FARMACOLOGIA DO SISTEMA DIGESTRIO ingesto de formas complexas -> digesto de formas complexas -> sistema digestivo complexo SNC

NC + SNA -> simptico e parassimptico -> sistema nervoso entrico (plexo mioentrico e submucoso) -> sistema efetor ( msculos, epitlio secretor, clulas endcrinas, vascularizao) Secrees gstricas: - pepsinognio: clulasppticas ou principais - HCl: clulas parietais - muco: clulas secretoras de muco. Bicarbonato fica preso no muco. Muco + bicarbonato = proteo. alcois e AINES: leso do estmago - fases: ceflica (vago), gstrica (reflexos secretores nervosos locais, reflexos vagais e estmulo pela gastrina), e intestinal (mecanismo nervoso e mecnico) - regulao da secreo cida: lcera pptica, alvo para ao de medicamentos 3 principais estmulos: gastrina, Ach e histamina H+/K+ ATPase Gastrina: estimula a secreo de HCl Controlado por mediadores neuronais, hematognicos e efeitos direto sobre a mucosa secreo de inibida quando o pH cai para 2,5 ou menos Atua em receptores para Gastrina (GR) Proglumida antagonista de receptores GR (frmaco experimental) Ach: receptores M3 nas clulas parietais e M1 nos mastcitos (liberao de histamina)

Histamina: liberao basal constante. As clulas parietais possuem receptores H2

sensveis a histamina. prostaglandina: produo de muco nas clulas mucosas. Inibe a produo de HCl (inibe a adenilato ciclase). Frmacos no esteroidais (AINES) inibem a liberao de prostaglandina alvos de ao das drogas: receptor H2 (histamina), receptores muscarnicos (M3), antagonistas da gastrina, inibidor H+/K+ ATPase (mais usados) - dispepsia: digesto prejudicada ou difcil (indigesto) - pirose: azia/ queimao - DRGE: resfluxo gastro esofgico gastrite: inflamao da mucosa gstrica. - H. pylori - aguda: associada a um agente causador (medicamento, infeco, stress- AINES, corticides e lcool, alimentos contaminados) - crnica: H. pylori lceras gstricas: - aguda: mltiplas leses. Estmago e duodeno. Stress e AINES. - ppticas: crnicas e solitrias. Sucos ppticos cidos lesam duodeno, estmago e juno gastro-esofgica. Causas- estilo de vida, predisposio gentica, agentes exgenos (fumo, AINES), H. pylori, baixo fluxo sanguneo tratamentos: - anti-cidos: neutralizao. Bicarbonato de sdio e carbonato de clcio - anticolinrgicos: altas doses. Bloqueio de outros locais de ao Ada Ach, efeito txico -vagotomia,medidas no farmacuticas (leite em excesso estimula a secreo cida) - antagonista do receptor H2: simetidina - inibidor de bomba H+: omeprazol - supresso cida: Anticidos, antagonista competitivo de receptor H2, inibidor de bomba H+ - proteo de mucosa: agentes de barreira, prostaglandinas e anlogos - eliminao bacteriana: antibiticos (H pylori) - eficcia: diminuio dos sintomas (dor), cicatrizao da leso, retardo/preveno de recidiva

