caso de o valor do coeficiente seletivo ser pequeno, o denominador da ltima frmula
pode ser considerado como igual unidade, sendo possvel derivar uma outra, escrita como
abaixo (Li, 1972), que permite calcular o nmero de geraes necessrias para que a freqncia
de um gene que apenas se expressa em homozigose baixe de q at q
n
:
n =
s
p q
qp
qq
q q
n
n
n
n
10
log 303 , 2 +

De acordo com essa frmula tem-se, por exemplo, que um gene condicionador de uma
anomalia recessiva, sujeito a um coeficiente seletivo s = 0,10 necessitaria de 1.007 geraes para
reduzir a sua freqncia de 0,01 para 0,005 pois:
n =
10 , 0
99 , 0 05 , 0
995 , 0 01 , 0
log 303 , 2
005 , 0 01 , 0
005 , 0 01 , 0
10
= 1.007
A seleo natural opera de modo mais eficiente quando as heredopatias recessivas so
determinadas por genes do cromossomo X. Realmente, se uma anomalia recessiva ligada ao sexo
ficar sujeita seleo total, tem-se, na hiptese de ausncia de mutao, que o gene com efeito
letal eliminaria, em cada gerao, um tero dos genes da gerao anterior.

SELEO CONTRA ANOMALIAS RECESSIVAS POLIGNICAS
Quando uma anomalia recessiva tem determinao polignica, o efeito da seleo contra
elas ainda menos eficiente do que a que opera contra as anomalias recessivas com transmisso
monognica. Para facilitar a demonstrao dessa afirmao consideremos apenas dois pares de
alelos autossmicos, A,a e B,b que segregam independentemente, e aceitemos que o gentipo
aabb determina uma anomalia sujeita seleo total. Consideremos, ainda, para maior facilidade
de exposio, a existncia de uma populao na qual os genes A,a,B,b tm, em uma determinada
gerao, considerada inicial, freqncias A = p
1
, a = q
1
= 1 - p
1
, B= p
2
,
b = q
2
= 1 p
2
, as quais so todas iguais a 0,5, de sorte que seja possvel escrever
A = a = B= b = 0,5 = q.
162

154
154
Se nessa gerao inicial os gentipos decorrentes desses dois pares de alelos estiverem
distribudos segundo a lei de Hardy e Weinberg ter-se-ia, pois, que as freqncias genotpicas
esperadas seriam as seguintes:
AABB =
2
2
2
1
p p = q
4
AaBB = 2p
1
q
1
2
2
p = 2q
4
aaBB =
2
2
2
1
p q = q
4

AABb = 2
2
1
p p
2
q
2
= 2q
4

AaBb = 4p
1
q
1
p
2
q
2
= 4q
4

aaBb =2
2
1
q p
2
q
2
= 2q
4

AAbb =
2
2
2
1
q p = q
4
Aabb =2p
1
q
1
2
2
q =2q
4
aabb =
2
2
2
1
q q = q
4

Visto que os indivduos com gentipo aabb, que ocorrem com freqncia q
4
= 6,25% na
gerao inicial, esto sujeitos a seleo total evidente que eles no podero contribuir com seus
genes para a gerao seguinte. Desse modo, a populao geneticamente ativa passar a contar
com 1 - q
4
indivduos, dentre os quais, apenas os seis tipos de casais apresentados na Tabela 1.6
podero dar origem a indivduos aabb na primeira gerao filial.
Tabela 1.6. Freqncias dos casais que do origem a indivduos aabb e dos filhos com tal
gentipo quando existe seleo completa contra eles. Nesse exemplo A = a = B = b = q .
Casais
Filhos aabb
Tipo Freqncia
Proporo
familial
Freqncia
AaBb AaBb
2 4
8
) 1 (
16
q
q

16
1

2 4
8
) 1 ( q
q

AaBb Aabb
2 4
8
) 1 (
16
q
q

8
1

2 4
8
) 1 (
2
q
q

AaBb aaBb
2 4
8
) 1 (
16
q
q

8
1

2 4
8
) 1 (
2
q
q

Aabb Aabb
2 4
8
) 1 (
4
q
q

4
1

2 4
8
) 1 ( q
q

Aabb aaBb
2 4
8
) 1 (
8
q
q

4
1

2 4
8
) 1 (
2
q
q

aaBb aaBb
2 4
8
) 1 (
4
q
q

4
1

2 4
8
) 1 ( q
q

Com base nos dados da Tabela 1.6, na qual a soma da ltima coluna fornece
2 4
8
) 1 (
9
q
q

conclui-se, pois, que, na populao utilizada para exemplo, a freqncia de indivduos com o
gentipo aabb baixar, aps uma gerao na qual h seleo total contra eles, de 6,25% para 4%,
visto que
2 4
8
) 1 (
9
q
q
=
2
) 0625 , 0 1 (
003906 , 0 9
= 0,04. Entretanto, a freqncia dos genes a e b no sofrer

decrscimo to grande, pois cada um deles passar a ser encontrado na primeira gerao filial
com freqncia igual a 46,67% visto que
9375 , 0
4375 , 0
1
4
4
=
q
q q
= 0,4667.
163

155
155
A partir dessa gerao o resultado do processo seletivo ser cada vez menos marcante,
mesmo que prevaleam as condies de seleo total contra os indivduos com gentipo aabb.
Assim, por exemplo, na segunda gerao filial, a freqncia dos alelos a e b passar a ser
44,01%, na terceira 41,83%, na quarta 39,99% e assim por diante. Em outras palavras, a
diminuio relativa da freqncia dos alelos a e b, que na primeira gerao filial de 6,66%, pois
5 , 0
4667 , 0 5 , 0
= 0,0666, passar a ser de 5,70% na segunda gerao filial, 4,95% na terceira gerao,
4,40% na quarta, e assim por diante, sendo, por isso, muito difcil a eliminao de tais genes.
Essa demonstrao serve, portanto, de argumento poderoso para falar contra o valor que
as medidas drsticas de esterilizao de indivduos com anomalias recessivas com determinao
polignica teriam para as populaes humanas. De fato, mesmo supondo que essas medidas
pudessem ser aplicadas a todos os anmalos, o que pouco provvel, seria remota a
possibilidade de extinguir novos casos nas geraes seguintes, porque sempre haveria uma alta
proporo de portadores dos genes cuja eliminao se pretende. Em nosso exemplo, pode-se
constatar que a grande maioria dos indivduos da populao inicial possui os genes a ou b em
heterozigose, pois 1 - (AABB + aabb) = 1 - (0,0625 + 0,0625) = 0,875 ou 87,5%.

SELEO CONTRA ANOMALIAS INCOMPLETAMENTE RECESSIVAS
Consideremos dois pares de alelos autossmicos A,a e B,b que, numa gerao inicial de
uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg apresentam as freqncias A = B = p e a = b
= q = 1 - p. Suponhamos, ainda, que os genes a e b provocam, cada qual, uma anomalia, quando
em homozigose (aa e bb) e aceitemos que apenas o gene a possa se expressar em parte dos
heterozigotos Aa. Em outras palavras, consideremos que uma frao dos heterozigotos Aa possa
manifestar alguns ou todos os sinais da anomalia presente nos homozigotos aa, mas que
fenmeno anlogo no ocorra nos heterozigotos Bb.
Tendo em vista que a anomalia causada pelo gene b , por hiptese, completamente
recessiva, e que o gene a exerce efeitos desvantajosos nos heterozigotos Aa, claro que, se os
homozigotos aa e bb forem selecionados com a mesma intensidade, o efeito seletivo contra o
gene a ser mais eficiente do que contra o gene b.
Designando por h a freqncia de heterozigotos Aa ou Bb sujeitos seleo em
decorrncia da capacidade de expresso dos alelos a ou b, ter-se- h > 0 em relao aos
heterozigotos Aa e h = 0 em relao aos heterozigotos Bb. Em vista disso considerar-se- que a
seleo natural operar selecionando tanto os homozigotos aa quanto os bb com freqncia sq e
os heterozigotos Aa com freqncia sh2pq.
164

156
156
Com base no exposto no difcil demonstrar que a eliminao do gene a pela seleo
que opera contra os heterozigotos ser tanto mais eficiente, quanto maior for a freqncia de
heterozigotos em que esse gene se expressa (h), e quanto menor for a freqncia desse alelo na
populao. De fato, a relao entre os efeitos da seleo por intermdio dos heterozigotos Aa e
homozigotos aa permite escrever
q
hp
sq
pq sh 2 2
2
= .
Por outro lado, sabendo que essa razo exprime a comparao entre a seleo contra os
zigotos Aa (numerador) e os zigotos aa (denominador), tem-se que a eliminao gamtica, isto ,
de genes, ser igual metade desse valor. Isso permite escrever que a eliminao do gene a pelos
heterozigotos Aa em comparao aos homozigotos aa se faz segundo
q
hp
. Essa relao pode ser
mais simplificada, ainda, se levarmos em conta que no caso de anomalias recessivas, a
freqncia p pode ser considerada semelhante unidade, pois q = 1 - p tem valor muito baixo.
Para tornar ainda mais claro o que foi exposto tomemos um exemplo numrico. Assim,
consideremos um par de alelos autossmicos A, a, com freqncia p = 0,99 e q = 0,01, e que o
alelo a determine uma anomalia letal em todos os homozigotos aa e em metade dos
heterozigotos Aa. Nesse caso, a eliminao do gene a por intermdio dos heterozigotos Aa seria
cerca de 50 vezes mais alta do que por meio dos homozigotos aa pois
q
hp
=
01 , 0
99 , 0 5 , 0
= 49,5 ou
01 , 0
5 , 0
=
q
h
= 50. Se, nesse exemplo, o valor de h fosse menor evidente que a eliminao por
intermdio dos heterozigotos seria menos intensa. Assim, se h fosse igual a 25% ter-se-ia
q
hp
=
01 , 0
99 , 0 25 , 0
= 24,75 ou
01 , 0
5 , 0
=
q
h
= 25. Consideremos, agora, que a freqncia do gene a
q = 0,005. Nesse caso, para valores de h = 0,5 e h = 0,25 teramos que a eliminao do gene a por
intermdio dos heterozigotos seria mais eficiente que no exemplo anterior, pois
q
h
passa a ser
igual a 100 quando h = 0,5 e igual a 50 quando h = 0,25.

SELEO CONTRA HETEROZIGOTOS
Para analisar as conseqncias genticas da seleo contra heterozigotos, consideremos
um par de alelos autossmicos A,a e aceitemos que os homozigotos AA e aa esto sujeitos
mesma presso seletiva, enquanto os heterozigotos Aa sofrem maior seleo do que os
homozigotos.
Se a freqncia desses dois alelos for igual, isto , se p = q = 0,5, mesmo que os
heterozigotos sofram seleo total, as freqncias gnicas permanecero inalteradas, porque, com
165

157
157
a eliminao de cada heterozigoto haver a eliminao simultnea dos dois alelos, isto , no
haver seleo preferencial de um deles. Contudo, se p > q ou p < q, a seleo contra os
heterozigotos tender a eliminar o alelo com menor freqncia na populao, pois a taxa de
seleo ser a mesma em relao a alelos que ocorrem com freqncias diferentes.
Para exemplificar, consideremos que um par de alelos autossmicos A,a ocorra com
freqncia p = 0,70 e q = 0,30 em uma populao em equilbrio gentico, de sorte que AA =
0,49, Aa = 0,42, aa = 0,09. Se os heterozigotos Aa passarem a sofrer seleo total, tem-se que,
em uma gerao, a freqncia do alelo a passar de q = 0,30 para q
1
= 0,1552 porque, com a
eliminao dos heterozigotos, a freqncia de aa ser
58 , 0
09 , 0
= 0,1552 enquanto que a freqncia de
AA ser relativamente maior, isto ,
58 , 0
49 , 0
= 0,8448. Se o processo de seleo total dos
heterozigotos Aa continuar, a freqncia do aleio a baixar rapidamente para q
2
= 0,0327 e
q
3
= 0,0012 at que se d sua eliminao da populao.
A seleo contra os heterozigotos Dd do sistema Rh que, antes do advento da globulina
anti-Rh
0
, operou nas populaes humanas, se enquadra no tipo de seleo que acabamos de
expor, pois durante milnios as crianas Rh-positivo Dd geradas por mes multparas Rh-
negativo (dd) estiveram sujeitas eritroblastose fetal. , pois, surpreendente que o alelo d desse
sistema ainda seja mantido com freqncias altas nas populaes humanas, e que elas variem em
torno de 35% a 40% em numerosas populaes caucasides. Vrias hipteses j foram propostas
para explicar esse achado, as quais, entretanto, no so mutuamente exclusivas.
Uma delas a de que em eras passadas certas populaes humanas teriam sido compostas
predominantemente por indivduos Rh positivo e outras por indivduos Rh negativo. Assim, as
populaes atuais teriam surgido por miscigenao entre aqueles grupamentos humanos, de sorte
que a seleo ainda estava se processando em muitas delas, com a finalidade de eliminar o alelo
d. A favor dessa hiptese tem-se as populaes da China e do Japo, nas quais a freqncia do
alelo d do sistema Rh muito baixa ou mesmo nula, e os bascos, nos quais a freqncia desse
alelo maior que a do gene D. Alis, os bascos so considerados como remanescentes de uma
populao europia primitiva.
Uma outra hiptese considera que os indivduos Rh positivo heterozigotos (Dd) teriam
maior valor adaptativo que os homozigotos DD ou dd, de modo que a perda dos heterozigotos
por eritroblastose fetal seria compensada pelo maior valor adaptativo dos que passassem pelo
crivo da seleo natural.
Para explicar a manuteno de altas freqncias do alelo d do sistema Rh tambm se
sups que as mes Rh negativo casadas com homens Rh positivo teriam a necessidade
166

158
158
psicolgica de gerar muitos filhos, para compensar a perda daqueles com eritroblastose fetal.
Assim, as mulheres Rh negativo casadas com heterozigotos Dd teriam, a possibilidade de repor
os alelos d, perdidos por intermdio dos heterozigotos Dd, ao gerar mais filhos Rh negativo (dd).
Finalmente, apesar de no existir qualquer evidncia a favor, existe a hiptese de que a
taxa de mutao do gene D para seu alelo d seria alta.

SELEO A FAVOR DE HETEROZIGOTOS
Para compreendermos o resultado da seleo a favor de heterozigotos, consideremos uma
populao em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao a um par de alelos A,a, cujas
freqncias so iguais, respectivamente, a p e q = 1 - p. Consideremos, ainda, que o gentipo
homozigoto AA passe a sofrer seleo de intensidade s
1
e o gentipo homozigoto aa fique sujeito
a seleo de intensidade s
2
. A seleo contra o gentipo heterozigoto Aa ser considerada nula,
porque a viabilidade desse gentipo ser tomada como referncia para a dos gentipos
homozigotos AA e aa.
Nesse caso, a freqncia do alelo a na primeira gerao aps seleo ser:
q
1
=
) ( 1 ) ( 1
) (
) ( 1
2
2
2
1
2
2
2
2
2
1
2
2
2
2
2
1
2
2
2
q s p s
q s q
q s p s
q s q p q
q s p s
pq q s q
+

=
+
+
=
+
+

de sorte que a diminuio da freqncia desse alelo aps uma gerao de seleo poder ser
escrita como q- q
1
= q-
) ( 1
2
2
2
1
2
2
q s p s
q s q
+

ou, mais simplificadamente, q - q
1
=
) ( 1
) (
2
2
2
1
1 2
q s p s
p s q s pq
+

.
Nessa equao fcil constatar que, se persistirem as mesmas condies de seleo, as
freqncias gnicas cessaro sua variao, atingindo equilbrio quando s
1
p for igual a s
2
q, o que
promover a nulidade da variao da freqncia do alelo a atravs das geraes. Quando isso
acontecer pode-se escrever s
1
p = s
2
q ou s
1
(1 - q) = s
2
q, de onde se tira q =
2 1
1
s s
s
+
.Tambm se
pode escrever, claro, s
1
p = s
2
(1 - p) de onde se extrai p =
2 1
2
s s
s
+
.
Essas ltimas frmulas permitem verificar facilmente que, se os homozigotos AA e aa
estiverem sujeitos mesma presso seletiva, isto , se s
1
= s
2
, as freqncias dos alelos A e a se
igualaro (p = q = 0,5), independentemente do valor dos coeficientes seletivos, ou seja, de a
seleo ser total ou parcial.
167

159
159

A MANUTENO DOS POLIMORFISMOS GENTICOS NEUTROS

As anomalias com transmisso monognica, dominante ou recessiva, no oferecem
dificuldades para explicar sua ocorrncia nas populaes, porque fcil admitir que os genes
raros que as determinam so conseqncia de mutao dos alelos normais, sendo os genes raros
mantidos com freqncia baixa pela ao da seleo natural. Entretanto, como explicar a
ocorrncia de sistemas de alelos freqentes, em que nenhum dos genes polimrficos produz
qualquer efeito anormal evidente, estando, assim, seus portadores sujeitos a coeficiente seletivo
nulo (polimorfismos neutros)?
Do ponto de vista terico fcil demonstrar que um polimorfismo neutro pode ser
mantido graas, apenas, presso de mutao (polimorfismo neutro mutacional). Para tanto,
basta considerar uma populao na qual os alelos autossmicos A,a, com freqncias,
respectivamente, p e q = 1 - p, conferem o mesmo valor adaptativo a seus portadores. Se
designarmos por a taxa de mutao de a para A, e por v a taxa de mutao inversa, isto , de a
para A, o equilbrio gentico estvel ser atingido quando a freqncia de alelos a surgidos por
mutao (p) for igual de alelos A surgidos por mutao inversa (vq). Quando isso acontecer
ter-se- p = vq ou (1 - q) = vq, frmula essa que permite escrever - q = vq, de onde se tira
q( + v) = e, finalmente, q =
v
+
o que permite dizer que o equilbrio gentico estvel da
populao ser atingido quando a freqncia do alelo a for q =
v
+
. Assim, por exemplo, se a
taxa de mutao de A para a fosse = 1,4 10
-6
e a taxa de mutao inversa fosse v = 1,1 10
-6
, o
equilbrio gentico estvel seria atingido quando a freqncia do alelo a fosse igual a 56%, pois
q =
1 1 4 1
4 1
, ,
,
+
= 0,56.
Na prtica, porm, certos dados fazem restries aceitao da existncia de
polimorfismos neutros mutacionais. Assim, se os pequenos grupamentos humanos do passado
no tivessem sofrido to intensamente os efeitos da deriva gentica, que sero estudados em
outro tpico deste captulo, as populaes atuais no deveriam diferir significativamente entre si
quanto s freqncias de genes aparentemente neutros. No entanto, os vrios sistemas de grupos
sangneos, de protenas sricas e de enzimas eritrocitrias, que, como se sabe, so polimrficos,
so prova eloqente de que as populaes humanas diferem muito entre si quanto distribuio
das freqncias dos alelos que compem esses sistemas.
168

160
160
Por outro lado, admitindo a ao da deriva gentica no passado, deveramos observar nas
populaes humanas atuais variao muito maior das freqncias gnicas dos sistemas
polimrficos estudados. A clssica anlise feita por Alice Brues (1954), a respeito da limitao
da distribuio das freqncias dos genes A e B do sistema sangneo eritrocitrio ABO em 251
populaes, serve bem para ilustrar essa afirmao. A representao grfica da distribuio
dessas freqncias na Figura 1.6 evidencia logo que somente cerca de 20% da rea do tringulo
correspondente s freqncias possveis dos alelos A e B, foram ocupados pelas freqncias
observadas, o que no deixa de ser surpreendente. Uma situao semelhante foi assinalada por
Saldanha (1964) em relao ao polimorfismo da reao gustativa feniltiouria, pois a
freqncia do gene responsvel pela insensibilidade a essa substncia nunca ultrapassa 60%.
Em conseqncia desses argumentos, aventou-se a hiptese de que a existncia e a
manuteno dos genes polimrficos que no produzem efeito anormal evidente tambm
deveriam ser conseqncia de um processo seletivo. Em outras palavras, os polimorfismos
neutros no existiriam, porque os portadores de genes polimrficos que, aparentemente, no tm
efeito anormal, tambm estariam sujeitos seleo, apesar de o processo seletivo contra eles no
ser to drstico quanto o que opera contra os portadores de genes responsveis por anomalias.

Fig. 1.6.Variao das freqncias dos genes A e B do sistema sangneo eritrocitrio ABO
observadas em 215 populaes, dentro da rea correspondente variao possvel (Brues,1954)..
Essa hiptese comeou a ganhar fora quando se constatou que os grupos sangneos do
sistema ABO mostravam associao com doenas, isso indicando que, entre os efeitos
pleiotrpicos desses genes, estaria includa a predisposio a diversas molstias. A associao do
grupo sangneo A com carcinoma gstrico e outros tipos de cncer, e com a anemia perniciosa,
ou a associao do grupo O com a lcera gstrica e a lcera duodenal (Aird et al., 1953; Roberts,
169

161
161
1957) no resultariam em efeito seletivo, porque essas doenas incidem, geralmente, em pessoas
que j ultrapassaram a idade reprodutiva. Entretanto, a associao do grupo sangneo A e a
hansenase virchowiana (lepromatosa) e do grupo O com a hansenase tuberculide (Beiguelman,
1963, 1964
a
; Yankah, 1965; Vogel e Chakravartti, 1966) resultariam em efeito seletivo, porque a
hansenase pode causar esterilidade dos indivduos do sexo masculino, em conseqncia de
orqui-epididimite.
Situaes semelhantes foram observadas no polimorfismo da reao gustativa
feniltiouria. Assim, em pacientes com bcio nodular, a proporo de insensveis feniltiouria
foi significativamente mais alta do que a esperada (Harris et al., 1949; Kitchin et al., 1959), ao
passo que os sensveis a essa tiouria foram mais freqentes do que se esperava em indivduos
com bcio difuso, em tuberculosos, em hansenianos e em hansenase com tuberculose (Saldanha,
1956, 1964; Kitchin et al., 1959; Beiguelman, 1962
b
, 1964
b
, 1964c).
Outras observaes falaram a favor de que foras seletivas de pouca intensidade
operariam sobre os alelos aparentemente neutros de vrios sistemas. Assim, por exemplo, em
relao ao sistema sangneo ABO, verificou-se que dos casais compostos por mulher sem
anticorpos sricos correspondentes aos antgenos ABH das hemcias dos maridos, isto , dos
casais compatveis no sistema ABO resultaram mais filhos do que dos casais incompatveis
nesse sistema (Tabela 2.6).

