REVISIÓN

Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría

A. García-Cazorla a, A. Ormazábal b, R. Artuch b, B. Pérez-Dueñas a,
J. López-Casas a, E. Fernández-Álvarez a, J. Campistol a

INBORN ERRORS OF NEUROTRANSMITTERS IN NEUROPAEDIATRICS

Summary. Aims. The aim of this work is to describe the clinical, biochemical and genetic characteristics of neurotransmitter
diseases at the paediatric age, together with possible forms of treatment. We also sought to determine the diagnostic
methodology of these disorders (collection and analysis of samples). Development. These diseases essentially consist of a
deficit of biogenic amines and alterations in GABA metabolism (γ-aminobutyric acid). Disorders affecting the neuro-
transmission of biogenic amines often present in the form of hypokinesia, trunk hypotonia with increased limb tone, oculogyric
crises, ptosis, faulty temperature regulation or abnormal movements. Defects in GABA metabolism give rise to epileptic
encephalopathies and unspecific mental retardation, sometimes associated to signs of cerebellar dysfunction, convulsions and
alterations in neuroimaging studies. Overall incidence of these diseases is low but they are unquestionably under-diagnosed,
since they cannot be detected by conventional studies in plasma and urine, and require extraction and directed analysis of
cerebrospinal fluid (CSF) for their detection. Additionally, the CSF study must be carried out in specific standardised
conditions. Segawa’s disease, or dopa-responsive dystonia, responds extremely well to therapy, whereas the other entities
respond in varying ways to the different therapeutic alternatives. Conclusions. It is important for the paediatrician to know
about these entities as a group of treatable neurometabolic diseases. Moreover, their detection would allow prenatal diagnosis
in the vast majority of cases. [REV NEUROL 2005; 41: 99-108]
Key words. Biogenic amines. Cerebrospinal fluid. Dopa-responsive dystonia. GABA. Neurometabolic diseases. Neurotransmitter.

INTRODUCCIÓN ración, necesitan la extracción de LCR y su análisis requiere

Los errores congénitos del metabolismo (ECM) de los neuro-
transmisores (NT) constituyen un grupo de enfermedades del
sistema nervioso que se han conocido recientemente. La mayo-
ría se ha descrito en la última década [1], lo que ha supuesto un
avance importante en la identificación de factores causales de
encefalopatías crónicas con inicio en la edad pediátrica.
La mayoría de las enfermedades de la neurotransmisión
cerebral conocidas son causadas por un déficit en la síntesis de
los NT. No obstante, también pueden producirse por una libera-
ción anormal de éstos en la terminal presináptica, por alteración
de la recaptación o por una disfunción de los receptores postsi-
nápticos.
Clínicamente, se ha descrito una serie de síntomas y signos
que pueden orientarnos en el diagnóstico de los ECM por defec-
to en los NT [2]. A diferencia de muchos otros ECM, los causa-
dos por defecto en los NT no presentan afectación extraneuroló-
gica y, generalmente, los exámenes metabólicos en suero y ori-
na son normales, mientras que en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) muestran un perfil de metabolitos característico. Por otra
parte, se han identificado los defectos enzimáticos y las muta-
ciones responsables de varias patologías. Finalmente, se dispo-
ne de fármacos que, en muchos casos, pueden mejorar e incluso
corregir la sintomatología.
La dificultad en el diagnóstico de estas enfermedades radica
en que, al ser todavía poco conocidas, no se tienen en conside-
Aceptado: 13.10.04.
a
Servicio de Neurología. b Servicio de Bioquímica. Hospital Sant Joan de
Déu. Esplugues de Llobregat, Barcelona, España.
Correspondencia: Dra. Àngels García Cazorla. Servicio de Neurología.
Hospital Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de
Llobregat (Barcelona). Fax: +34 932 033 959. E-mail: agarcia@hsjdbcn.org
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
técnicas especializadas.
A pesar de ser enfermedades poco frecuentes, es importante
identificarlas, dadas las posibilidades terapéuticas y de diagnós-
tico prenatal.
BASES BIOLÓGICAS DE LOS ECM
DE LOS NEUROTRANSMISORES
Las funciones cerebrales dependen de circuitos de neuronas que
se comunican entre sí mediante estímulos excitadores o inhibi-
dores. Éstos tienen lugar a través de la transmisión sináptica,
que está mediada por unos mensajeros químicos llamados NT.
Para ser considerada como NT, una molécula debe cumplir cua-
tro criterios [3]:
1. Sintetizarse en la neurona.
2. Presentarse en la terminal presináptica y liberarse en canti-
dades suficientes como para ejercer una acción determinada
en la neurona posináptica.
3. Si se administra como fármaco en cantidades suficientes, debe
reproducir la acción de la molécula liberada endógenamente.
4. Una vez finalizada su acción, debe existir un mecanismo
específico para su eliminación del espacio sináptico.
Los NT pueden agruparse según la ‘familia bioquímica’ a la que
pertenecen en:
1. Aminas biógenas: catecolaminas e indolaminas (serotonina).
2. Acetilcolina.
3. Aminoácidos: GABA (ácido γ-aminobutírico), glutamato,
N-acetil-aspartato, glicina y serina. (El GABA y la glicina
son aminoácidos inhibitorios; el glutamato y el aspartato son
excitatorios.)
4. Purinas: AMP (adenosina monofosfato), ADP (adenosina di-
fosfato) y ATP (adenosina trifosfato).
5. Neuropéptidos.

REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108 99

A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL

Figura 2. Reacciones catalizadas por la BH4. BH4: tetrahidrobiopterina;

qBH2: quinoide dihidrobiopterina.

Figura 1. Metabolismo de los neurotransmisores. Trip: triptófano; TPH:

triptófano hidroxilasa; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; 5HIAA: 5-hidroxiindola-
cético; BH4: tetrahidrobiopterina; qBH2: quinoide dihidrobiopterina; Tir:
tirosina; TH: tirosina hidroxilasa; 3OMD: 3-orto-metildopa; VLA: ácido
vanilil láctico; 3MT: 3-metoxitiramina; COMT: catecol-orto-metiltransfera-
sa; HVA: ácido homovanílico; NE: noradrenalina; E: adrenalina; MHPG:
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; DHPG: aldehído intermediario de la MHPG;
VMA: ácido vanililmandélico.