 anticidos: - neutralizam o pH cido ( pH, pepsina). pH vai para 3,5. - inibem a converso de pepsinognio a pepsina - absorvveis: carbonato de clcio, bicarbonato de sdio (libera CO2 e a pessoa arrota). Bicarbonato de sdio no deve ser usado em pacientes com dieta com restrio de sal. - no- absorvveis: hidrxido de alumnio e hidrxido de magnsio - alumnio: baixa capacidade de neutralizao e incio de ao lento, longa durao. Efeitos adversos: constipao e fosfatemia - magnsio: alta capacidade de neutralizao e incio de ao rpida, durao curta. Pode dar diarria e no pode ser usado em pacientes com insuficincia renal - clcio: alta capacidade de neutralizao e incio de ao rpida, ao prolongada. Efeito rebote: alcalinizao do antro -> hipersecreo de cido gstrico (liberao de gastrina). No utilizam em pacientes com lcera pptica (qualquer anticido) - formas farmacuticas: lquido + eficaz. Slido uso mais confrtvel. Tomar 1 horas aps as refeies (alimento tem efeito tampo) - diminuio da absoro: tetraciclinas, cetoconazol, azitomicina, captopril, dizepan, cimetidina. Reduz o efeito do sucralfato. anti-histamnicos: H2 no estmago e H1 no SNC - no inibe a produo de histamina. - competio com o receptor. - cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatinina. Via oral 2 vezes ao dia (ou 1 vez a noite) - metabolismo heptico e excreo renal - ao: bloqueio do receptor H2 da clula parietal. Seletiva, competitivo e reversvel. - efeitos colaterais: confuso mental, hipocloridia, ao anti andrognica (cimetidina) - cimetidina: + barato. Confuso mental, ginecomastia (inibe o receptor de testosterona), inibe cit p450 (aumenta o tempo de meia-vida) - rantidina: cuidado ao administrar em pacientes com insuficincia renal e idosos. Excreo pelos rins na forma ativa do frmaco. inibidor bomba H+: - omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, robeprazol, esomeprazol. Via oral antes do caf da manha. - ao: bloqueia a bomba H+ nas clulas parietais. Irreversvel. - inativao pelo cido: preparaes de liberao entrica (cpsula), absorvido do sangue para clulas parietais, aumenta o metabolismo do cit p450 - efeitos colaterais: incomuns. Erupes cutneas, prurido, impotncia, diarria, constipao, cefalia, sonolncia e confuso mental. - administrado em jejum ou 2 horas antes ou depois de anticidos: droga inativada pelo cido. - bloqueia o efeito de diversos mediadores de Ach, histamina e gastrina. - baixo tempo de meia-vida. Metabolizado no fgado , excreo renal e heptica. Meia-vida curta e tempo de durao longo- frmaco se liga de modo irreversvel na bomba. - eficcia: tratamento sintomtico e cicatrizao de lceras ppticas, preveno de leses gastro intestinais, provavelmente eficaz no tratamento de dispepsia com pirose e regurgitao protetores (citoprotetores): sucralfato e prostaglandinas. - citoprotetores: misoprostol agonista de prostaglandinas (diminui a secreo cida, aumenta o muco e perfuso) efeitos colaterais: diarria, dor abdominal, aborto - sitioprotetores: sucralfato Hidrxido de alumnio e sacarose sulfatada que libera alumnio na presena de cido, com forte carga negativa. Ligao com grupos catinicos em protenas (barreira mecnica ao ligar-se s protenas da lcera) Efeitos colaterais: constipao, boca seca, nusea, vmito Diminui a absoro de frmacos: teofilina, tetraciclina, digoxina, amitriptilina No usar com anticidos: sucralfato precisa de meio cido para ser eficaz - subsalicilato de bismuto: H pylori.

 Agente adsorvente (Toxinas e fluidos) Diminui a secreo de fluido secretada pela mucosa intestinal, torna as fezes mais slidas Atividade anti- inflamatria e anti- microbiana Subsalicilato de bismuto + HCl -> Oxicloreto de bismuto (excretado nas fezes- preto) + cido saliclico (absorvido no estmago e intestino delgado) No usar em associao com outros salicilados e anticoagulantes Evitar uso em pacientes alrgicos a aspirina Antibiticos: H pylori - importante na diminuio da recorrncia das lceras - associao de 2 a 3 antibiticos: mais eficaz e diminui a chance de resistncia bacteriana - associao com inibidor de bomba H+ ou antagonista de H2 (utilizao de muitos comprimidos por dia- pacientes podem no continuar o tratamento) reaes adversas no sistema digestrio: - lceras ppticas ou hemorragias: AINES, cido etacrnico, glicocorticides, reserpina em altas doses 10-20% dos doentes tem dispepsia na utilizao de AINE (mortalidade por hemorragia digestiva- 5-10%) Papel dos novos inibidores da COX2 Doena do refluxo gastro- esofgico: - drogas: anticidos e bloqueadores H2: alvio fugaz dos sintomas. No impede a leso do esfago. Inibidores da bomba de H+: 1 escolha no tratamento. Aumenta o pH gstrico e diminui a agressividade do material gstrico refludo - frmacos pr-cinticos: aumenta o tnus do esfncter esofgico aceleram o esvaziamento gstrico aumenta o peristaltismo do esfago tipos: antagonistas dopaminrgicos: metoclopramida (Plasil), bromoprida e domperidona. Efeitos colaterais- ansiedade/irritabilidade, sonolncia, sintomas extrapiramidais, galactorria e alteraes menstruais. Antagonistas de receptor de serotonina gastrointestinal: cisaprida. Aumenta a liberao de Ach. Efeitos colaterais- diarria, clica e arritmias Antiemticos: diminui nusea e vmito - TGI, neurnios do 4 ventrculo (zona gatilho dos quimiorreceptores) e centro do vmito no bulbo: possuem receptores para benzodiazepnicos, serotonina, dopamina, Ach e histamina (local de ao dos frmacos) - classes: anti-histamnico:receptor H1. Prometozina, dimenidrinato (dramin), hidroxizina, meclizina. Dimenidrinato- pode dar sonolncia e boca seca, no utilizar com depressores do SNC (lcool, anti-histamnicos, anti- depressivos) antagonista do receptor 5HT3: ondansetrona, granisetrona, dolasetrona. Atuam no bulbo. antagonista do receptor de dopamina: bromprida, metoclopramida, domperidona, clorpromazina. Metoclopramida- pr-cintico, antagonista dopaminrgico,p ode dar ansiedade e hipertenso transitria. Aumenta os efeitos txicos das ciclosporinas parassimpatolticos: escopolamina (hiospan), indicado para cinetose e antiespasmdico. Pode dar boca seca, viso turva, amnsia e reteno urinria. Outros: glicocorticides ( dexametasona), canabiides (dronabiol), benzodiazepnico (diazepoan), vitamina B6 (piridoxina), gengibre

