第二章 递质与受体

第一节 递质及内源性活性物质
概述
1 递质的发现
„ 剑桥大学医学院学生的 E11iott 于 1924 年在生理学会宣读
的论文中曾谨慎地指出：“冲动传到交感神经未梢，可能
是从那里释放肾上腺素、再作用到效应器细胞”。这是明
确地指出化学传递的最早记录。但没有勇气把这项工作全
文发表。
„ Ach 发现
„ 澳地利生理学家廖维 (Loewi)。 1921 电刺激离体灌流蛙心标本的
迷走神经时，在心跳受到抑制同时，在灌流液中出现了可抑制另
一个灌流蛙心跳动的物质，并把它称为迷走素 (vapusstoff)。1926
年他又进一步阐明了迷走素即是 Ach。这是第一个被发现的递
质。
„ 英国生理学家和药理学家 Dale 和同事提出 Ach 是骨骼肌神经肌肉
接头的递质。他还把胆碱能 (cholinergic) 一词引入生理学。
„ Loewi 和 Dale 为这项研究于 1936 年获得了诺贝尔奖。
„ NA 的发现
„ Cannon 在 1921 年将刺激交感神经从肝脏释放的物质命名为交感
素 (sympthin)，并认为它与肾上腺素十分相似，但也有差异，

„ Von Euler 1949 年把该物质鉴定为去甲肾上腺素 (noradrenaline，

NA)，为此他获得了1970 年度诺贝尔奖。

„ 后来，相继发现了约 10 种小分子递质和 50 多种参与突触

传递的神经活性多肽，
„ 近年又发现了一氧化氮 (NO) 、 一氧碳（CO）气体信
使。
2 鉴定递质的 5 个主要条件
„ 存在：要证明在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存
在。
„ 释放：从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引
起一定反应的物质。
„ 相同的突触后效应：将适当浓度的该物质人工地施加到突
触后细胞应能引起与由神经诱发的相同反应。表 4-l 小分
子递质
„ 灭活机制：应找到将该物质从突触间隙除去的机制。
„ 激动与拮抗：有特异性的激动剂与拮抗剂，能分别模拟或
阻断该递质的突触传递效应。
3 主要递质类型
3 .1 小分子递质
„ 儿茶酚胺 (catecholamine，CA)，其中 DA、NA 和 Ad

属 ，5-HT 属吲哚胺 (indolamine)。

„ 酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下转化为 L-DO-PA。后者再在脱羧

酶 (decarboxylase) 的作用下转化成递质 DA，DA 又在多巴胺β-

羧化酶 (dopamine-β-hydroxylase) 作用下转化成 NA，NA 又在苯

乙醇胺转甲基酶 (Phenylethanolanin-N-methgltranferase) 作用下

转化成 Ad。
 表 4-l 小分子递质
分类 家 族 成 员
胆碱类 乙酰胆碱
胺类 多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺
氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸
嘌呤类 腺苷、ATP
气体 一氧化氮、一氧化碳
脂类 花生四稀酸及其衍生物 (前列腺素类)
„ 氨基酸，存在于所有细胞的胞浆中。如在螯虾：

„ 支配螯肢的神经中，兴奋性纤维和抑制性纤维中都有 GABA 。

„ 抑制性纤维轴浆中的 GABA 含量高出兴奋性的 15 倍，并且在其中

测得的合成 GABA 的谷氨酸脱羧酶 (glutgamic acid decarboxylase)

活力为 1.3 (g/kg 纤维湿重/小时)，但在兴奋性纤维中为零。

„ 兴奋性和抑制性纤维中的 Glu 含量，则未发现差别。因此可以认

为，只有那些进入突触泡中的氨基酸方为递质氨基酸。
„ 嘌呤
„ 突触泡中的 ATP 及其衍生物，特别是腺甙 (adenosine) 也被认为
起递质作用。

„ NO 与 CO
„ 一氧化氮 (NO) 是一种由血管内皮细胞释放的内皮舒张因子
(EDRF)，也在脑内产生。NO 和其他递质不同，是一种气体分
子，很容易透过细胞膜，直接结合并激活鸟苷酸环化酶。NO 可
能与突触活动的可塑性有关。
„ 一氧化碳 (CO) 是另一种可能作为脑内递质的气体分子，它是在血
红素代谢过程中由血红素氧合酶的作用而形成的。其作用与 NO
相似，也能激活鸟苷酸环化酶。
3.2 神经 (活性) 肽
„ 已发现对某些神经细胞有药理活性的肽达 50 种以上，其
中激素 (如 angiotensin 和 gastrin)，或神经内分泌肽 (如
oxytocin、vasopressin、somatostatin、黄体激素和
thyrotropin-releaseing 激素) 也起递质作用，即被释放后可
作用于近傍的受体。这些递质被认为与感觉与情绪活动有
关。

„ 有些神经肽已满足了作为递质的 4 个条件，但也有些尚只
是部分满足。
表4-2 神经活性肽：按组织分类的哺乳动物脑肽
3.3 神经营养因子
„ 在神经细胞成熟后虽不再增殖，但在其突起的生长和突触

的形成与更新过程中都接受环境中诸多因子的作用和影

响，其中那些维持神经细胞生存、促进其突起生长和突触

形成的可溶性蛋白因子被总称为神经营养因子 (neural

trophic factor) 。
„ 主要的神经营养因子有：
„ 神经生长因子 (nerve growth factor，NGF)， NGF 的受体研究得

较为深人。人和大鼠的 NGF 受体分子分别由 427 和 426 个氨基酸

残基构成。

„ 脑来源神经营养因子 (brain derived neurotrophic factor，BDTF)

„ 睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)

„ 神经营养因子-3 (neurotrophine-3，NTF-3)

„ 纤维母细胞生长因子(fibrobrast growth factor，FGF)

„ 上皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)

„ 类胰岛素生长因子 (illsulin-like growth factor，IGF)

4 小分子递质和神经肽的共存和共释放
„ 长期以来，一直认为一个神经元的全部神经末梢均释放同
一种递质。这一原则称为戴尔原则 (Dale’s principle) 。
„ 近年应用免疫组织化学法，发现一个神经元内可以存在两
种或两种以上的递质。
„ 神经肽和小分子递质可共存在一些神经元内。
„ 支配猫唾液腺的副交感神经内 Ach 和血管活性肠肽
(VIP) 共存。
„ Ach 引起唾液腺分泌唾液，并不增加唾液腺的血供；
„ VIP 并不直接影响唾液腺分泌，却能增加唾液腺血供，增加唾
液腺上 Ach 受体的亲和力，从而增强 Ach 促分泌唾液的作用。
„ 支配大鼠输精管的交感神经末梢内 NA 和神经肽 Y (NPY) 共存。
„ NA 的作用是使输精管平滑肌收缩。