Tabela 2.6. Casais compatveis e incompatveis no sistema sangneo ABO.
Compatveis
Marido Mulher
Incompatveis
Marido Mulher
O O A O
O A A B
O B B O
O AB B A
A A AB O
A AB AB A
B B AB B
B AB
AB AB

Visto que os casais incompatveis podem gerar filhos com antgenos eritrocitrios para os
quais as mes tm anticorpos sricos correspondentes, a maior taxa de abortos desses casais
poderia ser explicada por incompatibilidade sangnea materno-fetal no sistema ABO. Assim, no
Japo, verificou-se que a taxa de mortes intra-uterinas antes do sexto ms de gestao foi de
11,8% nos casais constitudos por marido O e mulher A, enquanto que nos casais compostos por
marido A e mulher O essa taxa foi de 17,1% (Matsunaga, 1955; Matsunaga e Itoh, 1958).
170

162
162
Apesar dos argumentos aqui expostos, existe, atualmente, a tendncia a aceitar a
ocorrncia de polimorfismos neutros mutacionais, porque um gene pode ser considerado neutro
se o produto do coeficiente seletivo de seus portadores pelo tamanho efetivo da populao for
muito inferior unidade (Kimura,1968). Desse modo, um mesmo gene pode ser neutro ou
praticamente neutro em uma populao com pequeno tamanho efetivo e no ser neutro em outra,
com grande tamanho efetivo.
Um outro tipo de polimorfismo neutro, que sempre teve aceitao fcil, o polimorfismo
neutro migratrio. Realmente, no existem obstculos admisso de que uma populao
composta, apenas ou quase totalmente, por homozigotos de um gene neutro qualquer A se tome
polimrfica porque recebe alta proporo de um alelo a, cujos portadores tm o mesmo valor
adaptativo do gene A, em decorrncia de miscigenao com outra, que possui o alelo a em
proporo elevada. Assim, por exemplo, nas populaes europias ou de origem europia, com
exceo dos judeus sefaraditas da Turquia, a freqncia de indivduos com o antgeno
eritrocitrio Di
a
do sistema Diego pode ser considerada nula. Em ndios, japoneses e chineses,
entretanto, esse antgeno polimrfico, pois pode atingir freqncias iguais a 36% em ndios, 8%
a 12% em japoneses e 2,5% em chineses (Layrisse et al., 1955; Layrisse e Arends, 1956; Lewis
et al., 1956). A presena do gene Di
a
em freqncia alta nas populaes caucasides de alguns
pases das Amricas , sem dvida, o resultado do fluxo gnico de ndios nessas populaes.

A MANUTENO DOS POLIMORFISMOS ADAPTATIVOS

Na espcie humana reconhecem-se alguns polimorfismos cuja manuteno somente pode
ser explicada se admitirmos a existncia de presso seletiva. Dentre tais polimorfismos,
denominados polimorfismos adaptativos, o mais estudado na espcie humana foi o
polimorfismo equilibrado, cuja manuteno somente pode ser explicada levando em conta a
desvantagem ou a vantagem seletiva dos heterozigotos em relao aos homozigotos. Esse tipo de
polimorfismo tambm tem sido chamado por alguns de polimorfismo balanceado, numa
traduo imperfeita do ingls (balanced polymorphism).
Os aspectos tericos da seleo contra e a favor dos heterozigotos j foram discutidos em
tpicos anteriores. Por isso, basta enfatizar, aqui, que a seleo contra heterozigotos somente
conduz a uma estabilidade nas freqncias genotpicas, isto , a um polimorfismo equilibrado, no
caso particular de os dois alelos de um par terem freqncias iguais. J a seleo a favor dos
heterozigotos conduz sempre a um polimorfismo equilibrado.
O exemplo mais divulgado de polimorfismo equilibrado por seleo a favor de
hetrozigotos o da hemoglobina S nas populaes africanas e em algumas reas do sul da
Europa (Siclia, Calbria, Grcia) e do sul da sia. Visto que, nessas populaes, os indivduos
171

163
163
com anemia falciforme (homozigotos SS) nunca atingiam a idade reprodutiva, claro que a
freqncia do gene responsvel por essa hemoglobinopatia deveria corresponder apenas taxa de
mutao. No entanto, esse gene atinge propores muito altas em algumas populaes africanas
(Allison,1954
b
), entre as quais comum o encontro de freqncias iguais ou superiores a 10%.
Isso equivale a dizer, pois, que, para explicar a manuteno do gene da hemoglobina S nessa
freqncia to alta, deveramos supor a taxa de mutao de 1%, o que, evidentemente, um
absurdo.
Em vista disso, recorreu-se hiptese de que os indivduos com o trao siclmico
(heterozigotos AS) teriam uma vantagem seletiva em relao aos homozigotos do gene da cadeia
beta de hemoglobina normal (AA) e, claro, em relao aos indivduos afetados pela anemia
falciforme (SS). Essa vantagem ocorreria em reas tropicais e subtropicais onde a malria
causada pelo Plasmodium falciparum ou era freqente. Como se sabe, nas reas
holo-endmicas, a malria causada por P. falciparum o tipo mais letal em crianas entre os seis
meses e os trs anos de idade. Antes dos seis meses de vida as crianas dessas regies so imunes
malria, porque apresentam imunidade adquirida passivamente das mes. Por outro lado, aps
o terceiro ano de idade, o quadro clnico tende a ser menos drstico, mesmo em indivduos com
alta concentrao de parasitas no sangue. Em outras palavras, nessas regies, as crianas com
anemia falciforme (homozigotos SS) estariam condenadas morte precoce por causa da prpria
heredopatia, enquanto que as crianas com hemoglobina totalmente normal (homozigotos AA)
teriam maior probabilidade do que as heterozigotas AS de ir a bito por malria causada por P.
falciparum.
Essa hiptese ganhou apoio porque:
1. no perodo entre os seis meses e os trs anos de idade as crianas de regies endmicas
de P. falciparum revelaram que os heterozigotos AS tinham menor parasitemia que os
homozigotos AA (Allison, 1954
b
);
2. em crianas com mais de mil parasitas por milmetro cbico de sangue, a freqncia de
heterozigotos AS (13,7% em 386 crianas) foi, praticamente, a metade da esperada (24,4% em
1.180 controles) na hiptese de inexistncia de seleo (Vandepitte e Delaisse, 1957);
3. reunindo os dados de vrios autores a respeito de bitos infantis em diversas
populaes africanas, causados por malria predominantemente do tipo cerebral, verificou-se
que, dentre 100 desses bitos, havia apenas um caso com trao siclmico, o que contrasta com o
nmero terico esperado de heterozigotos AS (22,6%) na hiptese de inexistncia de seleo
preferencial (Motulsky, 1964).
Alm desses, existem, ainda, os dados de Allison (1954
a
) sobre os resultados das
inoculaes de P. falciparum em 30 negros africanos de uma rea hiper-endmica de malria.
172

164
164
(Teriam eles se submetido voluntria e conscientemente a essas inoculaes?). Dentre os
indivduos inoculados 15 eram heterozigotos AS e 15 eram homozigotos AA (controles). Dos 15
portadores do trao siclmico apenas dois contraram malria e, mesmo assim, a contagem de
parasitas no sangue foi pequena, ao passo que todos os controles manifestaram malria e alguns
casos precisaram de tratamento. Beutler et al. (1955), entretanto, no conseguiram obter
resultado semelhante ao repetir o mesmo experimento em prisioneiros negros norte-americanos,
j que no encontraram diferena significativa entre o grupo controle e o grupo com trao
siclmico.
Uma explicao plausvel para a proteo conferida pela hemoglobina S contra a malria
causada pelo P. falciparum pode ser a de que as hemcias com os trofozotos ficariam retidas nos
capilares durante um tempo suficiente para causar hipxia, devida tanto perda de oxignio para
os tecidos quanto para os parasitas. Esse acontecimento, aliado ao fato de que as hemcias com
os trofozotos de P. falciparum tendem a aderir s paredes dos capilares dos tecidos perifricos,
facilitaria a falciformao das hemcias parasitadas, as quais, por isso, seriam destrudas (Miller
et al., 1956).
A explicao dada para a manuteno do polimorfismo da hemoglobina S foi estendida
hemoglobina C, que ocorre em alta freqncia na frica Ocidental, principalmente em Gana, e
hemoglobina E, que tem freqncia alta no Sudoeste da sia, apesar de os homozigotos CC e EE
no manifestarem complicaes to graves quanto os homozigotos SS. Do mesmo modo, a alta
freqncia da talassemia beta nas populaes vizinhas ao Mar Mediterrneo e nas asiticas tem
sido explicada como uma conseqncia da melhor viabilidade dos heterozigotos em regies onde
a malria causada pelo P. falciparum foi endmica.
Alis, importante lembrar que foi a coincidncia da distribuio geogrfica da
talassemia beta e, no passado, do P. falciparum (Figura 2.6) que levou o grande geneticista,
bioqumico e humanista ingls John Burdon Sanderson Haldane a sugerir a hiptese de que os
indivduos com talassemia heterozigtica teriam vantagem seletiva sobre os homozigotos
(Haldane, 1949). Como se sabe, os indivduos com talassemia beta homozigtica apresentam
uma anemia grave (anemia de Cooley ou talassemia major) com alteraes eritrocitrias
(alvcitos, microcitose, anisocitose, hipocromia, aumento da resistncia osmtica),
esplenomegalia, hepatomegalia, alm de outras alteraes que podem prejudicar a sobrevivncia
at a idade reprodutiva. Os homozigotos do gene que confere ritmo de sntese normal da cadeia
beta de hemoglobina seriam, por sua vez, mais selecionados pela malria do que os heterozigotos
assintomticos (talassemia mnima) ou que aqueles com uma forma pouco grave de talassemia
(talassemia minor). Tal proteo poderia decorrer das necessidades nutricionais do P.
173

165
165
falciparum, o qual, eventualmente, poderia encontrar obstculos ao seu desenvolvimento nas
hemcias dos heterozigotos do gene da talassemia beta.
A ocorrncia de populaes com alta freqncia de indivduos com deficincia de G-6PD
tambm foi atribuda malria causada pelo P. falciparum (Motulsky, 1960
a
,1960
b
), por causa
da grande correlao entre a distribuio geogrfica das antigas reas malargenas e das
populaes com alta freqncia de homens com deficincia de G-6PD. Essa correlao chega a
ser to grande que, na Sardenha, a freqncia de homens com deficincia de G-6PD
relativamente baixa nos locais montanhosos (3% a 4%) e muito alta no litoral dessa grande ilha
(Siniscalco et al., 1961), onde a malria foi endmica, podendo atingir 35%. Alm disso, nas
populaes africanas, a freqncia da variante A
-
de G-6PD mostra forte correlao positiva com
o gene da hemoglobina S e, de modo anlogo, na Sardenha, a freqncia da variante
mediterrnea de G-6PD est correlacionada positivamente com a do gene da talassemia beta
(Siniscalco et al., 1961;Motulsky, 1964). Essas correlaes ganham grande significao pelo fato
de que a deficincia de G-6PD ligada ao sexo, ao passo que as hemoglobinopatias em discusso
so autossmicas.
A maior preservao dos portadores da deficincia de G-6PD pelo P. falciparum talvez
seja uma conseqncia de esse parasito desenvolver-se nas hemcias mais velhas, as quais, nos
indivduos com a variante africana deficiente de G-6PD, so as que mostram enzimopenia.
Assim, sabendo-se que as hemcias deficientes de G-6PD podem ter nveis muito baixos de
glutatio reduzido (Beutler, 1959), que o P. falciparum se utiliza da via oxidativa direta da
gliclise (Geiman,1951), que tal parasito requer glutatio reduzido para crescer in vitro
(McGhhee e Trager,1950) e que 50% desse glutatio das hemcias contribuem para a produo
da cistena necessria a ele (Fulton e Grant,1956), pode-se supor que o P. falciparum, por causa
de suas necessidades nutricionais, tambm tenha preservado no s os homens deficientes de G-
6PD, mas, tambm, as mulheres heterozigotas, do gene da deficincia, j que elas possuem duas
populaes de hemcias (normais e deficientes de G-6PD). Num ambiente com P. falciparum, as
mulheres heterozigotas poderiam ter uma vantagem seletiva em relao aos homens com
deficincia de G-6PD porque estes estariam sujeitos a crises hemolticas e elas no.
Os polimorfismos equilibrados, decorrentes da seleo a favor dos heterozigotos no
implicam, obrigatoriamente, em maior valor adaptativo dos heterozigotos em todos os ambientes,
ou, o que d no mesmo, em um ambiente constante (polimorfismo equilibrado univalente). De
fato, se os homozigotos de um dos alelos de um par autossmico A,a forem favorecido em um
grupo de nichos ecolgicos, enquanto os homozigotos do outro alelo forem favorecidos em outro
grupo de nichos, pode acontecer que, apesar de os heterozigotos no terem o maior valor
adaptativo em nenhum dos nichos ecolgicos, a mdia ponderada da viabilidade dos
174

166
166
heterozigotos ser, no conjunto, superior dos homozigotos. Nesse caso, o polimorfismo ser
dito polimorfismo equilibrado ambivalente e ser classificado como espacial se as diferenas
seletivas se distriburem no espao e estacional ou sazonal se elas se distriburem no tempo
(Saldanha, 1964).
Contrastando com o que ocorre nos polimorfismos adaptativos do tipo equilibrado, que
so mantidos por um mecanismo homeosttico, existem os polimorfismos adaptativos que so
fadados extino (polimorfismos transitrios). Um polimorfismo transitrio poder existir
quando os heterozigotos esto em desvantagem seletiva em relao aos homozigotos e os alelos
tm freqncias diferentes. Nesse caso, como sabemos, o alelo menos freqente desaparecer da
populao. Um polimorfismo transitrio pode, tambm, ser conseqncia de mutaes
recorrentes, tendo o mutante vantagem seletiva sobre seu alelo. Durante a fase de substituio do
alelo mais antigo pelo mutante existir o polimorfismo. importante assinalar, porm, que nem
sempre um polimorfismo transitrio deve ser adaptativo. Realmente, pode-se supor que um
polimorfismo transitrio seja conseqncia de deriva gentica ou de migrao diferencial, sem
que essas causas estejam associadas, obrigatoriamente, a um processo seletivo.

Fig.2.6. Antiga distribuio geogrfica do Plasmodium flaciparum, da talassemia, da
hemoglobina S e da deficincia de G-6PD.

175

167
167

2. A DERIVA GENTICA
No tpico final do captulo sobre Efeito da consanginidade foi frisado que os efeitos
genticos resultantes do isolamento dependem do tamanho dos isolados. Nessa ocasio, tivemos
oportunidade de verificar que, se uma populao for dividida em isolados grandes, o efeito do
isolamento semelhante ao dos casamentos consangneos, isto , h aumento da freqncia de
homozigotos na populao (efeito Wahlund). Nesse caso, portanto, o isolamento no tem efeito
evolutivo, pois somente h alterao das freqncias genotpicas, mas no das gnicas.
Nos isolados pequenos, contudo, o isolamento tem efeito evolutivo porque tais
grupamentos no conseguem manter um equilbrio estvel da distribuio genotpica, segundo a
lei de Hardy e Weinberg, mesmo supondo panmixia na ausncia de migrao, mutao e seleo.
Nessas pequenas subpopulaes, a variao aleatria das freqncias gnicas ao longo das
geraes pode provocar a eliminao ou, ao contrrio, a fixao casual de um gene,
independentemente de seu coeficiente seletivo. Em outras palavras, nos pequenos isolados, um
gene com alto valor adaptativo pode desaparecer, enquanto outro, com baixo valor adaptativo
pode ser fixado. Tal fenmeno, que, em ingls, denominado genetic drift, foi chamado, em
portugus, durante algum tempo, de oscilao gentica, e depois, renomeado, mais
apropriadamente, por Freire-Maia (1974), de deriva gentica.
No difcil demonstrar, algebricamente, que ao longo das geraes de uma pequena
populao possa ocorrer a eliminao ou a fixao completa de um gene como decorrncia,
simplesmente, da variao casual de sua freqncia. De fato, cada gerao pode ser considerada
como uma amostra aleatria de 2n gametas retirados da gerao precedente de n indivduos
geneticamente ativos. Desse modo, por exemplo, se os alelos A e a estiverem presentes em uma
gerao de uma populao, com freqncias p e q=1-p, respectivamente, eles tero 95% de
probabilidade de se apresentar na gerao seguinte com freqncias contidas nos intervalos
praticamente iguais a dois desvios padro acima e abaixo das freqncias p e q, ou seja, nos
intervalos p 2 e q 2. (O desvio padro de p ou de q calculado por intermdio de
=
2n
pq
, no caso de os alelos serem autossmicos, ou por intermdio de =
3n
pq
se eles
pertencerem ao cromossomo X).
Visto que o desvio padro de p ou de q depende do valor de n, est claro que, se n for
grande ser pouco provvel que a variao das freqncias gnicas provoque desvios
significativos das freqncias originais nas geraes que se sucedem, desde que se admita
ausncia de migrao, seleo e mutao. Entretanto, se n for pequeno ser bastante provvel
176

168
168
que, entre uma gerao e outra, ocorram desvios significativos das freqncias p e q em relao
s da gerao anterior.
Com a finalidade de ilustrar essa discusso consideremos uma gerao inicial de duas
populaes tericas (A e B), nas quais os alelos autossmicos A e a tm freqncias p= q = 0,5.
Consideremos, ainda, que as populaes A e B so constitudas por um nmero constante de
casais igualmente frteis, que geram o mesmo nmero de filhos ao longo das geraes, mas que o
nmero de casais da populao A 500.000, enquanto na populao B existem apenas 25 casais.
Visto que na populao A n =1.000.000 e na populao B n = 50, sendo n a populao
geneticamente ativa, tem-se, portanto, que, na primeira, o desvio padro de q ser
=
000 000 1 2
5 0 5 0
. .
, ,

= 0,00035, enquanto na segunda ele ser estimado como =
50 2
5 0 5 0
, ,
= 0,05.
Em conseqncia disso, na gerao seguinte inicial da populao A, a freqncia do
alelo a ter 95% de probabilidade de estar contida no intervalo muito estreito de 0,4993 e 0,5007.
Em oposio, na primeira gerao filial da populao B, a freqncia do alelo a tem 95 % de
probabilidade de estar contida em intervalo mais amplo, isto , de 0,4 a 0,6.
Em outras palavras, enquanto a freqncia do alelo a tem pouca probabilidade de ficar
significativamente alterada ao longo das geraes da populao A, tal probabilidade grande na
populao B. Assim, se na primeira gerao filial da populao B a freqncia do alelo a fosse,
por acaso, q = 0,45, ter-se-ia que, na segunda gerao filial dessa populao, o gene a teria 95%
de probabilidade de ocorrer com uma freqncia contida no intervalo entre 0,35 e 0,55, pois
=
50 2
55 0 45 0
, ,
= 0,0497.
Diante do exposto, no difcil vislumbrar que, se o mesmo processo continuar, pode-se
chegar extino do gene a, com a conseqente fixao de seu alelo A. Por outro lado,
considerando a possibilidade de ocorrncia de um aumento casual do gene a, pode-se imaginar,
tambm, um fenmeno oposto, ou seja, a fixao desse gene e a eliminao de seu alelo A.
Quanto menor o isolado, maior ser a probabilidade de as variaes casuais das freqncias
gnicas provocarem a extino ou a fixao de um dos alelos, podendo-se dizer que nos isolados
pequenos as flutuaes de amostragem deixam as freqncias gnicas sujeitas a variaes
aleatrias comparveis s alteraes de rumo de um barco abandonado deriva. Alm disso,
pode-se dizer que nos pequenos isolados ocorre uma queda da variabilidade gentica, pois
parte dos alelos fixada e parte eliminada, sendo a probabilidade de eliminao igual de
fixao.
evidente que nas populaes reais o fenmeno da deriva gentica pode ser um processo
bem mais drstico do que aquele apresentado em nosso exemplo, baseado em populaes
177

169
169
tericas. Isso porque nas populaes reais, alm de ter que levar em conta a influncia do
nmero de casais frteis, devemos considerar a ocorrncia de outros fatores, um dos quais, por
exemplo, o tamanho das famlias. Realmente, se dois pequenos isolados, A e B, tiverem o
mesmo nmero de casais e o mesmo nmero mdio de filhos por casal, mas se no isolado A
metade dos casais tiver 2 filhos e a outra metade 6, enquanto no isolado B todos os casais
tiverem quatro filhos, este ltimo ter maior probabilidade de apresentar maior heterogeneidade
gentica do que o primeiro.
Um outro fator importante que deve ser levado em conta o sistema de casamentos da
populao, isto , se ele monogmico ou poligmico, ou se a monogamia est restrita ou no a
uma parcela da populao ou, ainda, se a monogamia constante ou se ela se alterna com
perodos de promiscuidade sexual como acontecia com os esquims do Alaska. Alm disso,
deve-se levar em conta a existncia ou no de fatores que favorecem o aumento da
consanginidade entre os cnjuges. Obviamente, tanto a poligamia quanto o aumento da
consanginidade entre os cnjuges favorecem a queda da variabilidade gentica.
Tendo em vista a influncia desses fatores foi que Wright (1931) criou o conceito de
tamanho efetivo da populao. Assim, o tamanho efetivo da populao, obtido por intermdio
de frmulas que levam em conta tais fatores, informar que ela se comporta como se fosse uma
populao na qual existem n indivduos reprodutores, com o mesmo nmero de homens e de
mulheres (
2
n
) que se acasalam de modo aleatrio, onde a varincia do desvio das freqncias de
genes autossmicos (
2n
pq
) e a queda da variabilidade gentica
2n
1
. Tais frmulas permitiram
verificar que o tamanho efetivo das populaes humanas varia em torno de
4
1
do seu tamanho
total, havendo estimativas desde
6
1
at
3
1
desse tamanho.
A fim de tomar mais claro o entendimento do conceito de tamanho efetivo de uma
populao, consideremos que num isolado com 200 habitantes se tivesse estimado seu tamanho
efetivo em 46 indivduos. Esse nmero nos indicaria que a queda da variabilidade gentica desse
isolado, isto , o decrscimo da heterozigose por gerao seria idntico ao de um isolado onde
houvesse apenas 23 casais geneticamente ativos (46 indivduos). Alm disso, poderamos estimar
a queda da variabilidade gentica nesse isolado razo de
92
1
ou 1,09% por gerao, o que
equivale a dizer que, aps 92 geraes, toda a populao seria constituda por homozigotos.
A distribuio das freqncias de certos genes em algumas populaes humanas tem
grande probabilidade de ter sido conseqncia da deriva gentica, a qual deve ter tido papel
evolutivo muito mais relevante do que a seleo natural nas populaes primitivas, constitudas
178