- associar antiemtiocos: usar medicamentos de grupos diferentes aumenta a eficcia e diminui os efeitos adversos diarria: - frmacos: antibiticos, agentes quimioterpicos, eritromicina (estimula a motilidade), colchicina, AINES, metformina, sais de magnsio, quinidina - principal causa de enterocolite bacteriana: Salmonella (leite, carne, ovos) - toxina colrica: diminui a reabsoro de Na + e Cl- e aumenta a secreo de Cl- e HCO3- vrus mais comum: rotavrus (grupo A) - aspectos clnicos: diarria um sintoma, no doena Qualquer alterao no padro de movimento intestinal em pacientes com mais de 50 anos de idade pode indicar cncer de colo - diarria aguda: Opiides (loperamida- efeito local), anti-secretores (subsalicilato de bismuto- diminui a secreo de fluido pela mucosa, tornado as fezes mais duras), anticolinrgicos, hormnios (octreotida- forma sinttica da somatostatina) tratamento sintomtico: antiemtico, antiespasmdico, lactobacilos efeitos adversos dos opiides: loperamida e difenoxilato. Prurido, constipao, depresso respiratria, delrio, reteno urinria e dependncia. No utilizar com depressores do SNC (lcool, anti-histamnicos, sedativos, benzodiazepnicos) geralmente antibiticos so usados de forma errada na diarria aguda: antibiticos causam diarria. Antibitico deve ser usado quando a coprocultura comprova presena de bactrias patognicas. Constipao: - frmacos constipantes: composto contendo Fe, analgsicos narcticos, anestsicos, anticido com alumnio ou clcio, antidepressivos tetracclicos, anti-histamnicos, antiparkinsonianos, bloqueadores ganglionares, diurtico, IMAO, intoxicao por metais pesados, uso abusivo de laxantes, neurolpticos - medicamentos: laxante e catrticos (laxantes so mais fracos) - 1 passo: medidas dietticas- comportamentais (no farmacolgica) - classificao dos laxantes (mecanismo de ao): formadores de massa: absorvem a gua e sofrem expanso (aumenta o peristaltismo).Farelo de trigo, fibras dietticas, mucilide de pslio (metamucil), celulose semi-sintticas, policarbofila. Efeitos adversos: reaes alrgicas, flatulncia, reduo da absoro de outras drogas (celulose), obstruo (pouco lquido) emolientes ou surfactantes: umedecem e amolecem as fezes, alteram a permeabilidade intestinal aumentando a secreo de gua e eletrlitos. Sais de docusato. Efeitos adversos- pequenas clicas/ nuseas, aumenta a absoro intestinal (aumenta o efeito txico de outras drogas) Lubrificantes: aumenta a reteno de gua, reveste a superfcie do bolo fecal e do intestino com um filme imiscvel na gua. leo mineral. Efeitos adversos- interfere com as vitaminas lipossolveis, pode ocorrer pneumonia lipide quando aspirado (uso deve ser desencorajado) Osmticos: aumenta o peristaltismo. No absorvidos e resistente a digesto (efeito osmtico). Lactulose, sorbitol, manitol. Efeitos adversos- nusea, vmito, flatulncia e desconforto abdominal Salinos:retm gua no clon, aumenta amolecimento das fezes (diarria). Hidrxido de magnsio, xido de magnsio, citrato de sdio. Efeitos adversos- hiperfosfatemia (laxantes com fosfato), desidratao (solues hipertnicas), Mg2+ causa toxicidade em pacientes com insuficincia renal. estimulantes/de contato: acmulo de lquidos, eletrlitos e estimula a motilidade. Cscara sagrada, dantrona, sene, fenolftalena, bisacodil, leo de ricnio. Efeitos adversosleso entercitos (resposta inflamatria), reaes alrgicas, gastroenteropatias com perda de protenas (fenolftalena)

- metoclopramida: acentua a motilidade gastro-intestinal e acelera o esvaziamento gstrico. - uso abusivo de laxantes seminrios: -gastrite atrfica auto-imune: acloridia e anemia megaloblstica tratamento: injees de vitamina B12 (reposio), sulfassalazina (inibe prostaglandinas e leucotrienos- reduz quimiotaxia de neutrfilos), azatioprina (imunossupressor) - sndrome de Zollinger-ellison: hipergastrinemia (aumento da secreo cida- no tem feed back negativo) tratamento com inibidor de bomba de H+ e cirurgia

