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Lipoproteinas.
Dr. Alvarado
Transcripcion por JH.Shim.
Introduccion clinico:
Ateromas: placa o lesion. Acumulacion de material subendotelialmente, constituido por lípidos
(colesterol esterificado), células (cél. espumosas, macrófagos transformados), fibroblastos,
miocitos, matriz extracelular (fibra colágena), entre otros. Tiene erosiones que cuando se
rompen forman coagulos. Al formar coagulos se obstruye el vaso sanguineo y puede producir
necrosis. Eje: si ocurre en la aorta ocurre lo que llamamos infarto al miocardio.

Aterosclerosis: formación de placa ateroesclerotica o ateromas en vasos arteriales de

mediano o grueso calibre.

La formacion de placas
ateroescleroticas depende de
factores de riesgo o factores
condicionantes.
Uno de los factores mas importantes
es la concentracion de lipidos pero
no solamente su concentracion pero
tambien en la manera que son
transportados en nuestra sangre. Si
los lipidos no son tratados adecuadamente en nuestro sistema se acumulan en nuestros
paredes arteriales y producen lesiones cuando son fagocitadas por los macrofagos y estas
son las lesiones que llamamos ateromas.
El dibujo a la izq, es una aorta ateromatosa, y
arterioesclerotica que no es lo mismo.
La placa ateromatosa usualmente no obstruye todo el vaso.
El problema se da en cuando se rompe y ahi es cuando se
obsturye

completamente y es un sintoma agudo.

Cuando se rompe, la sangre se pone en
contacto con la pared del vaso y la fibra
de colageno activa la coagulacion.
Materiales de la placa ateroesclerotica
con su factor tisular tambien activa la
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coagulacion y se forma el ateroma y se obstruye el vaso. Este proceso dura decadas y

empieza desde que nacemos. Es importante la predisposicion genetica y el factor ambiental
(dieta) a la aterogenesis. La predisposicion genetica lo obtenemos por la historia familiar. Eje:
padres que tuvieron ateroesclerosis antes de los 50 anos. El sobrepeso y obesidad aumentan
los factores externos para formar ateromas. La obesidad lleva a cambio hormonales y
tisulares que conlelva a mas aterogenesis y se agrega mas factores de riesgo como la
hipertension. El tabaquismo tambien es un factore pro aterogenica.
Aterosclerosis es el proceso donde se forman ateromas generalmente acompanado
de otras enfermedades como la arteriosclerosis que se le llama a arterias esclerosadas osea
arteris duras no flexibles, no elasticas. Esto ocurre porque las fibras elasticas son sustituidas
por fibrosis, se engruesa la pared (la media y la intima) y esto se llama un remodelamiento
de la pared. La hiperplasia y hiperpropia ayudan ese proceso de remodelamiento evitando que
fibroblastos entren en celulas espumosas. En la arteriosclerosis no siempre hay ateromas
pero si las hay normalmente y es acompanada normalmente tambien por la hipertension
arterial. Todos los hipertenson son arterioscleroticos pero no necesariamente aterosclerotico
aunque lo usual es q los dos vayan de la mano.
Factores de riesgo de aterosclerosis: colesterol de LDL, colesterol LDL de pequena
densidad, trigliceridos (en ayuno), trigliceridos postglandiales (despues de comer) , colesterol
HDL bajo, lipoproteina A etc. Todos estos vienen de lipidos y la concentracion de lipido es un
facotr muy importante. El factor
mas importante es el LDL.
Existe una relacion
lineal entre LDL y el riesgo de
enfermedad coronaria.

El recien nacido tiene un promedio de colesterol de 70.