Las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) y la

serotonina son importantes NT que en el sistema nervioso central
(SNC) modulan funciones como la estabilidad emocional, la
memoria, el humor, el apetito y el sueño, y en el sistema nervio-
so periférico (SNP) intervienen en la termorregulación, el control
del flujo sanguíneo y los mecanismos del dolor, entre otros [4].
La biosíntesis de estos NT parte de los aminoácidos tirosina
(vía dopaminérgica) y triptófano (vía serotoninérgica), en reac-
ciones catalizadas por diferentes enzimas (Fig. 1) [5]. Algunas de
estas enzimas necesitan la presencia de coenzimas para su correc-
to funcionamiento, y la más importante es la tetrahidrobiopterina
(BH4). La BH4 es el cofactor natural no sólo de las enzimas tiro-
sina hidroxilasa (síntesis de levodopa, precursor de dopamina) y
triptófano hidroxilasa (síntesis de 5-hidroxitriptófano, precursor
de serotonina), sino también de la fenilalanina hidroxilasa, la óxi-
do nítrico sintasa y la gliceril-éter monooxigenasa [6]. Por tanto,
la deficiencia de BH4 no sólo causa un descenso de la concentra-
ción de NT, sino que, además, es habitualmente responsable del
acúmulo de fenilalanina; este último es detectable en el cribado
neonatal [7]. Estos casos, cuya incidencia es de sólo uno de cada
200 pacientes con hiperfenilalaninemia (HPA), se deben a defi-
ciencia de BH4 (HPA maligna). Las reacciones en las que partici-
pa la BH4 se detallan en la figura 2; el metabolismo de las pteri-
nas se esquematiza en la figura 3. Hay defectos de las pterinas
que no causan HPA, como son las deficiencias en los enzimas
GTP ciclohidroxilasa I y sepiapterina reductasa (SR). Estas defi-
ciencias afectan únicamente al SNC. Para su diagnóstico se nece-
sita la cuantificación de pterinas y de NT en el LCR [8].
De entre los aminoácidos NT, el GABA constituye el princi-
pal NT inhibitorio en el SNC. Se sintetiza a partir del ácido glu-
támico por la acción de la decarboxilasa del ácido glutámico y
luego se metaboliza –en el interior de la célula y en la sinapsis–
por la enzima GABA transaminasa, para formar el ácido succí-
nico semialdehído. A su vez, el ácido succínico semialdehído se
transforma, bien en ácido succínico por la deshidrogenasa del
Figura 3. Metabolismo de las pterinas. GTP: guanosina trifosfato; GTPCH:
GTP ciclohidrolasa; PTPS: 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa; SR/AR: se-
piapterina reductasa; BH4: tetrahidrobiopterina.
ácido succínico, o bien en ácido 4-hidroxibutírico [9]. La vía
metabólica del GABA se representa en la figura 4.
La glicina es también un aminoácido inhibidor, pero más
activo medularmente. Enfermedades como la hiperglicinemia
no cetósica o la hiperekplexia podrían considerarse enfermeda-
des de los NT. De todos modos, al tener una clínica muy carac-
terística y conocerse bien desde hace tiempo, no formarán parte
de esta revisión. No haremos referencia tampoco a los trastor-
nos de las purinas, aunque en ocasiones pueden actuar como
NT, por tener una personalidad propia en cuanto a la forma de
presentación clínica y los procedimientos diagnósticos. Tampo-
co hablaremos de los neuropéptidos, que constituyen un tema
actualmente en manos de la investigación básica.
En esta revisión nos centraremos en los trastornos de las
aminas biógenas, las pterinas (moduladores fundamentales de
su metabolismo), y del GABA.
FORMAS DE PRESENTACIÓN DE LOS
ECM DE LOS NT EN EDAD PEDIÁTRICA
La combinación de algunos signos y síntomas (individualmen-
te inespecíficos), junto con su carácter fluctuante, la ausencia