170
170
por pequenos isolados genticos, cujo tamanho efetivo no deveria exceder a 100. Nesses
pequenos isolados existia a possibilidade de um nico indivduo, altamente fecundo, ou com
descendentes muito fecundos, provocar a predominncia de um ou mais genes na populao
originria de tais isolados, ainda que um desses genes conferisse baixo valor adaptativo a seus
portadores. Quando se reconhece a existncia desse processo, costuma-se falar em efeito do
fundador.
Nas populaes primitivas tambm era freqente a diminuio abrupta de seu tamanho,
pela reduo do nmero de pessoas em conseqncia de guerras, epidemias, fome e outras
catstrofes, dizimando famlias, independentemente do valor adaptativo de seus genes. As
freqncias gnicas dos sobreviventes nem sempre correspondiam da populao original, de
sorte que a populao oriunda deles podia mostrar uma composio gentica diversa da que
existia anteriormente. Esse efeito, decorrente do estreitamento da passagem de genes de uma
populao original para outra por intermdio de uma gerao reduzida por uma catstrofe, que
afetou uma parte do isolado e que, evidentemente, nada tem a ver com o processo de seleo
natural, costuma ser denominado efeito do gargalo.
Dentre os exemplos de possveis conseqncias de deriva gentica pode-se mencionar o
caso dos indgenas sul-americanos no miscigenados, os quais apresentam, praticamente, apenas
o grupo sangneo O. Assim, por exemplo, todos os 1.622 ndios do Amazonas e do Mato
Grosso estudados por vrios pesquisadores (Biocca e Ottensooser, 1944; Ottensooser e
Pasqualin, 1949; Lima, 1950; Junqueira e Wishart, 1956) mostraram ser do grupo sangneo O.
A ausncia dos genes A e B do sistema ABO entre eles poderia ser explicada como conseqente
de deriva gentica ocorrida nos pequenos grupos que compunham as geraes ancestrais que lhes
deram origem.
Existem, entretanto, outros exemplos em que o efeito da deriva gentica est bem mais
evidente, porque os genes que se manifestam com alta freqncia conferem a seus portadores
valor adaptativo baixo. o caso da porfiria heptica do tipo sul-africano (dominante
autossmica), que rara na maioria das populaes humanas, mas ocorre em alta proporo nos
africnderes (cerca de dois milhes de descendentes de pequeno nmero de holandeses e de
franceses, que se estabeleceram na frica do Sul em fins do sculo XVII). As investigaes
genealgicas realizadas levam a crer que a maioria dos casos de porfiria heptica entre os
africnderes seja constituda por descendentes de um holands que chegou Cidade do Cabo em
1686.
Outro caso interessante o da populao dos atis de Pinguelape e Moki1 e de seus
migrantes para a ilha vizinha de Ponape. Nessas ilhas, que fazem parte das Ilhas Carolinas, a
freqncia da acromatopsia associada miopia altssima, pois est em torno de 5%. A
179

171
171
explicao para to alta freqncia dessa anomalia autossmica recessiva baseia-se no
conhecimento de que a populao atual dessas ilhas descende dos poucos sobreviventes (cerca de
30) que restaram na ilha de Pinguelape depois que, em 1775, o tufo Lengkieki e o perodo de
fome que a ele se seguiu devastaram a ilha, matando a maioria dos seus habitantes. Um desses
sobreviventes (Muahuele), que deve ter sido heterozigoto do gene raro que produz acromatopsia,
deixou prole exageradamente grande, fazendo com que tal alelo se acumulasse na populao e
aparecesse na forma homozigtica aps cinco geraes (Morton, 1973; Maumenee, 1976).
A alta freqncia de albinos entre os habitantes da Ilha de Lenis, no Maranho (Freire-
Maia e Cavalli, 1972,1973) tem, tambm, todas as caractersticas de ser conseqncia de deriva
gentica, pois num local to ensolarado como essa ilha o albinismo tem, evidentemente, valor
adaptativo muito baixo.

3. FLUXO GNICO DE POPULAES MIGRANTES

Do mesmo modo que a deriva gentica, as migraes tm um efeito evolutivo porque so
capazes de promover alteraes das freqncias gnicas tanto nas populaes da qual se originam
os imigrantes, quanto naquelas que os recebem. De fato, se de uma populao X emigrar um
grupo que no uma amostra representativa dessa populao no concernente a certas freqncias
gnicas, esse grupo emigrante poder, dependendo do seu tamanho e da intensidade da corrente
migratria, passar a acusar as perdas gnicas provocadas pela emigrao. Por outro lado, se o
grupo que emigra da populao X se estabelecer no territrio ocupado por uma populao Y e
diferir desta ltima quanto freqncia de certos genes, tal situao tambm provocar uma
alterao da freqncia desses genes na populao que recebe os imigrantes.
Para exemplificar essas afirmaes consideremos o caso de uma corrente migratria de
uma populao X para o territrio ocupado por uma populao Y, que incentivada pelas
autoridades governamentais dessa ltima, as quais, entretanto, a troco do incentivo, exigem a
seleo mdica dos imigrantes. Suponhamos, que na populao X existe uma freqncia
aprecivel dos genes da talassemia beta e da deficincia de G-6PD, e que na populao Y tais
genes estejam ausentes ou, praticamente ausentes.
Se as autoridades da populao Y somente autorizarem a imigrao de pessoas que esto
livres dos genes da talassemia beta e da deficincia de G-6PD, evidente que as freqncias
desses genes crescero ainda mais na populao X, j que ela sofrer emigrao diferencial. O
grupo migrante, por sua vez, poder passar a constituir um grupo racial diverso do original,
mesmo que no entre em miscigenao com outras populaes. De fato, ele ser um conjunto
humano que difere da populao da qual procede em relao s freqncias de certos genes. Se,
180

172
172
entretanto, a seleo mencionada no existisse, estabelecer-se-ia um fluxo de genes da talassemia
beta e da deficincia de G-6PD da populao X para a populao Y.
Os resultados do fluxo gnico de um grupamento humano em outro, pode ser detectado
facilmente em populaes de reas nas quais as barreiras geogrficas, scio-culturais, polticas e
religiosas so pouco acentuadas. Esse ingresso de genes tambm pode ser apreciado em
populaes humanas separadas por grandes distncias geogrficas, desde que as diferenas
gnicas entre elas sejam acentuadas e que essas distncias sejam ocupadas por populaes pelas
quais os genes possam fluir. Assim, por exemplo, a freqncia do gene que determina a produo
de antgeno B nas hemcias mais alta nas populaes monglicas do que nas populaes
caucasides europias, ocorrendo o inverso em relao ao gene da insensibilidade gustativa
feniltiouria (PTC). Entretanto, quando se examina a distribuio das freqncias do gene B nas
populaes europias e asiticas, pode-se notar um gradiente que diminui no sentido da sia para
a Europa, e um gradiente no sentido oposto no concernente ao gene da insensibilidade gustativa
PTC. As invases monglicas a partir do ano 500 poderiam explicar essas observaes.
Nas populaes em que h miscigenao com grupos imigrantes, o efeito do fluxo gnico
oriundo desses ltimos depende, evidentemente, da diferena entre as freqncias gnicas das
populaes que se miscigenam, bem como do tamanho relativo delas. Para exemplificar,
consideremos uma cidade predominantemente caucaside do Estado de So Paulo, na qual se
estabeleceu um isolado japons, que passou a constituir 10% de sua populao. Tomemos como
marcadores genticos dessas populaes o gene d, responsvel, quando em homozigose, pelo
grupo sangneo Rh-negativo, e o gene t que, em homozigose, determina a insensibilidade
gustativa feniltiouria. Sabendo-se que as freqncias dos genes d e t nos caucasides de So
Paulo so estimados, respectivamente, em 0,304 e 0,497, enquanto que nos japoneses desse
Estado so estimados em 0,055 e 0,356, respectivamente (Beiguelman e Marchi, 1962;
Beiguelman,1962, 1963, 1964), vejamos o que aconteceria na populao da cidade de nosso
exemplo se nela houvesse miscigenao completa.
Visto que o componente caucaside corresponde a 90% da populao total e o japons a
10% dela, claro que as freqncias dos genes d e t passariam a ser iguais a 27,9 % e 48,3 %,
pois o valor mdio da freqncia do gene d q = xq = (0,9 0,304) + (0,1 0,058) = 0,279,
enquanto o valor mdio da freqncia do gene t q = xq = (0,9 x 0,497) + (0,1 x 0,356) = 0,483. No
clculo da freqncia do gene d no levamos em conta a possibilidade de efeito seletivo
resultante da incompatibilidade sangnea materno-fetal, porque no Estado de So Paulo as
mulheres Rh-negativo que geram uma criana Rh-positivo tm o direito de receber a globulina
anti-D para impedir sua sensibilizao pelo antgeno D.
181

173
173
Quando uma populao o resultado da miscigenao de duas outras, que diferem entre
si quanto freqncia de um determinado gene, evidente que a freqncia desse gene na
populao miscigenada ( q ) ser obtida por intermdio de q = xq
l
+ (1-x)q
2
, onde q
l
e q
2
representam as freqncias do gene nas populaes originais, enquanto x e 1-x representam as
propores com que cada urna delas participou para a formao da populao miscigenada. Por
isso, conhecendo-se as freqncias gnicas q , q
l
e q
2
pode-se estimar as propores x e 1-x, pois
desenvolvendo q = xq
l
+ (1-x)q
2
obtm-se, sucessivamente:
q = xq
l
+ q
2
- xq
2

q - q
2
= x(q
l
- q
2
)
x =
2 1
2
q q
q q

Tomemos um exemplo numrico para demonstrar a aplicabilidade do que foi exposto,
considerando a freqncia do gene da insensibilidade gustativa PTC em afro-brasileiros (0,359
segundo Saldanha,1965), em africanos negros (0,188, em mdia, segundo vrios dados da
literatura) e em caucasides brasileiros (0,497, segundo Beiguelman,1964). Sabendo-se que a
populao afro-brasileira sofreu miscigenao com brancos, pode-se, com base nesse marcador
gentico, tentar estimar qual foi a intensidade da contribuio caucaside para a composio do
grupo afro-brasileiro. Para tanto escrevemos q = 0,359, q
l
= 0,497 e q
2
= 0,188 e calculamos
x =
188 , 0 497 , 0
188 , 0 359 , 0
= 0,553
o que nos levar a estimar que, para a constituio da populao afro-brasileira, os caucasides
contriburam com, praticamente, 55%. Visto que o componente caucaside da populao afro-
norte-americana varia entre 10% e 30%, pode-se, pois, concluir que os afro-brasileiros so mais
caucasides do que os afro- norte-americanos.
Com base na informao de que os ndios brasileiros, do mesmo modo que outros ndios
sul-americanos, eram todos do grupo sangneo O, pode-se empregar um mtodo muito simples
(Beiguelman, 1980) para estimar em que proporo os ndios, os africanos negros e os
caucasides participaram da composio das populaes do nordeste brasileiro, sabidamente
tri-hibridas.
Se as freqncias dos genes A, B e O do sistema ABO dos caucasides e dos negros
africanos que contriburam para a formao das populaes nordestinas forem designadas,
respectivamente, por p
l
, q
l
e r
l
, e p
2,
q
2,
e r
2
, entre os ndios deveremos levar em conta apenas a
freqncia r
3
= 1, pois os ndios no miscigenados no possuem os genes A e B. Na populao
nordestina atual as freqncias dos genes A, B e O devem, pois, ser representadas por p , q e r .
182

174
174
Se as propores de caucasides, africanos e ndios que entraram na composio dessa populao
forem indicadas, respectivamente, por x
1
, x
2
e x
3
, poderemos escrever:
p = x
1
p
1
+ x
2
p
2

q = x
1
q
1
+ x
2
q
2

r = x
1
r
1
+ x
2
r
2
+ x
3
r
3

Na primeira equao x
2
pode ser substitudo por seu significado obtido a partir da segunda
equao, isto , por x
2
=
2
1 1
q
q x q
, o que permitir estimar a contribuio da populao caucaside
para a populao nordestina por intermdio de:
x
1
=

1 2 2 1
2 2
q p q p
q p q p

Depois de calcular o valor de x
1
, pode-se estimar facilmente os valores de x
2
e de x
3
por
meio de:
x
2
=

2
1 1
q
q x q

x
3
= 1 - (x
2
+ x
2
) ou x
3
= r - (x
1
r
1
+ x
2
r
2
)

Para ilustrar a aplicao desse mtodo, consideremos as freqncias gnicas do sistema
ABO estimadas por Saldanha (1962) em migrantes procedentes de vrios Estados do nordeste
brasileiro, que, numa determinada poca, passaram pela Hospedaria de Imigrantes de So Paulo
( p = 0,210; q = 0,083; r = 0,707). Como representativas dessas freqncias gnicas em
caucasides, tomemos as fornecidas por Cunha e Morais (1959) para a populao de Portugal (p
1

= 0,304; q
1
= 0,066; r
1
= 0,630), j que foram os imigrantes portugueses os caucasides que
predominaram no nordeste do Brasil. Para os negros africanos consideremos como
representativas as fornecidas por Mourant et al. (1958) (p
2
= 0,157; q
2
= 0,150; r
2
= 0,693).
Visto que os ndios brasileiros possuam apenas o grupo sangneo O no sistema ABO,
escreveremos r
3
= 1 .
Com base nesses dados podemos estimar que os caucasides, os negros africanos e os
ndios contriburam, respectivamente, com 53%, 32% e 15% de seus genes para a populao
nordestina representada pelos migrantes estudados por Saldanha (1962), pois:
15 , 0 ) 32 , 0 53 . 0 ( 1
32 , 0
150 , 0
) 066 , 0 528 , 0 ( 083 , 0
53 , 0
) 066 , 0 157 , 0 ( ) 150 , 0 304 , 0 (
) 083 , 0 157 , 0 ( ) 150 , 0 210 , 0 (
3
2
1
= + =
=

=
=

=
x
x
x

Esses percentuais esto muito prximos daqueles obtidos por Saldanha (1962),
empregando outro mtodo (48% de caucasides, 34% de negros africanos e 18% de ndios). Esse
183

175
175
mtodo consistiu em avaliar a contribuio desses trs grandes grupos raciais a partir de um
marcador gentico ausente em caucasides e negros africanos, mas presente em ndios (gene Di
do sistema sangneo Diego), e de outro praticamente ausente em caucasides e em ndios, mas
muito freqente em africanos (gene R ou combinao cDe do sistema Rh). Desse modo,
Saldanha (1962) pde tratar a populao como di-hbrida, usando a frmula x =
2 1
2
q q
q q
e
considerando, no caso do sistema Diego, os grupos raciais ndios e "no-ndios", e, no caso do
sistema Rh, os grupos raciais afro e no-afro.
Para finalizar este tpico importante assinalar que, quando pretendemos avaliar a
contribuio de duas ou mais populaes para outra, resultante de miscigenao, evidente que a
alternativa mais correta o estudo de vrios sistemas genticos simultaneamente, porque, desse
modo, aumentamos a preciso da estimativa da contribuio genmica das populaes originais.
Foi o que fizeram Krieger et al. (1965) quando analisaram 17 sistemas allicos em outro
conjunto de migrantes nordestinos que passaram pela Hospedaria de Imigrantes de So Paulo.
Isso lhes permitiu estimar as contribuies dos caucasides, afros e ndios para a populao
nordestina brasileira em, respectivamente, 59%, 30% e 11%, percentuais esses que, entretanto,
no divergem muito daqueles estimados por Saldanha (1962) e pelo autor deste volume.

MISTURA RACIAL E HEREDOPATIAS RECESSIVAS
Em relao s heredopatias recessivas que mostram grande variao de freqncia em
diferentes populaes, a mistura racial tem um efeito benfico, pelo menos durante um longo
perodo, pois ela provoca uma diminuio da freqncia de homozigotos na populao
miscigenada. Para exemplificar, consideremos que em uma rea geogrfica convivem duas
populaes (A e B) que constituem isolados de mesmo tamanho. Suponhamos, ainda, que duas
anomalias autossmicas recessivas monognicas (a e b) ocorrem com freqncias,
respectivamente, 1: 10.000 e 1: 1.000.000 no isolado A e com freqncias inversas, isto ,
1: 1.000.000 e 1: 10.000 no isolado B.
Se houver quebra dos isolados A e B, com miscigenao completa e pamnixia dos
indivduos que os compem evidente que as anomalias a e b passaro a ocorrer na populao
miscigenada, cada qual com freqncia igual a 3: 100.000. Em outras palavras, a miscigenao
beneficiar o isolado A ao baixar a freqncia da anomalia a e o isolado B ao diminuir a
freqncia da anomalia b.
O fluxo de genes responsveis por heredopatias, em conseqncia de mistura racial,
tambm pode fazer com que uma anomalia recessiva, que considerada relativamente freqente,
mostre, paradoxalmente, alta proporo de casais consangneos entre os genitores de pessoas
afetadas por ela.
184

176
176
Para exemplificar, tomemos o caso da fibrose cstica do pncreas, a qual , sabidamente,
decorrente de numerosos mutantes alelos, pertencentes a um mesmo loco do cromossomo 7.
Visto que tais mutantes determinam essa anomalia recessiva tanto em homozigose quanto em
heterozigose entre si, tudo se passa como se houvesse um nico alelo responsvel por esse
defeito gentico. Desse modo, em decorrncia da alta freqncia dessa heredopatia entre os
caucasides (1:1.000 a 1:3.000), no se deve esperar alta proporo de filhos de casais
consangneos entre os pacientes caucasides com fibrose cstica do pncreas, pois, nesse caso, a
heterogeneidade gentica, como vimos, no diz respeito a diferentes locos gnicos, mas a um
nico.
Em pases onde h grande mistura racial, como no Brasil, pode acontecer, entretanto, que
se assinale alta proporo de casais consangneos entre os genitores de pacientes com fibrose
cstica do pncreas. De fato, sabendo-se que essa heredopatia praticamente ausente tanto em
negros africanos quanto nas populaes de origem monglica, est claro que nas populaes
resultantes da miscigenao de caucasides com negros ou com mongolides a freqncia do
gene responsvel pela fibrose cstica do pncreas estar diminuda. Dependendo do
componente caucaside na populao miscigenada, a freqncia desse gene poder ser muito
baixa e, assim, propiciar o aparecimento de uma alta proporo de filhos de consangneos entre
os pacientes com essa heredopatia.

4. O TAMANHO DOS ISOLADOS
Os isolados podem crescer por reproduo de seus indivduos (crescimento dentro de
suas fronteiras) ou por miscigenao com imigrantes (quebra dos isolados), mas eles podem, ao
invs, diminuir ou, ao menos, manter seu tamanho, em conseqncia da pouca reprodutibilidade
e(ou) de emigrao de seus elementos. Por isso, a medida do tamanho dos isolados deve sempre
referir-se a um perodo definido. Alm disso, considerando que os geneticistas esto interessados
na populao geneticamente ativa, da qual depende a variao do tamanho dos isolados, a
medida desse tamanho deve ser feita com o objetivo de estimar no o nmero de indivduos que
os constituem, mas sim o nmero de pessoas do isolado que, em um determinado perodo, esto
se casando (Dahlberg, 1929) ou que esto se unindo e deixando prole (Frota-Pessoa, 1957,1963).
Para estimar esse nmero Dahlberg (1929) partiu do princpio de que, em panmixia, os
casamentos entre consangneos ocorrem aleatoriamente e, nesse caso, a freqncia desses
casamentos depender apenas do tamanho mdio das famlias e do tamanho do isolado. Assim,
se i for o tamanho mdio das irmandades, i - 1 ser o nmero mdio de irmos de cada indivduo
e 2(i - 1) ser o nmero mdio de tios de cada indivduo, isto , i - 1 tios paternos e i - 1 tios
maternos. Portanto, cada indivduo da populao ter, em mdia,
185

177
177
2i(i-1) primos em primeiro grau e i(i - 1) primos em primeiro grau do sexo oposto, dentre os
quais poder escolher seu cnjuge.
Desse modo, a probabilidade c de ocorrncia casual de um casamento entre primos em
primeiro grau ser c =
n
i i
n
i i ) 1 ( 2
2
) 1 (
=
se n for o tamanho do isolado e

2
n
for o nmero de
indivduos do sexo oposto dentre os quais um indivduo escolhe o seu cnjuge. Por isso,
resolvendo a ltima frmula em relao a n, o tamanho do isolado calculado, segundo Dahlberg
(1929), a partir de n =
c
i i ) 1 ( 2
.
Apliquemos essa frmula a uma comunidade que constitui um isolado, a qual, em
determinado perodo apresentava um nmero mdio de filhos por casal i = 2,2 e uma taxa de
casamentos entre primos em primeiro grau c = 5%. Nesse caso, diramos que, no perodo em
estudo, o tamanho do isolado era de 106 nubentes, pois
n =
05 , 0
2 , 1 2 , 2 2
=105,6. Se, posteriormente, o mesmo isolado continuasse apresentando um nmero
mdio de filhos por casal i = 2,2, mas a taxa de casamentos entre primos em primeiro grau fosse
menor, c = 1%, por exemplo, diramos que o isolado cresceu porque n passaria a ser constitudo
por 528 nubentes, j que n =
01 , 0
2 , 1 2 , 2 2
= 528.
Frota-Pessoa (1963) melhorou a frmula de Dahlberg porque levou em conta as
freqncias x
1,
x
2
, x
3
,,..., x
k
das irmandades com 1, 2, 3 .... k indivduos, de modo que o tamanho
do isolado passa a ser medido por intermdio de n =
c
i xi ) 1 ( 2
.
Para ilustrar a aplicao dessa ltima frmula, consideremos que, no exemplo anterior,
soubssemos que o nmero de indivduos nas irmandades geradas pelos casais desse isolado
varia de 1 a 5, e que tais irmandades ocorrem na populao com freqncias iguais,
respectivamente, a 30%, 35%, 25%, 5% e 5%. Diante dessas informaes operaramos como no
quadro abaixo e concluiramos que o isolado em questo teve, nos dois perodos, tamanho maior
do que o calculado segundo a frmula de Dahiberg, pois no primeiro perodo n =
05 , 0
8 , 3 2
=152 e no
segundo n =
01 , 0
8 , 3 2
= 760.
x i xi xi(i-1)
0,30 1 0,30 -
0,35 2 0,70 0,70
0,25 3 0,75 1,50
0,05 4 0,20 0,60
0,05 5 0,25 1,00
1,00 2,20 3,80
186

178
178
.
Quando essas tcnicas de mensurao dos isolados so aplicadas a pequenos grupos
humanos bem definidos (populaes de pequenas ilhas, pequenas comunidades rurais isoladas,
ou pequenos grupos religiosos) claro que o tamanho do isolado d unia idia de uma entidade
real. Contudo, quando essas mesmas tcnicas so aplicadas a isolados de limites indefinidos,
como o caso das subpopulaes estratificadas que constituem os grupamentos urbanos, tambm
bvio que as medidas do tamanho dos isolados devem ser aceitas como mensuraes de
entidades abstratas. Essa a razo pela qual, nesses casos, se fala em tamanho mdio dos
isolados.
Outras frmulas, que levam em conta outros tipos de casamentos consangneos, tambm
foram apresentadas na literatura especializada com a finalidade de estimar o tamanho dos
isolados. Entretanto, a sua aplicabilidade muito pequena, seja porque mais difcil obter dados
censitrios a respeito de casais com consanginidade distante (primos em terceiro grau e em
graus superiores), seja porque se referem a casamentos entre colaterais de geraes diferentes
(casamentos entre tios(as) e sobrinhas(os) ou entre primos em segundo grau, por exemplo).
A crtica mais importante que se faz ao emprego das frmulas aqui apresentadas para
estimar o tamanho dos isolados a de que elas partem do princpio de que os casamentos
consangneos podem ser considerados como ocorrendo aleatoriamente, quando, na realidade,
eles no ocorrem ao acaso (Morton, 1955). Assim, em populaes nas quais existam fatores
favorecendo os casamentos entre primos em primeiro grau, a aplicao dessas frmulas
conduzir a sub-estimativas do tamanho dos isolados, pois c ter valores altos. Em oposio, nos
isolados constitudos por imigrantes, onde as possibilidades matrimoniais entre consangneos
podem ficar diminudas pela reduo do nmero de parentes, as frmulas em discusso daro
super-estimativas do seu tamanho.