„ NPY 不能直接收缩输精管，但可通过抑制突触前 NA 的释放量来调

节输精管收缩的强度。

„ 神经肌肉接头 Ach 和 calcitonin gene-related peptide (CGRP) 同时

被释放，
„ 下丘脑还有谷氨酸 (兴奋性) 和强啡肽（dynophin，抑制性）共同

释放
„ 神经肽突触泡内可能含有或不含有小分子递质，但都含有 ATP，
并两者同时被释放。至于 ATP 是否有传递效应则要看突触后有否

受体。
第二节 受体概述
1 受体的发现与受体的概念
1.1 受体的发现
„ 受体 (receptor) 的概念最早由英国药理学家 Langley 于 1905
年提出的。
„ 他观察到箭毒虽可拮抗烟碱引起的肌肉收缩，但不能阻遏直接电刺
激肌肉引起的收缩。
„ 他设想这两种试剂都只和细胞中非神经性和非肌肉性的特定物质相
结合，所不同的只是烟碱与该特定物质结合可进一步产生生物效
应，即肌肉收缩，但箭毒结合所产生的效应则是拮抗烟碱引起的肌
肉收缩。他把该特定物质称为接受物质 (receptive substance)。
„ 事实上，Langrey 提出的关于接受物质 (受体) 的概念现在看来仍是
正确的，因为他已指出了受体的二个重要特征，即识别特定物质和
产生生物效应。
1.2 受体的概念

„ 那些在胞膜以及胞浆与核中对特定生物活性物质具有识别并
与之结合而产生生物效应的大分子被称为受体 (receptor)。

„ 与受体有选择性结合特性的生物活性物质称配体 (1igand)
„ 与受体结合可引起生物效应者称激动物 (agonist)

„ 与受体结合，但其生物效应表现为选择地拮抗由激动物引起的生物效
应者称拮抗物 (antagonist)。

„ 既有激动作用又有拮抗作用者称部分激动物 (partial agonist)。

2 受体的鉴定和分类
„ 用生化方法鉴定受体应具备下列 3 个特性：
„ 饱和性：
„ 受体分子的数量是有限的，因此配体与受体结合的剂量效应曲线应具
饱和性.
„ 它们的特异结合应表现为高亲和性和低容量性。
„ 细胞往往对配体也可能有非特异性结合，但这种结合既表现为低亲和性
和高容量性，又无饱和性。

„ 特异性：
„ 特定的受体只与特定配体结合产生生物效应。
„ 常用比较一系列配体的生物效应的方法来研究受体特性，并对之进行
功能分类。
„ 可逆性：
„ 在生理活动中配体和受体的结合应是可逆的。
„ 被解离下来的配体应是原物，而不是其代谢产物。
„ 受体的两个主要功能是选择地识别递质和激活效应器，
„ 按所选择识别的递质将它们命名为 AchR、G1uR、
GABAR、GlyR、5-HTR、组胺受体和识别 NA 和 Ad 的Ad
受体，以及识别各种神经肽的受体等。
„ 按受体作用于效应器的分子机制将其分为
„ 直接调控离子通道活动的离子通道型受体 (inotrophic receptor) 。
„ 既有识别递质的受点 (binding site) 又有离子通道，活动速度快。此类
型者属 1 个基因家族，有：nAchR (n 型 AchR)、GABAAR(A 型 GABA
受体)、5-HT3R（3 型 5-HTR） 和 iGluR (离子通道型谷氨酸受体)。

„ 间接调控离子通道活动的代谢调节型受体 (metabotric receptor)。

„ 含识别递质的位点，并无微孔道。它们与效应器的功能耦联是经 G-蛋
白实现的，这类受体又被称为 G 蛋白耦联受体 (G-protein nucleotide-
binding protein) 。
表 4-3 神经受体的分类表
3 离子通道型受体
„ 离子通道型受体都含有 4～5 个亚基，每亚基有 4 次穿
膜，并由这些亚基包围成正离子或负离子通道。
„ 正离子通道： nAchR 、iGluR、5-HT3
„ 负离子通道：GABAA 受体 和 GlyR 等
„ GluR 是离子通道型受体中结构与功能最多样化的，可依
激动剂和拮抗剂的不同分为：
„ NMDA (N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受体 (可由 NMDA
激活和被 APV 灭活)
„ 非 NMDA 受体，其又进一步分为：
„ NMPA 型 (由 AMPA 和 quisqualate 激活)
„ kainic acid 型 [由 kainate (海人草酸盐) 激活]，
„ 这两型受体的拮抗剂都是 CNQX (6-cyano-7-nitroquxaline-2, 3-dione)
图 4-1 离子通道型受体和代谢调节型受体分子结构示意图
表 4-4 离子通道型谷氨酸受体
4 代谢调节型受体
„ 代谢调节型受体分子有共同的结构，即为穿膜 7 次的多
肽链。属于这家族，并被研究较多的有 mGluR、GABABR
和 mAchR 等。
„ GABAB 受体分子的分子量约为 8 万，应有 7 次穿膜结构，其激动
剂为 GABA 和 baclofen。通过 Gi (inhibitory adenylate cyclase g
protein)，和 (或) Go (磷脂酰肌醇代谢有关的 G 蛋白) 抑制 ACase
(adenylyl cyclase) 和电压门控 Ca 通道，以及激活 K 通道。
„ mGluR 关于 Glu 在中枢神经系统中作为快速兴奋性递质的功能早
被确立。但直到近年方有资料表明，GluR 中也有由 G-蛋白与第
二信使耦联者，即 mGluR 的存在，Glu 激活培养神经元的磷酸肌
醇水解。由于它与其他代谢调节性受体无同源性，可能来自不同
的基因家族。
5 穿膜 1 次的酶转换受体
„ 这类受体的分子仅穿膜 1 次，有的在其胞浆中的 C 末
端上具有 1 个酶活性肽段者、2 个酶活性肽段者或在其
近旁有酶分子者。列出一些受体名称供参考。
 图 4-2 穿膜 1 次的酶转换受体分子结构示意图
A.具 1 个酶活性肽段者：a. receptor-type tyrosine kinase, Insuline receptor,
EGF-R, FGF-R, PDGF-R. b. receptor-type tyrosine kinase, activin kinase.
B. 具 2 个酶活性肽段者: ANP (atrial natriuretic peptide) receptor.
C. 近旁有酶分子者：CD4 和 CD8（近旁有 tyrosine kinase 分子），NGF-
R（无效应酶者）
第三节 主要神经递质与受体
3.1.1 ACh 的生物合成和酶解
„ ACh 的生物合成
„ ACh 是胆碱 (cho1ine，ch) 和乙酰辅酶 A (acetyl CoA) 在胆碱乙
酰化酶 (choline acetylase，ChAC) 或胆碱乙酰基转位酶 (cho1ine
acetyltransferase，ChAT) 的作用下合成 。

„ Ach 的酶解失活
„ 一是乙酰胆碱酯酶 (AChE) 即所谓真性或特异性胆碱酯酶，
„ 二是丁酰胆碱酯酶 (butyrycholinesterase，BuChE) 又称假性或非
特异性胆碱酯酶，多含于非神经组织和神经胶质细胞中。
3.1.2 AChR
„ AChR 存在 M 型和 N 型两种亚型。
„ mAChR
„ 在副交感神经节后纤维支配的效应细胞上，与 ACh 结合产生副交感
神经兴奋的效应，