TOXICOLOGIA Acidental e intencional Medicamentos, aranhas, cobras, agrotxicos, ratididas IT (ndice teraputico)= DL50/DE50. Precisa ter um limite de segurana. Caso talidamida: teratognese. - medicamento sedativo e contra enjos na gravidez - Mal formaes congnitas: focomeli; malformaes cardacas, oculares, urogenitais, trato digestivo No causa malformaes em roedores - avaliao de risco agente txico: substncia que reage com o organismo vivo e produz alteraes funcionais toxicidade: conjunto de efeitos adversos intoxicao: desequilbrio fisiolgico causado por um agente txico xenobitico: estranho ao organismo vivo txico: xenobitico causador de efeitos deletrios veneno: txico causador de efeitos graves toxina: substncia naural que produz efeito txico categorias dos compostos txicos: asfixiantes, irritantes, carcinognicos, neurotxico, mutagnico, teratognico, hepatotxico classificao: - intoxicao profissional: estudo objeto da medicina do trabalho - intoxicao alimentar: alimentos, aditivos qumicos e envoltrios - poluio ambiental: contaminao pelos resduos dos inseticidas - doenas latrognicas, teratognese: conseqncia direta do progresso da indstria farmacutica - intoxicao por animais venenosos e peonhentos toxicologia de alimentos: contamino direta ou indireta. Excesso de agrotxicos em alimentos (ANVISA), frutas (ma, morangos e tomate) toxicologia ambiental: peixes. Substcias encontradas no meio ambiente, impacto potencialmente deletrio. Transporte em meio aquoso, atmosfera e solo

 Toxicologia medicamentosa: testes toxicolgicos (ANVISA)- toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade sobre reproduo, irritao ocular aguda, irritao cutnea aguda, sensibilizao cutnea. Avaliao clnica de frmacos em pacientes humanos (testar segurana) Toxicologia ocupacional: no ambiente de trabalho (indstria e rurais) Fases da intoxicao: exposio -> toxicocintica -> toxicodinmica -> clnica Reservatrio de drogas: ossos (metais pesados- destruio da medula ssea), tecido adiposo (txicos lipossolveis- estvel devido ao pequeno fluxo sanguneo) Efeitos classificao: - local x sistmico - imediatos x tardios (exposio crnica, subcrnica e aguda) - reversvel x irreversvel - vias de exposio: dermal, pulmonar, oral - NOAEL (sem efeito), LOAEL: dose efeito seminrio: - rodendicidas: warfarina: faz a inibio da vitK (co-fator na sntese dos fatores de coagulao II, VII, IX, X). faz alterao da coagulao sangunea e leso dos capilares (hemorragia interna). Tratamento- vitamina K1, transfuso sangunea, vitC (reduz leses capilares), sulfato ferroso e cido flico ( recuperar eritrcitos)

Neurotransmissores do SNC Classificao das Drogas Psicotrpicas Estimulantes Drogas Antidepressivas: Tricclicos, ISRS, IMAO Estimulantes Psicomotores: cafena, anfetamina, cocana Depressores Ansiolticos Antipsicticos Barbitricos Perturbadores Alucingenos: LSD, xtase, cocana, maconha, etc Critrios para Neurotransmissor Enzimas de sntese e degradao Armazenamento em vesculas Liberao clcio-dependente Presena de receptores Similar exgeno deve ter efeitos semelhantes Neurotransmissores Rpidos operam atravs de canais inicos por ligantes. GABA Glutamato Acetilcolina Lentos operam principalmente atravs de receptores acoplados a protena G. Dopamina Serotonina (5HT) Noradrenalina Peptdeos

