Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patolgica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia MED 194

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Monitor: Osvaldo

Sumrio; 1. Introduo......................................................................................... 1 2. Causas dos tumores.......................................................................... 1 3. Caractersticas.................................................................................. 2 3.1. Antgenos Exclusivos 3.2. Antgenos Associados 4. Mecanismos....................................................................................... 2 4.1. Imunolgicos que Atuam contra as clulas Tumorais 4.2. De escape das Clulas Tumorais 5. Imunoterapia.................................................................................... 4 6. Questes para aprofundamento ..................................................... 6 7. Bibliografia....................................................................................... 6 1. Introduo Em contraste com o crescimento policlonal regulado e no maligno, uma determinada clula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir clulas filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento. esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as clulas malignas, que so capazes de invadirem tecidos normais e desorganiza-los. A imunologia tumoral o estudo das propriedades antignicas dessas clulas transformadas (pois um grande problema para o hospedeiro consiste na semelhana dessas clulas com as clulas sadias), da resposta imunolgica do hospedeiro contra essas clulas, das conseqncias do crescimento das clulas malignas para o hospedeiro e dos meios pelos quais o sistema imune deve ser modulado para erradicar as clulas tumorais. 2. Causas dos tumores A transformao de clulas normais em clulas malignas pode ocorrer de modo espontneo ou ser induzida por agentes carcingenos (qumicos, fsicos ou virais). A natureza dessa transformao ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capaz ou no de conter o tumor.

Mutaes espontneas; - Mutaes randmicas (casuais), - Rearranjos gnicos

Mutaes induzidas; - Por agentes qumicos (hidrocarbonetos aromticos policclicos, aminas aromticas, ...), - Por agentes fsicos (raios-x, radiaes ionizantes, rios ultravioletas, ...), - Por agentes virais (EBV, HTLV, HPV, ...), esses agentes so de grande interesse imunologia devido a possibilidade induzirem a expresso de antgenos virais (como protenas de membrana), pelas clulas transformadas, reconhecveis pelo sistema imune do hospedeiro.

3. Caractersticas A imunologia tumoral se baseia no fato de que as clulas tumorais expressam antgenos que as distinguem das clulas normais. Esses antgenos podem ser divididos em 2 grupos: Antgenos tumorais exclusivos; s esto presentes ns clulas tumorais, mas no nas clulas normais do hospedeiro. Abordagens moleculares so mais gratificantes para identificar esses antgenos do que ouso de anticorpos monoclonais Antgenos associados a tumores; podem ocorrer em algumas clulas normais, porm a expresso quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as clulas tumorais. Os anticorpos monoclonais so ideais para a identificao desses antgenos. - Existem 2 tipos de antgenos de transplante associados a tumor (TATA) que so reconhecidos pela imunidade mediada por clulas: 1. Antgenos T; esses antgenos so compartilhados por muitos tumores 2. Antgenos especficos de tumor (TSTA); esses antgenos especficos para cada tumor. 3. Antgenos oncofetais; so antgenos de diferenciao presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente no so expressos na vida adulta. Esses antgenos (AFP e CEA), no entanto,so expressos por clulas tumorais.

4. Mecanismos 4.1. Mecanismos Imunolgicos que atuam contra clulas tumorais; Praticamente todos os componentes do sistema imunolgico podem contribuir para a defesa contra as clulas tumorais

Clulas T; so, sem dvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas clulas. Atuam tanto diretamente sobre elas (clulas CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as clulas CD4* que atuam atravs de linfocinas). Entretanto dependem de clulas apresentadoras de antgenos (APC), pois na maioria das vezes as clulas tumorais expressam apenas MHC classe I e no a classe II. Clulas B; secretam anticorpos (o principal a IgG) e funcionam como APC.Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo) Clulas NK**; representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das clulas transformadas. Tambm representam um auxlio quando recrutadas pelas clulas T. Sua ao mediada pela liberao de fatores citotxicos ou de granzinas e perforinas. Macrfagos; so importantes na iniciao da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Alm disso podem atuar diretamente como clulas efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativao dos macrfagos (MAF) SO O INF-, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimulao de crescimento granulcitomacrfago).