„ 能和毒蕈碱结合，产生相似的效应，因此将这类受体称为毒蕈碱受体
(muscatinic receptor，M 受体)。 毒蕈碱样作用 (M 样作用)。

„ nAChR
„ 在交感和副交感神经节前神经元和神经肌肉接头的终板膜上。 ACh
与之结合时就产生兴奋性突触后电位和终板电位。

„ 能和烟碱结合，产生相似的效应，因此这类受体称为烟碱型受体
(nicotinid receptor，N 型受体)，烟碱样作用 (N 样作用)。
 表 4-5 ACh 受体

毒蕈碱 AChR 与 G 蛋白耦联；烟碱型 AChR 控制离子通道；α7 神经型 nAChR

至少含有一个α7 亚基。
3.1.2.1 烟碱型受体

„ 分布
„ 中枢烟碱型受体
„ 周围烟碱型受体
„ 骨骼肌烟碱型受体
„ 神经元（节）烟碱型受体
„ 骨骼肌烟碱型受体
„ ACh 与神经肌肉终板上的受体结合后，导致肌肉的收缩。

„ 哺乳动物的这种受体在发育过程中经历了胚胎型和成年型。
„ 胚胎初期，烟碱型受体慢慢掺人整个膜面，然而密度较小。例如在大鼠中，
平均密度只有 200个/μm2，而后逐渐掺入浆膜。

„ 当运动神经元开始和肌细胞接触后，功能性突触逐渐形成。神经活动促使突
触受体在突触区的聚集，密度可达 10 000个/μm2。

„ 神经支配肌细胞成熟后，在突触外区的烟碱型受体开始显著减少，例如出生 3
周后，密度几乎减少到零。

„ 成年型烟碱受体分子结构也发生变化，五聚体中的γ亚基由ε亚基取代，且
其电生理特性也发生了较大的变化，ACh 引起的离子通道开放时间也由数 ms
缩短到 l ms。

„ 骨骼肌烟碱型受体为α2β,γ,δ五聚体，其结构见第三章。
„ 神经元烟碱型受体

„ 分布在中枢和外周。在交感和副交感神经节后神经元胞体突触后

膜上存在。

„ 两种亚基： α、 β亚基

„ 亚基分子质量为 5.0×104～7.0×104

„ 受体分子质量为 2.5×105
3.1.2.2 毒蕈碱型受体

„ 毒蕈碱型受体 (M 受体) 都有 7 TM 结构，都与 G 蛋白耦

联。当 ACh 与受体结合后，通过 G 蛋白的中介作用，诱
导细胞内一系列生化反应。
„ 毒蕈碱型受体可分为 5 种药理学亚型：Ml、M2 、M3、
M4、M5 。
„ M1 受体
„ 主要分布在神经组织中，脑中 M1 受体占 M 受体的 50%。
„ M1 受体与 Gp 蛋白耦联，能激活磷酯酶 C（PLC），分解磷酸肌
醇为二酰基甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。DAG 和 IP3 为第
二信使分子，可进一步引起细胞内的变化。
图 4-4 各种 M 受体亚型信号传导及生理反应
„ M2 受体
„ 主要分布在心脏，在神经（突触前膜或后膜均有分布）和平滑肌
上也有少量分布。
„ M2 受体在 ACh 作用下可以和 Gi 和 Gk 蛋白结合，激活磷酯酶 A2
（PLA2），促使花生四烯酸 (AA) 代谢，导致 K+电导增加。
„ 突触前膜中的 M2 受体主要发挥突触前抑制的效应。
„ 在心肌的窦房结、房室结和心肌上，存在 M2 受体。
„ M2 受体的激活，能降低心肌的收缩力和速率。与 M2 受体耦联的 Gi
蛋白被激活后，使心肌中的的 cAMP 浓度下降，Ca2+ 通道磷酸化过
程减慢，Ca2+ 通道关闭，细胞内 Ca2+ 浓度下降，心肌收缩力减弱。
„ 与 M2 耦联的 Gk 蛋白被激活后．增加 K+ 的通透，导致细胞外 K+ 浓
度增高，膜呈超极化．抑制心肌的活动。
„ M3 受体
„ 主要分布在外分泌腺上：在泪腺、颌下腺、腮腺及胃肠粘膜分泌
细胞。在平滑肌和神经组织中 (神经肌肉接头的突触前膜上) 也有
少量分布。
„ 受体可以和 Gp 和 Gs 结合：
„ M3与 Gp 结合时，激活 PLC，进而产生第二信使 IP3 和 DAG，然后发
挥细胞内效应。
„ M3与 Gs 结合时，激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内 cAMP 含量增
加，进一步激活蛋白激酶 A (PKA)，导致细胞内 K+ 通透下降，其生
理效果与 M2 受体与 Gi 结合后的效果相反。
3.2 氨基酸
„ 尽管已有 15 种氨基酸被建议作为神经递质，然而仅有 4
种能真正达到公认的标准（递质的 5 项标准 ）。
„ 按性质分类，存在两种类型的氨基酸递质：兴奋性的和抑
制性的
„ 兴奋性氨基酸有谷氨酸 (glutamie acid) 和天冬氨酸 (aspartic
acid)。
„ 抑制性氨基酸有γ氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid，GABA) 和甘
氨酸 (glycine)。
 图 4-5 氨基酸神经递质的结构
注意 EAAs 有二个羧基，而 IAAs 仅一个羧基
3.2.1 兴奋性氨基酸：谷氨酸和天冬氨酸

3.2.1.1 谷氨酸和天冬氨酸的合成和释放
„ 合成
图4-6
„ 谷氨酸和天冬氨酸都来自葡萄糖，经三羧酸循环产生的 α-酮戊二
酸和草酰乙酸，在转氨酶的作用下分别生成谷氨酸和天冬氨酸 。

图4-6
„ 谷氨酸的另一个来源是谷氨酰胺。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用
下水解成谷氨酸。

图4-7
 图 4-8 谷氨酸和天冬氨酸的合成
谷氨酸通路是从葡萄糖开始到丙酮酸，然后经乙酰辅酶 A 进人 Krebs 循
环。转氨酶能够分别将草酰乙酸和 α 酮戊二酸转换成天冬氨酸和谷氨酸。
„ 分布：谷氨酸和天冬氨酸广泛地存在于中枢神经系统中。
„ 效应：极小量的谷氨酸或天冬氨酸 (<10-15mol/L)，就能在
神经元的突触后膜引起瞬时快速去极化，它具有典型的促
离子型反应的特征。

„ 清除：谷氨酸和天冬氨酸被释放到突触间隙中后
„ 神经末稍高亲和力的重吸收。主要及时终止递质的作用，

„ 神经胶质细胞摄取。神经胶质细胞中存在谷氨酰胺合成酶，能将
摄取的谷氨酸转变成谷氨酰胺，然后再转运到谷氨酸神经末梢，
脱去氨基后重新形成谷氨酸。后者则是防止释放出的递质向其他
神经元弥散。
3.2.1.2 兴奋性氨基酸能受体的分类