QUESTES E RESPOSTAS

Q 1. A incidncia de acondroplsicos entre os recm-nascidos de uma populao foi estimada em
1: 18.000. Qual a taxa de mutao da acondroplasia (anomalia autossmica dominante
monognica) que pode ser estimada nessa populao, se o coeficiente seletivo dessa anomalia for
s = 0,90.
R 1. 2,5: 100.000 ou 2,5 10
-5
, porque p =
000 . 36
1
000 . 18
1
2
1
= , de sorte que
= sp = 0,90 .
000 . 36
1
= 0,000025.

Q 2. A incidncia de uma doena recessiva autossmica monognica em uma populao
estimada em 1:25.000. Visto que o coeficiente seletivo dessa anomalia foi estimado em 0,98,
187

179
179
qual a taxa de mutao que pode ser calculada para o gene determinador da anomalia em
questo?
R 2. 3,9 10
-5
porque q
2
=
000 . 25
1
; = sq
2
= 0,98.
000 . 25
1
= 0,000039.
Q 3. A taxa de mutao do gene da distrofia muscular do tipo Duchenne (anomalia recessiva
ligada ao cromossomo X) foi estimada em 9 10
-5
em uma determinada populao. Visto que o
coeficiente seletivo dessa anomalia igual unidade, qual a freqncia de indivduos com essa
miopatia que pode ser estimada nessa populao?
R 3. 27:100.000 porque q = 3 0,00009 = 0,00027, pois q =
s
3
.
Q 4. Em uma amostra de 100 indivduos com uma anomalia autossmica dominante monognica
verificou-se que eles tiveram 30 filhos que chegaram at a idade reprodutiva. Em uma amostra
controle de 500 indivduos normais constatou-se um total de 1.000 filhos que alcanaram essa
idade. Com base nesses dados estimar o coeficiente seletivo da anomalia em discusso.
R 4. Visto que a fecundidade mdia dos indivduos com a anomalia
100
30
= 0,3 e a dos
indivduos normais
500
1000
= 2, pode-se calcular s = 0,85, pois f =
2
0,3
= 0,15.
Q 5. Em uma amostra de 40 indivduos com uma determinada anomalia autossmica dominante
monognica verificou-se que 8 eram casos familiais, sendo os restantes casos espordicos. Qual
o coeficiente seletivo que se pode estimar para essa anomalia?
R 5. s = 0,80; pois f =
40
8
= 0,20.
Q 6. Uma anomalia autossmica dominante monognica est sujeita a um coeficiente seletivo
s = 0,5. Visto que o gene que a determina tem 70% de penetrncia, quer-se saber qual a
persistncia de um mutante causador dessa anomalia.
R 6. 2,86 geraes, porque i =
5 , 0 70 , 0
1
= 2,86.
Q 7. Certas publicaes preconizam a esterilizao de indivduos que apresentam anomalia
genticas. Se tal prtica fosse adotada, quantos anos seriam necessrios para que uma anomalia
recessiva autossmica monognica tivesse a sua freqncia reduzida de 1:22.500 para 1:90.000?
R 7. 3.750 anos, porque q
2
=
500 . 22
1
e q =
150
1
na gerao inicial. Na ensima gerao
q
n
2
=
000 . 90
1
e q
n
=
300
1
. Portanto, para reduzir q de
150
1
para
300
1
isto , metade, necessrio
que o nmero de geraes (n) seja igual a
q
1
= 150 geraes ou
4
150
= 37,5 sculos.
Q 8. A esterilizao compulsria de todos os indivduos com uma anomalia dominante
autossmica monognica pode deixar as geraes futuras livres dessa anomalia?
188

180
180
R 8. No, porque novos casos surgiro, por mutao.
Q 9. Numa populao os alelos autossmicos A,a tm freqncias iguais, respectivamente, a
p = 0,80 e q = 0,20. Se em uma determinada gerao dessa populao, e na seguinte, ocorrer
seleo completa dos homozigotos aa antes da idade reprodutiva, qual ser a distribuio dos
gentipos AA, Aa e aa entre os recm-nascidos da segunda gerao filial?
R 9. AA = 73,96%, Aa = 24,08% e aa = 1,96% porque
q
2
=
) 2 , 0 2 ( 1
1
+
= 0, 14 e, portanto p
2
= 0,86.

Q 10. Se na populao da questo anterior, em vez de seleo completa dos homozigotos aa,
ocorresse seleo completa contra os dois tipos de homozigotos (AA e aa), qual seria a
distribuio dos gentipos AA, Aa e aa entre os recm-nascidos da segunda gerao filial?
R 10. AA = 25%, Aa = 50% e aa = 25%, pois apenas os indivduos Aa se reproduziriam.
Q 11. Numa populao de negros africanos, a freqncia de indivduos com anemia falciforme
que alcanam a idade reprodutiva nula. Nessa mesma populao, a incidncia do trao
siclmico 10%. Se 8 % dos indivduos com o trao siclmico no atingirem a idade reprodutiva
por causa de complicaes decorrentes da hemoglobina S, a eliminao do gene da hemoglobina
S por intermdio dos heterozigotos ser mais eficiente do que aquela feita por intermdio dos
homozigotos?
R 11. Sim, porque ela ser 1,52 vezes maior. De fato, q =
2
10 , 0
= 0,05 e p = 0,95, de sorte que
q
hp
=
05 , 0
95 , 0 08 , 0
= 1,52.

Q 12. Suponha que um carter condicionado por dois pares de alelos autossmicos (A,a e
B,b), cujas freqncias em uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg so A = p
1
= 0,90;
a = q
1
= 0,10; B = p
2
= 0,50; b = q
2
= 0,50. Se os indivduos duplamente homozigotos aabb dessa
populao passassem a sofrer seleo completa antes da idade reprodutiva, qual seria a
freqncia dos genes a e b aps a primeira gerao de seleo natural?
R 12. a = 0,0977; b = 0,4987, porque a =
) 25 , 0 01 , 0 ( 1
) 25 , 0 01 , 0 ( 10 , 0

= 0,0977 e b =
) 25 , 0 01 , 0 ( 1
) 25 , 0 01 , 0 ( 50 , 0

=
0,4987.
Q 13. Considere um par de alelos autossmicos A,a em uma populao, e que os homozigotos
estejam sujeitos a um mesmo processo seletivo, enquanto os heterozigotos esto sujeitos ao
dobro da seleo que opera contra os homozigotos AA e aa. Se a freqncia do gene A for p e a
do gene a for q, o que deve acontecer com essas freqncias gnicas se:
a) p > q
b) p < q
c) p = q
189

181
181
R 13. a) A freqncia do gene a deve diminuir.
b) A freqncia do gene A deve diminuir.
c) No deve haver alterao das freqncias dos alelos A e a.
Q 14. Suponha uma regio, na qual a malria por Plasmodium falciparum endmica, habitada
por uma populao na qual o gene da hemoglobina S est presente. Se nessa populao se tiver
observado que chegaram idade reprodutiva:
a) 540 dentre 1.000 indivduos com hemoglobina normal (AA);
b) 600 dentre 1.000 indivduos com o trao siclmico (AS);
c) Nenhum indivduo com anemia falciforme (SS);
Qual dever ser a estimativa da freqncia do gene S na populao em equilbrio gentico sob
seleo natural?
R 14. Pode-se estimar a freqncia do gene S em 9%. De fato, o valor adaptativo dos
homozigotos AA pode ser estimado em 0,54, o dos heterozigotos AS em 0,60 e a dos
homozigotos SS pode ser considerado nulo. Desse modo, se o valor adaptativo dos heterozigotos
for considerado como a unidade de comparao, o valor adaptativo dos homozigotos AA passar
a ser
60 , 0
54 , 0
= 0,9 de sorte que seu coeficiente seletivo ser estimado em 0,1. Visto que o
coeficiente seletivo dos homozigotos SS l, pode-se calcular q =
1 1 , 0
1 , 0
+
= 0,09 ou 9%.
Q 15. Um gene determina uma anomalia neurolgica dominante autossmica, que se manifesta
por volta dos 30 anos de idade e causa a morte do seu portador por volta dos 40 anos de idade.
Tal gene pode ser considerado letal?
R 15. No, porque ele permite a reproduo de seu portador, podendo, por isso, ser transmitido
s geraes futuras.
Q 16. Existem genes com coeficiente seletivo praticamente igual a 1, que so considerados
como determinadores de anomalias dominantes autossmicas. De que decorre a aceitao desse
padro de herana?

R 16. A aceitao desse padro de herana decorre do estudo dos descendentes de alguns poucos
casos espordicos que alcanam a idade reprodutiva.
Q 17. Os poucos casos de epilia que se reproduzem indicam que essa anomalia determinada
por um gene autossmico e que ela transmitida de modo dominante. Isso nos permite concluir
que a esmagadora maioria dos casos de epilia constituda por mutantes.?
R 17. Sim.
190

182
182
Q 18. A distrofia muscular do tipo Duchenne, determinada por um gene do cromossomo X,
impede, como se sabe, que os indivduos do sexo masculino hemizigotos desse gene cheguem
idade reprodutiva. Isso nos permite concluir que a esmagadora maioria nos casos de distrofia
muscular do tipo Duchenne composta por mutantes?
R 18. No, porque esses casos podem ser gerados por mulheres heterozigotas.

Q 19. Em uma pequena comunidade tribal africana, completamente isolada de outras por
barreiras geogrficas, viviam, em uma determinada poca, 10 casais. Dentre eles, 8 eram
constitudos por cnjuges com hemoglobina normal do adulto (AA AA), um era composto por
um cnjuge com o trao siclmico e outro com hemoglobina normal do adulto (AS AA) e um
era composto por cnjuges com o trao siclmico (AS AS). Os 8 casais AA AA geraram um
total de 40 filhos que chegaram idade reprodutiva, o casal AS AA gerou trs filhos que
chegaram idade reprodutiva, todos com hemoglobina normal, enquanto o casal AS AS
revelou-se estril, em conseqncia de uma orqui-epididimite infecciosa que afetara o cnjuge
masculino. Pergunta-se:
a) Qual a freqncia do gene que condiciona a produo da cadeia
S
de hemoglobina na
gerao paterna?
b) Qual a freqncia do gene que condiciona a produo da cadeia
S
de hemoglobina na
gerao filial?
c) O que ocorreu com os genes A e S na comunidade tribal em apreo?
d) Qual a causa dessa ocorrncia?

R 19. a) 7,5 %, pois AS =
20
3
= 0, 15, de modo que S =
2
15 , 0
= 0,075.
b) Nula.
c) O gene A foi fixado e o gene S foi eliminado da populao que constitui o isolado.
d) A deriva gentica.

Q 20. Se, na questo anterior, no soubssemos o que ocorreu na gerao filial, nem tivssemos
informaes sobre a orqui-epididimite que afetou um dos indivduos AS da gerao paterna, o
que se poderia prever a respeito da freqncia do gene responsvel pela produo das cadeias
S
de hemoglobina?
R 20. A eliminao do gene S, a manuteno de sua freqncia original ou o aumento de sua
freqncia, pois, na gerao paterna, o desvio padro da freqncia do gene S estimado em 4%
porque =
40
075 , 0 925 , 0
= 0,04.
191

183
183
Q 21. Um isolado A constitudo por 260 habitantes e tem tamanho efetivo de 42 indivduos.
Outro isolado B, de estrutura gentica, social e econmica similar a A constitudo por 150
habitantes e tem tamanho efetivo de 60 indivduos. Se as mesmas condies de isolamento
persistirem nos dois isolados, qual deles mostrar maior velocidade de diminuio da
variabilidade gentica? Por que?
R 21. O isolado A, porque, nele, a queda da variabilidade gentica por gerao feita na taxa de
1,19 %, pois
84
1
= 0,0119, enquanto que no isolado B essa taxa de 0,83%, pois
120
1
= 0,0083.
Q 22. O papel da deriva gentica nas populaes humanas deve ter sido mais importante no
passado ou no presente?
R 22. No passado, porque as populaes humanas eram menores e o isolamento gentico mais
acentuado.
Q 23. Dois isolados, A e B, tm o mesmo tamanho efetivo, mas no isolado A o sistema de
casamentos poligmico, enquanto no isolado B ele monogmico. Em qual dos dois o aumento
da homozigose se far mais rapidamente?
R 23. No isolado A, porque a poligamia favorece a identidade gentica dos descendentes desses
casamentos.
Q 24. Em uma pequena povoao de uma ilha isolada do continente verificou-se que 8% dos
casais so constitudos por primos em primeiro grau. Nessa povoao as irmandades variam de
um a seis indivduos e so encontradas segundo o percentuais abaixo:
Irmandades %
1 25
2 40
3 15
4 10
5 5
6 5
Estimar o tamanho do isolado dessa ilha segundo as frmulas de:
a) Dahlberg.
b) Frota-Pessoa.
R 24. a) 88,8 nubentes.
b) 135 nubentes.
Realmente, operando como abaixo, tem-se:
i x xi xi(i-1)
1 0,25 0,25 -
2 0,40 0,80 0,80
3 0,15 0,45 0,90
4 0,10 0,40 1,20
5 0,05 0,25 1,00
6 0,05 0,30 1,50
Total 2,45 5,40
192

184
184
n =
08 , 0
45 , 1 45 , 2 2
= 88,8 n =
08 , 0
40 , 5 2
= 135
Q 25. Em uma cidade foram registrados 100.000 nascimentos em um determinado perodo.
Dentre eles, 10.000 eram crianas pertencentes a um isolado gentico, duas das quais
manifestaram uma anomalia recessiva autossmica monognica. Qual a freqncia de
heterozigotos do gene dessa anomalia que se estimaria:
a)Se no soubssemos que a anomalia ocorreu apenas nas crianas do isolado?
b) Conhecendo essa informao?
R 25. a) 0,89%, pois q = 0,00002 permite estimar q = 0,00447, de sorte que
Aa = 2pq = 2 0,99553 0,00447 = 0,0089
b) 2,78% no isolado, porque q = 0,0002; q = 0,0141; Aa = 2pq = 2 0,9859 0,0141 =
0,0278. Fora do isolado a freqncia de heterozigotos nula.
Q 26. Sabemos que uma populao C resultado da miscigenao de dois grupos raciais
distintos, A e B, e que na populao C um determinado fentipo recessivo autossmico
monognico ocorre com freqncia igual a 16%. Sabendo-se que a freqncia desse fentipo
estimada em 64% no grupo racial A e em 9 % no grupo racial B, quer-se estimar a proporo de
indivduos do grupo racial A que interveio na formao da populao C.
R 26. 20%, porque:
q
2
= 0,16; q = 0,40
A q
2
= 0,64; 80 , 0 =
A
q
B q
2
= 0,09; 30 , 0 =
B
q
x=
30 , 0 80 , 0
30 , 0 40 , 0
= 0,20
Q 27. Uma pequena cidade recebeu um contingente de imigrantes que equivalia a cerca de 20%
da populao receptora. O exame dos grupos sangneos de uma amostra aleatria de 100
indivduos da populao imigrante e de 100 da populao receptora revelou a seguinte
distribuio quanto aos grupos sangneos M, MN e N:
Populao M MN N
Receptora 35 50 15
Migrante 40 40 20

Se houver miscigenao entre as populaes receptora e imigrante, ela afetar as
freqncias dos genes M e N na populao resultante da miscigenao?
R 27. No, porque os genes M e N ocorrem com freqncias idnticas nas duas populaes
(M = 0,60; N = 0,40)
Q 28. Uma anomalia recessiva autossmica monognica ocorre com freqncia igual a 1:10.000
na populao A e com freqncia 0,01:10.000 na populao B. Se a populao B se miscigenar
193

185
185
com a A em uma proporo tal que A constitua 20% da populao total, qual ser a freqncia da
anomalia em discusso na populao hbrida?
R 28. 0,08: 10.000 porque:
q
A
= 0,0001; q
A
= 0,01
q
B
= 0,000001; q
B
= 0,001
q = (0,20 0,01) + (0,80 0,001) = 0,0028
q
2
= 0,000008

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196
188
CAPTULO 7. EFEITO DA PREVENO DE DOENAS
GENTICAS SOBRE AS FREQNCIAS GNICAS

O aconselhamento gentico e os programas de preveno de doenas genticas tm
objetivos distintos. Uma das metas prioritrias do aconselhamento gentico ajudar
indivduos ou famlias que esto, ou supem estar, sob risco de ocorrncia ou recorrncia de
defeitos genticos a tomar decises racionais a respeito da procriao. Alm disso, de acordo
com o princpio biotico da autonomia, o aconselhamento gentico no deve ser diretivo e
deve proporcionar aos consulentes ampla compreenso de todas as implicaes dessas doenas
ou riscos genticos e as opes oferecidas pela medicina atual para sua terapia ou profilaxia. A
finalidade do aconselhamento gentico em relao a um casal que est sob risco de gerar uma
criana com determinada doena gentica ser, portanto, alcanada, tanto se o casal decidir
evitar o nascimento dessa criana quanto, ao contrrio, se esse casal permitir o nascimento
dela.
Em outras palavras, o aconselhamento gentico no tem por objetivo a preveno
dessas enfermidades, nem leva em conta se a opo reprodutiva dos consulentes resultar em
efeitos eugnicos ou disgnicos, desde que eles tomem sua deciso livremente, depois de
suficientemente informados. Ao contrrio dos princpios eugnicos, que visam,
primordialmente, a defesa dos interesses da sociedade, o aconselhamento gentico procura a
defesa do bem-estar de famlias e indivduos, ao tentar ajud-los a resolver problemas de
natureza gentica e esclarecer suas dvidas, diminuindo ou evitando sofrimentos e
preocupaes.
Para exemplificar, consideremos que foi dado aconselhamento gentico a dois casais
igualmente jovens, que incluem um cnjuge com cegueira hereditria dominante autossmica
monognica, de manifestao precoce, em relao qual no existe, no momento,
possibilidades de correo. Conscientes do risco de 50% de transmitir essa heredopatia, um
dos casais toma a deciso de no ter filhos biolgicos, porque julga que essa conduta evitar
sofrimento e preocupaes a seus descendentes e ao prprio casal. O outro par, contudo,
decide ter filhos biolgicos, porque o cnjuge com deficincia visual completa considera-se
uma pessoa feliz e til, sendo sua opinio compartilhada pelo cnjuge com viso normal. Esse
casal desdenha o alto risco de gerar uma criana que se tornar cega, pois considera que ela
poder ser to feliz e til quanto o genitor com deficincia visual. Apesar de o primeiro casal
Este captulo teve a colaborao do Prof. Dr. Henrique Krieger, do Instituto de Cincias Biomdicas da
Universidade de So Paulo.
197
189
ter optado por uma medida eugnica e o segundo por uma soluo disgnica, tem-se que, em
ambos os casos o aconselhamento gentico atingiu seu objetivo, visto que os dois casais do
exemplo, alm de terem demonstrado ampla compreenso de todas as implicaes do defeito
gentico em discusso, tomaram decises racionais em relao procriaao.
Diferentemente do que ocorre no aconselhamento gentico, os programas de preveno
de heredopatias tm, infelizmente, em graus variados, cunho diretivo que pode chegar
coero, como o caso da Lei de Proteo Sade Materna e Infantil, promulgada no dia 1
o
.
de junho de 1995 na Repblica Popular da China. Tais programas de preveno, que
pretendem um resultado eugnico, podem resultar, ao contrrio de sua inteno, em efeito
disgnico, como tentaremos demonstrar no presente captulo.