* IL-2, IFN- e TNF so as principais citocinas envolvidas. ** As clulas transformadas comumente apresentam uma quantidade diminuda de MHC-I e esse o sinal para as NK. 4.2. Mecanismos de escape das clulas tumorais

Imunosseleo; mutaes randmicas (ao acaso), devido a instabilidade gentica, produzem clulas tumorais que ao so reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas clulas, conseqentemente so selecionadas (pelo prprio sistema imune), Fatores solveis; as clulas tumorais secretam substncias que suprimem diretamente a reatividade imunolgica. Clulas T supressoras, Tolerncia; como as clulas tumorais, na maioria das vezes, no so apresentadoras de antgenos, elas no fornecem um sinal co-estimulador para as clulas T (interao B7CD28 ou CD40-CD40L), o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das clulas T. Perda de antgenos do MHC (modulao); mais de 50% dos tumores podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresentao de antgenos peptdeos tumorais.

Mecanismos de escape das clulas tumorais

5. Imunoterapia A imunoterapia age atravs do crescimento de clulas T selecionado antgeno-especficas, da amplificao da resposta imunolgica atravs de citocinas ou da formao de conjugados anticorpo-toxina dirigidos contra o tumor. Imunizao com clulas tumorais ou antgenos purificados; um destes mtodos consiste na injeo d DNA eu codifica antgenos MHC estranhos no tumor para que esses aloantgenos induzam uma resposta imunolgica. Imunoterapia adotiva; consiste na transferncia de clulas T (Th ou Tc) singnicas tumor especficas. Esse tratamento exige tempo para que as clulas sejam erradicadas e as clulas T transferidas devem ser capazes de resistir ao sistema imune hospedeiro. A infuso de IL-2 aps a transferncia aumenta a eficcia dessas clulas T. Na presena de crescentes doses de IL-2 so formadas clulas LAK que so clulas que no so antgeno-especficas para o tumor, mas que exibem uma preferncia acentuada pr essas clulas. Administrao de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) o principal mecanismo efetor aps a infuso de anticorpos; outra abordagem promissora a associao anticorpo-agente citotxico.

Grfico, ilustrrando imunoterapia adotiva em camundongos

6. Questes para aprofundamento

01. Citar as caractersticas antignicas dos tumores: espontneos, induzidos por vrus. 02. Listar os antgenos associados a tumor. 03. Citar principais caractersticas dos seguintes antgenos presentes em tumores: especficos , constantes e variveis virais, oncofetais e especficos de transplantao (TSTA). 04. Caracterizar a participao de anticorpos e da imunidade celular na proteo contra tumores. 05. Citar os mecanismos de escape dos tumores. 06. Definir, citar a importncia relativa e caractersticas dos seguintes mecanismos facilitadores da permanncia dos tumores: tolerncia imunolgica, velocidade de crescimento tumoral, antgenos liberados pelo tumor (modulao), mimetismo antignico, anticorpos facilitadores ou bloqueadores, imunocomplexos, prostaglandinas, induo de clulas T supressoras. 07. Citar as tcnicas imunolgicas utilizadas no diagnstico de neoplasias. 08. Citar exemplos de antgenos associados aos tumores detectados na circulao. 09. Citar exemplos de diagnstico de tumores realizado pela deteco de antgenos no tecido tumoral. 10. Citar situaes de uso e aplicao de imunoterapia (reaes) em imunologia clnica.

7. Bibliografia www.roitt.com http://www.med.sc.edu:85/mayer/IgStruct2000.htm MEDICAL IMMUNOLOGY, 9a Edio Daniel P. Stites, Abba I, Terr, Tristram G. Parslow