„ 在哺乳动物脑内至少存在 5 种兴奋性氨基酸能受体类型。按

受体激动剂的特性，分别命名为：
„ N 甲基-D-天冬氨酸型 (NMDA)

„ 使君子酸型 (quisqualic acid，QA)

„ 海人藻酸型 (kainic acid，KA)

„ L-2-氨基磷酸基丁酸型 (L-2-aminophosphonobutyric acid，L-AP4)

„ 亲代谢型 (metabotrcpic receptor)

„ 一般又可将兴奋性氨基酸能受体大致分为两大类，即
NMDA 型和非 NMDA 型，NMDA 型受体是促离子型
的。
„ 谷氨酸能受体可分为两大类，一类为 QA 和 KA 型，另一
类为 NMDA。膜片钳实验表明，QA 和 KA 两类受体为同
一受体通道复合物的组成成分。
„ 兴奋性氨基酸既有递质功能又参与代谢。一些内源性兴奋
性氨基酸的代谢紊乱或在神经组织中的积聚能通过兴奋性
毒性作用引起脑组织的损伤。人类的某些神经系统疾病如
早老年性痴呆等可能与谷氨酸的神经毒性有关。
3.2.2 抑制性氨基酸：γ氨基丁酸和甘氨酸
3.2.2.1 γ氨基丁酸 (GABA)
„ GABA 的合成和释放
„ 脊椎动物和非脊椎动物中都有 GABA 的存在。
„ 在脊椎动物中 GABA 的含量可能要超过 ACh 和 NE 的含量。大约
有 25％～45％ 的神经末梢含有这种神经递质。
„ GABA 是在谷氨酸脱羧酶 (glutamic acid decarboxylase，GAD) 作
用下，经谷氨酸脱羧形成。
„ 大部分 GAD 以游离形式存在于谷氨酸能神经末梢的胞质中，参与
GABA 的合成。
„ 小部分 GAD 以结合形式存在于线粒体中。
„ 在大部分脑区，GAD 的分布与 GABA 的分布相平行。
„ 在脑区的许多部位都能发现 GABA 能神经突触，如视网膜、小
脑、大脑皮层、海马、丘脑、嗅球和基底神经节。已有证据表
明，在脑基底神经节 GABA 突触的丧失将导致遗传性慢性舞蹈病
(huntington’s eholea，杭延顿斯舞蹈病)。
 图4-9

图 4-10 GABA 能突触

GABA 从突触小泡中被释放入突触间隙中，可通过两条途径被重吸收，返回突触末梢中 ① 或进入
附近的胶质细胞中 ②。在胶质细胞的线粒体中，GABA 在 GABA 转氮酶 (GARA-T) 的作用下形成
琥珀酸半醛，通过 Krebe 循环，产生谷氪酸。在谷氨酸合成酶作用下，谷氨酸转化成谷氨酰胺并
被突触末梢吸收。在谷氨酰胺酶和 GAD 酶的影响下，谷氨酰胺首先转化生成谷氨酸，随后生成
GABA 并再一次进入突触小泡中。通过突触前末梢中的 Krebs 循环，也可间接获得谷氨酸。
„ GABA 的清除
„ GABA 通过 GABA 转氨酶 (GABA-T) 和其他一些酶的作用被降解参

加三羧酸循环。

„ GABA 能神经末梢还具有高亲和力、高效的重摄取 (Na+依赖性) 系

统，能通过对 GABA 的重吸收及时中止信息传递。

„ 大部分重吸收的 GABA 可能被直接使用。

„ 一部分可能在线粒体的 GABA-T 的作用下转化成琥珀酸半醛 (Succinic

semialdehyde)。琥珀酸半醛进入 Krebs 循环，经过草酰乙酸和谷氨酸

重新形成 GABA。
„ GABA 能受体
„ GABA 能受体主要分为 A 型 (GABAA) 与 B 型 (GABAB)

„ GABAA受体
„ GABAA是存在于突触后膜上的抑制性受体。 GABAA 与苯二氮
(benzodiazepone，BD 用于制造各种镇静药) 具有很强的亲和作用，
这些称作为减少焦虑的药物能够通过目前还不清楚的途径提高 GABA
能突触的兴奋性，增加 GABA 开放 Cl— 通道的能力。

„ GABA 受体有两个α亚基和两个β亚基，相对分子质量分别为
4.4×105 和 5.5×105 ，两个亚基具有高度相似性 。两个α亚基和两个
β亚基围绕中间的氯通道组成四聚体，每个亚基都有 4 个疏水的跨膜
区 (Ml～M4)。仅在 β亚基膜内面第 405～409 氨基酸位有一个依赖
cAMP 的蛋白激酶作用下产生磷酸化的作用位点。
 „ GABAA 能受体是由一个 GABA 识别位点、BD 识别位点及氯离子通
道 3 部分组成的复合物。GABA 与 BD 识别位点都存在于同一受体蛋
白的不同亚基上，它们之间存在变构性相互作用。BD 类药与 BD 识
别点结合可以通过变构性调制作用，增加开启氯通道的频率，增强
GABA 的效应。

„ GABAB 受体
„ GABAB 能受体是主要存在于突触前膜上的抑制性受体。在突触后膜
也有少量的分布。由于缺乏选择性强的受体激动剂和拮抗剂，对
GABAB 能受体的研究比较困难，因而目前对其受体的结构还不清
楚。
„ GABAB 是促代谢型受体，它是通过与 G 蛋白耦联的方式来抑制与膜
耦联的腺苷酸环化酶，继而减少了cAMP 的浓度。当动作电位到来
时，使 GABA 的释放量减少。
图4-10 GABA作用的离子机制
3.2.2.2 甘氨酸
„ 在中枢神经系统中，它在丝氨酸转氢甲基转移酶 (serine
transhydroxymethlase) 作用下形成。
„ 哺乳动物的甘氨酸能受体由 3 种亚基组成，相对分子质量
分别为 4.8×104、5.6×104 和 9.3×104。前两种亚基围绕氯离
子通道组成受体复合物。
„ 甘氨酸能引起迅速的突触后膜超极化。
„ 在它的突触前膜上存在高亲和力的 Na+依赖重摄取系统，
可将突触间隙中的甘氨酸泵回神经元突触终末和神经胶质
细胞中。
„ 研究表明，甘氨酸可能是 NMDA 受体/通道的协同激动
剂。甘氨酸与受体的结合可能通过变构作用而影响增强谷
氨酸的活性，加强谷氨酸与其结合点的亲和力，使通道开
放频率增加 4～6 倍，增大 NMDA 受体介导的 EPSP
3.3 5-羟色胺
„ 分布
„ 5-HT 有 90 ％ 存在于消化道，绝大部分分布在粘膜的肠嗜铬细胞