DOENAS AUTOSSMICAS
Para iniciar, consideremos um par de alelos autossmicos A,a e que o gentipo
homozigoto aa determina uma heredopatia recessiva, cuja gravidade do quadro clnico impede
queles(as) que as manifestam de chegar idade reprodutiva. Visto que essas pessoas aa no
atingem a idade reprodutiva, est claro que somente existiro trs tipos de casais na populao
no que diz respeito aos alelos A,a (AA AA, AA Aa e Aa Aa) e que os homozigotos aa
sero gerados apenas pelos casais heterozigotos (Aa Aa).
Admitamos, ainda, que o diagnstico dos homozigotos aa possvel in tero e que os
casais Aa Aa podem ser detectados em exame pr-nupcial. Se tais casais, que planejaram
ter um determinado nmero de filhos, interromperem a gestao toda a vez que o feto gerado
for homozigoto aa e, em oposio, permitirem a gerao de um feto no-aa, isto , com
gentipo AA ou Aa, haver compensao reprodutiva, porque as perdas dos fetos aa sero
repostas pela gestao de crianas com gentipo AA ou Aa. Essa preveno da doena causada
pelo gentipo aa poder provocar um efeito disgnico, pois fcil demonstrar que a
freqncia do alelo a na populao diminuir menos rapidamente do que quando no se
tomam medidas preventivas.
Realmente, quando os casais Aa Aa no interrompem a gestao de fetos
homozigotos aa, eles podem gerar crianas com gentipo AA, Aa ou aa com probabilidades
respectivamente iguais a
4
1
,
2
1
e
4
1
, sendo os homozigotos aa geneticamente inativos, pois
no alcanam a idade reprodutiva. Entretanto, quando os casais Aa Aa optam por
198
190
interromper a gravidez toda a vez que gerado um feto com gentipo aa, mas permitem a
gestao de fetos com gentipo AA ou Aa, a probabilidade de esses casais gerarem um feto
com gentipo AA passa a ser
3
1
e a de gerar um feto Aa passa a ser
3
2
. De acordo com as
Tabelas 1.7 e 2.7, os casais Aa Aa que optam por interromper a gestao aps diagnstico
pr-natal de um homozigoto aa e a fazer compensao reprodutiva, ao permitir a gestao de
indivduos AA e Aa, transmitem maior quantidade de genes a para a gerao seguinte do que
aqueles que geram o mesmo nmero de filhos, mas no adotam essa medida preventiva.
Assim, por exemplo, casais Aa Aa com trs crianas, que adotaram compensao
reprodutiva depois de interromper a gestao de fetos aa detectados por diagnstico pr-natal,
transmitiro dois alelos a gerao seguinte (Tabela 2.7) enquanto os casais com o mesmo
nmero de filhos, que no se valem de medidas preventivas, transmitem 1,5 alelos a (Tabela
1.7). As Tabelas 1.7 e 2.7 permitem constatar, ainda, que a quantidade de alelos a transmitida
gerao seguinte aumenta com o nmero de filhos.
Tabela 1.7. Nmero de alelos a transmitidos por casais Aa Aa a seus filhos quando as
gestantes no se submetem ao diagnstico pr-natal.

No. de
Filhos
Gentipos Probabilidade Alelos a Alelos a
transmissveis

1
AA
Aa
aa
Total
1/4
1/2
1/4
-
1
-

-
1/2
-
= 0,5

2

AA-AA
AA-Aa
Aa-Aa
AA-aa
Aa-aa
aa-aa
Total
1/16
4/16
4/16
2/16
4/16
1/16
-
1
2
-
1
-
-
4/16
8/16
-
4/16
-
16/16 = 1

3
AA-AA-AA
AA-AA-Aa
AA-AA-aa
AA-Aa-Aa
AA-Aa-aa
Aa-Aa-Aa
Aa-Aa-aa
AA-aa-aa
Aa-aa-aa
aa-aa-aa
Total
1/64
6/64
3/64
12/64
12/64
8/64
12/64
3/64
6/64
1/64
-
1
-
2
1
3
2
-
1
-

-
6/64
-
24/64
12/64
24/64
24/64
-
6/64
-
96/64 = 1,5

199
191
Tabela 2.7. Nmero de alelos a transmitidos por casais Aa Aa a seus filhos quando esses casais
adotam a compensao reprodutiva depois do diagnstico pr-natal e interrupo da gestao de fetos
aa.

No. de
Filhos
Gentipos Probabilidade Alelos a Alelos a
transmissveis

1
AA
Aa
Total
1/3
2/3
-
1
-
2/3
2/3 = 0,67

2
AA-AA
AA-Aa
Aa-Aa
Total
1/9
4/9
4/9
-
1
2
-
4/9
8/9
12/9 = 1,33

3
AA-AA-AA
AA-AA-Aa
AA-Aa-Aa
Aa-Aa-Aa
Total
1/27
6/27
12/27
8/27
-
1
2
3
-
6/27
24/27
24/27
54/27 = 2

Em vista do exposto, quando os trs tipos de casais geneticamente ativos da populao
(AA AA, AA Aa e Aa Aa) so levados em conta, pode-se prever que, se esses casais
tiverem, em mdia, o mesmo nmero de filhos, a freqncia do alelo com efeito deletrio (a)
diminuir mais lentamente na populao em que se tomam aquelas medidas preventivas do
que naquelas em que isso no feito. Realmente, consideremos que, numa gerao inicial, a
freqncia dos indivduos com gentipo homozigoto dominante (AA) seja D e a dos
heterozigotos (Aa) seja H. Nesse caso, est claro que a freqncia dos casais AA AA ser D
2
,
a dos casais AA Aa ser 2DH e a dos casais Aa Aa ser H
2
.
Na Tabela 3.7 fica evidente que, se no houver medidas preventivas, a freqncia do
gene a na gerao resultante desses casais ser estimada a partir de
+
4
H
2
D
H Se, entretanto,
os casais Aa Aa optarem por interromper a gravidez toda a vez que for gerado um feto com
gentipo aa, com reposio por um feto com gentipo AA ou Aa, a freqncia do gene a
passar a ser estimada por
+
3
H
2
D
H . A Fig. 1.7 d uma noo grfica da diferena de
intensidade de eliminao de um gene autossmico com efeito deletrio em homozigose
quando no se tomam medidas preventivas e quando elas consistem de interrupo da
gestao dos homozigotos recessivos com compensao reprodutiva.

200
192

Tabela 3.7. Distribuio de famlias numa populao terica na qual se leva em conta um par
de alelos autossmicos (A,a) e um dos gentipos (aa) est sob seleo total. Estima-se a
freqncia do alelo a quando os casais no tomam medidas preventivas e quando eles fazem
compensao reprodutiva depois de interromper a gestao de fetos aa.

F i l h o s
Sem medidadas
Preventivas
Com medidas
preventivas

Casais
AA Aa aa AA Aa aa
AA AA (D
2
) D
2
- - D
2
- -
AA Aa (2DH) DH DH - DH DH -
Aa Aa (H
2
)
4
H
2

2
H
2

4
H
2

3
H
2

3
H 2
2

-
Freqncia do
alelo a na gerao
filial

+ = +
4
H
2
D
H
4
H
2
(DH)
2

+ = +
3
H
2
D
H
3
H 2
2
1
2
DH
2

Visto que medida que aumenta o nmero de filhos de casais Aa Aa tambm
aumenta a quantidade do alelo a transmitido gerao seguinte (Tabelas 1.7 e 2.7), pode-se
antever que se houver super-compensao reprodutiva, isto , se as crianas no-aa repostas
forem mais numerosas que as perdas fetais aa, de modo que os casais Aa Aa tenham, em
mdia, mais filhos que os outros casais, a freqncia desse alelo nas geraes seguintes ser
ainda mais alta do que nos casos de compensao reprodutiva.
Evidentemente, o efeito disgnico da preveno de heredopatias recessivas
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Geraes
a (%)
Fig. 1.7. Intensidade da eliminao de um gene autossmico com
efeito deletrio em homozigose (aa) quando no se tomam medidas
preventivas () e quando se opta por compensao reprodutiva aps
interromper() a gestao de fetos aa.

201
193
autossmicas ser menor se a identificao dos casais Aa Aa somente for feita depois de
haver nascido uma criana com gentipo aa. A Tabela 4.7 exemplifica essa situao, ao levar
em conta o que ocorreria no caso de casais Aa Aa que planejaram ter dois ou trs filhos
(Tabelas 4.7-1 e 4.7-2), optando por interromper a gestao de fetos aa aps o nascimento do
primeiro filho com esse gentipo e de permiti-la no caso de o feto no ser aa (AA ou Aa).
Nelas fica claro que o aumento da transmisso do alelo a menor do que nas irmandades
correspondentes da Tabela 2.7, oriundas de casais Aa Aa identificados pr-
matrimonialmente. Parece evidente, tambm, que, para a elaborao da Tabela 4.7 aceitou-se
que a manifestao do gentipo aa se d ao nascimento. Se isso no ocorrer, claro que o
efeito disgnico desse tipo de preveno de heredopatias recessivas diminuir medida que
aumentar o tempo transcorrido entre ao nascimento e a manifestao da heredopatia.

DOENAS LIGADAS AO SEXO
Consideremos um par de alelos A,a do cromossomo X e que o alelo a determina uma
doena grave nos homens hemizigotos (X
a
Y) que os impede de alcanar a idade reprodutiva.
Isso equivale a dizer que no h mulheres homozigotas X
a
X
a
na populao. Casais que
incluem uma mulher portadora do gene a, isto , uma heterozigota X
A
X
a
, podem gerar filhas
X
A
X
A
ou X
A
X
a
e filhos X
A
Y ou

X
a
Y, tendo cada gentipo probabilidade de ocorrncia igual a
4
1
. A interrupo da gestao de fetos masculinos, detectados por diagnstico pr-natal,
tambm poder ter efeito disgnico e a intensidade desse efeito depender, por sua vez, da
possibilidade de se fazer o diagnstico pr-natal dos fetos masculinos hemizigotos X
a
Y e da
ocorrncia de compensao reprodutiva.
Consideremos, agora, casais na qual a mulher heterozigota X
A
X
a
e que pretendem ter
dois filhos. Nesse caso, as filhas geradas pelas mulheres X
A
X
a
transmitiro para a gerao
seguinte, em mdia, 0,5 alelo a ligado ao sexo (Tabela 5.7). O outro 0,5 gene a ser perdido
por intermdio dos filhos X
a
Y, que no alcanam a idade reprodutiva. Se, entretanto, todas as
heterozigotas X
A
X
a
puderem ser identificadas pr-nupcialmente, optarem por diagnstico pr-
202
194

Tabela 4.7 Nmero mdio de alelos a transmitidos a irmandades com dois ou trs indivduos
gerados por casais Aa Aa que, depois de gerarem uma criana homozigota aa, decidem
interromper a gestao de um prximo feto se ele for homozigoto aa e a adotar compensao
reprodutiva.

4.7-1. Irmandades com dois indivduos.
Irmandade Probabilidade
Alelos a de
heterozigotos

Alelos a
transmissveis
AA - AA (1/4)(1/4) = 1/16 - -
AA - Aa 2(1/4)(2/4) = 2/16 1 2/16
Aa - AA (2/4)(1/4) = 2/16 1 2/16
AA - aa (1/4)(1/4) = 1/16 - -
aa - AA (1/4)(1/3) = 1/12 - -
Aa - Aa (2/4)(2/4) = 4/16 2 8/16
Aa - aa (2/4)(1/4) = 2/16 1 2/16
aa - Aa (1/4)(2/3) = 2/12 1 2/12
Total
1,04

4.7-2. Irmandades com trs indivduos.
Irmandade
Probabilidade
Alelos a de
heterozigotos
Alelos a
transmissveis
AA-AA-AA (1/4)(1/4)(1/4) = 1/64
- -
AA-AA-Aa 3(1/4)(1/4)(2/4) = 6/64 1 6/64
AA-Aa-Aa 3(1/4)(2/4)(2/4) =12/64 2 24/64
Aa-Aa-Aa (2/4)(2/4)(2/4) = 8/64 3 24/64
AA-Aa-aa
AA-aa-Aa
aa-AA-Aa
Aa-AA-aa
Aa-aa-AA
aa-Aa-AA
(1/4)(2/4)(1/4) = 2/64
(1/4)(1/4)(2/3) = 2/48
(1/4)(1/3)(2/3) = 2/36
(2/4)(1/4)(1/4) = 2/64
(2/4)(1/4)(1/3) = 2/48
(1/4)(2/3)(1/3) = 2/36
1
1
1
1
1
1
2/64
2/48
2/36
2/64
2/48
2/36
AA-AA-aa
AA-aa-AA
aa-AA-AA
(1/4)(1/4)(1/4) = 1/64
(1/4)(1/4)(1/3) = 1/48
(1/4)(1/3)(1/3) = 1/36
-
-
-
-
-
-
Aa-Aa-aa
Aa-aa-Aa
aa-Aa-Aa
(2/4)(2/4)(1/4) = 4/64
(2/4)(1/4)(2/3) = 4/48
(1/4)(2/3)(2/3) = 4/36
2
2
2
8/64
8/48
8/36
Total
1,61

natal para a interrupo da gestao toda a vez que for identificado um feto masculino com
gentipo X
a
Y e fizerem compensao reprodutiva de modo a gerar uma filha (X
A
X
A
ou X
A
X
a
)
ou um menino com gentipo X
A
Y, ocorrer um efeito disgnico, pois as filhas heterozigotas
203
195
X
A
X
a
dessas mulheres transmitiro, em mdia, 0,667 gene a para a gerao seguinte, como se
pode constatar na Tabela 6.7.
Tabela 5.7. Pares de irmos que podem ser gerados por heterozigotas de um alelo a ligado ao
sexo (X
A
X
a
) que impede os hemizigotos X
a
Y de alcanar a idade reprodutiva. Nmero mdio
de alelos a transmitidos por intermdio das filhas heterozigotas na ausncia de medidas
preventivas.
Pares de irmos Probabilidade
Alelos a de filhas
heterozigotas
Alelos a
transmissveis
X
A
X
A
- X
A
X
A
(1/4)(1/4) = 1/16 - -
X
A
X
A
-X
A
X
a
2(1/4)(1/4)=2/16 1 2/16
X
A
X
a
- X
A
X
a
(1/4)(1/4) = 1/16 2 2/16
X
A
X
A -
X
A
Y 2(1/4)(1/4)=2/16 - -
X
A
X
A
- X
a
Y 2(1/4)(1/4)=2/16 - -
X
A
X
a
- X
A
Y 2(1/4)(1/4)=2/16 1 2/16
X
A
X
a
- X
a
Y 2(1/4)(1/4)=2/16 1 2/16
X
A
Y - X
A
Y (1/4)(1/4) = 1/16 - -
X
A
Y

- X
a
Y 2(1/4)(1/4)=2/16 - -
X
a
Y

- X
a
Y (1/4)(1/4) = 1/16 -
Total 8/16 = 0,5

Tabela 6.7. Pares de irmos que podem ser gerados por heterozigotas de um alelo a ligado ao
sexo (X
A
X
a
a
Y de alcanar a idade reprodutiva. Nmero mdio
de alelos a transmitidos por intermdio das filhas heterozigotas quando os casais optam por
compensao reprodutiva aps a interrupo da gestao de fetos X
a
Y.

Alelos a de filhas
heterozigotas
Alelos a
transmissveis
X
A
X
A
- X
A
X
A
(1/3)(1/3) = 1/9 - -
X
A
X
A
- X
A
X
a
2(1/3)(1/3) = 2/9 1 2/9
X
A
X
a
- X
A
X
a
(1/3)(1/3) = 1/9 2 2/9
X
A
X
A
- X
A
Y 2(1/3)(1/3) = 2/9 - -
X
A
X
a
- X
A
Y 2(1/3)(1/3) = 2/9 1 2/9
X
A
Y - X
A
Y (1/3)(1/3) = 1/9 -
Total 6/9 = 0,667

Consideremos, agora, o caso em que os fetos hemizigotos X
a
Y no podem ser
detectados por diagnstico pr-natal. Se os casais em que a mulher heterozigota X
A
X
a
e que
pretendem ter dois filhos, no querendo ter um filho com a doena ligada ao sexo em
discusso, optarem por interromper a gravidez toda a vez que gerarem um feto masculino, o
nmero mdio do gene a transmitido para a gerao seguinte dobrar, pois tais casais passam a
gerar apenas filhas X
A
X
A
ou X
A
X
a
, tendo cada um desses gentipos probabilidade de
ocorrncia igual a
2
1
(Tabela 7.7).
204
196

Tabela 7.7. Pares de irms que podem ser geradas por heterozigotas de um gene a ligado ao
sexo (X
A
X
a
a
Y de atingir a idade reprodutiva. Nmero mdio de
alelos a transmitidos por intermdio das filhas heterozigotas quando os casais optam por
compensao reprodutiva aps interrupo da gestao de fetos masculinos.

Alelos a de filhas
heterozigotas
Alelos a
transmissveis
X
A
X
A
- X
A
X
A
(1/2)(1/2) = 1/4 - -
X
A
X
A
- X
A
X
a
2(1/2)(1/2) = 2/4 1 2/4
X
A
X
a
- X
A
X
a
(1/2)(1/2) = 1/4 2 2/4
Total 4/4 = 1

Em conseqncia do exposto, quando so levados em conta os dois tipos de casais da
populao em relao a esses alelos ligados ao cromossomo X (X
A
X
A
X
A
Y e
X
A
X
a
X
A
Y) pode-se prever que, se esses casais tiverem, em mdia, o mesmo nmero de
filhos, o alelo com efeito deletrio (a) diminuir menos na populao em que se tomam
aquelas medidas preventivas do que naquelas em que isso no feito. Realmente,
consideremos que, numa gerao inicial, a freqncia das mulheres com gentipo homozigoto
dominante (X
A
X
A
) seja D e a das heterozigotas (X
A
X
a
) seja H. Nesse caso, est claro que a
freqncia dos casais X
A
X
A
X
A
Y ser D e a dos casais X
A
X
a
X
A
Y ser H, porque todos os
homens geneticamente ativos so X
A
Y.
De acordo com a Tabela 8.7 fica evidente que, se no houver medidas preventivas, a
freqncia do gene a ligado ao cromossomo X na gerao seguinte ser estimada a partir de
6
H
. Se, entretanto, os casais X
A
X
a
X
A
Y optarem por interromper a gravidez toda a vez que
for gerado um feto masculino com gentipo X
a
Y, com compensao reprodutiva para gerar
uma filha ou um filho com gentipo X
A
Y, a freqncia do gene a ligado ao cromossomo X na
gerao seguinte ser estimada a partir de
H) 3(3
2H
+
, como se pode constatar na Tabela 9.7
Finalmente, se os casais X
A
X
a
X
A
Y interromperem a gestao de fetos masculinos, com
compensao reprodutiva de fetos femininos, a freqncia do alelo a ser estimada por
intermdio de
H) 3(1
H
+
, de acordo com a Tabela 10.7.

205
197

Tabela 8.7. Distribuio de famlias e freqncia de um alelo a ligado ao sexo em uma
populao terica na qual no se tomam medidas preventivas e os hemizigotos X
a
Y no
atingem a idade reprodutiva, sofrendo, portanto, seleo total.

F i l h a s F i l h o s
C a s a i s
X
A
X
A
X
A
X
a
X
A
Y X
a
Y
X
A
X
A
X
A
Y (D)
2
D

-
2
D

-
X
A
X
a
X
A
Y (H)
4
H

4
H

4
H

4
H

Total ao nascer
4
H
2
D
+
4
H

4
H
2
D
+
4
H

Total ao casar,
segundo o sexo
2
H
D+
2
H

1

-
Freqncia do alelo a
na gerao filial
6
H
2
H
3
1
=

Tabela 9.7. Distribuio de famlias e freqncia de um alelo a ligado ao sexo em uma
populao terica na qual os hemizigotos X
a
Y sofrem seleo total. Os casais optam por
compensao reprodutiva aps interromper a gestao de fetos X
a
Y.

Casais
X
A
X
A
X
A
X
a
X
A
Y
X
A
X
A
X
A
Y (D)
2
D
-
2
D

X
A
X
a
X
A
Y (H)
3
H

3
H

3
H

Total ao nascer
3
H
2
D
+
3
H

3
H
2
D
+
Total ao casar,
segundo o sexo 4H 3D
2H 3D
+
+

4H 3D
2H
+

1
Freqncia do alelo a
na gerao filial H) 3(3
2H
4H 3D
2H
3
1
+
=
+

206
198
Tabela 10.7. Distribuio de famlias e freqncia de um gene a ligado ao sexo numa
populao terica na qual os hemizigotos X
a
Y sofrem seleo completa. Os casais optam por
compensao reprodutiva aps interromper a gestao de fetos masculinos.

C a s a i s
X
A
X
A
X
A
X
a
X
A
Y
X
A
X
A
X
A
Y (D)
2
D

-
2
D

X
A
X
a
X
A
Y (H)
2
H

2
H

-

Total ao nascer
2
H D+

2
H

2
D

Total ao casar,
segundo o sexo
H 1
1
+

H 1
H
+

1
Freqncia do alelo a
na gerao filial
H) 3(1
H
+

A Fig. 2.7 d uma noo grfica da diferena de intensidade de eliminao de um gene
ligado ao cromossomo X com efeito deletrio em hemizigose quando no se tomam medidas
preventivas e quando elas consistem de compensao reprodutiva aps interrupo da
gestao dos hemizigotos do gene deletrio ou dos fetos masculinos.

Fig. 2.7 Intensidade de eliminao de um gene ligado ao sexo que tem efeito deletrio em
hemizigose (X
a
Y) quando os casais no tomam medidas preventivas ( ) e quando os casais
optam por compensao reprodutiva depois de interromper a gestao de fetos X
a
Y () ou de
fetos do sexo masculino ().