100 REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108


Figura 4. Metabolismo del GABA: 1. Glutamato decarboxilasa; 2. GABA transaminasa; 3. succinil se- 3. Distonía/parkinsonismo/coreoate-
mialdehído deshidrogenasa.
Tabla I. Signos y síntomas que sugieren patología de los neurotransmi-
sores.
Consanguinidad/otro familiar afectado
Normalidad de la neuroimagen
Normalidad metabólica basal (excepto glucemia)
Fluctuación intradiaria/interdiaria de signos
Corea/atetosis/distonía/temblor
Dificultad para la deglución/alimentación
Excesiva sudación
Temperatura inestable
Normalidad del embarazo y el parto
Crisis oculogíricas
Ptosis palpebral
Hipotonía axial
Simetría de signos
Hipersalivación
Retraso psicomotor/mental
de síntomas extraneurológicos y otras peculiaridades que des-
cribiremos a continuación pueden ayudarnos en el proceso
diagnóstico.
Existe una sintomatología propia de cada uno de los déficit:
dopaminérgicos, serotoninérgicos o gabérgicos. Así, los déficit
de dopamina suelen producir hipomimia, hipocinesia, hipersali-
vación, miosis, ptosis, crisis oculogiras, fluctuación a lo largo
del día y discinesias. Los déficit de serotonina ocasionan funda-
mentalmente anomalías en la regulación de la temperatura y del
sueño, y los trastornos del metabolismo del GABA, encefalopa-
tías epilépticas. No obstante, no siempre existen unos límites
tan bien definidos, y un déficit en concreto puede compartir
características propias de otras vías metabólicas.
Para el análisis de las características clínicas de los defec-
tos de los NT proponemos dos vías de abordaje: por un lado,
identificar aquellos signos y síntomas que nos harían pensar
en este tipo de trastornos (Tabla I) y, por otro, conocer las for-
mas de presentación más habituales según la edad del pacien-
te (Tablas II y III).
Globalmente, podríamos establecer seis grandes categorías
de manifestaciones clínicas:
REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108
ERRORES CONGÉNITOS DE NEUROTRANSMISORES
1. Encefalopatía grave de inicio pre-
coz y carácter progresivo asociada
a signos y síntomas propios de los
déficit de aminas biógenas (hipomi-
mia, hipocinesia, hipersalivación,
miosis, ptosis, crisis oculogíricas,
fluctuación a lo largo del día).
2. Encefalopatía grave de inicio precoz
asociada a crisis convulsivas refracta-
rias, hipotonía y retraso psicomotor.
tosis.
4. Retraso mental de predominio en el
área del lenguaje, asociado a trastornos de conducta y epi-
lepsia.
5. Trastornos de conducta, agresividad.
6. Cuadros sincopales, hipotensión ortostática, episodios de
hipoglucemias inexplicadas.
Un enfoque muy práctico para el clínico es valorar la presenta-
ción más característica en función de la edad.
ENFERMEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES
QUE SE PRESENTAN ENTRE LOS 0 Y LOS 2 AÑOS
(Tabla II)
Encefalopatía grave precoz, progresiva, asociada a signos
y síntomas característicos de déficit de aminas biógenas
Los defectos bioquímicos más frecuentes en este grupo son los
causados por enzimas del metabolismo de las aminas biógenas:
tirosina hidroxilasa (TH), L-aminoácido aromático descarboxila-
sa (AADC) y triptófano hidroxilasa (TPH; véase la figura 2),
aunque algunos trastornos del metabolismo de las pterinas, como
guanosina trifosfato ciclohidroxilasa I (GTPCH), 6-piruvol-tetra-
hidropterina sintasa (PTPS), pterina-4-αcarbinolamina dehidra-
tasa (PCD), dihidropteridina reductasa (DHPR) y sepiapterina
reductasa (SR), también podrían producir una clínica similar.
En general, estos pacientes presentan hipotonía, hipomimia,
movimientos oculares anómalos, ptosis, hipersalivación, trastor-
nos de la termorregulación y de la sudoración e hipoglucemias.
A menudo asocian epilepsia (predominantemente mioclónica) o
anomalías electroencefalográficas constantes sin traducción clí-
nica. También son frecuentes los trastornos del movimiento
(temblor, discinesias y mioclonías) simétricos, que pueden fluc-
tuar tanto a lo largo del día como de un día a otro. En general,
existe un retraso psicomotor importante y puede aparecer una
microcefalia adquirida. La neuroimagen es normal o, a lo sumo,
muestra signos de atrofia cortical. La gran hipotonía asociada a
la hipomimia facial y ptosis palpebral, hacen que a menudo estos
pacientes se diagnostiquen de miopatías congénitas.
Los estudios metabólicos convencionales en sangre y orina
son normales, a excepción de la presencia, en ocasiones, de
hipoglucemias recurrentes y, en los déficit dopaminérgicos, de
hiperprolactinemia.
Deficiencia de la tirosina hidroxilasa (Fig. 1)
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. El gen implica-
do (TH) se localiza en el cromosoma 11p15.5. Hay descritas al
menos 13 mutaciones [10,11]. Se han comunicado una veintena
de casos hasta el momento [11]. La expresión clínica de este
déficit puede darse en forma de distonía, parkinsonismo infantil
101
A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL

Tabla II. Características de los diferentes defectos que pueden presentarse en los dos primeros años de vida.

Defecto Clínica LCR DX enzimático DX genético Tratamiento Otros

Tirosina hidroxilasa Crisis oculogiras, distonía, HVA y MHPG ↓ No factible Hay más de seis Levodopa + carbidopa RM normal
(TH) temblor, parkinsonismo, 5-HIAA, 5-HTP mutaciones o leve atrofia
ptosis palpebral, retraso y pterinas N descritas del
psicomotor, microcefalia gen TH

L-aminoácido Crisis oculogiras, HVA, MHPG Posible estudiar Se han descrito Vitamina B6 RM normal
decarboxilasa coreoatetosis, ptosis y 5-HIAA ↓ la enzima en seis mutaciones Inhibidores de la MAO o leve atrofia
(AADC) palpebral, sudación, 3-OMD, levo- plasma diferentes del gen
inestabilidad térmica, dopa y 5-HTP ↑
retraso psicomotor,
temblor

Sepiapterina Hipotonía, hipersalivación, Biopterinas ↑ No es posible Posibilidad Levodopa + 5-HTP No HPA

reductasa retraso psicomotor, neopterinas N en la actualidad de diagnóstico
espasticidad, distonía HVA y 5-HIAA ↓ molecular

Guanosina Hipotonía grave, Biopterinas, Se realiza en Posibilidad Dopa + carbidopa Sobrecarga

trifosfato convulsiones, retraso neopterinas fibroblastos de diagnóstico BH4 y 5-OH- de fenilalanina
ciclohidroxilasa psicomotor, hipertermia y HVA ↓ molecular triptófano alterada
(GTPCH) recurrente y movimientos
oculares anómalos

Déficit de triptófano Hipotonía congénita, 5-HIAA y 5-HTP ↓ No es posible Puede realizarse 5-HTP y carbidopa
hidroxilasa (TPH) retraso psicomotor, HVA, 3-OMD, en la actualidad
debilidad muscular, ataxia MPHG y
fluctuación diurna pterinas N ↑

Crisis piridoxino- Crisis prenatales/neonatales GABA ↓ No es posible No es posible Piridoxina 100 mg

sensibles o de debut en los primeros en la actualidad en la actualidad EV: test diagnóstico
18 meses, que responden 5 mg/kg/día
a la piridoxina tratamiento de base

Déficit de GABA Convulsiones refractarias, GABA ↑ Se puede Puede realizarse No existen opciones Sólo dos casos
transaminasa hipotonía, macrosomía detectar el diagnóstico terapéuticas actuales comunicados
en linfocitos
e hígado

Crisis Crisis generalizadas desde Metabolito No es posible No es posible Ácido folínico Sólo tres casos
folinicosensibles las primeras horas de vida desconocido en la actualidad en la actualidad 2-5 mg/kg/día comunicados

N: normales; ↓: disminuido; ↑: aumentado; MHPG:3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; TH: tirosina hidroxila-
sa; 3OMD: 3-ortometildopa; MAO: monoaminooxidasa; RM: resonancia magnética; BH4: tetrahidrobiopterina; GABA: ácido gammaminobutírico.

Tabla III. Características de los diferentes defectos que pueden presentarse a partir de los 2 años.