GLUTAMATO Metabolismo do Glutamato

O glutamato do SNC provem da glicose (ciclo de Krebs) ou da glutamina que sintetizada por clulas glia e captada pelos neurnios. formado principalmente a partir de um intermedirio do ciclo de Krebs, o alfa-oxoglutamato, pela ao da GABA aminotransferase armazenado em vesculas sinpticas e liberado por exocitose clcio-dependente. Existem poucos agente qumicos (nenhum em uso clinico) capaz de interferir na especificamente no metabolismo do glutamato. A recaptao mediados por transportadores nas terminaes nervosas e astrcitos vizinhos. Em algumas condies patolgicas (Ex. isquemia cerebral) esse transporte pode funcionar de modo inverso constituindo uma fonte de liberao de glutamato. Nos astrcitos o glutamato convertido a glutamina, que liberada atravs de um transportador, e os neurnios a captam e sintetizam glutamato. A glutamina carece de atividade farmacolgica do glutamato, atuando como reservatrio do neurotransmissor e inativo sob controle regulador dos astrcitos. Receptores do Glutamato Subtipos principais de receptores EAA: NMDA, AMPA, cainato (que so receptores ionotrpicos) e receptores metabotrpicos (acoplados a protena G) Os receptores de glutamato so mais abundantes no crtex, nos gnglios da base e nas vias sensoriais. Aspectos do receptor NMDA So altamente permeveis a Ca e rapidamente bloqueados pelo Mg Sua ativao requer glicina bem como glutamato. O sitio de ligao da glicina diferente do sitio de ligao do glutamato, e ambos precisam estar ocupados para a abertura do canal. Cetamina e fenciclidina so agentes bloqueadores seletivos dos canais de NMDA. Apresenta como funo PPSE lento, controle da plasticidade sinptica (LTP, LTD), excitotoxicidade (morte celular causada por entrada excessiva de clcio). A ativao do NMDA aumentada por poliaminas endgenas, como a espermina, que atua sobre um sitio modulador que bloqueado pelo ifenprodil. AMPA e cainato atuam para mediar a transmisso excitatria rpida no SNC. Os receptores NMDA (que normalmente coexistem com o AMPA) contribuem com um componente lento para potenciais sinpticos excitatrios. Os metabotrpicos esto ligados a produo de DAG e IP3 ou a inibio da adenilatociclase. Seus efeitos sobre a transmisso so mais moduladores do que diretos e constituem principalmente em efeitos excitatrios ps-sinpticos (inibio de canais de potssio) e inibitrios pr-sinpticos (inibio de canais de clcio) Projees Glutamatrgicas Tlamo Estriado Ncleos da ponte Medula espinhal Cerebelo Hipocampo Aspectos Fisiolgicos/Patolgicos do Glutamato Aprendizado e Memria (plasticidade sinptica) Funo Motora Stroke Epilepsia Excitoxicidade Esquizofrenia??? Plasticidade Sinptica Expresso genrica utilizada para descrever alteraes a longo prazo na conexo e eficcia sinpticas, seja fisiolgica (aprendizado e memria) ou patolgica (epilepsia, dor crnica ou dependncia de drogas) LPT um termo utilizado para descrever uma potencializao de longa durao da transmisso sinptica. O aprendizado sinptico pode ocorrer se a fora sinptica for potencializada aps atividade simultnea tanto dos neurnios pr como ps-sinpticos. A LTP tem essa caracterstica, no ocorre se a atividade pr-sinptica no conseguir ativar o neurnio ps-sinptico.

GABA Principal transmissor inibitrio no crebro. Particularmente abundante no sistema nigroestriatal, enquanto ocorre em contraes mais baixas na substancia cinzenta. O GABA formado a partir de glutamato pela ao da AC. glutmico descarboxilase. O GABA destrudo pela reao de transaminao onde um grupo amino transferido para o AC. Alfa-oxoglutrico produzindo glutamato. Catalisada pela GABA transaminase que inibida pela vigabatrina. Atua em dois tipo distintos de receptores GABAa (canal regulado por ligante) e GABAb (acoplado a protena G). Receptor GABAa localizao ps-sinptica, medeia a inibio ps-sinptica rpida, aumenta a permeabilidade ao Cl o que leva a hiperpolarizao da clula. Receptores GABAb localizao pr e ps-sinptica, e assemelham-se aos receptores metabotrpicos de glutamato. Inibem adenilatocliclase levando ao fechamento de canais de Ca e a abertura de canais de K diminuindo a excitabilidade ps-sinptica. Aspectos Fisiolgicos/Patolgicos do GABA Ansiedade Epilepsia Memria Controle Inibitrio das Sinapses

A inicio do LTP envolve componentes tanto pr quanto ps-sinpticos e resulta da ativao aumentada de receptores AMPA em sinapses de EAA. Ativao dos receptores NMDA e dos receptores metabotrpicos leva sensibilizao dos receptores AMPA: Com atividade sinptica infreqente, o glutamato ativa principalmente AMPA. Existe uma quantidade insuficiente de glutamato para ativar os receptores metabotrpicos e os NMDA que esto bloqueados por Mg. Aps uma serie condicionante de estmulos, ocorre a liberao de glutamato suficiente para ativar os receptores metabotrpicos, e os canais NMDA so desbloqueados pela despolarizao sustentada. O conseqente aumento na [Ca] ativa PKC e NOS. A PKC fosforila diversas protenas incluindo os receptores de AMPA (produzindo facilitao da ao do transmissor) e outras molculas de transduo de sinais que controlam a transcrio de genes nas clulas pssinpticas. A liberao de NO facilita a liberao de glutamato.