El grafico nos ilustra que el riesgo de tener ateromas en vasos del corazon aumenta con la
concentracion de LDL. Aun con “rango normal” de LDL existe un riesgo de tener enfermedad
coronaria. Se empezo a medir LDL no mas de hace 50 anos atras cuando se empezo a usar
una dieta occidental q cambio nuestros habitos alimenticios. Se dice que nunca podremos
saber los niveles “normales” de LDL porque se tienen que hacer estudios tomando en cuenta
que nuestra dieta ha cambiado durante los anos y para obtener nuestro nivel de LDL normal
se necesita de alguien con nuestra genetica pero que vivio hace mas de 50 anios. Nuesto LDL
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sube con el tiempo osea el de hoy es mayor que hace 10 anos. Entre el percentil 5 y 95
estamos en menos 130 LDL, pero hay estudios que han demostrado que si bajamos de ese
limite maximo se benefician esos pacientes. Esto se da en paciente en riesgo pero no para los
otros (sanos). LDL MALO!

Introduccion bioquimico:
Los lipidos no pueden viajar libres(solos) en sangre porq son insolubles en plasma.
Necesitamos de un solvente que solubilice los lipidos en medio acuoso para su transporte.
Ese solvente tiene que ser soluble en agua y tambien con otras moleculas no polares
(fosfolipidos, colesterol, trigliceridos) osea necesita ser una molecula anfipatica y de gran
tamano para transportar muchos lipidos. Los candidatos son las proteinas. Las proteinas se
encargan de solubilizar estas grasas y de tranportarlas. Se forma un complejo parate proteina
y parte lipido que se llaman lipoproteinas.
Existen diferentes lipoproteinas ya que no
todos los lipidos viajan igual. Los quilomicrones
son los mas grandes. Le siguen las lipoproteinas
de densidad muy baja (VLDL) , las de densidad
baja (LDL), existen intermedias q se llaman IDL,
las de densidad alta (HDL).
Las proteinas de las lipoproteinas son
buenas solubilizadoras de lipidos y para su
transporte porque contienen una gran cantidad de
aminoacidos no polares y otras no polares. Son
muy buenas moleculas anfitpaticas. Como
generalidad todas tienen un nucleo no polar
constituido por trigliceridos(grasa neutra no polar)
y colesterol que este esterificado. Cuando a un
colesterol externo le pegamos un acid. Graso a su
grupo alcohol (OH externo), el colesterol se esterifica y se mete al interior
espontaneamente. Se da haci porq es
termodinamicamente de menor
energia (es mas facil que ocurra) y
tambien por simpes fuerzas
hidrofobicas. Los fosfolipidos tienen
una carga (+) de la colina (ejemplo de
grupo X) y un grupo (-) del fosfato, la
cabeza polar esta afuera en contacto
con el agua y y sus dos colas
alifaticas de aminoacidos hacia adentro. Una lipoproteina en general tiene fosfolipidos
alrededor y el centro lleno de lipidos. Las lipoproteinas son las encargadas de transportar
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todos los lipidos en sangre menos a los acidos grasos libres(viajan en albumina).
Las proteinas de las lipoproteinas se conocen apoproteinas. Existen ApoA, ApoB,
ApoC etc.

Los quilomicrones en general estan constituidos por muchos trigliceridos(grasas

neutras) y un poco de colesterol. Es menos denso que el agua osea <0.95. Se sintetizan en
el intestino. Transportan todas la grasas q absorbemos despues de la digestion.
Los VLDL son un poco mas densos que los quilomicrones pero igual son muy pocos
densos. Tienen menos trigliceridos q los quilomicrones pero en su composicion si es
mayormente de trigliceridos. Si sumamos su colesterol libre y su colesterol esterificado es
alrededor del 20% del peso de la lipoproteina. Si no podemos medir directamente (en el lab.)
la cantidad de colesterol en un VLDL se usa la razon de 20%(1/5)de colesterol para sacar esa
cantidad. La formula de Priedish(usado en lab) para calcular colesterol de LDL se necesita
saber el colesterol de VLDL que hay y como no lo medimos usamos la razon de 1/5 para
sacar el colesterol.
Los LDL casi 50% es colesterol y mucho menos triglicerido(10%) y tiene mas proteinas
que la VLDL o los quilomicrones. Es el transportador de colesterol por excelencia. A partir de
los IDL la densidad supera a la del agua.
Los HDL tienen muy poco trigliceridos y tambn su composicion de colesterl tambien
baja pero esto varia de cuanto haya en el ambiente y del metabolismo que este sufriendo
Las Apoproteinas tienen una
nomenclatura A,B,C etc.
La ApoA-I: apoproteina de las HDL.
Existen en quilomicrones pero no es tan
importante como en HDL.
ApoB-48: apoproteina importante en los
quilomicrones. Es una version
truncada(mitad tamano q Apob-100) del
apob-100. Tienen el mismo gen pero la
transcripcion llega solo a la mitad osea
una version corta de la apob-100. Tienen
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diferente afinidad a los receptores de apob-100. Los quilomicrones no pueden ser