Defecto Clínica LCR DX enzimático DX genético Tratamiento Otros

Déficit de GTPCH Presentación en la primera Biopterinas, Posible en Posibilidad de Levodopa + Penetrancia mayor
dominante década de la vida, distonía neopterinas fibroblastos diagnóstico carbidopa en mujeres
(enfermedad de EEII que progresa si no y HVA↑ molecular
de Segawa) se trata, fluctuación diaria

Déficit de succinil Clínica muy inespecífica: GABA y 4-OH-butírico ↑ Posible en Hay más de Vigabatrina Puede hallarse
semialdehído retraso mental más 4-OH-butírico ↑ en orina fibroblastos 47 mutaciones neuroimagen
deshidrogenasa marcado en área del conocidas en alterada (hiperinten-
(SSDH) o aciduria lenguaje, ataxia, dismetría la actualidad sidad de núcleos
4-OH-butírica no progresiva, trastornos pálidos en T2,
de conducta, epilepsia atrofia cerebelar)

Déficit de Retraso mental límite, 5-HIAA, HVA ↓ Posible en Dieta pobre

monoamino trastornos de conducta, (no demostrado) fibroblastos en aminas
oxidasa (MAO) agresividad, estereotipias 5-HIAA, HVA, MHPG,
VMA↓ en orina

Déficit de Hipoglucemias, hipotensión HVA, dopamina No es concluyente No es posible Hidroxifenilserina

dopamina e hipotermia en el neonato y levodopa ↑ en la actualidad
β-hidroxilasa Hipotensión ortostática, Noradrenalina/
ptosis palpebral (puede adrenalina próxima
desencadenarse por a 0 en plasma
el ejercicio)

↓: disminuido; ↑: aumentado; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidroxilasa; HVA: ácido homovanílico; GABA: ácido gammaminobutírico; 5HIAA: 5-hidroxiindola-
cético; MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; VMA: ácido vanililmandélico; EEII: extremidades inferiores.