DOPAMINA encontrada em quantidades abundantes no corpo estriado, e em partes do sistema lmbico e hipotlamo Sntese segue mesma via que a noradrenalina, que consiste na converso de tirosina em dopa (etapa limitante) seguida de descarboxilao para formar dopamina. metabolizada pela MAO e COMT (catecol-O-metiltransferase) sendo os principais produtos DOPAC e HVA, sendo eliminados na urina. Existem trs vias dopaminrgicas principais: Via Nigroestriatal controle motor Via mesolmbica/mesocortical envolvidas no sistema de emoo e recompensa produzida por drogas Os neurnios tbero-hipofisrios que se estender desde o hipotlamo at hipfise, cuja secrees so reguladas por eles. Existem cinco subtipos de receptores de dopamina. Os receptores D1 e D5 esto ligados a estimulao da adenilatociclase, tem um efeito principalmente sobre a inibio ps-sinptica. Os receptores D2, D3, D4 esto associados a inibio da adelinatociclase, apresentando efeito sobre a inibio pr e ps-sinptica, e promove a estimulao/inibio da liberao de hormnios. Os receptores de dopamina tambm medeiam vrios efeitos na periferia (D1) notavelmente vasodilatao renal e aumento da contratilidade do miocrdio. A prpria dopamina utilizada clinicamente no tratamento de choque. As funes conhecidas da dopamina podem ser mediadas principalmente por receptores da famlia D2, que tambm podem estar relacionados com a esquizofrenia. Receptor D4 tem grande polimorfismo no ser humano

Aspectos Funcionais/Fisiolgicos da Dopamina Funo motora receptores D2

Efeitos comportamentais os efeitos comportamentais do excesso de atividade dopaminrgica consistem em padres comportamentais estereotipados, que podem ser produzidos por agente que liberam dopamina (anfetamina/cocana) e agonista da dopamina (apomorfina) Controle neuroendcrino estimula a liberao de hormnio do crescimento e inibe a liberao da prolactina Motivao (Wise, 2004) Auto-estimulao X anedonia Consolidao da memria (LTP e LTD) Nuseas e vmitos receptores D2 na rea da medula oblonga (zona do gatilho quimioreceptora). Antagonista da dopamina (metoclopramida) apresentam atividade antiemtica. Aspectos Patolgicos da Dopamina Doena de Parkinson deficincia de neurnios dopaminrgicos Nigro-estriatais Esquizofrenia Depresso Estresse ( DA na amgdala (Grace, 2003) Estereotipias THDA: Liberao excessiva de DA Dependncia

NORADRENALINA Os mecanismos de sntese, armazenamento, liberao e captura da noradrenalina no crebro so os mesmo que na periferia, assim como os receptores. A noradrenalina aplicada a neurnios individuas geralmente provocam inibio; n a maioria dos casos, esse efeito produzido pela ativao dos receptores beta-adrenrgicos, ligados ao acumulo de AMPc. Em algumas situaes exerce um efeito excitatrio, que mediado pelos receptores alfa ou beta-adrenrgicos. Os agentes psicotrpicos que atuam em parte ou principalmente na transmisso noradrenrgicas do SNC incluem: antidepressivos, cocana e anfetamina. Alguns agentes antihipertensivos (clonidina, metildopa) atuam principalmente sobre transmisso noradrenrgica no SNC Vias Noradrenrgicas 1-Feixe noradrenrgico dorsal Locus coeruleus (A6) para: Mesencfalo Tlamo Feixe prosenceflico medial 2-Feixe noradrenrgico ventral Locus coeruleus (A6) para: Hipotlamo Ncleo estria terminal 3- Ncleo do Trato Solitrio (NTS) Vias descendentes para a medula espinnhal Aspectos Funcionais/Fisiolgicos da Noradrenalina Ateno seletiva Vigilncia (sistema de alarme - Redmond et al., 1983) Coordenao de respostas neuroendcrinas Coordenao de respostas autnomas Controle da Presso arterial agentes hipotensores: clonidina e metildopa, diminuem a descarga dos nervos simpticos que emergem no SNC. Controle do humor Memria Ativao de receptores na amgdala (Calil and McGaugh, 1998). Antagonistas no hipocampo antes de tarefas de memria prejudicam o aprendizado (Murchinson et al., 2004) Aspectos Patolgicos da Noradrenalina Depresso Ansiedade Medo: reao comportamental e caracterstica Distrbio de hiperatividade