catabolizados por celulas que reconocen el rceptor de apoB porque el que reconocen es el
completo y no la atruncada. Los quilomicrones tienen una via diferente (se refiere al
catabolismo de quilomicrones)
ApoB-100: apoproteina en VLDL y sus derivadas: LDL y IDL.
ApoC-II: la particula por excelencia de quilomicrones y VLDLs. Existe en HDLs pero aqui
sirven de reservorio.
ApoE: particula constituyente de quilomicrones, VLDL.

Hay varias maneras de estudiar las composicion

lipoproteina en plasma. Una es la corrida de
micromoleculas. Se pone el plasma en un gel con
corriente electrica y se podruce una electroforesis. Se
mueve segun carga y peso de la molecula. Los que
menos se mueven son los quilomicrones el que mas se mueve seria el que tiene mas
proteinas (HDL). Esto se llama una eletroforesis de lipoproteinas. Es muy cara y la parte
clinica no ayuda a la hora de tomar decisiones para el tratamiento. En investigacion esta
electroforesis es secundario, menos informativo y menos exacto que la centrifugacion.
En centrifucagacion las particulas mas densas se sedimentan mas q las menos
densas. Se usa un solvente especial. Se usan unidades Sparchs(¿) o unidad de
centrifugacion. Se hace en 1000rpm y se llaman ultracentrifugaciones. Son dem caras,
peligrosas. Este fue el test para clasificar las lipoproteinas.

Biologia de las lipoproteinas:

Hay dos vias de sintesis, endogena y otra exogena. Uno en los intestino de los lipidos
que consumimos (dieta ,exogena) y otro en el higado apartir de los lipidos que
sintetizamos(endogena).
Exogena:
Los trigliceridos son 90% de los lipidos de la dieta. Son digeridos en monoacilglicerol,
en bilis, acidos grasos libres, glicerol libre. Penetran tejido intestinal, entran al enterocito y se
vuelven a esterificar y se forman trigliceridos nuevos. En la formacion del nuevo triglicerido
intervienen la apoproteinas(apoc-II y apoE y apoC-48). Estructuralmente hablando la mas
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importante es la apob-48. Recordemos que los quilomicrones son los encargados de

transportar trigliceridos.