207
199
COMENTRIOS
Se a preveno baseada no diagnstico pr-natal de uma determinada heredopatia
recessiva monognica, autossmica ou ligada ao sexo, inclusse a interrupo da gestao dos
heterozigotos do gene causador dessa heredopatia, o problema da queda da eliminao desse
gene, como resultado do programa de preveno, certamente deixaria de existir. Entretanto,
essa prtica absurda no aspecto lgico e indefensvel do ponto de vista tico, porque a
expectativa a de que os heterozigotos sero saudveis. Do ponto de vista cientfico ela
irracional, porque todos os seres humanos so, com probabilidade confinante certeza,
heterozigotos de vrios genes deletrios. Desse modo, a eliminao de um feto heterozigoto de
um determinado gene a, pode resultar, aps compensao reprodutiva, na gestao de um
outro indivduo que, embora no sendo heterozigoto do gene a, pode ser heterozigoto de um
ou mais genes no-alelos de a (b, c, d, e, etc.), com efeitos muito mais graves do que o desse
gene, quando se expressam em homozigose.
A exposio feita at aqui pode dar a impresso de que estamos preocupados com o
efeito disgnico advindo de programas de preveno de doenas genticas. Nada mais falso.
Temos plena conscincia de que a medicina atual age em oposio seleo natural e que o
efeito disgnico resultante dos programas de preveno de heredopatias monognicas
recessivas semelhante quele alcanado quando se consegue tratamento clnico ou cirrgico
para elas. De fato, consideremos, novamente, para exemplificar, um par de alelos
autossmicos A,a com freqncias iguais, respectivamente, a p e q = 1-p. Suponhamos, ainda,
que os homozigotos aa no atingem a idade reprodutiva ou, mesmo que a atinjam, no se
reproduzem. Em situaes como essa, no levando em conta a ocorrncia de mutaes e
supondo que os heterozigotos Aa no tm vantagem reprodutiva, fcil demonstrar que, aps
n geraes, a freqncia q do alelo a baixaria at q
n
=
nq
q
+ 1
, onde q
n
a freqncia desse
gene aps n geraes.
Admitamos, agora, que, como resultado de um tratamento ou de uma dieta especfica,
cessasse o processo seletivo contra os homozigotos aa, de sorte que eles passassem a ter as
mesmas possibilidades reprodutivas dos indivduos com gentipo AA ou Aa. Tal tratamento
resultaria num efeito disgnico no s porque o alelo a deixaria de ser eliminado, mas porque
mais genes a seriam introduzidos na populao, em decorrncia da taxa de mutao do gene A
para seu alelo a. Desse modo, mesmo no supondo uma vantagem seletiva para os
208
200
heterozigotos Aa, a freqncia do alelo a deveria alcanar um patamar mais elevado, cujo
valor ficaria na dependncia da freqncia de alelos a surgidos por mutao do gene A para
seu alelo a na taxa , isto , p, e na de alelos A surgidos por mutao inversa, na taxa , ou
seja q.
No caso das heredopatias monognicas dominantes, o efeito disgnico decorrente da
possibilidade de tratamento clnico ou cirrgico dos indivduos afetados ser tanto mais
acentuado quanto maior for a diferena entre o coeficiente seletivo a que esses indivduos
estavam sujeitos antes e depois da criao do tratamento. Para exemplificar, consideremos
uma heredopatia dominante que determina bito precoce ou que impossibilita a reproduo
dos indivduos afetados por ela, o que, do mesmo modo, resulta em inatividade gentica.
Nesse caso, est claro que todos os indivduos com essa heredopatia que surgem na populao
so portadores do gene que sofreu mutao, o qual fica sujeito a seleo completa (s = 1,
sendo s o coeficiente seletivo). A persistncia mdia desse gene, simbolizada por i, isto , o
nmero mdio de geraes que ele permanece na populao, e que inversamente
proporcional ao coeficiente seletivo (i =
s
1
), ser, pois, igual a uma nica gerao, pois, com
s = 1 tem-se, tambm, i = 1. Em outras palavras, a freqncia desse gene ser igual taxa de
mutao.
Se, em decorrncia da criao de um tratamento, o valor do coeficiente seletivo
diminuir, a persistncia do gene aumentar, podendo, at, permanecer indefinidamente na
populao. Essa situao extrema acontecer, evidentemente, quando os portadores desse gene
alcanarem valor adaptativo mximo, ou seja, quando o coeficiente seletivo for nulo. De fato,
quando s = 0 ter-se- i =
0
1
= .
Conscientes que estamos da ao anti-seletiva da medicina atual, claro est que o
presente captulo no pretende posicionar-se contra o efeito disgnico resultante da preveno
de heredopatias recessivas, j que, nele, no se questionam as decises que redundam em
efeito disgnico, quando elas so tomadas por casais, aps aconselhamento gentico no-
diretivo. Alm disso, esse efeito no deve ser preocupante, porque o desenvolvimento
espetacular das aplicaes da gentica molecular coloca-nos muito prximos do momento em
que a substituio de genes com efeito deletrio ser um recurso comum do arsenal teraputico
disposio dos clnicos.
209
201
Ao escrever o presente captulo sobre um assunto que j foi abordado de modo diverso
por Fraser (1972), a inteno foi a de enfatizar que a suposta finalidade eugnica, usada como
argumento para a realizao dos programas de preveno de doenas genticas totalmente
equivocada, mormente quando so programas coercivos. Nada justifica o ferimento do
princpio da autonomia, pois ningum deve violar o direito das pessoas de tomar decises
conscientes sobre seu estado de sade e sobre sua reproduo ou impedir a recusa a exames
genticos e a deteco pr-sintomtica de doenas, mesmo as que expem os indivduos a
risco de morte precoce. Nenhum resultado de teste gentico pode ser utilizado para influenciar
a interrupo da gravidez e ningum obrigado a saber o resultado de um exame gentico.
Nada justifica a violao do princpio da privacidade, pois a informao gentica e os
resultados dos exames das pessoas devem ser confidenciais e continuar como tais mesmo aps
a morte. Nada justifica a violao do princpio da justia porque as crianas, os deficientes
mentais, os deficientes culturais, aqueles com problemas psiquitricos, enfim, todas as pessoas
juridicamente incapazes devem ter seus direitos preservados. Esperamos estar prximos do dia
em que o equilbrio justo entre o direito dos indivduos que compem a sociedade humana e os
deveres individuais perante a sade coletiva venham a reger o comportamento tico de todos
aqueles dedicados gentica mdica e constituir a meta primordial desses profissionais em
todo o mundo.

REFERNCIA
Fraser, G.R.- The implications of prevention and treatment of inherited disease for the genetic future of mankind.
J. Gnt. Hum. 20: 185-205, 1972.

210
202
CAPTULO 8. MOLSTIAS INFECCIOSAS E
CONSTITUIO GENTICA DO HOSPEDEIRO

As molstias infecciosas devem ter comeado a desempenhar um papel importante
como agentes da seleo natural quando os seres humanos deixaram de constituir grupos
nmades pequenos e passaram a se associar em aglomerados rurais e urbanos, mais ou
menos sedentrios, o que deve ter acontecido h 5.000 ou 7.000 anos. Desse modo, ao
mesmo tempo que a disseminao das infeces era facilitada pelo aumento da
contigidade entre as pessoas, a seleo natural tinha oportunidade de operar, eliminando
os indivduos geneticamente suscetveis e poupando aqueles que eram geneticamente
resistente aos agentes infecciosos.
Nos pases desenvolvidos as molstias infecciosas perderam quase toda a sua
importncia como agentes da seleo natural. Entretanto, at h pouco tempo, numerosas
populaes da frica, da sia e das Amricas exibiam taxas de mortalidade antes da idade
reprodutiva semelhantes s registradas na Europa do sculo 18. Nesse tempo, eram comuns
as taxas de 200 bitos por mil at a idade de um ano e cerca de 500 por mil at os 20 anos
de idade, provocados, na maior parte, por molstias infecciosas e carenciais.
Se tomarmos por referncia a mortalidade at os 12 meses de idade, fica fcil
demonstrar que nessas populaes subdesenvolvidas a maioria dos bitos na infncia
conseqncia de doenas infecciosas intestinais, doenas imunoprevinveis, infeces
respiratrias agudas, deficincias nutricionais, anemias carenciais e peso muito abaixo do
normal ao nascer. De fato, sabendo-se, de h muito, que a incidncia de anomalias
genticas graves varia de 1% a 5,5% (Neel, 1958; Stevenson, 1959; Saldanha et al., 1963)
pode-se estimar que, pelo menos, aproximadamente 10 por mil, isto , 1% dos recm
nascidos tero alteraes patolgicas constitucionais que podero provocar bito antes de
um ano de idade.
Em outras palavras, a taxa esperada de bitos antes de um ano de idade por causas
exgenas que, no caso, so as molstias infecciosas e carenciais, ser tudo aquilo que
exceder 10 por mil, pois nessa faixa etria os acidentes so raros. Por sinal, nos pases
desenvolvidos, bem como naqueles que, apesar de estarem em desenvolvimento, possuem
211
203
assistncia mdico-sanitria exemplar a taxa de bitos at os 12 meses menor, ainda, do
que 10 por mil nascimentos.
Os dados oficiais brasileiros mostram grandes variaes regionais da mortalidade de
crianas at um ano de idade, as quais so um reflexo das diferenas scio-econmicas
entre as regies do Pas. Assim, no ano 2000, a taxa de bitos at os 12 meses de idade na
regio sul do Brasil era pouco menor do que a mdia geral dessa taxa no Brasil (cerca de 30
por mil nascimentos), enquanto que no nordeste do Pas essa taxa de bitos era,
praticamente, o dobro da observada no sul do Brasil. Apesar de a taxa de mortalidade
infantil no Brasil mostrar uma forte tendncia de queda, constrangedor verificar que, em
relao a esse importante indicador, ainda estamos distantes de pases com economia muito
inferior do Brasil, como o caso de Cuba e de Costa Rica, onde a taxa de mortalidade
entre as crianas at um ano de idade varia entre 6 e 8 por mil. As diferenas regionais
observadas no Brasil no so mantidas, entretanto, quando se analisam apenas as famlias
com rendimento mensal acima de 10 salrios mnimos, porque, nessas famlias, a proporo
de partos institucionais comparvel dos pases os mais desenvolvidos, girando em torno
de 99% em todas as regies do Brasil (Fandes et al., 1987).
A ao seletiva das molstias infecciosas, contudo, no tem se manifestado nos
seres humanos apenas por intermdio da mortalidade antes da idade reprodutiva. No caso
de infeces crnicas elas conseguem atuar como agentes seletivos por intermdio da
diminuio da capacidade reprodutiva dos indivduos por ela afetados, seja por causas de
ordem biolgica, que determinam esterilidade ou diminuio da fecundidade, seja por
injunes sociais que restringem as possibilidades matrimoniais dos afetados. A
hansenase, por exemplo, alm de poder provocar esterilidade masculina em conseqncia
de orqui-epididimite (Beiguelman et al., 1966), durante muitos anos manteve contra si
grande preconceito, o que limitava as possibilidades matrimoniais dos hansenianos com
pessoas sem hansenase.

SUSCETIBILIDADE E RESISTNCIA GENTICA A INFECES
As investigaes a respeito dos mecanismos genticos que interferem na
determinao da suscetibilidade e resistncia a infeces esbarram em srias dificuldades
porque, em relao a elas, no se pode considerar o ambiente como constante, como se faz
no caso de estudos genticos sobre molstias constitucionais e degenerativas. Por outro
212
204
lado, alm da variao do ambiente e da variabilidade gentica do organismo infectado,
deve-se levar em conta a variao gentica dos microrganismos infectantes. A simples
considerao do binmio organismo infectado e microrganismo patognico j torna o
problema bastante complexo, pois sabemos que, dentre os microrganismos de uma
determinada espcie, aqueles que provocam menos complicaes patolgicas sero
selecionados favoravelmente, em virtude de sua benignidade favorecer a sobrevivncia do
organismo hospedeiro. O esquema tridimensional apresentado na Fig. 1.8 ilustra bem a
complexidade do problema, quando se considera a taxa de sobrevivncia do organismo
hospedeiro como uma funo do seu grau de resistncia a uma bactria patognica que, por
sua vez, apresenta diferentes graus de patogenicidade.

Fig. 1.8. Modelo ilustrativo do efeito da interao da constituio gentica de uma bactria
infectante com a do organismo hospedeiro sobre a sua taxa de mortalidade em
conseqncia da infeco (Adaptado de Gowen, 1952).

A validade do esquema da Fig.1.8 tambm se estende aos vrus, como se poder
concluir do relato sobre a mixomatose provocada nos coelhos australianos a partir de 1950,
e que pode servir de modelo para a compreenso de situaes semelhantes na espcie
humana. A mixomatose uma doena contagiosa e mortal no coelho europeu (Oryctolagus
cuniculus). Ela causada pelo ultravirus Molitor mixomae, que provoca edemas na cara do
213
205
animal infectado e inflamaes purulentas das plpebras, que o cegam. No coelho sul-
americano (Sylvillagus brasiliense), que o hospedeiro natural do vrus, a doena benigna
e caracterizada por ndulos cutneos. Essa ao seletiva da mixomatose em coelhos
europeus havia sido notada em 1898 pelo microbiologista italiano Giuseppe Sanarelli
(1864-1940), quando ele trabalhou no Uruguai.
O coelho europeu, que foi introduzido na Austrlia no sculo 19, proliferou tanto
nessa regio, que passou a constituir uma verdadeira praga para os agricultores e a
preocupar seriamente a populao. Em vista disso, o mdico e pesquisador brasileiro
Henrique Beaurepaire de Arago (1879-1956), do Instituto Oswaldo Cruz do Rio de
Janeiro, sugeriu que as autoridades australianas empregassem o vrus da mixomatose para
controlar a multiplicao dos coelhos (Arago, 1927). Tal conselho, dado antes de 1927,
entretanto, somente foi seguido em 1950. Nessa ocasio, o vrus se espalhou rapidamente
na Austrlia, tendo o mosquito por vetor natural, e atingiu propores panzoticas,
destruindo 95% dos coelhos infectados.
Aps a instalao da mixomatose na Austrlia verificou-se que, na regio do lago
Urana, na Nova Gales do Sul, passou a ocorrer, por ocasio de cada vero (setembro a
novembro), uma epizootia espontnea, que incidia sobre os descendentes dos sobreviventes
das epizootias anteriores. Analisando, anualmente, o efeito da mixomatose nos coelhos que,
na Austrlia, tm tempo mdio de vida igual a um ano, pde-se constatar um decrscimo da
taxa de mortalidade por essa afeco, ano aps ano. Tais estudos demonstraram que a
diminuio da taxa de mortalidade decorria de duas causas, isto , do efeito da seleo
sobre o vrus, produzindo uma linhagem menos virulenta, e do efeito da seleo sobre os
coelhos, produzindo uma linhagem mais resistente infeco.
O efeito seletivo sobre os vrus pde ser constatado pela comparao da virulncia
daqueles colhidos aps cada surto, com o vrus-padro, a qual mostrou, claramente, uma
atenuao do efeito. Por outro lado, a seleo de uma linhagem resistente de coelhos ficou
demonstrada pelos seguintes fatos:
a) houve uma relao inversa entre a taxa de mortalidade dos coelhos e o nmero de
epizootias ocorridas entre os ancestrais desses animais;
214
206
b) os coelhos sobreviventes de cada epizootia, quando inoculados com o
vrus-padro da mixomatose, mostraram um aumento da resistncia, proporcional ao
nmero de surtos de mixomatose entre os seus ancestrais;
c) os cruzamentos entre os descendentes de ancestrais sujeitos a maior nmero de
epizootias produziram prole mais resistente mixomatose do que os cruzamentos entre
descendentes de ancestrais sujeitos a poucas epizootias.
Uma outra fonte de dificuldades para os estudos dos mecanismos genticos que
interferem na determinao da suscetibilidade e resistncia s infeces conseqncia da
falta de diferenciao, em numerosas situaes, entre o que resistncia gentica e o que
resistncia ou imunidade adquirida. Tal problema adquire maior complexidade quando se
lembra que possvel reconhecer a atuao de fatores genticos que interferem no
desenvolvimento da imunidade adquirida.
Em outras palavras, difcil diferenciar a proteo total ou parcial contra
determinada molstia infecciosa, independentemente de contato prvio com seu agente
causal (resistncia gentica) daquela adquirida permanente ou temporariamente, ativa ou
passivamente

(imunidade adquirida). A imunizao ativa aquela que depende de contato
com o agente causador da infeco, enquanto que a imunizao passiva aquela adquirida
pela simples introduo de anticorpos no organismo, como acontece, por exemplo, no caso
das gestantes, que transmitem anticorpos a seus filhos.

QUANDO PERMISSVEL SUPOR UM COMPONENTE GENTICO IMPORTANTE DO
HOSPEDEIRO QUE CONDICIONA RESISTNCIA A UMA INFECO?

J vimos no tpico anterior que a investigao de um mecanismo gentico que
interfere na determinao da suscetibilidade e resistncia a uma infeco esbarra em srias
dificuldades. Menos difcil, porm, a realizao de pesquisas para saber se uma molstia
infecciosa satisfaz ou no a um conjunto de condies que permitam aceitar a hiptese de
que os seres humanos possuem um componente gentico importante que confere resistncia
ou suscetibilidade ao agente etiolgico dessa doena. Essas condies, que analisaremos
neste tpico, podem ser relacionadas como abaixo:
1. Ocorrncia de indivduos com resistncia ao contgio.
2. Associao familial da molstia infecciosa.
215
207
3. Maior concordncia da manifestao da molstia infecciosa em gmeos
monozigticos do que em dizigticos.
4. Risco emprico de contrair a molstia infecciosa correlacionado ao coeficiente de
consanginidade entre os comunicantes e o foco.
5. Variao racial da prevalncia ou da incidncia da molstia infecciosa.
6. Possibilidade de sobrepor os resultados da experimentao em animais a
observaes na espcie humana
7. Associao entre polimorfismos e molstias infecciosas.
recomendvel que, ao investigar a participao de um componente gentico do
hospedeiro na manifestao de uma molstia infecciosa, essas condies sejam satisfeitas,
pelo menos em parte, antes de submeter os dados familiais a respeito da doena em estudo
a uma anlise de segregao como a mencionada no tpico sobre Anlise familial de
caracteres complexos (Lalouel et al., 1983) do captulo sobre A anlise familial de
polimorfismos. De fato, se uma molstia infecciosa no obedecer maioria das condies
aqui enumeradas, ser pouco provvel que a anlise de segregao traga resultados
indicadores da participao de um componente gentico importante do hospedeiro na
manifestao dessa molstia.
1. Ocorrncia de indivduos com resistncia ao contgio
Evidentemente, a primeira condio que deve ser satisfeita para poder supor a
existncia de indivduos geneticamente suscetveis e de outros geneticamente resistentes a
uma infeco, seja ela crnica ou aguda, o encontro de pessoas que, aparentemente, sem a
interferncia de fatores exgenos, no se contagiam, mesmo aps exposio prolongada ao
agente infeccioso.
A hansenase um bom exemplo para demonstrar a obedincia a essa condio,
mas, antes, necessrio que se faa um comentrio, ainda que muito breve, sobre as
diferentes formas dessa doena, pois ela no monomrfica, apesar de depender de um
nico agente etiolgico, o Mycobacterium leprae, descoberto por Hansen em 1874. Assim,
dependendo do cortejo fisiopatolgico que suceder a infeco por esse bacilo, o hanseniano
poder ser classificado em um dos dois tipos polares da molstia, isto , no tipo
virchowiano (lepra lepromatosa) ou no tipo tuberculide, ou, ainda, em um dos dois
grupos, isto , no grupo indeterminado ou no grupo dimorfo.
216
208
As leses dos pacientes virchowianos mostram diferenas antitticas em relao s
dos pacientes tuberculides, pois enquanto as primeiras so infiltrados nos quais
predominam as clulas de Virchow, ricas em bacilos de Hansen, as leses tuberculides so
infiltrados do tipo sarcide ou folicular, freqentemente bacteriologicamente negativos. Em
outras palavras, os macrfagos dos indivduos com hansenase virchowiana transformam-se
em clulas de Virchow porque so incapazes de destruir o M. leprae que fagocitam e
permitem sua proliferao e acmulo de gordura no interior da clula. Tal incapacidade est
restrita especificamente ao M. leprae pois, regra geral, os macrfagos de pacientes
virchowianos so capazes de destruir outras micobactrias aps sua fagocitose
(Beiguelman, 1968
b
).
Em oposio, os macrfagos dos pacientes com hansenase do tipo tuberculide tm
a capacidade de destruir os bacilos de Hansen que fagocitam, razo pela qual as leses
tuberculides, quando examinadas ao microscpio, mostram-se abacilares ou
paucibacilares. A diferena fundamental quanto resistncia tecidual infeco hanseniana
observada nesses dois tipos de hansenase explica a contagiosidade dos pacientes
virchowianos que, na ausncia de tratamento, se tornam bacilferos, bem como a falta de
contagiosidade dos pacientes do tipo tuberculide, que, regra geral, so abacilferos. Foi por
causa dessas diferenas e pelo fato de os pacientes virchowianos no poderem transformar-
se em tuberculides e vice-versa, isto , pelo fato de eles se manterem estveis, que essas
duas formas de hansenase foram denominadas tipos polares.
O grupo dimorfo inclui os pacientes que mostram similaridade com o tipo
virchowiano ou com o tipo tuberculide da hansenase, mas no podem histologicamente
ser classificados em um desses tipos polares, porque suas leses mostram caractersticas
tanto da hansenase virchowiana quanto da hansenase tuberculide em reao. Os
pacientes desse grupo interpolar oferecem risco de contgio porque so bacilferos.
Alguns pacientes dimorfos, que manifestam episdios reacionais sucessivos,
podem, ao final desses episdios, apresentar-se transformados clnica e histologicamente
em pacientes virchowianos. Tais pacientes so os responsveis pelo conceito de
instabilidade atribudo hansenase dimorfa, o que faz consider-la como um grupo e no
como um tipo. Opromolla (1981), entretanto, de opinio que os dimorfos tambm
deveriam constituir um tipo porque, segundo suas observaes, quando um paciente
217
209
dimorfo se transforma em virchowiano, essa transformao no definitiva, pois, se depois
de curados recidivarem eles voltaro a exibir leses dimorfas e no leses virchowianas.
O grupo indeterminado composto por pacientes que apresentam as manifestaes
iniciais da hansenase. Suas leses so infiltrados inflamatrios simples, compostos
basicamente por linfcitos, e localizados, geralmente, em torno dos pequenos filetes
nervosos cutneos e msculos arrectores pilorum. Nesses infiltrados os bacilos de Hansen
so raros ou no demonstrveis. Quando no tratados, os pacientes indeterminados, regra
geral, podem evoluir para um dos tipos polares de hansenase ou para o grupo dimorfo, ao
passo que aqueles sob tratamento podem sarar ou permanecer no grupo indeterminado
durante anos. Como se v, a designao indiferenciado para esse grupo, dada por Rabello
(1976) parece mais adequada.
Em uma amostra de 430 cnjuges de hansenianos do tipo virchowiano, que
conviveram com esses pacientes durante mais de cinco anos aps o incio da doena, o
autor pde constatar que apenas 4% manifestaram esse tipo de hansenase. Dos cnjuges
restantes, 86,7% no exibiram qualquer sinal dessa molstia, enquanto que 9,3%
manifestaram formas abacilferas, pois 5,8% eram do tipo tuberculide e 3,5% pertenciam
ao grupo indeterminado (Beiguelman, 1971, 1972). Ora, tendo em mente que um indivduo
que se mantm sadio aps cinco anos de contato ntimo com um hanseniano bacilfero tem
pouca probabilidade de vir a se contagiar (Quagliato, 1957), os dados a respeito da
manifestao da hansenase em cnjuges de pacientes virchowianos so uma forte
indicao de que a grande maioria das pessoas exibe uma resistncia tecidual proliferao
do M. leprae. Realmente, alm da alta porcentagem de cnjuges de hansenianos que no se
contagiaram (86,7%), observou-se que 5,8% manifestaram o tipo tuberculide de
hansenase. Dito de outro modo, ainda que todos os cnjuges com hansenase
indeterminada (3,5%) evolussem para o tipo virchowiano da doena, o que no
verossmil, poderamos afirmar que 92,5 % das pessoas mostram, seguramente, resistncia
tecidual proliferao do M. leprae.
Os insucessos das numerosas tentativas de infeco experimental de hansenase em
anima nobile realizadas no sculo 19 (Miguez-Alonso, 1966; Peterson e Skinsnes, 1973)
falam, igualmente, a favor da hiptese de que a maioria dos seres humanos apresenta
resistncia infeco pelo M. leprae. Nessas tentativas foram utilizados fragmentos de
218
210
hansenomas, sangue, exsudato pleural e ps de lceras hansenticas, que eram injetadas ou
mantidos em contato com reas escarificadas da pele de indivduos submetidos ao
experimento. De todas essas tentativas, a nica inoculao que resultou em contgio foi
feita em um indivduo que era parente consangneo de hansenianos. Tratava-se de um
assassino havaiano condenado morte, de nome Keanu, que, aos 48 anos de idade, em
1864, optou por ser submetido a uma experincia de inoculao experimental de
hansenase, feita por Edward Arning (1854-1936), como alternativa para no ser executado.
Em 1887 Keanu mostrou sinais de hansenase virchowiana, vindo a falecer em 1892.
Muito ilustrativo da resistncia tecidual que a maioria dos seres humanos oferece
proliferao do bacilo de Hansen so, tambm, os casos de inoculao acidental desse
bacilo, que resultaram em hansenase do tipo tuberculide. Assim, por exemplo, bem
conhecido o relato a respeito de dois soldados norte-americanos, que haviam sido tatuados
no antebrao esquerdo, num mesmo dia de junho de 1943, por um mesmo tatuador de
Melbourne, Austrlia (Porrit e Olsen, 1947). No perodo de janeiro a junho de 1946
apareceu no local das tatuagens dos dois soldados, uma leso anestsica e eritematosa, com
estrutura tuberculide tpica, sendo interessante ressaltar que um dos soldados j tinha
outras tatuagens, mas a leso tuberculide somente apareceu naquela feita em Melbourne.
Terencio de Ias Aguas (1967), por sua vez, descreveu a manifestao de hansenase do tipo
tuberculide em um par de gmeas com trs anos de idade, que haviam recebido trs
transfuses de sangue de um doador virchowiano quando tinham a idade de 20 meses.
2. Associao familial
A constatao de que uma molstia infecciosa apresenta associao familial no
constitui argumento forte para apoiar a hiptese de existncia de um importante
componente gentico dos seres humanos, responsvel pela resistncia ou suscetibilidade ao
microrganismo infeccioso, visto que essa associao pode depender mais da exposio
diferencial ao agente etiolgico da doena do que de uma predisposio hereditria
infeco. Contudo, apesar de a associao familial de uma doena infecciosa no ser
condio suficiente, ela necessria para poder supor a participao de um componente
hereditrio humano na sua manifestao.
Os dados da Tabela 1.8, extrados de Stern (1960), com modificaes, a respeito da
freqncia de tuberculose pulmonar em filhos de casais sem e com essa doena em um ou
219
211
nos dois cnjuges, mostra, claramente, que a tuberculose uma doena familial. De fato, a
proporo de doentes entre os filhos de pai tuberculoso e me sadia (14%) no difere
significativamente daquela observada entre os filhos de pai sadio e me tuberculosa
(13,5%) porque
2
(1)
= 0,106; 0,70 < P < 0,80. Contudo, a proporo de tuberculosos entre
os filhos de casais com um dos cnjuges tuberculoso (13,5%) significativamente maior
2
(1)
= 16,229; P < 0,001) do que a observada entre os filhos de casais sadios (8,3 %) e
significativamente menor
2
(1)
= 36,660; P < 0,001 do que a observada entre os filhos de
pai e me tuberculosos (35,7 %).
Tabela 1.8. Distribuio familial da tuberculose pulmonar.
F i l h o s Genitor
tuberculoso No. Tuberculosos
1.501 125 ( 8,3%)
372 52 (14,0%)
492 65 (13,5%)
Nenhum (327)
Pai (88)
Me (122)
Pai e Me (27)
115 41 (35,7%)

