Farmacologa General Curso 2010-2011

Frmacos hipolipemiantes

Ana Briones Alonso Depto. Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

30 de noviembre de 2010

Edad Herencia Frmacos hipolipemiantes

Dieta

Hipercolesterolemia
Tabaco Hipertensin Alcohol Ateroesclerosis Frmacos fibrinolticos Vida sedentaria Frmacos antiplaquetarios Estrs Diabetes

Trombosis

Infarto de miocardio

TRANSPORTE DE LPIDOS
Apoprotena Monocapa de fosfolpidos y colesterol no esterificado Cuerpo: triglicridos y/o steres de colesterol

Composicin y clasificacin de las lipoprotenas en personas normales

Prote- Triglic- Colesterol Colesterol Fosfolpi nas (%) ridos (%) libre (%) ester (%) dos Quilomi1-2 85-95 1-3 2-4 3-6 crones
(Intestino)

VLDL
(Hgado)

6-10 18-22 45-55

50-65 4-8 2-7

4-8 6-8 3-5

16-22 45-50 15-20

15-20 18-24 26-32

LDL
(VLDL)

HDL
(Intestino hgado)

Modificado de Rang y cols. 6 Edicin

Patrones de hiperlipoproteinemias
Primarias. Alteracin en la sntesis y metabolismo de componentes lipdicos y proteicos. Secundarias. Asociadas a otras enfermedades -TG: obesidad, diabetes, nefrosis grave, ingestin de alcohol, estrgenos, anticonceptivos... - CT: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria, enfermedad heptica obstructiva...

Tipo
Tipo I

LP QM

CT

TG

R.atero Defecto Alto Alto

Moderado
Deficiencia y produccin anormal de LPL

+ +++ +++ ++ + +

+++ NE ++ +++ ++ +++

Tipo IIa LDL Tipo IIb LDL+

VLDL
Tipo III VLDL Tipo IV VLDL Tipo V

4 clases de defecto en el receptor LDL

Anormalidad ApoE
Aumento de VLDL asociada a intolerancia a glucosa e hiperinsulinemia Aumento de QM y VLDL. Etiologa desconocida

Modera do -

QM+ VLDL

Frmacos hipolipemiantes
Frmacos que reducen las concentraciones de lipoprotenas en sangre por disminuir su sntesis o incrementar su eliminacin

Estatinas (disminuyen sntesis de colesterol) Resinas de intercambio inico (disminuyen

absorcin de cidos biliares: favorecen eliminacin de CT) Fibratos (aumentan la liberacin de TG de QM y VLDL) cido nicotnico (inhiben la sntesis de lipoprotenas)

Nuevos hipolipemiantes

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa): Resinas de intercambio inico Fibratos cido nicotnico Nuevos hipolipemiantes

Acciones farmacolgicas de las estatinas

Mevastatina

Lovastatina
Simvastatina Fluvastatina Pravastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina

(- )

HMG-CoA

HMG-CoA reductasa

cido mevalnico

Colesterol LDL

Acciones farmacolgicas de las estatinas

* Reducen el LDL-colesterol (20-35 %) hasta 60% * Reducen los niveles de triglicridos y VLDLcolesterol, en grado variable (10-30 %) Reducen la velocidad de progresin de las lesiones aterosclerticas y pueden revertirlas parcialmente

Supervivencia de pacientes con cardiopata isqumica tratados con placebo o simvastatina

Scandinavian Simvastatin survival Study (4s)
1 0,95 0,9 0,85 0,8 0,75 0 1 2 3 4 5 6

Supervivencia

simvastatina placebo

4444 pacientes -Angina o IM -Colesterol: 5.5-8 mmol/l

Reduccin LDL-C: 35 % Reduccin riesgo de muerte: 30%

Aos
Adaptado de Lancet 1994; 344: 1383-1389

INDICACIONES TERAPUTICAS DE LAS ESTATINAS

Reduction of primary endpoints CHD events (%)

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 25

Adapted from Thompson and Barter, 1999

4s WOS CARE POSCH

AFCAPS LIPID LRC

40

60

80

Reduction in plasma colesterol (mg/dl)

4s: Scandinavian Simvastatin survival study; POSCH: Program of the Surgical control of the hyperlipidemias; WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias; CARE: Cholesterol and recurrent events trial; AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study; LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease; LRC: Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial

Acciones farmacolgicas de las estatinas

Otros efectos pleiotrpicos mejora funcin vascular disminucin de adhesin de monocitos al endotelio estabilizacin de la placa aterosclertica disminuyen la oxidacin de las LDL en la pared vascular disminuyen la agregabilidad plaquetaria favorecen la fibrinolisis

Farmacocintica de las estatinas

Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina

Absorcin (%) Fijacin protenas

(%)