中，少量存在于肌间丛。
„ 从肠粘膜进入血液中的 5-HT 主要被血小板所摄取。

„ 还有一部分 5-HT 存在于各组织器官中的肥大细胞中。

„ 存在于中枢神经系统的 5-HT 只占全身总量的 1 % ～ 2 %。

„ 脑中的 5-HT 主要分布在中脑、松果体、黑质和低位脑干的中缝核群

以及下丘脑。
3.3.1 5-HT 的合成和释放

„ 合成
„ 5-HT 的生物合成以色氨酸 (tryptophan) 为前体，经过一个中间产

物 5-羟色氨酸 (5-hydnmytryptophan) 形成的。

„ 两个酶的参加

„ 色氨酸羟化酶 (tryptophan hydroxylase)，限速

„ 芳香氨酸脱羧酶 (aromatic aminao acid decarboxylase)。

 图 4-12 5-羟色胺的合成及检测
A．5-HT的合成来自一种基本氨基酸—色氨酸。全部过程分两步完成。首先需要色氨酸5-羟
化酶的催化作用，这一步需要一些协同因子(括号中)；第二步需要芳香族酸脱羧基酶催化并
需要磷酸吡啶哆醛参与作为协同因于；B 5-HT和甲醛蒸汽的反应，此反应可用来检测5-羟色
胺能神经元的存在。为防止蒸气扩散和增强反应．反应前常将切片首先低温冻干处理。
„ 释放入突触间隙的 5-HT 与受体结合后，又迅速解离。

„ 大部分 5-HT 被突触前膜重新摄取。

„ 突触前膜上存在与 5-HT 结合的高亲和力重吸收系统，5-HT 只要进

入突触前膜，就能重新被贮存在小泡里。

„ 没有进入小泡的 5-HT 将在一些酶的作用下代谢失活，或转化成其他

产物进入到体内的其他循环途径。
3.3.2 5-HT 能受体的亚型及其功能
„ 7 种 5-HT 受体类型被确定：
„ 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7。

„ 除 5-HT3 外，所有的受体都是促代谢型的。
„ 5-HT1、5-HT2 和 5HT4 中的所有亚型均在脑中被发现，而
5-HT3 受体的亚型目前发现仅存在于外周神经系统。
„ 5-HTl 受体通常仅存在于突触前膜上，
„ 这些受体与 G 蛋白耦联，导致腺苷酸环化酶活化。5-HT
激活的系统能够导致突触前抑制。与 GABA 系统相似。
„ 5-HT2 与 G 蛋白耦联，然而却导致突触后膜的去极化，因
而兴奋突触后细胞。
„ 5-HT 对自主神经节后神经元和肠神经丛神经元的作用主

要是兴奋。其机理是：

„ 通过 5-HT1C 和 5-HT2 受体增加 Cl- 的内流，减少 K+ 的外流，引

起缓慢去极化；

„ 通过 5-HT3 受体增加阳离子进入细胞，引起快速去极化。5-HT 对

神经末梢的作用，主要是通过 5-HT1B/1D 产生突触前抑制，减少

ACh 和 NA 等递质的释放。
3.4 儿茶酚胺
„ 一类以儿茶酚 (邻苯二酚) 为基本结构的神经递质，故总称
为儿茶酚胺 (catecholamines，CAs)。属 CAs 的神经递质

有：
„ 去甲肾上腺素 (norepinephrine，NE)

„ 多巴胺 (dopamine，DA)

„ 肾上腺素 (epinephrine，E)。
3.4.1 儿茶酚胺的生物合成
„ 合成 CAs 的原料是来自血液的 L-氨基酸酪氨酸 (L-amino
acid tyrosine, Tyr)
„ 在胞浆中经酪氨酸羟化酶 (tyroxylase hydroxylase，TH) 羟化生成
多巴 (DOPA，L-dihydroxyphenylalanime L--二羟苯丙氨酸)。
„ 第二个酶是芳香族氨基酸脱羧酶 (aromatic amino acid
decarboxylase, AADC) ，将多巴胺脱羧生成 DA,
„ DA 进入囊泡，在囊泡中经多巴胺-β-羟化酶催化生成 NA

„ 最后在肾上腺能神经元或肾上腺嗜铬细胞内经苯乙醇胺氮位甲基
移位酶催化下生成 A 。
图4-13 儿茶酚胺的生物合成
3.4.2 多巴胺

„ 多巴胺能受体亚型

„ 多巴胺能受体至少可分成 5 种亚型，其中的两种已被克隆 。
 表 4-8 多巴胺受体的分类

目前 D4 和 D5 仅来自克隆结果。每个受体都有不同的基因编码
„ D1 受体
„ D1 受体已经在人视网膜和大鼠纹状体 cDNA 文库中获得阳性克隆，证明它
由 446 个氨基酸组成，相对分子质量为4.93×104，为 7 TM 跨膜结构，属 G
蛋白耦联的受体家族。
„ Dl 与 Gs 耦联的部位在膜内侧的第三环。其中氨基酸 216～218 和氨基酸
246～258 片段相似，都是与 Gs 的耦联区。
„ 依赖 cAMP 的 PKA 的磷酸化部位在氨基酸 133～136 和氨基酸 265～268 处。
„ 刺激信号作用于 Dl，通过 Gs 的耦联，增强 AC 的活力，提高了 cAMP 水
平，激活了胞内的 PKA 和 PKC 效应酶系统。
„ D2 受体
„ D2 受体为 415 个氨基酸组成的单链蛋白质，相对分子质量为 4.7×104，也是
具有 7 TM 跨膜结构并与 G 蛋白耦联的受体家族，由 Ci 蛋白来转导其功
能。
3.4.3 去甲肾上腺素

„ 脑内去甲肾上腺素 (NE) 的含量是肾上腺素 (E) 的 50～100

倍。
„ 肾上腺素能受体是与 NE 或 E 结合的受体的总称。在突触

后膜上存在α和β两种肾上腺素能受体：两种受体都有亚
型。
α1-肾上腺素受体(α1-adrenergic
receptor，α1-AR)
„ 至少分为α1A-，α1B-和α1D-AR三种亚型。
 表4-9 肾上腺素能受体的分类

B
„ 去甲肾上腺素通过 Na+ 依赖的 ATP 酶从突触间隙中被清
除，Na+ 泵有相当高的清除 NE 的效率，因而大部分递质
都能被转运走。
„ 进入末梢的 NE 重新进入致密核心的小泡中贮存起来，这
个过程还需要 Mg2+ 的存在。 Mg2+的螫合物如利血平，能
抑制 NE 的贮存。
„ 在神经元内存在的单胺氧化酶 (MAO)，主要存在于线粒体
膜上，在突触间隙和突触后膜上还存在儿茶酚胺氧位甲基
移位酶 (COMT)，任何游离的 NE 都能被上述两种酶失
活。
3.5 嘌呤
„ 胃肠神经丛中含有大量非肾上腺素能纤维和非胆碱能纤
维。这些非胆碱能纤维后来被证明是含有 ATP 的神经纤
维，命名为嘌呤能纤维。
„ 推测嘌呤能纤维释放的 ATP 可能被突触间隙中的酶降解
成腺苷。
„ 腺苷及其衍生物一磷酸腺苷 (AMP)、二磷酸腺苷 (ADP)
和三磷酸腺苷 (ATP) 不但是合成核酸不可缺少的原料，而
且参与机体的各种能量代谢。
„ 由腺苷酸所产生的环磷酸腺苷 (cAMP) 是信息传导通路中
重要的第二信使。
图4-15 腺嘌呤及其衍生物的化学结构
嘌呤能受体
„ 上世纪 70 年代，嘌呤能受体已在神经肌肉接头的突触前膜上被发现。
„ 腺嘌呤核苷能减少 ACh 的释放。
„ 腺苷也能减少 NE 的释放。