Normalmente el profil lipidico se hace en ayuno de 14 horas. Ahora se esta dando

importancia a los quilomicrones osea a las lipoproteinas poastglandial y se hace la prueba 4
horas despues de comer para ver si el cuerpo transporta los trigliceridos rapidamente. Tener
los quilomicrones en niveles altos puede ser un riesgo de aterosclerosis.
Los quilomicrones
transportan grasa no al higado y
despues a tejidos supra y
extrahepaticos pero directamente al
sistema linfatico. La linfa del
conducto toracico se llama quilo por
lo q de hay se origina el nombre
quilomicrones(quilo de kilogramo y
micro de una micra grande). La
grasa se usa primero por celular
perifericas antes de llegar al higado.
Esto es posibles por enzimas en
capilares.
En el endotelio de los
capilares y de musculo hay una
enzima llamada lipoprotein
lipasa que esta como proteina
periferica hacia la luz del vaso.
Esta enzima es inducible por la
ingesta de alimento. En
condicion de postglandio
(despues de comer) se
encuentra en tejido adiposo y
no tanto en musculo porq
prfiere glucosa que grasa. La
enzima degrada trigliceridos
rompiendo enlaces
esteres(esterasa). El ac. Graso
y glicerol liberado atraviesan la
pared capilar y van hacia las
celulas adiposas siempre y cuando en la membrana de la celula este la protena
transportadora de ac, graso. La insulina tambien induce la formacion de esta enzima. Aqui se
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vuelven a formar los trigliceridos, lo mismo que paso en los enterocitos. Se forman vesiculas
llenas de grasa citoplasmatica cubierta por una proteina (perilipinas). Las perilipinas las
soluilizan y al momento de necesitar los trigliceridos las perilipinas regulan la salida de la
grasa.
Los quilomicrones al perder los trigliceridos se convierte en una molecula mas
pequena que se conoce como remanente de quilomicrones. Estos remanentes continuan
circulando. La apoCII q traian esos quilomicrones ser pierden porq eran necesarion para
activar la lipoprotein lipasa (LPL) y como ya cumplio su funcion ya no es necesaria su
presencia. El apoCII vuelve a los HDLs. Los remanentes siguien en circulacion hasta llegar al
higado y aqui es metabolizada o catalizada. Los hepatocitos capturan estos remamentes porq
tienen receptores q reconocen al apoE y internaliza este remamente y se cataboliza. Se
degrada los fosfolipidos, las proteinas, los trigliceridos y sguen lo que necesito el cuerpo en
este momento se decidira donde se dirigen estos componentes.
Entonces la via exogena empieza en el intestino y termina en el higado. En el mismo
higado empieza el proceso endogeno.

Via endogena:
Empieza con los remamentes de quilomicrones y los trigliceridos que contenia. Tmbien
puede comenzar de otras vias de lipidos endogenos. El higado exporta VLDL con trigliceridos,
un poco de colestero y poco de fosfolipidos y apoproteinas. La aproproteinas princial de VLDL
es la apob-100. La apocII tambn esta presente como en los quilomicrones que se los presta
los HDL. Tambn hay apoE. Aqui el musculo si utiliza ac. Graso como fuente de energia. Existe
un ambiente diferente hormonal (no particpia la insulina). Los trigliceridos que trasnpotan los
VLDL va dirigidos a los musculos. En los capilares de los musculos se encuentra la lipoprotein
lipasa que degrada los trigliceridos en ac. Grasos la cual entra en cel. Muscular. Los miocitos
tienen en su membrana transportadoes de ac, grasos que lo internalizan y los oxidan. Si se
acumula grasa en musculo se le llama lipotoxicidad y es una patologia. Exceso de grasa en
pancreas es parte de la diabetes mellitus II. Los VLDL q quedaron se llamaran remanentes
de VLDL. Estos remanentes son basicamente IDLs.

Estos remanentes van a dos posbiles vias:

1.) van al higado y con receptores de apoE en los hepatocitos se internalicen y sean
catabolizados. Es igual a la via exogena. Ocurre en 20% de los remanentes VLDL.
2.)se continua perdiendo trigliceridos y ganando colesterol. Se tranforma en LDL. Osea IDL
LDL. Obviamente tmbn se aumenta la densidad.

Para transformar IDL a LDL se necesitan de las HDL. Los VLDL q escogieron esta via
todavia contienen ApoE. La LDL puede orientarse en dos destinos:
1.) va al higado y con receptores de apoB-100 (receptor apoB = receptor de LDL) de los
hepatocitos. Se internaliza en hepatocito y se cataboliza. El colesterol que contenia se
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excreta por la bilis. El colesterol se puede esterificar o no esterificar pero no puede ser
catabolizado (degradar). No hay almacenamiento de colesterol que sea normal. La bilis
es la unica forma por la cual se excreta el colesterol.
2.) El resto de LDL va a
cualquier celula. Todas
las celulas necesitan
colesterol. En
membrana se necesita
colesterol. Algunas
celulas tienen
membranas enormes
como los astrocitos (cel
de la glia). En la piel. En
las diferentes celulas
tmbn se usa el receptor
de apoB-100. osea este
receptor no solo existe
en higado. Este receptor en la membrana solo se expresa si la celula necesita de
colesterol. Es una endocitosis mediada por receptor. Puede haber problemas si el
receptor no es expresada adecuadamente o cuando hay un cantidad exagerada de
LDL en la sangre porq el LDL sigue circulando por mas tiempo de la cuenta lo que
causa que los LDL sean depositados en las paredes arteriales.