30 >95 >70 Si 3 30 CYP3 A4

60-85 95-98 >80 Si 1,9 13 CYP3A 4

35 >45
66

98 >90 >70 No 1,2 6 CYP2C 9

30 >98 >70 14 <2 CYP3 A4

Metabolitos activos

20 90 90 20 10 CYP3 A4

Extraccin heptica
(%)

Paso de la BHE t1/2 (h)

Excreccin renal (%)
Enzima metabolizadora

No 3
60 NO CYP

REACCIONES ADVERSAS molestias gastrointestinales aumentos ocasionales de creatn-fosfocinasa elevan transaminasas hepticas Mialgias Miositis Rabdomiolisis (una por
milln prescripciones)

Estatinas

(cerivastatina)

La tasa de rabdomiolisis mortal con cerivastatina fue de 18 a 80 veces mayor que con el resto de estatinas. La incidencia de este efecto fue mayor al asociarla con gemfibrozilo

Interacciones de las estatinas

Resinas: Disminuyen su absorcin Niacina Gemfibrozilo
INHIBIDORES DE CYP 450
Eritromicina

estatinas

Claritromicina Ketoconazol Itraconazol Ciclosporina Diltiazem

Potencian efectos adversos: miopatas

Mibefradilo...

Disminuyen el metabolismo (inhiben Cyt P450 3A4)

Aumentan niveles circulantes Aumentan efectos secundarios

Efectos de itraconazol sobre las concentraciones sricas de simvastatina y pravastatina

200
Concentracin total de cido de simvastatina (ng/mL)

Simvastatina
con itraconazol con placebo

200
Concentracin de pravastatina (ng/mL)

Pravastatina
con itraconazol con placebo

175 150 125 100 75 50 25 0 0 2 4 6

175 150 125 100 75 50 25 0 0 1 2 3

Aumento x19 P<0,001

Aumento no significativo

12

16 20 24

8 10 12 24

Tiempo (h)

Tiempo (h)

Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 das, luego se administra una dosis de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg) Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998;63:332341

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas Resinas de intercambio inico Fibratos cido nicotnico Nuevos hipolipemiantes

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO - Colestiramina - Colestipol - Colesevelam

CH---CH2---CH---CH2

ClCH2---CH CH2N+(CH3) 3Cl- n cidos y sales biliares

Paciente no tratado
Hgado

Intestino delgado

colesterol sales biliares

cidos y sales biliares

Paciente tratado con resinas

cidos y sales + resinas biliares complejos insolubles heces

colesterol sales biliares

Caractersticas farmacocinticas de las resinas

No se absorben en el tubo digestivo

Interacciones
Capacidad fijadora de compuestos cidos cido flico Anticoagulantes orales Digoxina Tiroxina Fenilbutazona Tiazidas Tetraciclina Furosemida

Empeorar la absorcin de compuestos lipdicos Vitaminas solubles (A, D y K) Empeorar la digestin de grasas Estatinas

Resinas
REACCIONES ADVERSAS flatulencia, irritacin gastrointestinal, nuseas, estreimiento, esteatorrea cuadros carenciales (por interferencia en la
absorcin de vitaminas A y K, hierro, cido flico )

Propiedades organolpticas desagradables Administracin separada en el tiempo de otros medicamentos Suplementos vitamnicos

Indicaciones teraputicas de las RESINAS

I
Triglicridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL

IIa N +++ N ++ N

IIb ++ +++ N + + N

III +++ + N/+ + + N

IV ++ N/+ N ++ N/N/-

V +++ + + ++ -

+++ + ++ N/+ ---

+= Elevado; -= disminuido; N= Normal

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas Resinas de intercambio inico Fibratos cido nicotnico (niacina) Nuevos hipolipemiantes

Ac. nicotnico

cido nicotnico

(- ) (+ )
Catabolismo

Recaptacin de aminocidos

(- )
Lipasa

Tejido adiposo TG cidos grasos

TG VLDL HDL LDL

Hgado LPL Sales biliares

Efectos del tratamiento con niacina

350 300 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6

Colesterol total LDL HDL

-Reduce triglicridos plasmticos (VLDL) -Reduce colesterol de VLDL (40%) y de LDL (20%) -Eleva colesterol de HDL (20%)

Meses de tratamiento

REACCIONES ADVERSAS vasodilatacin cutnea (niacina + laropiprant) prurito, erupciones cutneas sequedad de boca, pigmentacin de la piel nuseas y molestias gastrointestinales (dolor gstrico y diarrea) miopata (estatinas) Taquicardia y fibrilacin auriculares Alteraciones hepticas (Transaminasa y fosfatasas) Hiperglucemia Hiperuricemia