„ 现已知嘌呤类物质与大脑中许多系统的活动有关。并涉及它们的各种
代谢生理。
„ 嘌呤能受体分成两个大的类型：
„ P1 受体，主要对腺苷和 ATP 敏感；
„ P2 受体．主要对 ATP 和 ADP 敏感。
„ P2 嘌呤能受体又可以进一步分为不同的亚型。其中 2T、2X 和 2Z 亚型都是属
促离子型受体：
表 4-10 嘌呤能受体的药理学分类
3.6 神经肽及其受体
„ 有超过 50 种神经肽来源于同一前体蛋白的家族。

„ 神经肽不能参与在突触前末梢的再循环和再合成，而必须

在神经元胞体处合成。

„ 神经元和其他分泌细胞之间存在一个重要的差异：
„ 在神经元内肽的合成和分泌之间有很长的运输途径。

„ 这些肽类物质经过轴突内的运输过程。

„ 合成的许多步骤是在装入小泡后运输的过程中发生的。
3.6.1 神经肽的分类
„ 神经肽类能神经元(peptidergic neurons)系统可分为四类：
„ 内源性阿片样 (吗啡样) 肽能神经元系统；
„ 神经激素肽类能神经元系统；
„ 脑肠肽类能神经元系统；
„ 其它肽类能神经元系统。

„ 神经肽类属神经递质或神经调质，多数难于确定。下例仅
叙述资料较多者。
1）阿片样肽 (opioid peptides)

(1) 甲硫脑啡肽 (met-enkephalin，M-ENK)

(2) 亮脑啡肽 (leucine-enkephalin，L-ENK)
(3) β-内啡肽 (β-endorphin, β-EP)
(4) 强啡肽 (dynorphln，Dyn)
(5) α-新内啡肽 (α-neoendorphin, α-neoEp)
2）神经激素类肽
(1) 加压素 (vasopressin，VP)
(2) 催产素 (oxytocin，OT)
(3) 生长抑素 (somatostatin，SOM；or somatotropin releasing
inhibitory factor, SRIF)
(4) 促甲状素释放激素 (thyrotropin releasing hormone，TRH)
(5) 促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropin hormone, ACTH)
(6) 促黄体生成素释放激素 (luteinizing hormone releasing
hormone, LHRH)
(7) 促肾上腺皮质素释放激素 (corticotropin releasing hormone，
CRH，CRF)
(8) 生长素释放激素 (growth hormone releesing factor, GHRF；
or somatotropin releasing hornome，SRH)
(9) α-促黑激素 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)
3) 脑肠肽类
(1) P 物质 (subsbstance P，SP)
(2) 神经降压肽 (neurrotensin，NT)
(3) 蛙皮素类 (bombesin, BOM；kassinin，KAS)
(4) 血管活性脑多肽 (vasoactive intestinal polypeptide，VIP)
(5) 胰高血糖素 (glucago)
(6) 胰泌素 (secretin)
(7) 胆囊收缩素 (cholecystokinia，CCK)
(8) 胃泌素 (gastrin, G)
(9) 胃动素 (motilin)
(10) 胰岛素 (insulin)
4）其它神经肽类
(1) 血管紧张素Ⅱ (angiotensin, ATⅡ )
(2) 降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide，CGRP)
(3) 降钙素 (calcitonin)
(4) 缓激肽 (bradykini)
(5) 神经肽 Y (neuropeptide Y，NPY)
(6) 鸟胰多肽 (avian pancreatic polypeptide，APP)]
(7) 肌肽 (canosine)
(8) 心房肽, 或心房利尿钠多肽 (atriopeptin，atrial natriuretic
polypeptide, ANP)
(9) K 物质 (substance K，or neurokinin A)
(10) 神经激肽 B (neurokinin B)
(11) 甘丙肽 (galanin，GAL)
3.6.2 阿片能受体与阿片肽

„ 阿片样物质可引起精神欣快感及镇痛作用。最先在植树物
中发现。
„ 1973 年，3 个实验室同时在哺乳动物脑中发现阿片能受
体，并能引发生理效应。
„ 预言，在动物体内应该存在与阿片能受体结合的相应的配
基。
„ 因为脑似乎不会专门为只存在于植物中的分子准备受体，特定受
体的存在必然标志着有能激动它的配基的存在。
 阿片能受体
„ 由于对阿片能受体的纯化极为困难，因而目前对阿片能受
体的分子结构和功能还所知甚少。
„ 最重要的 3 种阿片能受体亚型是：μ、δ和к。

„ 脑中的 μ 受体介导阿片样物质的镇痛效应。在脊髓中，3
类受体似乎都与镇痛有关。

„ 已经知道阿片能受体与一些第二信使相耦联，其中研究得
比较清楚的是腺苷酸环化酶。阿片受体与腺苷酸环化酶的
作用是通过与三磷酸鸟苷 (GTP) 结合的蛋白质的介导来实
现的。
 δ受体

„ 1992 年美国加洲大学 Evans 等以 NG108-15 杂交瘤细胞为

材料，首次克隆成功，阐明了δ受体蛋白的一级结构。
„ 证明它具 G 蛋白耦联受体的特征，有 7 次跨膜疏水区段，
由 372 个氨基酸组成，N 端有 2 个糖基化位点。
 μ受体

„ 1993 年我国留美学者于雷成功克隆 μ 受体。

„ 证明大鼠 μ 受体蛋白也具有 7 次跨膜结构．由 389 个氨
基酸组成，在 N 端有 5 个糖基化位点。
„ 在第二和第一区段存在天冬酸残基，推测可能是与配基的
结合部位。
„ 在胞浆内环 Ⅱ 和环 Ⅲ 以及 C 端存在一些磷酸化位点。
„ μ受体可能由μ1 和μ2 亚型组成，
 к受体