En las celulas arteriales existen los macrofagos que pueden degradar LDL. Los
macrofagos tmbn tienen receptores de LDL pero tambien tienen receptores mas inespecificos
llamados barredores. Estos barredores ayudan al macrofago a capturar LDL. Este es el
comienzo de la celula espumosa que causa la placa ateromatosa.

- La concentracion de colesterol intracelular es algo finamente regulada.

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Resumen de las vias:

Los medicamentos para aterogenesis tratan de inhibir la

sintesis de colesterol. La sintesis de colesterol se regula en una sola enzima y en un solo
punto de regulacion en el higado(se puede en otras partes). Este pto de reg. Es pasar
hidroximetilglutaril-coA por el HMG coA a mevamalonato. Se requiere una reduccion y se
requiere de una reductasa (HMG CoA reductasa). El HMG coA usa como fuente de
hidrogenos al NADPH. Se reduce el HMG coA. Se libera Coenzima A y NADP. El NADP sigue
otras vias ya sea de colestero o otros como de grupos
isoprenilos. Esta unica enzima puede ser inhibida
(inhibidores de la HMG CoA
reductasa). Se llaman
estatinas.Son muy eficacez.
Ya mencionamos que el
colesterol esta en dos
estados:esterificada y no
esterificada (libre). La
esterificacion consiste en que
este alcohol de la posicion 3
se ligue a un ac. Graso
formando un enlace tipo ester.
La esterificacion del colesterol
libre puede ser realizada por una enzima ACAT (acil-coa-
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colesterolacil transferasa). En las celulas se toma colesterol del ac. Graso de acill coa de la
sintesis de ac grasos. De ahi agarramos el ac. Graso y lo transferimos al grupo alcohol.El
ACAT es intracelularmente. En la sangre no hay ACAT.
En la sangre el colesterol se esterifica por una enzima pero no usa el mecanismo de
donador de ac. Graso ya que en plasma no la hay. Como donador de ac. Graso se usa los
fosfolipidos y no se usa el acil coA pero otra fuente como la lecitina. La enzima se llama
LCAT (lecitina colesterolacil transferasa) y es en plasma. La HDL es una molecula rica en
lecitina. Se forma un colesterol esterificada no polar.

Via HDL:
Comienza en el higado y en el intestino. Estos dos organos pueden sintetizar HDL.
Nace como apoCII, apoE, apoAI. La principal es la apoAI. La apoE se pierde inmediatamente
y se traslada a las otras particulas q tienen apoE y lo mismo ocurre con apoCII. Tmbn
contiene LCAT.
Su composicion lipidica es de muchos fosfolipidos, muy poco colesterol, poco
trigliceridos. El HDL conaciente (recien nacida) no tiene nada en su centro y tiene forma de
plato.
Conforme va circulando en el plasma se va enriqueciendo de colesterol con la enzima
LCAT. El colesterol lo recoge de todas partes ya sea periferico o puede ir directamente a la
celula a recogerla. Como ya mencionamos, la cel. Trata de no almacenar colesterol y si lo
hace es en cantidades pequenas en forma de colesterol esterificado en vesiculas esperando
poder expulsar. Para esta expulsion se necesita de una bomba (proteinas ABC). Cuando el
HDL llega a las celulas,estas la reconocen porq reconocen el apoAI. Todas las celulas tienen
receptores de apoAI. El HDL comienza reaccion tipo pkc que activa bomba. La excrecion de
colesterol de las celulas se le llama eflujo de colesterol(pregunta examen). Apenas sale el
colesterol lo atrapa el HDL porq lo esterifica con la ayuda de su LCAT. El colesterol
esterificado no necesita d ayuda para meterse en el HDL. Esta particula llena de colesterol
esterificado se le llama HDL3.
La HDL3 tiene dos vias:
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1.) Transporte reverso de colesterol: puede llevar su colesterol esterificado de las