102 REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108


[12] o paraparesia espástica [13], y todos estos trastornos son
sensibles a dopa. De todos modos, el déficit de TH produce ma-
yoritariamente una encefalopatía grave progresiva más que una
distonía como primer síntoma. La edad de presentación, por lo
general, es muy temprana (primeros meses de vida), aunque se
han descrito algunos casos de presentación tardía [11]. La sinto-
matología es la ya citada por déficit en la producción de cateco-
laminas [14]. En el LCR hay concentraciones bajas de ácido
homovanílico (HVA) y MHPG, mientras que los metabolitos de
la vía serotoninérgica, 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y 5-HTP
(5-hidroxitriptófano) y las pterinas, se mantienen dentro del in-
tervalo normal. Es frecuente encontrar valores elevados de pro-
lactina en el plasma debido a la disminución de la concentración
de dopamina (modulador de la liberación de prolactina). El diag-
nóstico sólo se confirma con el estudio de las mutaciones géni-
cas, ya que la enzima de la TH sólo se expresa en el cerebro.
Todos estos trastornos, excepto el causado por el defecto de
la triptófano hidroxilasa, cuya modalidad de herencia todavía
no se ha aclarado, son autosómico recesivos.
Deficiencia de l-aminoácido descarboxilasa (Fig. 1)
El gen implicado (DDC) se localiza en el cromosoma 7p12.1-
p12.3 [15]. Los síntomas que presentan estos pacientes corres-
ponden a déficit dopaminérgicos y serotoninérgicos, ya que se
afectan ambas vías metabólicas. La clínica aparece a menudo a
lo largo del primer año de vida –en general, algo más tarde que
el déficit de TH–, y se observan crisis oculogiras, parkinsonis-
mo, trastornos del movimiento de tipo coreoatetósico con varia-
ción diurna, hiperexcitabilidad, ptosis, sudación, inestabilidad
térmica, temblor y retraso psicomotor [16,17]. En el plano bio-
químico se observa una alteración de las dos vías metabólicas,
con valores bajos en el LCR tanto de HVA y MHPG como de
5-HIAA, mientras que los de 3-OMD (ortometildopa), levodo-
pa y 5-HTP se encuentran elevados. Las pterinas son normales
[18]. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el estudio de
la actividad enzimática de la AADC en plasma, que en el caso
de los pacientes suele reducirse en un 16-58% [18]. También es
posible realizar un estudio genético [16].
Déficit de triptófano hidroxilasa (Fig. 3)
El gen (TPH) se localiza en el cromosoma 11p15.1. Los sínto-
mas son evidentes ya en los primeros días de vida en forma de
hipotonía. Posteriormente, aparece un retraso psicomotor, per-
siste la hipotonía y se asocia a debilidad muscular –más marcada
en las extremidades inferiores y distalmente–, ataxia, dificulta-
des en los aprendizajes escolares y déficit de atención. Es carac-
terístico el empeoramiento de la hipotonía y de la debilidad a lo
largo del día, así como la desaparición de los reflejos osteotendi-
nosos, presentes, sin embargo, a primera hora de la mañana [19].
En el ámbito bioquímico, existe una alteración de la vía serotoni-
nérgica, con valores bajos en el LCR de 5-HIAA y 5-HTP, mien-
tras que las concentraciones de los metabolitos de la vía dopami-
nérgica (HVA, 3-OMD, MHPG) y de las pterinas son normales.
Sólo en uno de los casos publicados hasta el momento se ha
encontrado una mutación en el gen TPH [19], por lo que se hipo-
tetiza que esta enfermedad puede tener su origen en otro gen
regulador de la función de la TPH.
Errores congénitos del metabolismo de las pterinas (Fig. 3)
Los trastornos del metabolismo de las pterinas que cursan con
HPA maligna se identifican fácilmente con el cribado neonatal
REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108
ERRORES CONGÉNITOS DE NEUROTRANSMISORES
y aquí no hablaremos de ellos. Más difíciles de detectar son
aquellos que cursan sin HPA. En estos últimos , tanto la neopte-
rina –NP– y la biopterina –BP– (Fig. 3) como los NT [20] tie-
nen valores inferiores a la normalidad en el LCR.
– Déficit de sepiapterina reductasa –SR– (Fig. 3). El gen impli-
cado (SPR) se localiza en el cromosoma 2p14-p12 [2]. La
enfermedad se inicia en los primeros meses de vida con una
clínica caracterizada por hipotonía, movimientos anormales,
hipersalivación y dificultades para deglutir. Posteriormente,
evolucionan hacia un retraso psicomotor progresivo, espasti-
cidad y distonía como síntomas comunes [21]. Esta deficien-
cia afecta a la fase final de la biosíntesis de BH4, y se aprecian
en el LCR valores muy elevados de BP y normales de NP
(Fig. 3). Como consecuencia de la deficiencia en BH4, la acti-
vidad de las vías dopaminérgica (HVA) y serotoninérgica (5-
HIAA) disminuye. La existencia de rutas alternativas catabo-
lizadas por las enzimas AR (AR), carbonil reductasa (CR) y
DHFR (dihidrofolato reductasa) [22] produce un contenido de
BH4 suficiente como para que la reacción catalizada por la
HPA no se altere, y curse así esta deficiencia sin HPA. Aunque
el cerebro tiene actividad AR [23] y CR [23], la actividad
DHFR es muy baja y no es suficiente para sintetizar BH4. La
actividad enzimática de SR en fibroblastos estimulados es
casi nula, por lo que el diagnóstico definitivo sólo se puede
obtener con el estudio genético [8]. Existen déficit todavía
mucho más raros, como la forma central aislada del déficit de
6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa, con un solo paciente
descrito hasta ahora [24], que no se discutirán en este artículo.
– Deficiencia de GTPCH I –guanosina trifosfato ciclohidroxi-
lasa I– (Fig. 3). La deficiencia de GTPCH I puede dar lugar a
una enfermedad autosómica dominante o recesiva. La forma
dominante o enfermedad de Segawa suele presentarse más
allá de los 2 años de vida –aunque se han descrito algunos
casos a partir del primer año–. El defecto que nos concierne
en este grupo de edad es la forma recesiva, enfermedad poco
frecuente, de la cual se han descrito sólo 17 casos hasta aho-
ra [2]. La clínica característica corresponde a una hipotonía
grave asociada a problemas de succión, convulsiones, retraso
psicomotor, hipertermia recurrente y movimientos oculares
anormales. Más tarde, puede aparecer hipercinesia de extre-
midades y rigidez. La fenilalanina puede ser normal durante
los primeros meses de vida, aunque lo más frecuente son
HPA entre 300 y 1.200 μM/L [2]. En el ámbito bioquímico se
produce una disminución en la síntesis de BH4 en el SNC,
que se traduce en concentraciones disminuidas de BP y NP
en el LCR [20]. Del mismo modo, una sobrecarga con fenila-
lanina suele causar una elevación anormal de la concentra-
ción de fenilalanina en sangre [25]. El descenso de BP y NP
es suficiente para disminuir la actividad enzimática de la TH
y alterar la vía dopaminérgica, lo que da valores reducidos de
HVA. El déficit enzimático puede detectarse en fibroblastos.
El estudio genético, asimismo, es posible.
Crisis convulsivas refractarias de inicio precoz
Corresponden a defectos en la vía del GABA (Fig. 4) y a las
convulsiones sensibles al folínico.