„ 1993 年又对к受体克隆成功。

„ 证明к受体蛋白具有与 G 蛋白耦联的共性。

„ 由 380 个氨基酸组成，有 7 次跨膜特性等。

„ к受体至少存在к1 、к2 和к3 种亚型。

 阿片肽
„ 阿片样肽已知有 3 种前体物质和至少 5 种阿片样肽。
„ 3 种前体物质是：
„ 阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)，是包括 265个氨基酸
的糖蛋白，POMC 裂解的一个分子片段包括β-内啡肽(β-EP)。
„ 脑啡肽原 (proenkephalin)，含 263 个氨基酸，包括 M-ENK 和 L-
ENK；
„ 新内啡肽-强啡肽原 (pro-neoendorphin-dynorphin)，含 256 个氨基
酸，是α-新内啡肽 (α-neoEP) 和强啡肽 (Dyn) 的前体。
„ 目前已鉴定出 5 种阿片样肽：MENK，L-ENK，β-EP，
α-neoEP 和 Dyn。
 阿片肽
„ 阿片肽的大小相差悬殊。
„ 5 个氨基酸的甲硫-脑啡肽和亮-脑啡肽， 31 个氨基酸的β内啡肽。
„ 但它们都有着关键性的 5 个共同的氨基酸顺序，这一序列是阿片
肽家族的标志，也是它们与阿片能受体结合及表现阿片样药理活
性所必须的。
„ 序列为：Tyr-Gly-Gly-Pbe-Met (Leu)。
„ 这一序列构成了脑啡肽的全部序列，它也组成了其他所有阿片肽的 N
端。
„ 由于所有阿片肽有着相同的 N 端序列，不同类型阿片肽对其受体的
选择性可能主要决定于 C 末端。
 甲硫氨酸-脑啡肽和亮氨酸-脑啡肽
„ 它们在许多中枢
„ 如：苍白球，丘脑，尾核与中枢灰质神经元中都可找到的较小的
肽。

„ 它们的前体是脑啡肽原，是在细胞体内形成，然后被特殊
的肽酶分裂为一些较小的肽。其中包括两个脑啡肽，各含
有 5 个氨基酸，有一个的终端是甲硫氨酸而另一个的终端
是亮氨酸。
„ 经释放并与肽能受体相互作用后，脑啡肽被水解为更小的,
失活的肽与氨基酸。
 强啡肽
„ 强啡肽是一组由 7 个肽构成的物质。

„ 分布上与脑啡肽共存。
 阿片肽分布作用

„ 脑啡肽
„ 分布
„ 在髓背根，水管周围灰质(围绕中央管和大脑侧脑室)
„ 边缘系统和基底神经节，苍白球含有的脑啡肽最为丰富
„ 脊髓灰质背角和水管周围灰质均含有多突触的脊髓-丘脑束，此传
导束一般被认为与钝痛的传导有关。
„ 边缘系统与情感反应有关，而苍白球则属于控制输出系统的一部
分。研究发现，人类的慢性舞蹈病 (huntington) 可能与苍白球中
甲硫脑啡肽的浓度下降到正常浓度的 1/3 有关，即从 1.5 ng/g下降
到 0.5 ng/g。
 阿片肽分布作用

„ 上世纪 70 年代初期发现，脑啡肽在脑中结合的部位与鸦片、吗啡
和可卡因相同。这一发现或许能解决长久以来困扰人们的一些问
题，如：
„ 痛疼发生的神经机制以及为什么外源性鸦片能够缓解痛疼。

„ 弄清楚药物成瘾的机理，为千万个药物成瘾者解除痛苦。
„ 参与痛觉调制的脑啡肽神经元一般是通过释放脑啡肽递
质，作用到痛觉神经通路神经元的突触前末梢发挥作用。

„ 有人认为，脑啡肽可能在中枢神经系统对保持诸如体育等
激烈活动过程适度抑制起作用。
„ 我们一般都有这样的体会，在激烈活动过后我们才感觉到身体的
不适，或运动中发生的某些撞伤只有在运动后才感到疼痛。

„ 这是由于在脊髓和脑干的痛觉通路大多是多突触通路，因而对于
脑啡肽神经元来说存在大量和分布广泛的机会可以调节各种信息
的流动。
 脑啡肽抑制脊髓丘脑束兴奋性活动的分子机制

„ μ受体与脑啡肽能够导致膜的超极化。
„ 推测如果μ受体恰好位于脊髓丘脑束痛觉神经元的突触前
末梢上，或如初级痛觉神经元上。
„ 初级痛觉神经元释放的 P 物质作为神经递质，它与脊髓丘脑束中的神经
元形成突触连接。脑啡肽能中间神经元能通过突触前机制抑制 P 物质的
释放，来控制初级痛觉纤维的输入。

„ 由于 P 物质释放量的减少将使脊髓神经元产生的去极化受
到抑制，从而使初级痛觉传导受到抑制。
„ 另一些研究表明，脑啡肽能够抑制环核苷酸的活动。
图4-16 脑啡肽神经元对胶质中初级痛觉神经纤维的抑制
 阿片肽成瘾原因

„ 当外源性脑啡肽被撤除时，阿片肽成瘾者能表现出痛疼症
状，这是一种叫作“去神经过敏” (denervation supersensitivity)
现象。
„ 成瘾者的痛觉神经通路中持续存在阿片肽物质， 将使脊髓神经元产生
的去极化受到抑制，减少了多突触通路中冲动的发放。
„ 当病人的药物被撤除时，阿片肽对 SP 传递抑制作用被解除，因而由
于药物撤离的 “drying-out” 将引起病人产生极大的痛苦。
3.6.3 P 物质
„ P 物质是 11 个 Aa 残基肽。
„ 哺乳动物有两个速激肽基因。
„ 前速激肽原基因 A ：含有 P 物质和神经激肽 A 的外显
子。
„ 前速激肽原基因 A 转录后经 RNA 选择性剪接，产生一个只含
P 物质片段的 mRNA 和两个都含 P 物质和神经激肽 A 片段的
mRNA。
„ 第一种 mRNA 只表达于神经系统，
„ 第二和第三种 mRNA 在神经系统和外周组织都表达。
„ 前速激肽原 B 基因只含有神经激肽 B 的外显子。
„ 神经激肽原 B 基因转录后形成的 mRNA 也在神经系统的外周
组织表达。
 SP 能神经元分布

„ 脊神经节和三叉神经节。
„ 在 30 多个脑区存在。
„ 脊髓胶状质、
„ 脑干：三叉神经感觉核、孤束核、前庭神经核、上丘、脑干网状
结构、中缝核群，蓝斑等。
„ 间脑：外侧膝状体、下丘脑。
„ 大脑：纹状体、杏仁核
„ 集中在神经末梢部位。
 SP 能神经元的功能
„ 脊神经节内的 SP 能细胞体积小，发细纤维至脊髓后角。
„ 皮肤受到伤害性刺激时，兴奋脊神经节内 SP 能神经元，
脊髓内有 SP 大量释放，与痛信息的初级传入有关。
„ 经舌咽神经和迷走神经传入的 SP 能纤维，除传导痛信息
外，至孤束核的纤维还可介导血压下降，心率减慢。
„ 舞蹈病患者纹状体萎缩，苍白球和黑质内 SP 含量明显减
少；
„ 下丘脑--垂体 SP 能通路。
„ 在下丘脑内，SP 能神经元经垂体门脉至垂体前叶，促进生长激
素、催乳素、性激素的释放。
„ 在脑的高级部位，SP 反起镇痛效应，
„ 其原因可能是兴奋内源性阿片样肽能神经元，继经 5-HT 能下行
痛控制通路，至脊髓后角。
„ SP 还有促进免疫反应的作用。
 P 物质受体