O estudo do contgio intrafamilial de hansenase, quando um ou ambos genitores
manifestavam o tipo virchowiano dessa doena, permitiu observar a distribuio
apresentada na Tabela 2.8 (Beiguelman, 1971,1972). Nessas famlias somente foram
includas pessoas com pelo menos cinco anos de coabitao com o foco virchowiano.
Tabela 2.8. Contgio em filhos e em cnjuges de focos virchowianos aps pelo menos
cinco anos de coabitao com o foco depois do incio da doena. (V - virchowiano; T -
tuberculide; I - indeterminado; D - dimorfo). Dados de Beiguelman (1971, 1972).

% d e c o n t a g i a d o s Foco
Virchowiano
Comunicantes
V T I D Total
Filhos (346) 11,0 1,2 4,9 0,3 17,4
Filhas (334) 7,5 1,8 3,0 - 12,3 Pai (167)
Total (680) 9,3 1,4 4,0 0,2 14,9
Filhos (180) 11,1 1,7 3,9 - 16,7
Filhas (176) 7,4 2,2 5,1 - 14,7 Me (92)
Total (356) 9,3 1,9 4,5 - 15,7
Filhos (74) 25,7 5,4 8,1 - 39,2
Filhas (55) 20,0 1,8 1,8 - 23,6 Pai e Me (30)
Total (129) 23,2 3,8 5,4 - 32,4
Mulher (271) 2,9 6,3 3,7 - 12,9
Marido (159) 5,0 5,0 3,1 - 13,8
Marido (271)
Mulher (159)
Total (430) 4,0 5,8 3,5 - 13,3

220
212
Na Tabela 2.8 fica logo evidente que, ao lidar com o risco intrafamilial de contgio
da hansenase, devemos distinguir os tipos e grupos dessa doena. Realmente, se tal
distino no tivesse sido feita seramos induzidos a concluir que a taxa de contgio da
hansenase entre cnjuges (13,3%), com contato ntimo e prolongado, no difere
significativamente daquela observada em filhos de pai (14,9 %) ou de me (15,7 %) com o
tipo virchowiano da doena. Entretanto, quando se levam em conta os tipos e grupos de
hansenase torna-se claro que os parentes consangneos de pacientes virchowianos tm
maior probabilidade de mostrar o mesmo tipo polar de hansenase (9,3 %) do que os
cnjuges (no-consangneos) desses pacientes (4%), apesar do maior contato entre esses
ltimos. Essa concluso foi confirmada por Smith et al. (1978), que observaram ser a
hansenase virchowiana, em famlias filipinas, cerca de trs vezes mais prevalente em
indivduos com pai ou me virchowianos do que em filhos de pais sem hansenase. Essa
diferena no foi constatada quando os filhos de pacientes com outras formas de hansenase
foram comparados aos filhos de casais no-hansenianos.
Outra concluso que pode ser extrada dos dados da Tabela 2.8 que a freqncia
de hansenase virchowiana nos filhos de casais com um dos cnjuges afetado por esse tipo
de hansenase no depende do sexo do genitor hanseniano. Por coincidncia, a proporo
de indivduos virchowianos nas famlias em que o pai manifestava hansenase virchowiana
foi exatamente a mesma observada nos casos em que o genitor virchowiano era a me
(9,3%).
A freqncia significativamente mais alta de pacientes virchowianos entre os filhos
de pai e me virchowianos (23,2%) est de acordo com a hiptese de que deve existir um
componente gentico do hospedeiro responsvel pela proliferao do M. leprae. Entretanto,
est claro que esses dados tambm podem ser usados para enfatizar a importncia que a
maior exposio ao M. leprae teria para a manifestao da hansenase virchowiana.
A associao familial de uma molstia infecciosa, em uma populao que habita
uma regio onde ela tem prevalncia alta, tambm pode ser demonstrada pelo estudo de
irmandades que incluem pelo menos um indivduo com a doena (Beiguelman, 1968
a
).
Esse tipo de anlise leva em conta que, nas irmandades, se a probabilidade de encontro de
um indivduo com a molstia infecciosa em estudo for semelhante prevalncia dessa
doena na populao, ento o nmero observado de irmandades com um e com mais de um
221
213
caso afetado por tal doena no deve diferir daquele esperado numa distribuio binomial
truncada. Desse modo, em N irmandades com um determinado tamanho n, o nmero
esperado daquelas com somente um doente ser S =
n
n
p
q np N

1
) (
1
, enquanto que o nmero
esperado de irmandades com mais de um doente ser M =
n
n n
p
q np p N
+

1
)] ( 1 [
1
. Nessas
frmulas q a probabilidade de ocorrncia de um doente e p = 1 - q a probabilidade de
isso no acontecer. Evidentemente, para conhecer o total de irmandades com somente um
doente e com mais de um doente bastar obter os somatrios de S e de M, respectivamente.
Esse mtodo foi aplicado em 1968, num estudo de 961 irmandades, que constituam,
praticamente, todas aquelas com 2 at 15 indivduos residentes em Campinas, SP, que
incluam pelo menos um hanseniano (Beiguelman, Dallglio e Silva, 1968). Depois de
atribuir diferentes valores a q, constatou-se que a hiptese de recorrncia familial aleatria
da hansenase somente ficava satisfeita se a prevalncia dessa molstia tivesse um valor
entre 80 a 100 por 1.000 habitantes (Tabela 3.8). Visto que isso um absurdo, pois a
prevalncia da hansenase em Campinas nunca havia atingido atingiu 3 por 1.000
habitantes, a hiptese de que a recorrncia familial dessa doena aleatria teve que ser
rejeitada, aceitando-se a hiptese alternativa de que ela apresenta associao familial.
Tabela 3.8. Distribuio de 961 irmandades com pelo menos um hanseniano ( n = tamanho
da irmandade; N = nmero de irmandades; q = prevalncia da molstia). Dados de
Beiguelman, DallAglio e Silva (1968).
Irmandades N
o
. de hansenianos N
o
. esperado de irmandades
com um nico hanseniano
N N
1 2 3 4 5 6 7 q = 0,003 q = 0,080 q = 0,100
2 65 63 2 - - - - - 64,8* 62,3 61,6
3 109 92 10 7 - - - - 108.3* 100,0* 97,7
4 132 109 19 4 0 - - - 130,8* 116,0 111,9
5 132 106 17 6 3 0 - - 130,4* 111,0 105,7
6 140 107 26 5 2 0 0 - 137,9* 112,5 105,8
7 110 84 18 5 3 0 0 0 108,0* 84,4 78,4
8 108 74 18 9 4 2 0 1 105,7* 79,2 72,6
9 67 49 12 3 1 1 1 0 65,4 46,9 42,4*
10 61 44 6 4 2 2 2 1 59,4* 40.7 36,3*
11 18 15 2 1 0 0 0 0 17,5* 11,5 10,1
12 13 10 2 0 1 0 0 0 12,6* 7,9 6,8
13 4 2 2 0 0 0 0 0
14 1 0 0 1 0 0 0 0
15 1 1 0 0 0 0 0 0
3,8
1,0 *
1,0
2,3
0,5
0,5
2,0
0,5
0,4
Total 961 756 134 45 16 5 3 2 946,6* 775,8 732,2
* Desvios significativos.
222
214
Essa concluso no pde ser confirmada por Morton et al. (1972), que estudou
irmandades do Atol de Pinguelape, na Micronsia, onde a prevalncia da hansenase era
extremamente alta, pois, de acordo com Sloan et al. (1972) ela era de 66: 1.000 e, de acordo
com Morton et al. (1972), ela atingia 81,6: 1.000. De fato, na Tabela 4.8 pode-se constatar
que a hiptese nula de recorrncia aleatria da hansenase nas irmandades estudadas por
Morton et al. (1972) tem que ser aceita, uma vez que as propores observadas no se
desviam significativamente, seja quando se emprega q = 0,066, seja quando se usa
q = 0,0816, isto , quando se tomam as prevalncias citadas, respectivamente, por Sloan et
al. (1972) e por Morton et al. (1972).
Tabela 4.8. Distribuio de 79 irmandades da Micronsia com pelo menos um hanseniano
(n = Tamanho da irmandade; N = nmero de irmandades; q = prevalncia da molstia).
Dados de Morton et al. (1972).

Irmandades N
o
. de
hansenianos
N
o
. esperado de irmandades
com um nico hanseniano
n N 1 2 q = 0,066 q = 0,0816
2 15 15 0 14,49 14,36
3 11 8 3 10,26 10,08
4 9 8 1 8,10 7,88
5 13 12 1 11,29 10,89
6 10 8 2 8,38 7,99
7 7 5 2 5,65 5,34
8 8 6 2 6,22 5,83
9 2 0 2 1,50 1,39
10 1 1 0 0,72 0,66
11 2 1 1 1,39 1,26
12 1 0 1 0,67 0,60
Total 79 64 15 68,67 66,28

Essa discrepncia decorre, evidentemente, do surpreendente nmero reduzido de
irmandades com mais de um caso de hansenase, no estudo de Morton et al. (1972). Alis,
numa populao com to alta prevalncia de hanseniase, como a estudada no Atol de
Pinguelape, chama a ateno no apenas esse fato, mas a constatao de que nas
irmandades estudadas houve, no mximo, dois indivduos afetados por essa molstia.
Sabendo-se que:
1. poca das investigaes dessas famlias, a freqncia de pacientes virchowianos
entre os hansenianos do Atol de Pinguelape era, praticamente, a metade (22%, segundo
Sloan et al.,1972) da observada em hansenianos brasileiros (45%, segundo Mattos, 1964);
223
215
2. nas famlias de pacientes virchowianos a probabilidade de encontro daquelas com
mais de um hanseniano o dobro da estimada para hansenianos com outra forma da
molstia (Kapoor, 1963);
parece plausvel supor que a discrepncia entre os resultados observados em Campinas e no
Atol de Pinguelape possam ser conseqncia da menor proporo de pacientes
virchowianos na populao dessa ilha da Micronsia.
De qualquer modo, atualmente, todos os trabalhos que se seguiram a esses aqui
mencionados vieram a confirmar a existncia de associao familial na hansenase.
3. Maior concordncia da molstia infecciosa em gmeos monozigticos do que em
dizigticos
Quando se constata que a proporo de pares de gmeos concordantes quanto a uma
molstia constitucional significativamente mais alta entre os monozigticos do que entre
os dizigticos, aceita-se logo que tal doena depende de um componente gentico
importante. Essa concluso a respeito da participao de um componente gentico
importante dos seres humanos tambm pode ser estendida a muitas molstias infecciosas
que apresentam maior concordncia em pares monozigticos do que em dizigticos. Assim,
por exemplo, em dados a respeito de 308 tuberculosos que tinham um irmos gmeo
verificou-se que 78 eram monozigticos e 230 dizigticos (Kallmann e Reisner, 1943). Ao
constatar que 68 dos 78 pares monozigticos (87,2%) eram concordantes quanto
tuberculose, enquanto apenas 59 dos 230 pares dizigticos (25,6%) mostravam
concordncia quanto a essa doena, ficava fcil concluir que a suscetibilidade e a
resistncia ao Mycobacteriutn tuberculosis dependem de um componente gentico
importante dos seres humanos, porque
2
= 90,997; 1 g.l.; P << 0,001.
Os dados a respeito da poliomielite paralisante em gmeos (Herndon e Jennings,
1951) tambm permitem concluir a favor da importncia de um componente gentico
humano para a manifestao dessa doena, pois a proporo de concordncia de
poliomielite paralisante em 14 pares monozigticos foi de 35,7%, enquanto que em 33
pares dizigticos apenas 6,1 % foram concordantes.
O mtodo dos gmeos no pode, entretanto, ser estendido a todas molstias
infecciosas, sem que sejam tomadas algumas cautelas. De fato, em relao a doenas como
a hansenase, que se manifestam sob diferentes expresses clnico-patolgicas, os estudos
de gmeos no podem ficar restritos a uma simples comparao da proporo de
224
216
concordncia da molstia em pares de gmeos monozigticos e dizigticos coletados
aleatoriamente, sendo necessrio que essa coleta obedea algumas condies (Beiguelman,
1972, 1974, 1978)
A primeira dessas condies a de que tanto os pares monozigticos quanto os
dizigticos tenham as mesmas oportunidades de exposio ao agente infeccioso. A melhor
maneira de satisfazer essa condio , pois, averiguar os gmeos a partir de pacientes que
oferecem risco de contgio. Se a doena estudada fosse a hansenase, os gmeos deveriam
ser averiguados a partir de pacientes bacilferos. Os pacientes virchowianos so a melhor
opo para servirem de caso-ndice, porque os dimorfos so instveis. Os pacientes com
hansenase tuberculide em reao, apesar de poderem mostrar alto ndice baciloscpico,
tambm no podem ser considerados como caso-ndice, porque muitos deles podem ficar
bacteriologicamente negativos sem tratamento (Bechelli e Guinto, 1970).
Se a molstia infecciosa ocorrer mais freqentemente em indivduos de um dos
sexos, como o caso da hansenase, que, pelo menos em pessoas com mais 14 anos, incide
mais freqentemente naquelas do sexo masculino (Beiguelman, Silva e DallAglio, 1968),
deve-se comparar pares masculinos monozigticos e dizigticos separadamente dos
femininos. Os pares de gmeos dizigticos de sexos diferentes no devem ser includos
para comparao.
A terceira condio de importncia fundamental a de incluir somente pares
informativos na amostra de pares monozigticos e dizigticos a serem investigados quanto
concordncia da molstia infecciosa. No caso da hansenase, os pares de gmeos que
incluem pelo menos um paciente com hansenase indeterminada ou dimorfa no podem ser
considerados como informativos, porque a concordncia ou discordncia observada pode
ser espria, visto que tanto os pacientes indeterminados quanto os dimorfos so instveis.
Alm disso, os pacientes com hansenase indeterminada no podem ser includos entre os
casos-ndice para estudo de gmeos, porque apresentam ndice baciloscpico baixo, no
sendo, por isso, contagiosos.
Os pares compostos por gmeos com hansenase tuberculide tambm no podem
ser utilizados para comparao da proporo de concordncia da hansenase, seja por causa
de seu baixo ndice baciloscpico, seja pelo vis que podem provocar. Realmente, pelo fato
de que, s vezes, as leses tuberculides no so percebidas, os casos de hansenase
225
217
tuberculide que so espordicos so menos freqentemente detectados do que aqueles que
ocorrem em famlias com mais de um hanseniano. Por isso, certas situaes de amostragem
poderiam propiciar um excesso de pares concordantes em um ou outro grupo de gmeos, o
que distorceria as concluses em um ou outro sentido, sendo essa distoro impossvel de
ser avaliada.
A essa altura parece claro que, no caso da hansenase, os gmeos devem ser
averiguados a partir de pacientes virchowianos, sendo includos para estudo apenas os pares
que tm um gmeo do mesmo sexo afetado por hansenase virchowiana ou tuberculide.
Quando os dois elementos de um par so virchowianos eles so classificados como
concordantes, sendo discordantes os pares compostos por um gmeo virchowiano e outro
tuberculide. Tambm podem ser classificados como discordantes os pares de gmeos que
incluem um paciente virchowiano e um indivduo sadio, desde que este ltimo tenha
convivido com o doente durante mais de cinco anos aps o incio da hansenase. claro
que a incluso desses pares para anlise depende, tambm, da gravidade da hansenase
virchowiana e da regularidade do tratamento do paciente, visto que a contagiosidade
depende desses fatores.
Lamentavelmente, os estudos de gmeos para investigar a importncia da
variabilidade gentica humana na determinao da suscetibilidade infeco pelo M.
leprae, alm de poucos (Spickett, 1962; Mohamed-Ali, 1965; Mohamed-Ali e Ramanujam,
1966; Chakravartti e Vogel, 1973, 54), no levaram em considerao os requisitos aqui
apresentados.
Antes de encerrar este tpico sobre estudo de gmeos importante assinalar que, se
a proporo de concordncia de pares monozigticos for alta em relao a uma molstia
infecciosa, mas no diferir significativamente daquela observada nos pares dizigticos, isso
no servir para concluir que no existe um componente gentico importante na
determinao dessa molstia. Realmente, se a grande maioria dos indivduos de uma
populao tiver um componente gentico que confere suscetibilidade a um certo agente
infeccioso, o fato de os gmeos monozigticos terem o mesmo gentipo ter pouca
influncia sobre os resultados, pois os dizigticos tambm tero alta probabilidade de
possuir o gentipo que determina suscetibilidade infeco.