Crisis sensibles a la piridoxina,
déficit de ácido glutámico decarboxilasa (Fig. 4)
Existen datos indirectos que apuntan hacia un déficit de este
enzima en las crisis sensibles a la piridoxina. La forma de pre-
103
A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL
sentación clásica [26,27] se caracteriza por la aparición de crisis
intrauterinas o muy poco después del nacimiento, con una res-
puesta rápida a la piridoxina y que son refractarias a otros anti-
convulsionantes, dependencia de una dosis de mantenimiento y
ausencia de déficit sistémico de piridoxina. Pueden existir
movimientos oculares anormales e irritabilidad marcada. La
piridoxina actúa en el paso de ácido glutámico a GABA como
coenzima de la ácido glutámico decarboxilasa. La concentra-
ción de GABA en el LCR en los casos estudiados es baja, lo que
sugiere un déficit en este paso enzimático.
Déficit de GABA transaminasa (Fig. 4)
Es un trastorno muy infrecuente, con sólo tres casos comunicados
hasta el momento [28], uno de ellos por Nyhan en una comunica-
ción personal. Clínicamente, se presentan con convulsiones neo-
natales refractarias, hipotonía axial pronunciada y macrosomía.
La concentración de la hormona de crecimiento era anormalmen-
te elevada en ayunas (normal en un caso). La evolución es hacia
un marcado retraso psicomotor. El examen post mortem cerebral
reveló una leucodistrofia espongiforme en dos de ellos.
El paso de GABA a ácido succínico semialdehído estaría
alterado, lo que daría lugar a un aumento del GABA en el LCR.
En la actualidad, es posible la realización de un diagnóstico
molecular de la enfermedad [29], así como la detección de la
actividad enzimática en linfocitos y en hígado.
Convulsiones sensibles a folínico
Hasta el momento sólo se han descrito tres pacientes [30]. Éstos
presentaron crisis generalizadas desde las primeras horas de
vida, sin respuesta a la piridoxina ni a los antiepilépticos con-
vencionales. El LCR mostró una concentración anormalmente
elevada de un metabolito desconocido. El mecanismo molecu-
lar causante de la enfermedad se desconoce. El tratamiento con
ácido folínico suprimió las crisis.
ENFERMEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES
QUE SE PRESENTAN A PARTIR DE LOS 2 AÑOS
(Tabla III)
Clínica marcada por trastornos del movimiento
(distonía/parkinsonismo/coreoatetosis)
Deficiencia de GTPCH con herencia dominante
(enfermedad de Segawa, distonía sensible a dopa)
Los pacientes presentan una mutación genética con herencia
autosómica dominante y mayor penetrancia en las mujeres. El
gen implicado (GCH) se localiza en el cromosoma 14q22.1-
q22.2 [31].
Habitualmente, la enfermedad se inicia en la primera déca-
da de la vida (la edad más frecuente de inicio es 6 años) con dis-
tonía, que suele aparecer en las extremidades inferiores. Si ésta
no se trata con levodopa, se produce una extensión progresiva
durante 10-15 años, y aparece tortícolis, retrotortícolis, distonía
en las extremidades superiores, disminución de la coordinación
y parkinsonismo. Todo ello, con una marcada variación diurna
(los síntomas son más leves al despertarse) y a veces con asime-
tría en los signos. No hay afectación cognitiva [32,33].
Bioquímicamente hay una disminución en la síntesis de BH4
en el SNC que se traduce en concentraciones disminuidas de BP
y NP en el LCR (Fig. 3) [34]. Este descenso es suficiente para
disminuir la actividad enzimática de la TH y alterar la vía dopa-
minérgica, lo que se pone de manifiesto por valores reducidos de
104
HVA. Por el contrario, la reducción en la concentración de BH4
no afecta tanto a la actividad de la enzima TRPH –la vía seroto-
ninérgica puede permanecer inalterada o ligeramente por debajo
de la normalidad–, ya que la Km de la TRPH para la BH4 es dife-
rente. Lo mismo ocurre con la enzima PAH, que catalizaría la
conversión de fenilalanina en tirosina de forma más lenta pero
eficaz, lo que explicaría la presencia de un trastorno en el meta-
bolismo de las pterinas sin HPA [25]. El diagnóstico definitivo de
la enfermedad se obtiene mediante del estudio de las mutaciones
genéticas. El tratamiento con bajas dosis de levodopa e inhibido-
res de la dopa-descarboxilasa normaliza el cuadro de manera
sostenida, incluso en personas diagnosticadas a edades tardías.
Cuadro inespecífico de retraso cognitivo (mayor en el área
del lenguaje) asociado a trastornos de conducta y a veces
anomalías en la neuroimagen (cerebelo, núcleos pálidos)
Déficit de succinil semialdehído deshidrogenasa (SSDH)
o aciduria 4-OH-butírica (Fig. 4)
Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva loca-
lizada en el locus 6p22, con más de 47 mutaciones conocidas en
la actualidad [35] y alrededor de 350 casos conocidos en el mun-
do [36]. El defecto de SSDH impide el paso de ácido succinil
semialdehído a ácido succínico y condiciona un aumento del áci-
do 4-OH-butírico. La clínica es muy inespecífica y está marcada
por retraso mental de grado variable con disfunción despropor-
cionada del lenguaje, hipotonía y leves signos cerebelosos (ata-
xia, dismetría) no progresivos. Pueden presentar trastornos de
conducta (rasgos autistas, crisis de ansiedad) y convulsiones, que
a menudo son ausencias o crisis generalizadas tonicoclónicas
[36]. En la neuroimagen pueden hallarse hiperintensidades en T2
del núcleo pálido, así como atrofia cerebelosa de predominio ver-
miano y retraso en la mielinización [36,37]. Este trastorno de los
NT puede diagnosticarse en la orina mediante un análisis selecti-
vo del 4-OH-butírico con cromatografía de gases –no se detecta
con el estudio convencional de ácidos orgánicos en la orina–.
Existe la posibilidad de un diagnóstico enzimático en los fibro-
blastos y genético [35,38]. El tratamiento con vigabatrina (inhibi-
dor de la GABA transaminasa) reduce la concentración de 4-OH-
butírico y puede mejorar los síntomas, aunque en grado variable.
Trastorno de la conducta sexual y la
agresividad en adolescentes y adultos jóvenes
Déficit de la monoaminooxidasa
Esta enfermedad presenta un tipo de herencia ligado al cromoso-
ma X. El gen implicado (MAO-A) se localiza en el cromosoma
Xp11.4-p11.3 [39]. Presentan retraso mental (normalmente leve
o límite) y marcadas alteraciones de la conducta: comportamien-
to violento, agresiones y exhibicionismo. Pueden presentar este-
reotipias manuales [40]. En el plano bioquímico están alteradas
las dos vías metabólicas, con valores disminuidos de 5-HIAA,
HVA, MHPG y ácido vanilmandélico (VMA) en la orina. Se cree
que los valores de HVA y 5-HIAA en el LCR podrían ser también
inferiores a la normalidad, aunque no se ha comprobado. Por tan-
to, para llegar a un diagnóstico definitivo se necesita la determi-
nación de la actividad enzimática de la MAO en fibroblastos.
Cuadros sincopales y de hipotensión
ortostática en adolescentes y adultos
Déficit de dopamina β-hidroxilasa
Se trata también de una enfermedad autosómica recesiva. El gen
implicado (DBH) se encuentra en el cromosoma 9q34.3 [41].
REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108