Niacina

Indicaciones teraputicas del cido nicotnico

I
Triglicridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL

IIa
N +++ N ++ N

IIb
++ +++ N + + N

III +++ + N/+ + + N

IV
++ N/+ N ++ N/N/-

V +++ + + ++ -

+++ + ++ N/+ ---

+= Elevado; -= disminuido; N= Normal

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas Resinas de intercambio inico Fibratos (derivados de cido fenoxiisobutrico) cido nicotnico Nuevos hipolipemiantes
Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Gemfibrozilo

Clofibrato Gemfibrozilo

(+ )
PPAR TG (QM, VLDL) Lipoprotein lipasa

Almacenamiento (tejido adiposo)

cidos grasos

Metabolismo (msculo estriado)

-Reduce triglicridos plasmticos (10-40%) -Reduce colesterol (poco e inconstantemente)

-Notable descenso de VLDL -Poca disminucin de LDL -A veces, aumento de HDL

EFECTOS BENEFICIOSOS DEMOSTRADOS:

Reducen la progresin de las lesiones coronarias Reducen eventos coronarios mayores

Farmacocintica de fibratos Clofibrato y bezafibrato son profrmacos Absorcin oral buena Intensa unin a protenas Metabolizacin heptica y excrecin renal Contraindicaciones: Disfuncin renal o heptica severa

Fibratos
Reacciones adversas Efectos gastrointestinales, cutneas, neurolgicas Litiasis biliar (clofibrato) Aumento de la mortalidad por causas no cardiovasculares (clofibrato) Mialgia Miositis Rabdomiolisis (fibratos + estatinas)

Indicaciones teraputicas del Fibratos

I
Triglicridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL

IIa N +++ N ++ N

IIb ++ +++ N + + N

III +++ + N/+ + + N

IV ++ N/+ N ++ N/N/-

V +++ + + ++ -

+++ + ++ N/+ ---

 Reduce selectivamente los niveles de colesterol sin afectar los triglicridos (bloquea sntesis
y favorece excrecin fecal c. biliares).

LDL

Probucol
Vit E cido ascrbico -Caroteno Otros antioxidantes

Reduce LDL y las HDL Inhibe la oxidacin de las lipoprotenas

Superxido xido ntrico Perxido de hidrgeno Otros oxidantes

oxLDL
Factores de crecimiento

Proliferacin CML y calcificacin de la placa Clulas espumosas Macrfagos

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas Resinas de intercambio inico Fibratos cido nicotnico Nuevos hipolipemiantes

Circulacin sistmica
Colesterol del intestino
25% de la dieta

Intestino
75% biliar

Hgado
Sntesis de colesterol

Absorcin del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL

LDL LDL

-Reduce colesterol LDL (15-20%)

Circulacin sistmica
Colesterol del intestino
25% de la dieta

Intestino
75% biliar

Hgado
Sntesis de colesterol

ESTATINAS
Absorcin del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL

LDL LDL

- Hipercolesterolemia familiar homocigota

Inhibidores de la protena de transferencia de steres de colesterol (CETP): torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib Hgado
CE CE TG

VLDL

Ruta endgena
LPL

TG
CE

cidos grasos libres (FFA)

Otros tejidos

FFA
Tejido adiposo

LDL Tejido adiposo

TG

CE

Receptor LDL

Hgado

dalcetrapib anacetrapib HDL CE

TG

CETP
CE LCAT FC

Receptor LDL

Clulas de tejidos perifricos

cidos grasos poliinsaturados

Reducen la sntesis de VLDL y apo-E (TGs), aunque pueden aumentar LDL-C. Propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias y antiagregantes. Naseas, flatulencia, regusto a pescado. Disminucin de vitamina E. Tratamientos de hipertrigliceridemias cuando medidas dietticas y fibratos sean ISF. En monoterapia en tipo IV. En tipo IIb y III asociados a estatinas.

Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III Update 2004. National Cholesterol Education Program Guidelines)

Initiation, mg/dl Goal, mg/dl Lifestyle Modification -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD plus 2 other risk factors -With CHD or CHD equivalent Drug Treatment -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD and 2 + risk factors < 10% ten year risk 10-20% ten year risk -CHD or CHD equivalent >160 >130 >100 >190 >160 >130 >100* <160 <130 <100 <160 <130 <130 <100

CHD: coronary heart disease; CHD equivalent: peripheral vascular disease, abdominal aortic aneurysm; symptomatic carotid artery disease, > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus. * Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients

Hipercolesterolemia aislada: 1. Dieta 2. Dieta + estatinas + ezetimiba 3. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: 1. Dieta 2. Dieta + estatinas 3. Dieta + estatinas + fibratos + c. nicotnico Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos + c.nicotnico Hipertrigliceridemia: 1. Dieta 2. Dieta + fibratos 3. Dieta + fibratos + c. nicotnico + aceite animales marinos (cs. grasos omega 3)