„ 速激肽的受体可分为 3 种类型：
„ NK 1
„ NK 2
„ NK 3

„ NK 1 受体对 P 物质最为敏感。
„ 3 种速激肽受体的细胞信号效应方式都与 IP3 有关。
„ 受体激动后通过 G 蛋白耦联的磷酯酶 C 使磷酯酰肌醇水解生成
IP3，后者通过增加细胞 Ca2+ 的浓度来发挥效应。
4.7 一氧化氮
„ 80 年代初，Furchgott 等 (1980) 等发现，许多血管扩张剂如 Ach，缓激
肽和 ATP 等的血管扩张作用是由血管内皮细胞受到刺激而释放的血管
舒张因子介导的。
„ 该因子开始被名为内皮细胞源性舒张因子 (endothelium-derived relaxing
factor，EDRF)。EDRF 可引起血管平滑肌松弛，致使血管扩张。
„ 现已明确，EDRF 实际上就是 NO。
„ 硝基血管扩散剂 (如硝普钠、硝酸甘油) 最终也是通过 NO 介导而发挥扩血
管作用的。

„ 1992 年 Science 曾将 NO 作为 “NO 分子年”。越来越多的研

究结果表明，NO 在中枢神经系统中可能起神经递质作用。
 NO 作为神经活动分子的特点
„ NO 分子特别小。
„ 它不能被包装进突触小泡中。
„ 没有突触受体。
„ 没有重吸收进突触前末端的重摄取系统。
„ NO 从它产生的地方向四周扩散，并能穿越 100μm 的细
胞间隙来影响其它神经元。
„ NO 能够影响鸟苷酸环化酶并进一步控制 cGMP 产物的生
成。
„ 能下调 NMDA 通道，减少 Ca2+ 向细胞内的流动
图 4-17 NO 在突触后细胞
的合成
突触前末梢释放适量递质．打开钙通
道，突触后受体可能是 NMDA、nAChR
或其他的受体。 Ca2+ 的内流可能是通过
电压依赖性的钙通道。内流的 Ca2+ 首先
与钙调素 (CaM) 反应，然后激活
NOS。在协同因子 FMN、FAD、
NADPH 和 THB 存在条件下，NOS 催
化精氨酸成瓜氨酸，同时释放 NO。NO
扩散入细胞间隙和突触后细胞中。它还
能下调 NMDA 通道，关闭 NO 合成所
依赖的 Ca2+ 的流动。
3.7.1 一氧化氮合酶 (NOS)
„ 分布：巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞、神经胶质细胞和神
经细胞中。
„ 反应底物是 L-Arg，在 NOS 催化下，进行双氧化反应生成
L-胍氨酸 和 NO。
„ NOS 的两种亚型，
„ 结构型 (cNOS)：生物体本身固有的，其活性依赖与 Ca2+/CaM (钙
调蛋白)，受体激活后瞬间释放 NO。

„ 诱导型 (i NOS)：
„ 存于神经组织 (神经元和神经胶质) 和巨噬细胞等多种类型细胞内，其
活性不依赖于 Ca2+/CaM 。
„ iNOS 催化产生并持续释放的 NO 在 CNS 损伤、病毒感染以及其他病
理条件下的细胞死亡过程中可能起毒害因子的作用。
„ 脑内 cNOS 和 iNOS 需不同信号激活，并且有不同的定位和功能。
„ cNOS 和 iNOS 合成作用需要：
„ 还原性辅酶Ⅱ NADPH (还原型辅酶 II）
„ 四氮生物蝶呤和黄素 (FAD／MN)，
„ L-精氨酸

„ 分子氧
3.7.2 NOS 与其他递质的共存

„ NOS 可与多种神经递质共存。
„ 1983 年，Vincent 等应用 NOS 免疫荧光或 NADPH-d 组
织化学和免疫细胞化学结合双标技术首先证明纹状体内所
有 SOM 或 APP 阳性细胞均呈 NADPH-d 阳性染色，
„ 说明 NOS 和 SOM 或 APP 在纹状体神经元共存。在新皮
层，也有部分 SOM 阳性细胞呈 NADPH-d 阳性染色。以
后不少学者在不同胞区相继发现 NOS 分别与其他多种神
经递质或调质共存，这些共存现象提示 NOS 可能参与这
些神经递质的功能调节。
表4-12 NOS 与多种神经递质共存
3.7.3 NO 的主要生理功能

„ NO 在周围和中枢神经系统的突触传递过程中的作用
„ 周围神经系统中：例如在肌间神经丛含 NOS 阳性纤维支配相应的
平滑肌。
„ 中枢神经系统：NO 可通过 NMDA 受体，参与神经活动的调节。
„ 通过 NMDA 受体通道影响 Ca2+ 离子电流。
„ NO 通过这种通道能对很多 Ca2+ 调节的神经元过程产生很强的调节
作用。例如突触传递、可塑性、孵育和神经毒性等。
„ 近年来最引人注目问题是： NO 以逆行递质的方式参与突触的功能活
动，包括突触的可塑性和长时程增强 (LTP) 过程。
„ NO 很快弥散地进入突触前神经元以调节突触前神经元的
兴奋性并增强突触联系。
„ NO 对神经毒性的影响
„ NO 参与谷氨酸引起的毒性作用。但实验结果不尽一致。
„ 有些结果支持 NO 具有神经保护作用；而另一些结果证明 NO 是一
种神经毒剂。
„ NO 介导的 NMDA 电流减少，使 NMDA 介导的神经毒性作用减
弱。相反的报道是，NO 参与巨噬细胞介导的细胞死亡，提示 NO 可
能促进谷氨酸介导细胞死亡。
„ Dawson 证明，抑制 NO 生成可防止谷氨酸和 NMDA 介导培养的皮
层神经元死亡；而用过量的 L-精氨酸可反转这种毒性的抑制作用。
„ 但有人报道，应用硝普钠或硝基甘油可防止 NMDA 在培养的皮层神
经元的神经毒作用；有人证明，这种硝普钠的保护效应不是 NO 的
作用。
„ NO 对学习行为的影响
„ 海马和 NMDA 受体参与动物学习行为的调节。
„ NMDA 介导 的 Ca2+ 内流对某种特殊任务的学习是必要的，其靶
物质可能是 NOS。
„ 训练前给大鼠全身注射 NOS 抑制剂 (L-NAME)，可明显延长逃跑的
潜伏期，如同时给予 L-精氨酸，此作用则被消失。

„ NO 对一些递质释放的影响
„ NO 可影响突触前神经递质的释放，以调节突触功能。
„ NO 供体 SIN-1 能调节基底前脑 Ach 的基础释放，用 NOS 抑制剂灌
流组织，可使 Ach 基础释放减少 40％。表明 NO 对基底前脑 Ach 的
释放具有调节作用。
„ 给予硝普钠后，多巴胺神经元释放增加 3.3 倍，L-精氨酸可增强这种
作用；而这种作用可被 NOS 抑制剂阻断。
„ NO 调节神经递质释放的分子机制可能是 NO 调节 Ca2+ 流，从而改
变不同的突触小泡的释放功能。