Hipervigilncia Irritabilidade

ADRENALINA Predominante na medula supra-renal. NO SNC: NTS e adjacncias Regulao cardiovascular? Ratos SHR aumento da PNMT nestas regies. Hipotlamo: ingesto alimentar SEROTONINA (5-HT) A disponibilidade de triptofano principal fator que regula a sntese de 5-HT A eliminao urinaria de 5-HIAA fornece uma medida de renovao da 5-HT Os neurnios serotoninrgicos concentram-se nas ncleos da rafe da linha mediana na ponte e medula oblonga, projetando-se de modo difuso para o crtex, o sistema lmbico, o hipotlamo e medula espinhal. A 5-HT pode exercer efeitos inibitrios ou excitatrios sobre neurnios individuas, atuando em nvel pr ou ps-sinpticos. Receptores: 5-HT1 - inibio da adenilato ciclase 5-HT5A - Inibio da adenilato ciclase 5-HT2 - estimulao da PLC 5-HT3 - ionotrpico 5-HT4, - Estimulao da adenilato ciclase 5-HT5B - Estimulao da adenilato ciclase 5-HT6 - Estimulao da adenilato ciclase 5-HT7 - Estimulao da adenilato ciclase Aspectos Funcionais/Fisiolgicos da Serotonina Comportamento Alimentar Sono e Viglia Humor Controle da transmisso sensorial Alucinaes e alteraes comportamentais Ansiedade TOC : altos nveis de 5HT DEpresso e Suicdio: baixos nveis de 5HT

ACETILCOLINA Sntese, armazenamento e liberao iguais aos da periferia. Ampla distribuio no SNC, principais vias: Ncleos prosenceflicos basais (magnocelulares), que emitem uma projeo difusa para a maioria das estruturas do prosencfalo, incluindo o Crtex. Projeo septo-hipocampal Interneurnios curtos no estriado e no acumbens. Doenas neurodegenerativas, demncia e Parkinson, associado a anormalidade das vias colinrgicas. Apresentam receptores tanto nicotnicos como muscarnicos no SNC. Os nicotnicos apresentam localizao principalmente pr-sinptica. Os muscarnicos parecem mediar os principais efeitos comportamentais associados acetilcolina (alerta, aprendizado, memria de curto prazo) Os antagonistas muscarnicos causam amnsia. Aspectos Fisiolgicos da Acetilcolina Funo Motora Sono Aprendizado e Memria Controle do SNA

Neuromoduladores Peptdeos: Substncia P, Dinorfina, Opiides, Secretinas, Somatostatina, Taquicininas

Gases: NO, CO

ANSIOLTICOS DROGAS ANSIOLTICAS BENZODIAZEPNICOS: Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS: Buspirona, Gepirona, Ipsapirona OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLGICOS DA ANSIEDADE Antidepressivos (Tricclicos, ISRS, Venlafaxina -bloqueadores Fitoterpicos (Piper methistycum, Passiflora, Valeriana) Antipsicticos Anticonvulsivantes (Pregabalina, Gabapentina)

BENZODIAZEPNICOS E RECEPTOR GABA-A MODULADOR POSITIVO (AGONISTA) ALOSTRICO DO GABA NOS RECEPTORES GABAa (que medeiam a transcrio sinptica inibitria rpida no SNC) Agem de modo alostrico aumentam a afinidade do GABA pelo receptor AO EM STIOS (RECEPTORES BDZ OU w ) PRPRIOS NO RECEPTOR GABAA AUMENTO DA FREQNCIA DE ABERTURA DOS CANAIS DE CLORO RECEPTOR GABAA, SUBUNIDADES E EFEITO DO DIAZEPAM Receptores GABAA estrutura heteromultimrica 5 subunidades polipeptdicas transmembrana por complexo receptor/ canal