celulas perifericas al higado y entregarlo con la ayuda de receptores de apoAI. Entrega
el colesterol sin tener que ser fagocitada.
2.) Entra en interaccion y intercambio con
los remanentes de VLDL(ricas en
trigliceridos). La VLDL se convierte
LDL y la HDL3 HDL2. Los
remanentes de VLDL
adquierencolesterol esterificado. El
HDL3 adquiere trigliceridos. La HDL2
es mas corta , mas grasosa, menos
denso que HDL3. La HDL2 es mas
propensa a ser catabolizada q la HDL3.
El HDL2 tambn va al higado pero
envez de entregar su colesterol y
volver por mas, va a ser el sustrato de
una enzima en los sinusoides
hepaticos q es otra lipasa. Se llama la lipasa hepatica. Esta lipasa degrada los
trigliceridos que trae la HDL2. Despues la HDL2 es internalizada y catabolizada y tiene
importancia clinica. Si una persona tiene trigliceridos altos puede tener HDL bajos
sobre todo el pacientes diabeticos u obesos. En cuanto mas trigliceridos haya en la
sangre, mas remanentes y VLDL, mas acelerado sera el catabolismo de los HDL lo que
disminuye cantidad de HDL. Como dijimos antes, a mayor LDL mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular y lo mismo ocurre con los HDL inversamente. Mas HDL
menos riesgo de enfermedad cardivascular.

Es malo tener colesterol viajando en LDL ya q se puede depositar vasos formando

celulas espumosas placas ateromatosas y es bueno tener colesterol viajando en HDL que va
hacia la salida. El HDL es un factor de riesgo inverso. En un paciente lo recomendable seria
bajar los trigliceridos para asi indirectamente subir los HDL. En la medicion se
recomienda hacer la prueba de trigliceridos que el de los apoAI y Apob-100 porq son mas
caros y dan la misma informacion. Los medicamentso utilizados para disminuir trigliceridos se
llaman fibratos. Subir HDL con medios farmacologicos en casi imposible, es mejor con
ejercicio(aumenta en un 15%). En mujeres se puede elevar niveles de HDL con estrogenos
pero tiene riesgos(de trombosis) muy peligrosos que no vale la pena. Ac grasos omega-3
en dosis grandes (hasta 10gr.) ayudan a elevar HDL. Dosis pequenas de etanol ayuda a
elevar HDL.
Si el problema es genetico ya sea que no produce apoAI entonces es muy dificil
tratarlo. Si hay problemas en las vias de las lipoproteinas se puede dar problemas como la
aterogenesis.
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Aterogenesis:
La placa aterosclerotica empieza con la genesis de una celula en especial que
empieza el problema. Cuandos se produce esta celula la “torta ya esta hecha”. Esta celular se
forma subendotelialmente de las arterias grandres( mediano calibre hacia arriba). En las
pequenas arterias y arteriolas podemos tener remodelamiento arteriscleroticos pero no
ateromas. La celula que se forma se llama celula espumosa(celula mala). Casi todas las
celulas espumosas vienen de un origen comun, los macrofagos. Tambn los fibroblastos(solo
los fibroblastos multipotenticales) que migran de la capa media a la intima pueden formar
celulas espumosas. Los macrofagos se van a comer los LDL que estan de sobra ya sea por
faya en receptores de LDL o por sobreproduccion de LDL.
Los LDL se oxidan y sobretodo si hay un ambiente prooxidante. El ambiente por
oxidante se da por celulas inflamatorias y presencia de radicales libres.
Los macrofagos se encargan de barrer las cochinadas q entran en nuestro organismo.
Existen dos tipos de receptores. Los scavenger receptors(limpiadores), los receptores de
LDL es uno de ellos y son de tipo limpiadores A. Pero cuando los LDL estan oxidadas pierden
la afinidad a los receptores de LDL de tipo A (tambn receptores de HDL) y ganan afinidad a los
receptores de tipo B. Esto da problemas ya q cambia el metabolismo del colesterol y activan
genes proinflamatorios q la celula macrofaga en celula espumosa. El macrofago activo
prodcue muchas sustancias proinflamatorias como las interleukinas, radicales libres de
oxigeno. Recordemos que colesterol almacentado produce citotoxicidad.