226
218
4. Risco emprico de contrair a molstia infecciosa correlacionado ao coeficiente de
consanginidade entre o comunicante e o foco.
Se o risco emprico de um indivduo contrair uma molstia infecciosa, que uma
probabilidade calculada com base nas freqncias observadas, for proporcional ao grau de
parentesco consangneo entre ele e o foco, esse resultado poder ser utilizado como um
argumento a favor da existncia de um componente gentico importante que intervm no
condicionamento da suscetibilidade infeco em estudo. Contudo, no podemos ignorar
que a consanguinidade prxima est quase sempre associada com a contigidade estreita e
com perodo mais longo de coabitao.
5. Variao racial da prevalncia ou da incidncia da molstia infecciosa
Visto que as diferenas raciais decorrem da diversidade das freqncias gnicas, a
variao racial da prevalncia ou da incidncia de uma molstia infecciosa poder ser um
indcio da existncia de um componente gentico importante na determinao da
suscetibilidade a seu agente etiolgico, mormente se os diferentes grupos raciais analisados
viverem em um mesmo habitat e no houver diferenas scio-culturais e econmicas entre
eles. Por isso, os dados a respeito da incidncia mdia anual de poliomielite no Hava,
durante o perodo entre 1939 e 1947, juntamente com os estudos de gmeos, falam a favor
da existncia de um componente gentico determinador da suscetibilidade ao vrus
causador dessa doena (Sabin, 1951). Assim, entre crianas que viviam na mesma
vizinhana e frequentavam escolas sem segregao racial foram constatados os seguintes
valores de incidncia por 100.000: caucasides = 10,2; parcialmente havaianos = 9,0;
japoneses = 3,9; chineses = 2,7; filipinos = 1,6; havaianos = 1,3.
Em relao tuberculose bastante conhecido o fato de que os judeus asquenazitas
(oriundos da Europa central) apresentavam menor taxa de mortalidade por tuberculose do
que os no-judeus que com eles conviviam, apesar de os dois grupos mostrarem a mesma
proporo de positividade prova tuberculnica (Perla e Marmorston, 1941). O mesmo,
entretanto, no ocorre com os judeus de origem iemenita, cuja alta suscetibilidade
tuberculose atribuda ao fato de no terem estado sujeitos presso seletiva dessa doena,
que grassou durante sculos nos guetos europeus (Dubos e Dubos, 1952).
Igualmente conhecida a baixssima resistncia que as populaes indgenas das
Amricas tinham varola, atribuindo-se a essa doena a responsabilidade pela dizimao
de cerca da metade dos Aztecas. Acredita-se, inclusive, que a varola tenha sido transmitida
227
219
a esse povo em 1520 por um dos soldados de Cortez e que um dos primeiros exemplos da
guerra biolgica tenha sido dado por colonizadores norte-americanos no sculo 19.
Conhecendo a alta suscetibilidade dos ndios varola, alguns desses colonizadores teriam
distribudo, propositalmente, mantas infectadas por indivduos variolosos aos indgenas,
causando, com isso, o extermnio de grande nmero de ndios Mandan, Assinboin e Crow
(Motulsky, 1960).
A observao de que uma molstia infecciosa ocorre com freqncia elevada ou que
ela causa maior taxa de mortalidade em populaes que constituem pequenos isolados
genticos, no s pode falar a favor de que existe a interveno de um componente gentico
na determinao da suscetibilidade molstia, mas que o mesmo pode ser recessivo. Isso
porque nos isolados de pequeno tamanho o coeficiente mdio de endocruzamento
elevado, proporcionando, assim, maior probabilidade de encontro de homozigotos. Os
dados a respeito das altas taxas de contgio, de bito e de paralisia causadas pela
poliomielite em isolados canadenses da Groenlndia e em algumas ilhas vem ao encontro
das sugestes de recessividade da suscetibilidade ao vrus dessa enfermidade que foram
apresentadas na literatura pertinente a partir de estudos familiais (Addair e Snyder, 1942;
Aycock, 1942; Sabin, 1951).
Foi a observao de que entre os negros africanos era altssima a proporo
daqueles que mostram resistncia completa malria causada pelo Plasmodium vivax que
conduziu pesquisa da causa gentica dessa resistncia. Sabendo-se, tambm, que em
caucasides um acontecimento raro o encontro de indivduos sem os antgenos Fy
a
e Fy
b

do sistema sangneo Duffy, isto , com o grupo sangneo Fy(a-b-), decorrente do
gentipo FyFy, e que em negros africanos a freqncia desse grupo sangneo muito alta,
podendo atingir valores, muitas vezes at de 100%, como se pode constatar nos dados
coletados por Mourant et al. (1976), passou a ser de crucial importncia investigar a
participao desse sistema sangneo na determinao da resistncia ao P. vivax.
Graas ao trabalho de Miller et al. (1976) ficou-se sabendo que a presena dos
antgenos Fy
a
ou Fy
b
ou de ambos na superfcie das hemcias condio necessria para
que os merozotos penetrem nessas clulas. Desse modo, os indivduos com gentipo,
FyFy, isto , com grupo sangneo Fy(a-b-) ficam preservados da malria por P. vivax, pois
suas hemcias no oferecem receptores aos merozotos. Essa proteo somente
228
220
encontrada em indivduos homozigotos FyFy, mas no em heterozigotos do gene Fy,
conforme ficou demonstrado numa investigao dos grupos sangneos do sistema Duffy
ao nvel molecular em uma rea de malria endmica (Cavasini et al., 2001).
Apesar de a infeco de indivduos saudveis pelo P. vivax raramente resultar em
morte, pode-se supor que ela tivesse provocado bito ao afetar crianas subnutridas e
sujeitas a outras doenas infecciosas endmicas, como o caso, at hoje, de numerosas
crianas africanas. Desse modo poder-se-ia explicar a eliminao dos genes Fy
a
e Fy
b
das
populaes negras da frica e o aumento do alelo Fy, at o P. vivax desaparecer dessa
regio. claro, porm, que esse fenmeno notado na frica pode ter outra verso. Assim,
pode-se supor que as populaes negras africanas eram quase todas Fy(a-b-) e que, por isso,
no foi possvel malria causada pelo P. vivax tomar-se endmica entre elas (Livingstone,
1984).
Aqui parece importante assinalar que o reconhecimento da explicao monognica
para a resistncia dos seres humanos infeco pelo P. vivax ajudou a abalar a tendncia de
generalizar a interpretao polignica para todos os mecanismos de resistncia e
suscetibilidade s molstias infecciosas, que existia entre os geneticistas. Por sinal, essa
tendncia era descabida, visto que os estudos de experimentao em animais, ao demonstrar
que algumas infeces em mamferos dependiam de sistemas monognicos dos animais
experimentais, permitiam supor que o mesmo mecanismo pudesse atuar nos seres humanos.
Realmente, de h muito j se sabia que a inoculao intracerebral do vrus da febre
amarela em camundongos de quatro semanas provoca 100% de mortalidade nos da
linhagem Swiss e nenhuma letalidade nos da linhagem Pri (Sabin, 1952). Tal inoculao
tambm no provoca mortalidade nos camundongos obtidos por cruzamento Swiss Pri
(gerao F
1
), nem naqueles obtidos dos cruzamentos com os da linhagem Pri. Contudo, a
inoculao da mesma dose provoca uma proporo de mortalidade que no se desvia
significativamente de 25% nos filhos de hbridos de Swiss com Pri cruzados entre si
(gerao F
2
), e de 50% nos hbridos de F
1
cruzados com Swiss. Como se v, tais resultados,
resumidos na Tabela 5.8, permitem aceitar que a suscetibilidade ao vrus da febre amarela
nos camundongos determinada monogenicamente e supor que uma situao semelhante
exista na espcie humana.
229
221

Tabela 5.8. Resultados da inoculao intracerebral de 10.000 vrus de febre amarela
(linhagem UD) em camundongos de quatro semanas (Sabin, 1952).
Camundongos Mortalidade (%) Gentipo
Linhagem No. Obs. Esp. Pais Prole
Swiss 300 100 100 aa aa aa
Pri 100 - - AA AA AA
F
1
51 - - aa AA Aa
F
2
213 28,2 25 Aa Aa AA: 2Aa: aa
F
1
Pri 79 - - Aa AA AA: Aa
F
2
Swiss 90 50 50 Aa aa Aa: aa

Outro dado interessante obtido da experimentao animal e que pode ser estendido
espcie humana diz respeito ao fato de que certos fatores hereditrios conferem resistncia
a vrios microrganismos filogeneticamente relacionados. Assim, por exemplo, o gene que
condiciona o fator depressor da multiplicao de vrus no camundongo protege-o contra
todo um grupo de vrus afins (febre amarela, febre oriental do Nilo, encefalite St. Louis e
encefalite tumoral primaveril), mas no lhe d proteo a infeces por outros vrus que
atacam o sistema nervoso central (encefalomielite oriental e ocidental, poliomielite, raiva,
meningite linfoccita, herpes vrus e febre do Rift Valley (Sabin, 1954).

6. Possibilidade de sobrepor os resultados da experimentao em animais a observaes
na espcie humana
A possibilidade de sobrepor os resultados da experimentao em animais a
observaes feitas na espcie humana pode ser usada para indicar a existncia de um
componente gentico importante relacionado resistncia e suscetibilidade a molstias
infecciosas. Aos exemplos mencionados acima podemos acrescentar as observaes feitas
na ndia, a respeito da taxa de mortalidade de ratos por peste bubnica (Sokhey e Chitre,
1937), as quais tm sido usadas como argumento falando a favor da existncia de um
componente gentico que interviria na determinao da suscetibilidade Pasteurella pestis.
Esses autores inocularam uma quantidade padro de P. pestis em ratos capturados
em diferentes cidades da ndia e verificaram que a taxa de mortalidade por peste entre esses
animais era inversamente proporcional ao perodo de tempo em que a cidade esteve exposta
doena. De fato, nas cidades em que no havia sido assinalada a ocorrncia de peste nos
30 anos anteriores captura dos animais, a taxa de mortalidade dos ratos atingiu 91%,
230
222
enquanto que nas cidades onde a ocorrncia de peste havia sido recente a taxa de
mortalidade era de 10%.
Se essa concluso for extrapolada para as populaes humanas, as observaes de
que na frica do Sul os descendentes de europeus so mais resistentes peste pulmonar do
que os negros, e estes mais resistentes do que os de origem asitica, poderiam ser
interpretadas como uma decorrncia de causas genticas. Assim, os descendentes de
europeus seriam aqueles cujos ancestrais passaram pelo crivo da seleo natural causada
pela peste que, no sculo 14, exterminou, no mnimo, um quarto da populao europia.
Essa interpretao, entretanto, pode ser criticada, pois as condies scio-econmicas das
populaes caucasides e no-caucasides da frica do Sul so bem diferentes.
0 trabalho de Lurie e de sua escola (Lurie et al., 1952), a respeito da seleo de
linhagens de coelhos resistentes e suscetveis tuberculose, permitem tomar os resultados
dessa experimentao como modelo para interpretar a suscetibilidade tuberculose no
homem. De acordo com esses trabalhos, as linhagens de coelhos altamente resistentes ao
Mycobacterium tuberculosis cruzadas com as linhagens altamente suscetveis ao bacilo,
produziram uma gerao F
1
com resistncia intermediria. O retrocruzamento dos
indivduos da gerao F
1
com os da linhagem altamente resistente deu origem a indivduos
com resistncia semelhante a essa ltima, enquanto que o retrocruzamento dos indivduos
da gerao F
1
com os da linhagem suscetvel deu origem a indivduos mais resistentes do
que os da linhagem ancestral suscetvel. Lurie e seus colaboradores concluram que na
resistncia natural tuberculose intervm fatores mltiplos, complexos e cumulativos, mas
que os fatores que condicionam resistncia tuberculose podem ser interpretados como
dominantes em relao queles que condicionam suscetibilidade.
7. Associao entre polimorfismos e molstias infecciosas
A investigao de possveis associaes entre polimorfismos genticos e molstias
infecciosas uma linha de trabalho que j foi mais utilizada por geneticistas do que ela o
hoje. Nesse tipo de pesquisa, o objetivo principal pode ser o de investigar se uma
determinada molstia infecciosa estaria includa entre as foras seletivas que,
eventualmente, contribuem para a manuteno de um ou de mais polimorfismos, ou pode
ser o oposto, isto , o de averiguar se possvel explicar a suscetibilidade e a resistncia a
231
223
uma certa molstia infecciosa por intermdio da associao entre ela e um determinado
polimorfismo gentico.
Aparentemente, deveria dar na mesma ser um ou outro o objetivo principal desse
tipo de trabalho, porque a metodologia de investigao idntica. Isso, porm, no
verdade, porque o nvel de exigncia em relao aos resultados difere muito segundo a
finalidade da pesquisa. De fato, no primeiro caso, a deteco de uma associao, ainda que
pequena, entre o polimorfismo e a molstia, desde que significativa, j satisfaz o
pesquisador, porque tal resultado pode contribuir para elucidar a manuteno do
polimorfismo estudado. Entretanto, quando o objetivo principal o encontro de uma
explicao para a suscetibilidade ou resistncia a uma molstia infecciosa, a associao
entre o polimorfismo que est sob anlise e a doena deve, evidentemente, ser muito alta,
para que tal associao possa ter valor diagnstico e(ou) prognstico.
As pesquisas que perseguiram esses objetivos mostraram um nmero aprecivel de
resultados negativos ou contraditrios (Beiguelman, 1967, 1982, 1983) porque, na maioria
das vezes, os polimorfismos genticos investigados foram escolhidos aleatoriamente, isto ,
sem que houvesse qualquer indicao lgica de que a suscetibilidade doena estudada
pudesse depender dos genes polimrficos sob anlise. Isso no significa, claro, que
mesmo quando se tem uma indicao lgica para investigar a associao entre um
polimorfismo e uma doena infecciosa deve-se esperar, obrigatoriamente, o encontro de um
resultado positivo.
Realmente, sabe-se, por exemplo, que muitos microrganismos tm especificidades
serolgicas semelhantes aos aglutingenos A, B e H do sistema sangneo ABO. Seria
lgico, pois, que as pessoas do grupo sangneo A ou AB fossem mais suscetveis a
infeces por microrganismos com antgenos A-smiles, porque elas so incapazes de
produzir aglutinina anti-A e, dessa maneira, se defender dessas infeces. Por razes
anlogas, as pessoas do grupo sangneo B ou AB deveriam ser mais suscetveis a
microrganismos com antgenos B-smiles, e as do grupo sangneo O s bactrias com
antgenos H-smiles. Essas hipteses, no entanto, no puderam ser comprovadas, talvez
porque os microrganismos tm mltiplas especificidades antignicas dentre as quais as A,
B e H-smiles no so, necessariamente, as mais importantes (Springer e Wiener, 1962).
232
224
Um outro tipo de abordagem, no campo de estudos aqui em discusso, o de
procurar averiguar se um dentre os vrios caracteres que definem a norma de reao dos
seres humanos a um agente infeccioso constitui um polimorfismo gentico (Beiguelman,
1967). Esse enfoque, que requer o conhecimento da fisiopatologia da molstia, deu certo na
hansenase, pelo estudo da distribuio familial da reao de Mitsuda (Beiguelman, 1962,
1965, 1971, 1982, 1983; Beiguelman e Quagliato, 1965; Feitosa et al., 1996), como
tivemos oportunidade de verificar no captulo sobre A anlise familial de polimorfismos
ao estudarmos essa reao cuja positividade indica resistncia hansenase virchowiana
(Dharmendra e Chatterjee, 1955; Quagliato, 1962).

O ESTUDO DE ALGUNS MODELOS
As dificuldades existentes para investigar os mecanismos genticos que interferem
na determinao da resistncia e suscetibilidade s infeces no devem impedir a anlise
de modelos a respeito da seleo natural, que levem em conta as molstias infecciosas. Ao
contrrio, tal tipo de discusso deve ser estimulado, pois os genes que determinam
anomalias constitucionais tm dinmica bastante diferente daquela que apresentam os genes
responsveis pela suscetibilidade a infeces.
De fato, quando se estuda o efeito seletivo contra anomalias constitucionais,
considera-se que elas sempre estiveram sujeitas a alto coeficiente seletivo, o que equivale a
aceitar que os genes por elas responsveis sempre tiveram baixa freqncia na populao.
Contudo, em relao a genes que conferem suscetibilidade a infeces, pode-se aceitar que,
em um determinado ambiente e durante um certo tempo, os caracteres determinados por
tais genes no estiveram, praticamente, sujeitos a seleo, o que pode permitir que eles
sejam encontrados com freqncia elevada na populao, pelo menos at o incio do
processo seletivo.
Iniciemos, pois, as discusses deste tpico supondo um par de alelos autossmicos
A,a encontrados com freqncias p e q iguais (p = q = 0,5), em uma populao que est em
equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos AA, Aa e aa. Suponhamos, ainda,
que o alelo A, tanto em homozigose quanto em heterozigose confere suscetibilidade a uma
infeco por um microrganismo X, que provoca a morte dos indivduos a ele suscetveis, e
que est ausente do ambiente onde vive a populao de nosso exemplo.
233
225
Se o microrganismo X for introduzido no ambiente em que vive a populao terica
em apreo, vrias situaes podero ser vislumbradas. A mais extrema aquela na qual
todos os indivduos AA e Aa so eliminados da populao em uma nica gerao, aps uma
epidemia que exterminaria praticamente 75% dos indivduos que a compem, pois
admitimos que os alelos A e a tm freqncias idnticas (p = q = 0,5). Outras situaes que
podemos entrever levam em conta a possibilidade de o coeficiente seletivo contra os
portadores do gene A no aumentar de s = 0 para s = 1, mas que s tome valores
intermedirios (0 < s < 1) em conseqncia de:
a) teraputica que impea a mortalidade de parte dos portadores do gene A, mas no
impea as seqelas da doena provocada pelo organismo X em parte ou em todos os
indivduos AA e Aa;
b) ocorrncia de mutantes do microrganismo X, que provocam uma molstia sem as
caractersticas de malignidade do microrganismo original;
c) distribuio geogrfica ou estratificao da populao, capaz de proporcionar
diferentes oportunidades de contgio aos portadores do alelo A.
Nessas condies, evidente que a freqncia do gene A diminuiria mais
lentamente, sendo o processo seletivo sustado somente aps a erradicao do
microrganismo X ou pela vacinao de todos os indivduos suscetveis.
Consideremos, agora, que, na populao de nosso exemplo, o gene a fosse o
responsvel pela suscetibilidade infeco fatal provocada pelo microrganismo X. Nesse
caso, admitindo seleo total de todos os indivduos homozigotos aa, ter-se-ia, no momento
em que se iniciasse o processo seletivo, que a eliminao do gene a seria feita com grande
intensidade durante as primeiras geraes de seleo. Entretanto, medida que esse gene
diminusse a sua freqncia, o efeito da seleo seria menos intenso, como se pode verificar
na Figura 2.8. Assim, duas geraes aps a inicial a freqncia do alelo a se reduziria
metade, pois passaria de q = 0,5 para q
2
=
q
q
2 1+
= 0,25. J, por exemplo, a diferena da
freqncia do alelo a entre a 10
a
e a 11
a
gerao sob seleo total dos indivduos aa seria
mnima porque q
10
= 0,0833 e q
11
= 0,0769, o que equivale a dizer que a freqncia do alelo
a na 11
a
gerao corresponderia a 92% da observada na gerao anterior.
234
226
Se admitirmos a atuao de fatores que tornem a seleo dos indivduos aa
incompleta, concluiremos que tais fatores sero mais eficazes para a preservao do gene a
do que para a preservao do alelo A quando os portadores de A esto sujeitos a processo
seletivo. Em condies semelhantes, a seleo contra portadores de genes com efeito
dominante mais eficiente do que aquele que opera contra indivduos com um fentipo
recessivo.

Figura 2.8. Efeito da seleo total, durante 20 geraes, contra um gene que somente se
expressa em homozigose e que, na gerao inicial, ocorre com alta freqncia na
populao.

Consideremos, agora, o caso de a suscetibilidade infeco pelo microrganismo X
ter determinao polignica. A ttulo de exemplificao levemos em conta apenas dois
pares de alelos (A,a e Bb), em uma populao em equilbrio gentico em relao aos
gentipos por eles determinados, e analisemos os resultados de duas situaes alternativas,
isto , que somente os indivduos com o gentipo aabb so suscetveis ou que somente eles
so resistentes infeco pelo microrganismo X.
No caso de apenas os indivduos aabb serem suscetveis, o efeito seletivo seria
comparvel quele em que o gentipo aabb determina uma anomalia constitucional sujeita
seleo. Em outras palavras, o processo seletivo contra o sistema polignico ser menos
eficiente do que aquele que opera contra sistemas monognicos. Por outro lado, em
235
227
decorrncia da lentido da eliminao dos genes de sistemas polignicos, haver mais
tempo para o desenvolvimento de mutantes do microrganismo X que provocam infeces
com caractersticas benignas.
Ao considerar a segunda alternativa, isto , a de que somente os indivduos aabb so
resistentes infeco fatal pelo microrganismo X, tem-se que, em uma populao na qual
os genes A,a e B, b ocorrem com a mesma freqncia (p
1
= q
1
= p
2
= q
2
= 0,5) haveria uma
verdadeira catstrofe quando esse microrganismo fosse introduzido na populao. De fato,
em uma nica gerao poderia haver a eliminao de 93,75% dos indivduos, porque
1 - q
4
= 1 - 0,0625 = 0,9375.
bvio que as concluses a respeito de dois pares de alelos podem ser extrapoladas
para situaes em que se deve aceitar a participao de mais de dois pares. Desse modo,
considerando a primeira alternativa, isto , a de que somente os indivduos homozigotos em
relao a todos os pares de alelos estariam sujeitos a seleo, ter-se-ia que, em relao a um
grande nmero de pares de alelos, a seleo seria tanto menos eficiente quanto maior fosse
o nmero desses pares. Levando em conta a segunda alternativa, isto , a de que somente os
homozigotos em relao a todos os pares de alelos seriam preservados, ter-se-ia que os
resultados seriam tanto mais catastrficos quanto maior fosse o nmero de pares de genes
em jogo na determinao do fentipo. Evidentemente, possvel vislumbrar outras
situaes que levam em conta a seleo contra vrios estados heterozigticos.

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Beiguelman , Bernardo

GENTICA DE POPULAES HUMANAS. /

, pois h dois ancestrais comuns a seus genitores e seis passos nas

. De fato, considerando que, no caso das anomalias

= 2,78, e, em relao ao gene B, i =

= 0,04. Entretanto, a freqncia dos genes a e b no sofrer

se n for o tamanho do isolado e

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