 subtipos polipepetdicos: a,b,d,e,g,p mltiplas isoformas para cada (p.ex. a1-6; b1-3 ) Receptores GABAA sensiveis ao diazepam: a1, a2, a3, a5 + b + g2 Mais freqente no SNC: a 1 b2 g2
EFEITOS E USOS FAMACOLGICOS: Reduo da ansiedade e da agressividade com exceo ao alprazolam os benzodiazepnicos no tem efeito antidepressivo em frmacos de ao ultracurta (Ex. triazolam) podem produzir aumenta da irritabilidade e agressividade, acredita-se que devido a manifestao da sndrome de abstinncia benzodiazepnica. Sedao e induo do sono diminuem o tempo para inicio e aumentam a durao do sono afeta menos o sono REM do que outros hipnticos. Reduo do tnus muscular e da coordenao motora Efeitos anticonvulsivantes Amnsia antergrada Agonistas inversos e antagonistas: Parece existir um ligante endgeno para os receptores de benzodiazepinics cuja funo regular a ao do GABA (Ex. DBI - inibidor de ligao do diazepam). Esse peptdeo liga-se ao sitio ligante de benzodiazepnico no receptor GABAa e tem efeito oposto aos benzodiazepnicos. DBI e anlogos dos benzodiazepnicos so exemplos de Agonistas inversos. O receptor benzodiazepnico existe em duas conformaes distintas,das quais apenas uma (GABAa) pode ligar uma molcula de GABA e abrir o canal de cloreto, a outra conformao (B) no pode ligar GABA. Normalmente sem o ligante presente no receptor benzodiazepnico, h um equilbrio entra as das conformaes. Agonistas benzodiazepnicos ligam-se preferencialmente a conformao A, desviando o equilbrio em favor de A e potencializando a sensibilidade ao GABA. Agonistas inversos ligam-se seletivamente ao B e tem efeito oposto os antagonistas competitivos (flumezenil) liga-se igualmente a A e B no prejudicando o equilbrio conformacional mas antagonizando o efeito. So utilizados para reverter efeitos as superdosagem com benzodiazepnicos e tambm melhoram o estado mental em pacientes com doena heptica grave (encefalopatia heptica) FARMACOCINTICA ALTAMENTE LIPOFLICOS acumulam-se na gordura corporal. Normalmente administrado por via oral, mas tambm podem ser administrados por via intravenosa (ex. diazepam no mal epiltico, midazolam em anestesias) Boa absoro gastrointestinal pico de concentrao plasmtica aps uma hora. RPIDA PENETRAO SNC BOA BIDISPONIBILIDADE METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam) LIGAO PROTEINAS PLASMTICAS: Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam) METABOLIZAO HEPTICA: OXIDAO (N-desmetilao e hidroxilao): metablitos ativos (diazepam,bromazepam, alprazolam) SOMENTE CONJUGAO: metablitos inativos (lorazepam, oxazepam) EFEITOS ADVERSOS SEDAO E DEPRESSO DO SNC interao com outros depressores do SNC podem causar depresso respiratria severa com risco de morte. (p.ex. lcool) ATAXIA PREJUZO CONGNITVO: AMNSIA ANTERGRADA (Idosos agravamento de prejuzos prvios ) DESINIBIO COMPORTAMENTAL DEPENDNCIA SNDROME DE ABSTINNCIA

Efeitos txicos resultante da superdosagem aguda causam sono prolongado, sem depresso grave das respirao ou da funo cardiovascular. BUSPIRONA Agonista parcial dos receptores 5-HT(1a) so auto-receptores inibitrios cuja funo reduzir a liberao de 5-HT e outros mediadores So usados para tratar vrios distrbios da ansiedade Tambm inibem atividade neurnios noradrenrgicos do locus ceruleus e interferem com as reaes de despertar ineficaz no controle da sndrome do pnico Efeitos colaterais nuseas, tonturas, cefalia e agitao.

FARMACOCINTICA BAIXA BIODISPONIBILIDADE ( 4-6%) PICO-PLASMTICO: 40-90 min MEIA-VIDA: 2,5h LIGAO PROTERNAS PLASMTICAS: 95% METABOLIZAO HEPTICA: 1-pirimidinilpiperazina (1-PP) antagonista a2 TERAPUTICA DOSE INICIAL: 15 mg/ DIA (divididos em 3 tomadas) AUMENTO DA DOSE: 5 mg/DIA a cada 2-3 dias DOSE MDIA: 30-40 mg/DIA (MAX. 60 mg/dia) APRESENTAO: comprimidos de 5 e 10 mg

Efeito Clnico Anticonvulsivante Eficcia a longo prazo Eficcia Sint. Depressivos Eficcia no T Pnico Potencializao dos ISRS no TOC Sedao Inter. Depressores (lcool) Desinibio/ Euforia Potencial de Abuso Alvio da abstin. lcool/ BDZ Efeito Amnsico Apresentao Injetvel Mec. de Ao

BUSPIRONA 2-3 semanas

BDZ 0 + ? +? 0 0 0 0 Rpido + + Alprazolam ? + (alprazolam, clonazepam) + (clonazepam?) + + + + + + + inibio GABA

0 0 atividade 5-HT

BDZ TCA Incio de ao Rpido Lento Lento Lento Piora Inicial + Tolerncia Pouca Abstinncia ++ + Pot. Abuso + Int. lcool +++ + Sedao ++ ++ Amnsia ++ + Overdose +++

ISRS/Venlafaxina + + + -

Buspirona +/0 -

Mecanismo de Ao Proposto ANSIOLTICOS

Benzodiazepn icos1 Azaspirodionas HIPNTICOS Benzodiazepnicos 1 Ciclopirrolonas Imidazopiridinas

Diazepam, clordiazepxido,

Potencializao da inibio GABArgica pela ao em receptores prrpios (BDZ ou w)

lorazepam, bromazepam
Buspirona Midazolam,lorazepam, diazepam,flurazepam, temazepam Zopiclona Zolpidem Agonista dos receptores 5-HT1A prsinpticos e/ou ps-sinpticos Potencializao da inibio GABArgica pela ao em receptores BDZ (ou w) Potencializao da inibio GABArgica pela ao em receptores BDZ (ou w) Potencializao da inibio GABArgica pela ao mais seletiva em receptoresBDZ1 (ou w1