La aparición tardía de los síntomas clínicos hace que el diag-
nóstico se realice en la adolescencia o en el adulto, aunque al-
gunos de ellos habían presentado hipoglucemias inexplicadas
en el período neonatal. Presentan episodios de ‘desmayos’ se-
cundarios a hipotensión ortostática, espontáneos o producidos
por situaciones de estrés. Pueden asociar hipotermia, hipoglu-
cemia y ptosis palpebral desencadenada por el ejercicio u otras
situaciones de estrés. Desde el punto de vista bioquímico, los
pacientes presentan alterada la vía dopaminérgica, y se encuen-
tran en el LCR concentraciones elevadas de HVA, dopamina y
levodopa, y ausencia de MHPG. La vía serotoninérgica y las
pterinas permanecen en el intervalo de control (Fig. 3). La acti-
vidad enzimática no es suficiente para definir el diagnóstico, ya
que tres de cada cuatro adultos normales tienen dicha actividad
casi nula, mientras que la relación noradrenalina/dopamina en
el plasma es, probablemente, más concluyente.
PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS
El LCR es el único fluido orgánico que tiene valor en el diagnós-
tico de los déficit de la síntesis de los NT, ya que sus concentra-
ciones en sangre y orina son extremadamente variables y depen-
den de la alimentación. Las condiciones de recogida de LCR para
el estudio de NT están bien establecidos y deben seguirse de
manera rigurosa para que los resultados obtenidos sean contrasta-
bles con los de referencia. Existe un gradiente de concentración
rostrocaudal a lo largo de la columna de LCR –la fracción más
rostral presenta concentraciones más altas– y oscilaciones nicta-
merales que obligan a estudiar siempre la misma fracción de LCR
y a horas similares del día. La posible interferencia de la alimen-
tación y de la medicación que reciba el paciente con las concen-
traciones de NT, hace recomendable la punción en ayunas y, si es
posible, sin haber recibido fármacos en las últimas ocho horas.
A continuación, exponemos el protocolo de recogida del
LCR que hemos elaborado en nuestro centro y que ponemos en
práctica con buenos resultados.
– Horario de extracción: entre 8 y 10 de la mañana.
– Estado nutricional del paciente: en ayunas. En un lactante
pequeño, el período equivalente a su ayuno fisiológico (3-5
horas, según la edad).
– Fármacos: si el paciente toma algún fármaco, éste se admi-
nistrará después de la punción lumbar o justo antes de ini-
ciar el período de ayuno fisiológico previo a la PL.
– Extracciones simultáneas en plasma: glucosa, lactato, piru-
vato y aminoácidos, creatinina, prolactina. Se recomienda
hacerla antes de la punción (no más de 30 minutos antes)
para evitar la hiperglucemia pospunción y poder valorar con
mayor precisión la relación glucosa LCR/glucosa plasma.
– Procedimiento de recogida del LCR: los tubos se numeran
por orden:
1. Primer tubo: 5-10 gotas para citoquímica (glucosa, pro-
teínas, creatinina y células). Este tubo no contiene ningún
excipiente.
2. Segundo tubo: 10 gotas para aminas biógenas (metaboli-
tos de la serotonina y la dopamina). Introducir inmedia-
tamente en un recipiente que contenga hielo. Este tubo
no contiene ningún excipiente.
3. Tercer tubo: 10 gotas para BP y MTHF (metiltetrahidro-
folatos). Este tubo debe recubrirse con papel de aluminio
para protegerlo de la luz, ya que las pterinas se oxidan. Se
introduce inmediatamente en un recipiente con hielo.
REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108
ERRORES CONGÉNITOS DE NEUROTRANSMISORES
4. Cuarto tubo: 10 gotas para aminoácidos y ácidos orgáni-
cos. Este tubo no contiene ningún excipiente.
Los tubos deben trasladarse inmediatamente al laboratorio y con-
gelarse a –70 ºC hasta el momento del análisis, excepto los
correspondientes a citoquímica y aminoácidos, que pueden pro-
cesarse de manera rutinaria. En caso de punción traumática, se
deben centrifugar las muestras inmediatamente y procesarse y/o
congelarse posteriormente. Si la punción es francamente hemáti-
ca, se recomienda intentarlo nuevamente pasados unos días.
Existen tres defectos que podrían diagnosticarse sin necesi-
dad de una punción lumbar:
1. Aciduria 4-OH-butírica (puede diagnosticarse en la orina).
2. Déficit de MAO (puede diagnosticarse en la orina).
3. Déficit de dopamina β-hidroxilasa (puede diagnosticarse en
el plasma).
Para ello, es necesario disponer de las técnicas adecuadas para
medir estos metabolitos en los diferentes fluidos orgánicos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de estos trastornos se encamina a restituir el neuro-
transmisor deficitario y mejorar así la clínica. La respuesta varía
según el déficit en concreto. Existen respuestas espectaculares,
con normalización sostenida del cuadro clínico, en la enfermedad
de Segawa, respuestas parciales con mejoría de algunos de los
síntomas en otros déficit de las aminas biógenas (TH o AADC) y
en la aciduria 4-OH-butírica, o ausencia total de respuesta (algu-
nos casos de GTPHC recesiva, déficit de GABA-transaminasa).
– Enfermedad de Segawa: como ya se ha mencionado en di-
versas ocasiones, la respuesta es espectacular, con normaliza-
ción de la distonía, aun si el tratamiento se inicia tardíamente.
Se administran dosis bajas de levodopa y carbidopa (4-5 mg/
kg/día). La carbidopa actúa como inhibidora periférica de la
AADC y permite una mayor concentración de levodopa en
plasma, que posteriormente pasará la barrera hematoencefáli-
ca. No hay necesidad de aumentar la dosis con el tiempo; al
contrario, ésta puede reducirse tras los 40 años [20,24].
– Déficit de TH: se administran levodopa y carbidopa en bajas
dosis. Se recomienda empezar por dosis muy bajas: 0,1 mg/
kg/día y subir progresivamente [42]. Estos pacientes son es-
pecialmente sensibles a las dosis bajas iniciales y con fre-
cuencia presentan efectos secundarios (irritabilidad, empeo-
ramiento de las discinesias). La respuesta se hace más evi-
dente a medida que se aumenta la dosis; pueden alcanzarse
los 8-10 mg/kg/día. Inicialmente, sobre todo si la introduc-
ción es rápida, pueden empeorar los síntomas [14]. Existen
casos refractarios al tratamiento [11,43].
– Déficit de AADC: es eficaz para algunos de los síntomas, pero
no actúa en el retraso psicomotor. El tratamiento con inhibi-
dores de la MAO previene la metabolización de la dopamina
y la serotonina aumentando su concentración. Los agonistas
dopaminérgicos (bromocriptina, pergolide, pramipexol) me-
joran los síntomas producidos por déficit dopaminérgico [18,
44,45]. La piridoxina (cofactor de la AADC) parece no te-
ner efecto ni en la clínica ni los parámetros bioquímicos. La
levodopa se ha mostrado eficaz en algún caso [46].
– Déficit de SR: el tratamiento con levodopa/carbidopa en ba-
jas dosis (1-2 mg/kg/día), como precursor de la vía dopami-
nérgica, produce una mejoría clínica importante, mientras
105
A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL
que la administración de 5-HTP, como precursor de la vía
serotoninérgica, no ha dado resultados positivos [21].
– Deficiencia de GTPCH I recesiva: el tratamiento con BH4 y
5-OH-triptófano puede mejorar parcialmente la clínica, pe-
ro no impide el desarrollo de una encefalopatía grave. Re-
cientemente se ha descrito en dos gemelas una presentación
atípica con respuesta total a la levodopa/carbidopa [47].
– Déficit de triptófano hidroxilasa: el tratamiento con 5-HTP
y carbidopa restablece los valores de 5-HIAA en el LCR y
produce una mejoría de los síntomas clínicos [19].
– Crisis sensibles a la piridoxina: el tratamiento es la admi-
nistración de piridoxina, 100 mg endovenosa a modo de test
diagnóstico o un tratamiento de base de 5-10 mg/kg/día.
– Convulsiones sensibles al folínico: la administración de áci-
do folínico (2-5mg/kg/día) permitió la normalización de las
crisis en los tres casos descritos. No obstante, el desarrollo
psicomotor está alterado [48].
– Déficit de SSDH o aciduria 4-OH-butírica: la vigabatrina
(bajas dosis, inferior a 50 mg/kg/día) ha sido eficaz en
algunos pacientes en cuanto a la ataxia, la atención, la so-
cialización y el nivel cognitivo. Un tercio de los pacientes
experimentan mejoría [49,50]. Las benzodiacepinas resul-
tan más útiles en las crisis de ansiedad. El ácido valproico
está contraindicado, porque inhibe cualquier actividad resi-
dual de la SSDH. En al menos dos pacientes se ha descrito
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mg/kg/día) [51]. Otra posibilidad terapéutica es la lamotri-
gina, sobre todo en cuanto al tratamiento de las crisis con-
vulsivas.
– Déficit de monoamina oxidasa: no existe un tratamiento efi-
caz, aunque se recomienda una dieta pobre en aminas.
– Déficit de dopamina β-hidroxilasa: El tratamiento con hi-
droxifenilserina se encamina a mejorar la presión sanguínea
previniendo y mejorando la hipotensión [52].
No existe ninguna opción terapéutica hasta el momento para el
déficit de la GABA transaminasa.
CONCLUSIONES
Los déficit de NT en la edad pediátrica son un nuevo grupo de
enfermedades neurometabólicas. La gran mayoría de ellos tie-
nen alguna opción terapéutica, y la forma dominante es de
GTPHC o enfermedad de Segawa, es completamente tratable.
En otros déficit, el tratamiento puede mejorar considerablemen-
te la calidad de vida, mientras que en su evolución natural da-
rían lugar a encefalopatías muy graves. Es importante sospe-
charlas y conocer el procedimiento diagnóstico adecuado. Ade-
más de las posibilidades de tratamiento, en la gran mayoría de
los casos se puede ofrecer un consejo genético a la familia.
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ERRORES CONGÉNITOS DE LOS
NEUROTRANSMISORES EN NEUROPEDIATRÍA
Resumen. Objetivo. Describir las características clínicas, bioquí-
micas y genéticas de las enfermedades de los neurotransmisores
en la edad pediátrica, así como las posibilidades terapéuticas.
Determinar la metodología diagnóstica de estos trastornos (reco-
gida y análisis de muestras). Desarrollo. Estas enfermedades com-
prenden básicamente déficit de las aminas biógenas y alteraciones
del metabolismo del GABA (ácido γ-aminobutírico). Los trastor-
nos de la neurotransmisión de las aminas biógenas se presentan
generalmente en forma de hipocinesia, hipotonía troncal con au-
mento del tono en las extremidades, crisis oculogíricas, ptosis,
desregulaciones de la temperatura o movimientos anormales. Los
defectos del metabolismo del GABA producen encefalopatías epi-
lépticas y retraso mental inespecífico, asociado en ocasiones a
signos de disfunción cerebelosa, convulsiones y alteraciones en la
neuroimagen. La incidencia global de estas enfermedades es baja,
pero sin duda se infradiagnostican, dado que no pueden detectar-
se mediante estudios convencionales en plasma y orina, y se re-
quiere de la extracción y análisis dirigido del líquido cefalorra-
quídeo (LCR) para su detección. El estudio del LCR debe realizar-
se, además, en unas determinadas condiciones estandarizadas. La
enfermedad de Segawa o distonía dopasensible presenta una res-
puesta excelente al tratamiento, mientras que el resto de las enti-
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DEFICIÊNCIAS CONGÉNITAS DOS
NEUROTRANSMISSORES EM NEUROPEDIATRIA
Resumo. Objectivo. Descrever as características clínicas, bioquí-
micas e genéticas das doenças dos neurotransmissores em idade
pediátrica, assim como as possibilidades terapêuticas. Determi-
nar a metodologia de diagnóstico destas perturbações (recolha e
análise de amostras). Desenvolvimento. Estas doenças compre-
endem basicamente uma carência das aminas biógenas e altera-
ções do metabolismo do GABA (ácido γ-aminobutírico). As per-
turbações da neurotransmissão das aminas biógenas apresen-
tam-se geralmente em forma de hipocinésia, hipotonia do tronco
com aumento do volume das extremidades, crises oculogíricas,
ptose, variações da temperatura ou movimentos anormais. As
deficiências do metabolismo do GABA produzem encefalopatias
epilépticas e atraso mental não específico, associado por vezes a
sinais de disfunção cerebral, convulsões e alterações na neuroi-
magem. A incidência global destas doenças é baixa, mas sem
dúvida subdiagnosticada, dado que não podem ser detectadas
por meio de estudos convencionais ao plasma e urina, sendo
necessária a extracção e análise dirigida do líquido cefalorra-
quidiano (LCR) para poder ser detectada. O estudo do LCR deve
realizar-se, além disso, em determinadas condições padrão. A
doença de Segawa ou distonia sensível dupla apresenta uma
excelente resposta ao tratamento, enquanto que as restantes enti-
107
A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL
dades responden de manera variable a las diferentes alternativas
terapéuticas. Conclusiones. Es importante que el neuropediatra
conozca estas entidades como un grupo de enfermedades neuro-
metabólicas tratables. Su detección, además, permitiría la realiza-
ción de un diagnóstico prenatal en la gran mayoría de los casos.
[REV NEUROL 2005; 41: 99-108]
Palabras clave. Aminas biógenas. Distonía dopasensible. Enferme-
dades neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquídeo. Neuro-
transmisor.
108
dades respondem de forma variável às diferentes alternativas te-
rapêuticas. Conclusões. É importante que o neuropediatra conheça
estas entidades como grupo de doenças neurometabólicas tratá-
veis. A sua detecção, além disso, permitirá a realização de um
diagnóstico pré-natal na grande maioria dos casos. [REV NEU-
ROL 2005; 41: 99-108]
Palavras chave. Aminas biógenas. Distonia sensível dupla. Doen-
ças neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquidiano. Neuro-
transmissor.
REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108